JP7240759B2 - ポリヌクレオチドのトランスフェクションのためのペプチド・ポリヌクレオチド複合体 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月2日に出願された、米国仮特許出願第62/187,979号の利益を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。
本発明は、国立衛生研究所(NIH)によって授与された、助成金番号U01CA141541及びR01HL073646-08の下で、米国政府の援助を受け成し遂げられた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明の1つの態様は、ペプチド・ポリヌクレオチド複合体を包含する。本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、そのペプチドに会合したポリヌクレオチドを、細胞の細胞質に効率的にトランスフェクションすることができる。当該ペプチド、当該ポリヌクレオチド、当該ペプチド・ポリヌクレオチド複合体、及び当該細胞を、以下に記述する。
一態様において、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、ペプチドを含む。一般に、及び実施例において説明されるように、本発明のペプチドは、メリチンに由来し、及び膜二重層と相互作用する傾向を維持しつつ、その細胞毒性を弱めるように改質される。さらに、当該ペプチドは、実質的に非溶解性であり、及び細胞に対して非細胞毒性である。好ましくは、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、(1)配列番号1のアミノ酸配列を有するペプチドと、実質的に類似する機能を有し、及び(2)配列番号1のアミノ酸配列との類似性または同一性を持つアミノ酸配列を有する、ペプチドを含む。
表A
他の態様において、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、ポリヌクレオチドを含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、またはそれらの組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、ポリヌクレオチドは、二本鎖である。その他の実施形態において、ポリヌクレオチドは、一本鎖である。そのうえその他の実施形態において、ポリヌクレオチドは、一本鎖と二本鎖の組み合わせである。
本発明の他の態様において、本発明のポリペプチドとポリヌクレオチドは、会合して複合体を形成する。本明細書において使用される用語「会合する」は、非共有結合を介したペプチドとポリヌクレオチドとの相互作用、またはペプチドとポリヌクレオチドとの共有結合を指してよい。好ましい実施形態において、本発明のポリペプチド及びポリヌクレオチドは、水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力に基づく結合、疎水結合、または静電相互作用などの、非共有結合を介して会合する。例えば、本発明のペプチドは、全体として正味の正電荷を有していてよく、これにより、静電相互作用を介して、本発明のポリヌクレオチドが、当該ペプチドと会合し、本発明の複合体を形成することができる。本発明のポリペプチド・ポリヌクレオチド複合体を形成する方法は、当該技術分野で公知であり、ならびにさらに、セクションV及び実施例にて記述される。
本発明の他の態様において、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、細胞の細胞質に当該ポリヌクレオチドをトランスフェクションさせることができる。いくつかの実施形態において、細胞は、原核細胞である。好ましい実施形態において、細胞は、真核細胞である。細胞は、イン・ビトロ、イン・ビボ、イン・サイチュ、またはエクス・ビボにあってよい。細胞は、単一の細胞であってよく、また組織もしくは臓器を含んでいてもよい。用語「細胞」はまた、対象における細胞を指す。
本発明の他の態様において、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、投与に適した医薬組成物に組み込まれてよい。本発明の医薬組成物は、通常、細胞内で発現する2種以上の核酸配列の発現を破壊するために使用されてよい。例えば、本発明の医薬組成物は、通常、細胞内で発現する1、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれ以上の核酸配列の発現を破壊するために使用されてよい。当業者は、医薬組成物は、疾患を治療したり、疾患を予防したり、または健康を増進したりするために、投与されることを理解するであろう。それゆえ、本発明の医薬組成物は、通常、細胞内で発現する任意の核酸配列の発現を、破壊するために使用されてよく、そのため発現が破壊されたことによって、その組成物を投与された対象に対して、測定可能でかつ有益な効果(すなわち顕著な効果)をもたらす。
3nm、824nm、825nm、826nm、827nm、828nm、829nm、830nm、831nm、832nm、833nm、834nm、835nm、836nm、837nm、838nm、839nm、840nm、841nm、842nm、843nm、844nm、845nm、846nm、847nm、848nm、849nm、850nm、851nm、852nm、853nm、854nm、855nm、856nm、857nm、858nm、859nm、860nm、861nm、862nm、863nm、864nm、865nm、866nm、867nm、868nm、869nm、870nm、871nm、872nm、873nm、874nm、875nm、876nm、877nm、878nm、879nm、880nm、881nm、882nm、883nm、884nm、885nm、886nm、887nm、888nm、889nm、890nm、891nm、892nm、893nm、894nm、895nm、896nm、897nm、898nm、899nm、900nm、901nm、902nm、903nm、904nm、905nm、906nm、907nm、908nm、909nm、910nm、911nm、912nm、913nm、914nm、915nm、916nm、917nm、918nm、919nm、920nm、921nm、922nm、923nm、924nm、925nm、926nm、927nm、928nm、929nm、930nm、931nm、932nm、933nm、934nm、935nm、936nm、937nm、938nm、939nm、940nm、941nm、942nm、943nm、944nm、945nm、946nm、947nm、948nm