JP7262987B2 - 濃度測定装置及び濃度測定装置の作動方法 - Google Patents

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Description

本発明は、濃度測定装置及び濃度測定方法に関するものである。
特許文献1には、生体内でのヘモグロビンの濃度情報を非侵襲的に測定する装置及び方法に関する技術が記載されている。この文献に記載された装置は、頭部に測定光を入射する光入射部と、頭部の内部を伝搬した測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出部と、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量を求め、該相対変化量に含まれる周波数成分のうち所定周波数より小さい周波数成分を除去するフィルタ処理を行うCPUと、を備える。CPUは、胸骨圧迫の有無を判定する。
特開2013-170881号公報
生体内におけるヘモグロビン酸素飽和度といったヘモグロビン関連情報を、光を用いて測定する方法及び装置が知られている。この方法及び装置では、被測定部位の全体に光を照射するので、当該被測定部位における動脈および静脈を含む組織全体のヘモグロビン関連情報を求めることとなる。しかしながら、例えば被測定部位の酸素消費量を測定する際には、静脈のヘモグロビン関連情報を求めることが必要となる。従来、光を用いる方法では静脈のヘモグロビン関連情報を選択的に求めることは困難であり、静脈中にカテーテルを留置するといった侵襲的な方法を用いる必要がある。このような方法では被測定者の負担やリスクが大きく、特に新生児や小児への適用は難しい。また、カテーテルの血管内での向きや留置状態に応じて測定データが変動し易く、測定の安定性にも課題がある。
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、静脈のヘモグロビン関連情報を、光を用いて非侵襲的に求めることが可能な濃度測定装置及び濃度測定方法を提供することを目的とする。
上述した課題を解決するために、本発明の一態様による濃度測定装置は、被測定部位に測定光を入射する光入射部と、被測定部位の内部を伝搬した測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出部と、検出信号に基づいて、総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、及びヘモグロビン酸素飽和度のうち少なくとも一つを含むヘモグロビン関連情報を求める演算部と、を備える。演算部は、被測定部位の静脈におけるヘモグロビン関連情報を求めるために、検出信号、ヘモグロビン関連情報若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行う。
本発明の一態様による濃度測定方法は、被測定部位に測定光を入射する光入射ステップと、被測定部位の内部を伝搬した測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出ステップと、検出信号に基づいて、総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、及びヘモグロビン酸素飽和度のうち少なくとも一つを含むヘモグロビン関連情報を求める演算ステップと、を含む。演算ステップでは、被測定部位の静脈におけるヘモグロビン関連情報を求めるために、検出信号、ヘモグロビン関連情報若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行う。
本発明の一態様による濃度測定装置及び濃度測定方法によれば、静脈のヘモグロビン関連情報を、光を用いて非侵襲的に求めることができる。
本発明の一実施形態に係る濃度測定装置1の概念図である。 (a)プローブ20の構成を示す平面図である。(b)(a)のII-II線に沿った側断面図である。 濃度測定装置1の構成例を示すブロック図である。 一実施形態による濃度測定方法を示すフローチャートである。 (a)波長λ1~λ3のレーザ光の入射タイミングを示す図である。(b)A/D変換回路13からのデジタル信号の出力タイミングを示す図である。 R(F)をグラフ表示したものであり、デジタルフィルタのフィルタ特性を示している。 (a)(b)フィルタ処理の概念を説明するための図である。 フィルタの通過帯域を概念的に示すグラフである。 或る体組織2の血管3と、プローブ4を備える濃度測定装置5とを模式的に示した図である。 (a)動脈系の毛細血管3aの断面構造を示す斜視断面図である。(b)静脈系の毛細血管3bの断面構造を示す斜視断面図である。 人工呼吸器を装着した心臓手術中の被測定者において実際に測定された、フィルタ処理前のΔO2HbおよびΔHHbの時間変化の一部を拡大して示すグラフである。 フィルタ処理後のΔO2Hb及びΔHHbの時間変化の一部を拡大して示すグラフである。 グラフG21,G22から抽出された周期的な変動成分である静脈の酸素化ヘモグロビン濃度(ΔvO2Hb)及び静脈の脱酸素化ヘモグロビン濃度(ΔvHHb)の和、すなわち静脈の総ヘモグロビン濃度(ΔvcHb)と、ΔvO2Hbとの相関を示す散布図である。 SvO2の時間変化を示すグラフである。 (a)(b)表示部15における表示画面の例である。
一実施形態に係る濃度測定装置は、被測定部位に測定光を入射する光入射部と、被測定部位の内部を伝搬した測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出部と、検出信号に基づいて、総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、及びヘモグロビン酸素飽和度のうち少なくとも一つを含むヘモグロビン関連情報を求める演算部と、を備える。演算部は、被測定部位の静脈におけるヘモグロビン関連情報を求めるために、検出信号、ヘモグロビン関連情報若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行う。
一実施形態に係る濃度測定方法は、被測定部位に測定光を入射する光入射ステップと、被測定部位の内部を伝搬した測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出ステップと、検出信号に基づいて、総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、及びヘモグロビン酸素飽和度のうち少なくとも一つを含むヘモグロビン関連情報を求める演算ステップと、を含む。演算ステップでは、被測定部位の静脈におけるヘモグロビン関連情報を求めるために、検出信号、ヘモグロビン関連情報若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行う。
或る測定機会において、本発明者が酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量(ΔO2Hb)及び脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量(ΔHHb)を詳細に観察していたところ、人工呼吸器による換気の周期と精度良く一致する周期的な変動を偶然見出した。人が呼吸をすると(或いは人工呼吸器による周期的な加圧を行うと)、それにより生じる胸腔内圧の変化が体内の他の部位にも波及し、各部位における体腔内圧に変化が生じる。その圧力は血管にも及ぼされるが、動脈の血管壁は厚く丈夫であるのに対し、静脈の血管壁は薄くしなやかであるため、圧力の影響は、動脈よりも静脈においてより大きくなる。上述した周期的な変動の要因は、このような圧力の影響により、静脈の血管壁が拡張・収縮を繰り返したことによるものと考えられる。従って、ΔO2Hb及びΔHHbから呼吸に由来する周期的な変動成分のみを抽出すれば、静脈のΔO2Hb及びΔHHbを選択的に求めることが可能となる。そして、このことは、理論上ΔO2Hb及びΔHHbから算出される他のヘモグロビン関連情報(例えば総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量(ΔcHb))についても同様である。
このような点に鑑み、上記の濃度測定装置及び濃度測定方法においては、被測定部位の内部を伝搬した測定光の検出結果に基づいてヘモグロビン関連情報を求める際に、演算部が(演算ステップにおいて)、検出信号、ヘモグロビン関連情報、若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行う。これにより、被測定部位の静脈におけるヘモグロビン関連情報を選択的に求めることができる。故に、静脈のヘモグロビン関連情報を、光を用いて非侵襲的に求めることができる。
濃度測定装置は、静脈のヘモグロビン関連情報を表示する表示部を更に備えてもよい。同様に、濃度測定方法は、静脈のヘモグロビン関連情報を表示する表示ステップを更に含んでもよい。これにより、測定者が静脈のヘモグロビン関連情報を容易に確認することができる。
濃度測定装置は、フィルタの特性に関する情報を入力する入力部を更に備えてもよい。同様に、濃度測定方法は、フィルタの特性に関する情報を入力する入力ステップを更に含んでもよい。これにより、被測定者の呼吸数に応じた適切なフィルタ特性(中心周波数等)を容易に設定することができる。
上記の濃度測定装置及び濃度測定方法において、フィルタはバンドパスフィルタであり、低域側のカットオフ周波数は10bpm(beat per minute)以上30bpm以下の範囲内に含まれ、高域側のカットオフ周波数は30bpm以上60bpm以下の範囲内に含まれてもよい。一般的に、人の呼吸数は加齢に従って減少し、新生児の呼吸数は30~60bpmであるのに対し、80歳以上の高齢者は10~30bpmである。従って、低域側及び高域側の各カットオフ周波数を上記のように設定する場合、新生児から高齢者までの多様な年齢の被測定者に対応することができる。
上記の濃度測定装置及び濃度測定方法において、フィルタは、複数の通過帯域の中から一の通過帯域を選択可能なバンドパスフィルタであってもよい。この場合、被測定者の呼吸数に応じた適切な通過帯域を容易に設定することができる。濃度測定装置は、複数の通過帯域の中から一の通過帯域を選択するための入力部を更に備えてもよい。同様に、濃度測定方法は、演算ステップの前に、複数の通過帯域の中から一の通過帯域を選択するための入力ステップを更に含んでもよい。この場合、被測定者の呼吸数に応じた適切な通過帯域を容易に選択することができる。また、複数の通過帯域は、少なくとも10bpm以上20bpm以下の範囲を含む第1の通過帯域と、少なくとも40bpm以上50bpm以下の範囲を含む第2の通過帯域とを含んでもよい。上述したように、人の呼吸数は加齢に従って減少し、新生児の呼吸数は30~60bpmであり、80歳以上の高齢者は10~30bpmである。従って、このような第1及び第2の通過帯域を選択可能とすることにより、新生児から高齢者までの多様な年齢の被測定者に対応することができる。
上記の濃度測定装置及び濃度測定方法において、併用される人工呼吸器の設定呼吸数がフィルタの通過帯域に含まれてもよい。一般的に、人工呼吸器の加圧の大きさは自発呼吸の減圧の大きさ(呼吸深度)よりも大きいので、人工呼吸器を使用している被測定者においては、呼吸に由来するヘモグロビン関連情報の周期的な変動が大きく現れる。また、自発呼吸とは異なり、人工呼吸器の換気の周期は殆ど変化せず、高い精度で一定に維持される。従って、ヘモグロビン関連情報から呼吸に由来する周期的な変動成分のみを精度良く抽出することが容易なので、静脈のヘモグロビン関連情報をより精度良く且つ容易に求めることができる。また、濃度測定装置は、人工呼吸器からの設定呼吸数に関する信号を受ける入力部を更に備え、演算部は、設定呼吸数に応じてフィルタの通過帯域を決定してもよい。同様に、濃度測定方法は、演算ステップの前に、人工呼吸器からの設定呼吸数に関する信号を受ける入力ステップを更に含み、演算ステップでは、設定呼吸数に応じてフィルタの通過帯域を決定してもよい。これらの場合、人工呼吸器の設定呼吸数をフィルタの通過帯域に容易に含めることができる。
(実施の形態の詳細)
以下、添付図面を参照しながら本発明による濃度測定装置及び濃度測定方法の実施の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。
図1は、本発明の一実施形態に係る濃度測定装置1の概念図である。濃度測定装置1は、被測定者50の被測定部位51の静脈に関するヘモグロビン関連情報を測定し、表示部15に表示して被測定者50若しくは測定者に提示するものである。被測定部位51は、例えば首から上のいずれかの部位であって、具体的には頭部(頭頂部、前頭部、額、後頭部、側頭部等の特に頭蓋内部)、及び/または顔付近(耳、鼻、眼瞼、口周部、顎部、頬等)である。また、ヘモグロビン関連情報には、酸素化ヘモグロビン濃度の初期量からの時間的な相対変化量(ΔOHb)、脱酸素化ヘモグロビン濃度の初期量からの時間的な相対変化量(ΔHHb)、これらの和である総ヘモグロビン濃度の初期量からの時間的な相対変化量(ΔcHb)、並びに、ΔOHb及びΔHHbから算出されるヘモグロビン酸素飽和度(SvO2)のうち少なくとも一つが含まれる。
濃度測定装置1は、被測定部位51に固定されたプローブ20から光入射位置に所定波長(λ1、λ2、λ3)の光を入射し、被測定部位51における光検出位置から出射される光の強度を検出することにより、酸素化ヘモグロビン及び脱酸素化ヘモグロビンによる光への影響を調べ、これに基づいてヘモグロビン関連情報を繰り返し算出する。また、濃度測定装置1は、ヘモグロビン関連情報を算出する際に、光強度に関する検出信号、ヘモグロビン関連情報、若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に対してフィルタ処理を施し、これらに含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出する。そして、その周波数成分に基づいて静脈のヘモグロビン関連情報を求め、該情報を可視的に表示する。なお、所定波長の光としては、例えば近赤外光が用いられる。
図2(a)は、プローブ20の構成を示す平面図である。また、図2(b)は、図2(a)のII-II線に沿った側断面図である。プローブ20は、光入射部21と光検出部22とを有している。光入射部21と光検出部22とは、互いに例えば5cmの間隔をあけて配置され、柔軟な黒色のシリコンゴム製のホルダー23によって実質的に一体化されている。なお、この間隔は、概略3~4cm以上あれば良い。
光入射部21は、光ファイバ24とプリズム25とから成り、濃度測定装置1の本体部10から伝送される測定光を、被測定部位51の皮層に対してほぼ垂直に入射する構造となっている。測定光は、例えばパルス状のレーザ光であり、本体部10から送られる。
光検出部22は、被測定部位51の内部を伝搬した測定光を検出し、測定光の強度に応じた電気的な検出信号を生成する。光検出部22は、例えば一次元の光センサ(フォトダイオード等)であり、光入射部21からの距離方向に並べられたN個(Nは2以上の整数)のアレイ状の光検出素子26を有している。また、光検出部22は、光検出素子26から出力される光電流を積分し、増幅するプリアンプ部27を更に有している。これにより、微弱な信号を感度良く検出して検出信号を生成し、この信号を本体部10(後述、図3参照)へケーブル28を介して伝送することができる。なお、光検出部22は二次元の光センサであってもよく、また、電荷結合素子(CCD)によって構成されてもよい。プローブ20は、例えば前額部等の毛髪の無い部位に、粘着テープや伸縮性のバンド等によって固定されてもよい。
図3は、濃度測定装置1の構成例を示すブロック図である。図3に示された濃度測定装置1は、上述したプローブ20に加えて、本体部10を備えている。本体部10は、発光部11、サンプルホールド回路12、A/D変換回路13、演算部14、表示部15、入力部16、及びデータバス17を備えている。
発光部11は、レーザダイオードおよび該レーザダイオードを駆動する回路によって構成されている。発光部11は、データバス17に電気的に接続されており、同じくデータバス17に電気的に接続されている演算部14からレーザダイオードの駆動を指示するための指示信号を受ける。指示信号には、レーザダイオードから出力されるレーザ光の光強度や波長(例えば波長λ1、λ2、λ3のうちいずれかの波長)などの情報が含まれている。発光部11は、演算部14から受けた指示信号に基づいてレーザダイオードを駆動し、光ファイバ24を介してプローブ20へレーザ光を出力する。なお、発光部11の発光素子はレーザダイオードでなくてもよく、近赤外領域の複数波長の光を順次出力できるものであればよい。また、光入射部21として、プローブ20に内臓させたLEDなどの発光ダイオードを用いてもよい。
サンプルホールド回路12及びA/D変換回路13は、プローブ20からケーブル28を介して伝送される検出信号を入力してこれを保持し、デジタル信号化を行って演算部14に出力する。サンプルホールド回路12は、N個の検出信号の値を同時に保持(ホールド)する。サンプルホールド回路12は、データバス17に電気的に接続されており、検出信号を保持するタイミングを示すサンプル信号を演算部14からデータバス17を介して受け取る。サンプルホールド回路12は、サンプル信号を受けると、プローブ20から入力されたN個の検出信号を同時に保持する。サンプルホールド回路12は、A/D変換回路13に電気的に接続されており、保持したN個の検出信号それぞれをA/D変換回路13へ出力する。
A/D変換回路13は、検出信号をアナログ信号からデジタル信号に変換するための手段である。A/D変換回路13は、サンプルホールド回路12から受けたN個の検出信号を順にデジタル信号に変換する。A/D変換回路13は、データバス17に電気的に接続されており、変換した検出信号をデータバス17を介して演算部14へ出力する。
演算部14は、CPU141、ROM142及びRAM143を含んで構成されているコンピュータである。演算部14は、ROM142に記憶されたプログラムをCPU141が読み出し、該プログラムに応じた動作をCPU141が行うことによって、以下に説明する機能を実現する。すなわち、演算部14は、A/D変換回路13から受けた検出信号に基づいて、被測定部位51の内部におけるヘモグロビン関連情報のうち必要なものを演算する。このとき、演算部14は、A/D変換回路13から受けた検出信号、算出されたΔO2Hb及び/またはΔHHb、若しくはΔO2Hb及び/またはΔHHbの算出過程に現れる数値に対してフィルタ処理を施すことによって、これらに含まれる周波数成分のうち呼吸数を含む周波数帯域を除く帯域の成分を除去若しくは低減する。演算部14は、こうして算出したヘモグロビン関連情報を、データバス17を介して表示部15へ送る。なお、検出信号に基づくヘモグロビン関連情報の演算方法やフィルタ処理の方法については後述する。表示部15は、データバス17に電気的に接続されており、データバス17を介して演算部14から送られた結果を表示する。
入力部16は、測定者の操作により、フィルタ特性に関する情報(中心周波数、カットオフ周波数等)を入力する。入力部16は、例えばスイッチ若しくはキーボード等により構成され得る。入力部16は、フィルタ特性に関する数値をそのまま入力する方式を有してもよく、複数の通過帯域の中から一の通過帯域を選択する方式を有してもよい。或いは、人工呼吸器と有線若しくは無線を介して接続され、人工呼吸器から設定呼吸数に関する信号を受けてもよい。入力部16は、データバス17に電気的に接続されており、入力したフィルタ特性(カットオフ周波数、通過帯域、人工呼吸器の設定呼吸数等)の情報を、データバス17を介して演算部14へ出力する。
次に、濃度測定装置1の動作を説明する。併せて、本実施形態による濃度測定方法について説明する。図4は、本実施形態による濃度測定方法を示すフローチャートである。
まず、入力部16において、フィルタ特性の入力(カットオフ周波数等の入力、通過帯域の選択、若しくは人工呼吸器の設定呼吸数の入力)を行う(入力ステップ、S11)。なお、この入力ステップS11は、後述する演算ステップS14の前に行われれば足り、例えば後述する光入射ステップS12及び光検出ステップS13の後に行われてもよい。入力部16は、得られた情報を演算部14へ出力する。
続いて、発光部11は、演算部14からの指示信号に基づいて、波長λ1~λ3のレーザ光を順次出力する。これらのレーザ光は、光ファイバ24を伝搬して光入射位置に達し、光入射位置から被測定部位51内へ入射する(光入射ステップS12)。被測定部位51内に入射されたレーザ光は、被測定部位51内において散乱するとともに被測定成分に吸収されながら伝搬し、一部の光が光検出位置に達する。光検出位置に達したレーザ光は、N個の光検出素子26によって検出される(光検出ステップS13)。各光検出素子26は、検出したレーザ光の強度に応じた光電流を生成する。これらの光電流は、プリアンプ部27によって電圧信号(検出信号)に変換され、これらの電圧信号は本体部10のサンプルホールド回路12に送られて保持されたのち、A/D変換回路13によってデジタル信号に変換される。
ここで、図5(a)は、波長λ1~λ3のレーザ光の入射タイミングを示す図であり、図5(b)は、A/D変換回路13からのデジタル信号の出力タイミングを示す図である。図5に示されるように、波長λ1のレーザ光が入射すると、N個の光検出素子26に対応するN個のデジタル信号D1(1)~D1(N)が順次得られる。続いて、波長λ2のレーザ光が入射すると、N個の光検出素子26に対応するN個のデジタル信号D2(1)~D2(N)が順次得られる。このようにして、A/D変換回路13からは(3×N)個のデジタル信号D1(1)~D3(N)が出力される。
続いて、演算部14は、デジタル信号D1(1)~D3(N)に基づいて、ΔO2Hb及びΔHHbの一方または双方を算出する。更に、演算部14は、得られたΔO2Hb及びΔHHbに基づいて、ΔcHb及びStO2といった他のヘモグロビン関連情報を算出する。StO2は、動脈及び静脈の双方を含むヘモグロビン酸素飽和度である。このとき、演算部14は、A/D変換回路13から受けた検出信号、算出されたヘモグロビン関連情報、若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値のいずれかに対してフィルタ処理を施す(フィルタ処理ステップS141)。このフィルタ処理では、入力ステップS11において入力若しくは選択されたカットオフ周波数若しくは通過帯域、或いは人工呼吸器の設定呼吸数から決定される通過帯域に基づいて、ヘモグロビン関連情報に含まれる周波数成分のうち、呼吸数を含む周波数帯域を除く帯域の成分を除去若しくは低減する。これにより、ヘモグロビン関連情報から呼吸に由来する成分が抽出される。算出されたヘモグロビン関連情報は、表示部15に表示される(ステップS15)。本実施形態における濃度測定装置1および濃度測定方法では、上述したステップS12~S15が繰り返される。
ここで、演算ステップS14における、演算部14の演算内容について詳細に説明する。なお、以下の説明では一例として、まずヘモグロビン関連情報を算出したのち、ヘモグロビン関連情報に対してフィルタ処理を行っている。フィルタ処理のタイミングはこれに限られず、例えば演算前のデジタル信号D1(1)~D3(N)に対して行ってもよいし、デジタル信号D1(1)~D3(N)からヘモグロビン関連情報を算出する過程において現れる種々の数値のいずれかに対して行ってもよい。
或る光検出位置において、時刻T0におけるレーザ光波長λ1~λ3それぞれに応じた検出信号の値をDλ1(T0)~Dλ3(T0)、同じく時刻T1における値をDλ1(T1)~Dλ3(T1)とすると、時刻T0から時刻T1までの間における検出光強度の変化量は、次の(1)~(3)式のように表される。
Figure 0007262987000001

Figure 0007262987000002

Figure 0007262987000003

ただし、(1)~(3)式において、ΔOD1(T1)は波長λ1の検出光強度の時間的な相対変化量、ΔOD2(T1)は波長λ2の検出光強度の時間的な相対変化量、ΔOD3(T1)は波長λ3の検出光強度の時間的な相対変化量である。
また、時刻T0から時刻T1までの間における酸素化ヘモグロビン(O2Hb)及び脱酸素化ヘモグロビン(HHb)の濃度の時間的な相対変化量をそれぞれΔO2Hb(T1)及びΔHHb(T1)とすると、これらは次の(4)式によって求めることができる。
Figure 0007262987000004
ただし、(4)式において、係数a11~a23は、波長λ1、λ2、及びλ3の光に対するO2Hb及びHHbの吸光係数から求まる定数である。また、被測定部位51内の総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量ΔcHb(T1)は次の(5)式によって求めることができる。
Figure 0007262987000005
更に、演算部14は、こうして算出したΔO2Hb、ΔHHb、及びΔcHbの少なくとも一つに対して、例えば以下に示される何れかのフィルタ処理を行う。
(1)デジタルフィルタによるフィルタ処理
所定の周期で得られたΔO2Hb、ΔHHb、ΔcHbに関するデータ列をX(n)とする。但し、nは整数である。このデータ列X(n)に対し、n=0を時間中心として、例えば以下のフィルタ係数A(n)を各データに乗じ、その結果を加算することによって、非巡回型の線形位相デジタルフィルタが実現される。以下の数値は、標準的な人工呼吸器の換気周波数である10bpmの成分を抽出するフィルタの例である。
A(0)=0.213
A(1)=A(-1)=0.164
A(2)=A(-2)=0.064
A(3)=A(-3)=-0.039
A(4)=A(-4)=-0.098
A(5)=A(-5)=-0.096
A(6)=A(-6)=-0.064
A(7)=A(-7)=-0.029
A(8)=A(-8)=-0.009
更に詳細に説明すると、データ列X(n)の遅延演算子は、次の(6)式によって表される。なお、fは時間周波数である(単位は1/sec)。また、ωは角周波数であり、ω=2πfである。なお、Tはデータ列X(n)が得られる周期であり、毎分15回(0.25Hz)程度までの変動波形を測定する為に、例えば0.5秒といった周期に設定される。
Figure 0007262987000006

このとき、上述したフィルタ係数A(n)を用いた場合のデジタルフィルタ特性は、次の(7)式によって記述される。
Figure 0007262987000007

このように、デジタルフィルタは、データ列X(n)と対応する各係数との積和演算によって表される。そして、この(7)式の時間周波数fを、毎分での時間周波数F(単位は1/min)に変換すると、次の(8)式が求められる。
Figure 0007262987000008
図6は、このR(F)をグラフ表示したものであり、デジタルフィルタのフィルタ特性を示している。図6において、横軸は1分間あたりの呼吸数(単位:bpm)であり、縦軸はR(F)の値である。周期Tを0.5秒とする場合、このフィルタは10bpm(0.17Hz)付近に通過ピークを有するバンドパスフィルタとなる。このようなデジタルフィルタによって、呼吸に由来する時間変動分を好適に抽出することができる。
(2)平滑演算(最小2乗誤差カーブフィッティング)によるフィルタ処理
上述したデータ列X(n)においてn=0を時間中心とし、その前後の所定時間(例えば30秒間、5呼吸分)の間に得られたデータ列X(n)に対して、高次関数(例えば4次関数)を用いた最小2乗誤差カーブフィッティングを行う。そして、得られた高次関数の定数項を、n=0における平滑成分(カットオフ周波数より小さい周波数成分)と見なす。すなわち、この平滑化された周波数成分を元のデータX(0)から差し引くことによって、時間的な相対変化量に含まれる周波数成分のうち低域側のカットオフ周波数より小さい周波数成分を除去し、呼吸に由来する時間変動分を分離・抽出することができる。
(3)変動の極大部分や極小部分を一定に揃えるフィルタ処理
図7(a)及び図7(b)は、このフィルタ処理の概念を説明するための図である。このフィルタ処理では、例えばΔO2Hb、ΔHHb、またはΔcHbの極大値を求め、図7(a)に示されるように、その時間変化グラフG11の極大値P1を一定値と見なすことにより、ΔO2Hb、ΔHHb、またはΔcHbに含まれる低域側のカットオフ周波数より小さい周波数成分を除去する。或いは、例えばΔO2Hb、ΔHHb、またはΔcHbの極小値を求め、図7(b)に示されるように、この時間変化グラフG11の極小値P2を一定値と見なすことにより、ΔO2Hb、ΔHHb、またはΔcHbに含まれる低域側のカットオフ周波数より小さい周波数成分を除去する。このように、極大値P1及び/又は極小値P2を一定値に近づけることによって、呼吸に由来する時間変動分を好適に抽出することができる。
ここで、フィルタ処理ステップS141において設定されるフィルタ特性の詳細について説明する。下記の表1は、安静時の健康な人の平均的な呼吸数を示す表である。なお、人工呼吸器の換気数は、下記の範囲外の値に設定されてもよい。
Figure 0007262987000009

本実施形態の演算部14及びフィルタ処理ステップS141では、この安静時の呼吸数を基に、フィルタの通過帯域が設定される。図8は、フィルタの通過帯域を概念的に示すグラフであって、横軸は周波数(単位:bpm)、縦軸は利得(単位:dB)を表す。図8の波形A1に示されるように、例えば被測定者が成人である場合、理想的には、低域側のカットオフ周波数は10bpm以下に設定され、高域側のカットオフ周波数は20bpm以上に設定されるとよい。また、図8の波形A2に示されるように、例えば被測定者が新生児である場合、理想的には、低域側のカットオフ周波数は40bpm以下に設定され、高域側のカットオフ周波数は50bpm以上に設定されるとよい。
但し、測定精度等の観点から、フィルタの通過帯域を上記の表1に記載された年齢層毎に細かく区分する必要がない場合もある。そのような場合には、例えば低域側のカットオフ周波数を10bpm(0.17Hz)以上30bpm(0.5Hz)以下の範囲内とし、高域側のカットオフ周波数を30bpm(0.5Hz)以上60bpm(1.0Hz)以下の範囲内としてもよい。表1から明らかなように、人の呼吸数は加齢に従って減少し、新生児の呼吸数は30~60bpmであるのに対し、80歳以上の高齢者は10~30bpmである。従って、低域側及び高域側の各カットオフ周波数をこのように設定することにより、新生児から高齢者までの多様な年齢の被測定者に対応することができる。
或いは、入力部16及び入力ステップS11において、予め設定された複数の通過帯域の中から一の通過帯域を選択可能である場合、該複数の通過帯域には、小人、成人若しくは高齢者に対応する、10bpm(0.17Hz)以上30bpm(0.5Hz)以下の範囲内に含まれる第1の通過帯域と、新生児及び乳幼児に対応する、30bpm(0.5Hz)以上60bpm(1.0Hz)以下の範囲内に含まれる第2の通過帯域とが含まれてもよい。複数の通過帯域の中から一の通過帯域を選択可能であることによって、被測定者の呼吸数に応じた適切な通過帯域を容易に設定することができる。そして、複数の通過帯域に上記第1及び第2の通過帯域が含まれることによって、新生児から高齢者までの多様な年齢の被測定者に対応することができる。なお、選択対象である複数の通過帯域は、予めROM142等に記憶される。
或いは、被測定者に人工呼吸器が取り付けられている場合には、その人工呼吸器の設定呼吸数がフィルタの通過帯域に含まれるように、フィルタの通過帯域を設定してもよい。その場合、人工呼吸器の設定呼吸数が通過帯域の中心周波数(ピーク周波数)となるようにフィルタ特性を設定してもよく、設定呼吸数に対して高域側及び低域側に所定の周波数の余裕をもって通過帯域を設定してもよい。一般的に、人工呼吸器の加圧の大きさは自発呼吸の減圧の大きさ(呼吸深度)よりも大きいので、人工呼吸器を使用している被測定者においては、呼吸に由来するヘモグロビン関連情報の周期的な変動が大きく現れる。また、自発呼吸とは異なり、人工呼吸器の換気の周期は殆ど変化せず、高い精度で一定に維持される。従って、ヘモグロビン関連情報から呼吸に由来する周期的な変動成分のみを精度良く抽出することは容易なので、静脈のヘモグロビン関連情報をより精度良く且つ容易に求めることができる。特に、入力部16及び入力ステップS11において人工呼吸器から設定呼吸数に関する信号が提供される場合には、その設定呼吸数に応じて(フィルタの通過帯域に含まれるように)、演算部14及びフィルタ処理ステップS141において通過帯域を手動で入力するか、または自動的に決定してもよい。これにより、人工呼吸器の設定呼吸数をフィルタの通過帯域に容易に含めることができる。
以上の構成を備える本実施形態による濃度測定装置1および濃度測定方法による効果について説明する。或る測定機会において、本発明者がヘモグロビン関連情報の測定結果を詳細に観察していたところ、明らかに周期的な変動波形を偶然見出した。この変動は心拍と測定周波数(2Hz)とのビート成分であるとも考えられたが、変動周期が6秒(0.166Hz)で被測定者の心拍が毎分70前後(1.16Hz)であったためその可能性は低く、また周期が極めて安定していたことから、生理現象に起因する変動とは考え難かった。その後、この変動の周期が人工呼吸器の換気周期と精度良く一致することが確認された。この測定の際、プローブは被測定者の前額部に固定されていた。従って、この変動は気管、肺、胸郭などの機械的な動きに由来するものではなく、換気圧による脳血管の拡張・収縮に由来するものと考えられる。また、光を用いた濃度測定装置によって測定されるのは、主に毛細血管中の血液におけるヘモグロビン関連情報である。従って、この変動は、脳組織中の毛細血管の拡張・収縮に由来するものといえる。
図9は、或る体組織2の血管3と、プローブ4を備える濃度測定装置5とを模式的に示した図である。体組織2の内部では、動脈系の毛細血管3aと静脈系の毛細血管3bとが混在している。通常、濃度測定装置5によって測定されるヘモグロビン関連情報には、動脈系及び静脈系の毛細血管3a,3b双方における情報が含まれている。図10の(a)は動脈系の毛細血管3aの断面構造を示す斜視断面図であり、図10の(b)は静脈系の毛細血管3bの断面構造を示す斜視断面図である。毛細血管3a,3bは、内膜(内皮)31と、内膜31を覆う弾性膜32と、弾性膜32を覆う中膜(平滑筋)33と、中膜33を覆う栄養血管34と、栄養血管34を覆う外膜35とを有する。また、動脈系の毛細血管3aは、中膜33と栄養血管34との間に別の弾性膜36を更に有する。図10の(a)に示されるように、動脈系の毛細血管3aは、心拍による大きな血圧変動に耐えて送血機能を維持するために、血管壁(中膜33及び外膜35)が厚く、丈夫な構造を有している。これに対し、静脈系の毛細血管3bでは血圧が低く変動もほとんど無いので、図10の(b)に示されるように、静脈系の毛細血管3bの血管壁(中膜33及び外膜35)は動脈系の毛細血管3aと比較して極めて薄く、しなやかな構造を有している。
人が呼吸をすると(或いは人工呼吸器による周期的な換気を行うと)、それにより生じる胸腔内圧の変化が体内の他の部位にも波及し、各部位における体腔内圧に変化が生じる。その圧力は各部位の毛細血管にも及ぼされるが、上述したように動脈系の毛細血管3aの血管壁は厚く丈夫であるのに対し、静脈系の毛細血管3bの血管壁は薄くしなやかであるため、圧力の影響は、動脈系の毛細血管3aよりも静脈系の毛細血管3bにおいてより大きくなる。このため、呼吸による胸腔内圧の変動は、ほぼ静脈系の毛細血管3bにのみ拡張・収縮を誘発し、静脈血液のヘモグロビン関連情報を特異的に変動させると考えられる。上述したヘモグロビン関連情報の周期的な変動の要因は、このような圧力の影響により、静脈系の毛細血管3bの血管壁が拡張・収縮を繰り返したことによるものである。
なお、濃度測定装置5において測定されるヘモグロビン関連情報には、心拍に起因する変動も生じる。しかし、この変動は動脈系の毛細血管3aにおいて生じるものであり、その変動周期は心拍周期と一致し、例えば毎分約90回といった程度である。これに対し、呼吸に由来する変動の周期は例えば毎分10~60回程度であり、心拍に起因する変動の周期とは明らかに異なる。このことから、ヘモグロビン関連情報から呼吸に由来する周期的な変動成分のみを抽出すれば、静脈系の毛細血管3bのヘモグロビン関連情報を選択的に求めることができるといえる。
このような点に鑑み、本実施形態においては、被測定部位51の内部を伝搬した測定光の検出結果に基づいてヘモグロビン関連情報を求める際に、演算部14が(演算ステップS3において)、検出信号、ヘモグロビン関連情報若しくはヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行うことにより、被測定部位51の静脈におけるヘモグロビン関連情報を選択的に求める。これにより、静脈のヘモグロビン関連情報を、光を用いて非侵襲的に求めることができる。
なお、従来の濃度測定装置において測定されるヘモグロビン酸素飽和度(StO2やTOI)は、動脈及び静脈の双方を含む組織全体の平均的な値であり、次の数式(9)で示される。但し、SaO2は動脈のヘモグロビン酸素飽和度であり、Rは毛細血管全体に占める動脈の体積比率であり、(1-R)は静脈の体積比率である。
Figure 0007262987000010

組織代謝を直接反映するパラメータはSvO2であるが、Rは未知であり、被測定者毎及び症例毎に異なる。従って、従来の方式では、StO2から静脈のヘモグロビン酸素飽和度(SvO2)を求めることはできない。これに対し、本実施形態では、SvO2を、静脈のΔO2HbであるΔvO2Hb、及び静脈のΔHHbであるΔvHHbに基づいて、次の数式(10)により算出することができる。なお、この演算はO2Hb及びHHbの変化量の比に基づいているので、被測定部位51の形状やプローブ20の装着状態などの影響が少ない、安定したSvO2の測定が可能となる。
Figure 0007262987000011
図11は、人工呼吸器を装着した心臓手術中の被測定者において実際に測定された、フィルタ処理前のΔO2HbおよびΔHHbの時間変化の一部を拡大して示すグラフである。また、図12は、フィルタ処理後のΔO2Hb及びΔHHb(つまりΔvO2Hb及びΔvHHb)の時間変化の一部を拡大して示すグラフである。図11及び図12において、グラフG21はΔO2Hbを示し、グラフG22はΔHHbを示す。縦軸は変化量(任意単位)を表し、横軸は時間(単位:分)を表す。グラフG21,G22を参照すると、呼吸に由来する毎分10回程度の周期的な変動が観察される。図13は、グラフG21,G22から抽出された周期的な変動成分であるΔvO2Hb及びΔvHHbの和、すなわち静脈の総ヘモグロビン濃度の変動成分(ΔvcHb)と、ΔvO2Hbとの相関を示す散布図である。この図によれば、ΔvcHbとΔvO2Hbとは高い相関でもって互いに比例しており(相関係数Rの二乗値R2=0.999)、その比例係数(この例では0.776すなわち77.6%)が静脈のヘモグロビン酸素飽和度(SvO2)に相当する。図14は、SvO2の時間変化を示すグラフである。縦軸はSvO2(単位:%)を表し、横軸は時間(単位:分)を表す。このように、呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行うことによって、SvO2等のヘモグロビン関連情報を好適に算出することができる。特に被測定部位51が脳である場合、SvO2は脳での酸素消費を反映する量であり、脳代謝を示す臨床上重要なパラメータである。
また、上述したように本実施形態では呼吸に由来する変動をヘモグロビン関連情報から抽出するが、「呼吸」は、自発呼吸であってもよく、人工呼吸器による換気であってもよい。これらのいずれであっても、上述した作用を期待できるからである。但し、人工呼吸器による換気は一般的に自発呼吸よりも深く、また周期が正確に一定なので、変動成分の抽出精度が高くなる傾向がある。従って、人工呼吸器を使用している場合には、そうでない場合と比較して静脈のヘモグロビン関連情報の測定精度が高くなる。人工呼吸器は主に手術中の患者や集中治療室(ICU)の患者に対して使われるので、それらの患者を被測定者とする場合に本実施形態の濃度測定装置1及び濃度測定方法はより有効となる。
また、動脈のヘモグロビン酸素飽和度(SaO2)は、心拍に同期して変動するΔO2HbとΔHHbとの比率から容易に求めることができる。このSaO2と、本実施形態によって測定されるSvO2との差(SaO2-SvO2)を算出することによって、被測定部位の酸素消費に関する、より直接的な評価が可能となる。そこで、例えば被測定部位を脳として、濃度測定装置1において脳組織のSaO2及びSvO2の双方を同時に測定し、演算部14及び演算ステップS14において酸素消費量を算出すれば、1台の装置で非侵襲・連続的に脳の酸素消費状態をモニタすることが可能となり、特にICU患者や手術中患者にとって大変有効な機能となる。
なお、本実施形態において、「呼吸に由来する周波数成分を抽出するフィルタ処理」とは、呼吸の周波数(呼吸数)を含む或る範囲内の周波数成分を抽出することをいい、呼吸の周波数成分のみを抽出する場合に限られない。また、「周波数成分の抽出」とは、当該周波数成分を含む周波数範囲を除く他の周波数範囲の成分の大きさを、当該周波数成分が十分に識別可能な程度に現れるまで低減する処理をいい、他の周波数範囲の成分を完全に除去するような処理に限られるものではない。また、本実施形態において「静脈の」ヘモグロビン関連情報を求めるとは、ヘモグロビン関連情報が主に静脈における情報を含んでいることを意味し、動脈におけるヘモグロビン関連情報を全く含まないことを意図しない。すなわち、本実施形態の濃度測定装置1及び濃度測定方法により求められるヘモグロビン関連情報は、動脈の寄与分を僅かに(例えば数%程度)含んでいてもよい。そのような場合であっても、静脈のヘモグロビン関連情報として有効に利用することができ、実用上問題は無い。
本実施形態のように、濃度測定装置1は、フィルタ特性を入力する入力部16を備えてもよい。同様に、本実施形態の濃度測定方法は、演算ステップS14の前に、フィルタ特性を入力する入力ステップS11を含んでもよい。この場合、被測定者の呼吸数に応じた適切なフィルタ特性を容易に設定することができる。
本実施形態のように、濃度測定装置1は、静脈のヘモグロビン関連情報を表示する表示部15を備えてもよい。同様に、本実施形態の濃度測定方法は、演算ステップS14の後に、静脈のヘモグロビン関連情報を表示する表示ステップS15を含んでもよい。この場合、静脈のヘモグロビン関連情報を測定者に容易に示すことができる。
ここで、表示部15における画面表示について説明する。図15(a)及び図15(b)は、表示部15における表示画面の例である。図15(a)に示される表示画面では、フィルタ処理後のΔOHb及びΔHHbが、それぞれ個別のグラフG31及びG32として表示されている。一実施例では、グラフG31及びG32の横軸は時間を示し、縦軸は変化量を示す。また、図15(b)に示される表示画面では、フィルタ処理後のΔcHbを表すグラフG41が示されており、更に、そのグラフG41の振幅のうち、ΔOHbが占める領域B22と、ΔHHbが占める領域B23とが色分けして表示されている。一実施例では、グラフG41の横軸は時間を示し、縦軸は変化量を示す。このように、領域B22と領域B23とが色分けして表示されることにより、表示された情報を医師等が参照して、被測定部位の静脈における酸素化ヘモグロビンの比率を視覚的且つ直感的に認識することができ、手術中患者若しくはICU患者の状態を素早く判断することができる。
また、表示部15は、ΔcHbの時間変化の振幅(図15(b)に示される振幅C1)と、ΔOHbの時間変化の振幅(図15(b)に示されるC2)との比(C2/C1)に関する数値等の情報を表示してもよい。或いは、表示部15は、ΔcHbの時間変化の積分値D1(図15(b)に示される領域B22及び領域B23の面積の和)と、ΔOHbの時間変化の積分値D2(図15(b)に示される領域B22の面積)との比(D2/D1)に関する数値等の情報を表示してもよい。これらのうち何れか、或いは双方を表示することによって、表示された情報を医師等が参照して、被測定部位51の静脈における酸素化ヘモグロビンの比率を知ることができ、手術中患者若しくはICU患者の状態を好適に判断することが可能となる。なお、これらの情報は、演算部14において演算され、表示部15に送られる。また、これらの情報は、所定時間(例えば5秒間)の平均値であってもよい。
本実施形態のように、ヘモグロビン関連情報の算出周期は0.5秒以下(周波数にすると、10Hz以下)であってもよい。一般的に、呼吸数は1分間に10~60回程度である(表1を参照)。ヘモグロビン関連情報の算出周期が0.5秒以下であれば、呼吸に由来する周波数成分を好適に抽出することができる。なお、呼吸数(若しくはフィルタの通過帯域)に応じてヘモグロビン関連情報の算出周期を変更可能としてもよい。その場合、ヘモグロビン関連情報の算出周期を入力する入力部を濃度測定装置が更に備えてもよく、演算部が呼吸数(若しくはフィルタの通過帯域)に応じてヘモグロビン関連情報の算出周期を自動的に変更してもよい。
本発明による濃度測定装置及び濃度測定方法は、上述した実施形態に限られるものではなく、他に様々な変形が可能である。例えば、上述した実施形態に係る濃度測定装置1および濃度測定方法では、算出する静脈のヘモグロビン関連情報としてΔOHb、ΔHHb、ΔcHb、及びSvO2を例示しているが、本発明に係る濃度測定装置及び濃度測定方法では、他の静脈のヘモグロビン関連情報を算出してもよい。
また、本発明に係る濃度測定装置及び濃度測定方法におけるフィルタ処理は、上記実施形態に例示したものに限られず、所定の周波数成分を抽出することが可能なフィルタ処理であれば、どのような処理であってもよい。また、フィルタ処理は、ソフトウェアによる処理、ハードウェアによる処理のいずれであってもよい。
1…濃度測定装置、10…本体部、11…発光部、12…サンプルホールド回路、13…A/D変換回路、14…演算部、15…表示部、141…CPU、142…ROM、143…RAM、16…入力部、17…データバス、20…プローブ、21…光入射部、22…光検出部、23…ホルダー、24…光ファイバ、25…プリズム、26…光検出素子、27…プリアンプ部、28…ケーブル、50…被測定者、51…被測定部位。

Claims (4)

  1. 被測定部位に測定光を入射する光入射部と、
    前記被測定部位の内部を伝搬した前記測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出部と、
    前記検出信号に基づいて、総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、及びヘモグロビン酸素飽和度のうち少なくとも一つを含むヘモグロビン関連情報を求める演算部と、
    併用される人工呼吸器からの設定呼吸数に関する信号を受ける入力部と、
    を備え、
    前記演算部は、前記被測定部位の静脈における前記ヘモグロビン関連情報を求めるために、前記検出信号、前記ヘモグロビン関連情報若しくは前記ヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行い、
    前記人工呼吸器の前記設定呼吸数が、前記フィルタ処理に用いられるバンドパスフィルタの通過帯域に含まれ、
    前記演算部は、前記設定呼吸数が前記バンドパスフィルタの通過帯域の中心周波数となるように、前記設定呼吸数に応じて前記バンドパスフィルタの通過帯域を決定する、濃度測定装置。
  2. 静脈の前記ヘモグロビン関連情報を表示する表示部を更に備える、請求項1に記載の濃度測定装置。
  3. 濃度測定装置の作動方法であって、
    前記濃度測定装置は、入力部、光入射部、光検出部および演算部を備え、
    前記入力部が、併用される人工呼吸器からの設定呼吸数に関する信号を受ける入力ステップと、
    前記光入射部が被測定部位に測定光を入射する光入射ステップと、
    前記光検出部が、前記被測定部位の内部を伝搬した前記測定光を検出し、該測定光の強度に応じた検出信号を生成する光検出ステップと、
    前記演算部が、前記検出信号に基づいて、総ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、脱酸素化ヘモグロビン濃度の時間的な相対変化量、及びヘモグロビン酸素飽和度のうち少なくとも一つを含むヘモグロビン関連情報を求める演算ステップと、
    を含み、
    前記演算ステップでは、前記被測定部位の静脈における前記ヘモグロビン関連情報を求めるために、前記演算部が、前記検出信号、前記ヘモグロビン関連情報若しくは前記ヘモグロビン関連情報の算出過程に現れる数値に含まれる周波数成分のうち呼吸に由来する成分を抽出するフィルタ処理を行い、
    前記人工呼吸器の前記設定呼吸数が、前記フィルタ処理に用いられるバンドパスフィルタの通過帯域に含まれ、
    前記演算ステップでは、前記設定呼吸数が前記バンドパスフィルタの通過帯域の中心周波数となるように、前記演算部が、前記設定呼吸数に応じて前記バンドパスフィルタの通過帯域を決定する、濃度測定装置の作動方法。
  4. 前記濃度測定装置は表示部を更に備え、
    前記演算ステップの後に、前記表示部が静脈の前記ヘモグロビン関連情報を表示する表示ステップを更に含む、請求項3に記載の濃度測定装置の作動方法。
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