、949nm、950nm、951nm、952nm、953nm、954nm、955nm、956nm、957nm、958nm、959nm、960nm、961nm、962nm、963nm、964nm、965nm、966nm、967nm、968nm、969nm、970nm、971nm、972nm、973nm、974nm、975nm、976nm、977nm、978nm、979nm、980nm、981nm、982nm、983nm、984nm、985nm、986nm、987nm、988nm、989nm、990nm、991nm、992nm、993nm、994nm、995nm、996nm、997nm、998nm、999nm、1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、31μm、32μm、33μm、34μm、35μm、36μm、37μm、38μm、39μm、40μm、41μm、42μm、43μm、44μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm、または約50μmのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約0.1nMから約1.0nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約1nMから約10nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約1nMから約100nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約1nMから約200nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約1nMから約50nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約10nMから約100nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約10nMから約200nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約50nMから約100nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約50nMから約200nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約100nMから約200nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約150nMから約200nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約200nMから約100nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約500nMから約1000nMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。その他の実施形態において、医薬組成物は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体において、約1μMから約50μMのポリヌクレオチドを含むように、配合されてよい。本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体におけるペプチドの濃度は、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体における、望ましいポリヌクレオチドの濃度、及びポリヌクレオチドに対するペプチドの比率に基づいて算出されてよい。
他の態様において、本発明は、当該ポリヌクレオチドを、細胞の細胞質にトランスフェクションするための、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体の使用法を包含する。いくつか実施形態において、当該細胞は、イン・ビトロにある。その他の実施形態において、当該細胞は、イン・ビボにある。したがって、本発明はまた、治療を必要とする対象において、細胞の細胞質に、当該ポリヌクレオチドをトランスフェクションするための、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体の使用法を提供する。一般的に言えば、本発明の方法は、ポリヌクレオチドのトランスフェクションに適した条件下で、細胞を本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体と接触させることを含む。適切な細胞及び条件は、上述のセクションIにおいて、記述されている。細胞がイン・ビボにある実施形態において、本発明の方法は、典型的に、治療を必要とする対象に、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体を含む医薬組成物を投与することを含む。適切な医薬組成物については、セクションIIで記述される。
一態様において、本発明は、治療を必要とする対象に対して、治療に有効な量の医薬組成物を投与することを包含する。本明細書において使用される用語、「治療を必要とする対象」とは、予防または治療処置を必要とする対象を指す。対象は、げっ歯類、ヒト、家畜動物、愛玩動物、または、動物学上の動物であってよい。1つの実施形態において、対象は、げっ歯類、例えばマウス、ラット、モルモットなどであってよい。他の実施形態において、対象は、家畜動物であってよい。適切な家畜動物の非限定的な例示には、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ラマ及びアルパカを含む。さらに他の実施形態において、対象は、愛玩動物であってよい。愛玩動物の非限定的な例示には、イヌ、ネコ、ウサギ、及び鳥類などのペットが含まれてよい。そのうえ他の実施形態において、対象は、動物学上の動物であってよい。本明細書において使用される、「動物学上の動物」とは、動物園において見られる動物をいう。そのような動物には、非ヒト霊長類、大型ネコ、オオカミ、及びクマを含む。好ましい実施形態において、対象は、マウスである。他の好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
前述のように、本発明の方法は、対象におけるNFκB介在性病態の治療に使用されてよい。本発明の方法は、NFκBシグナル伝達経路に通常関連する核酸配列の発現を破壊することによって、対象におけるNFκB介在性病態の治療に、使用されてよい。本発明の方法は、古典的NFκBシグナル伝達経路、非古典的NFκBシグナル伝達経路、または古典的及び非古典的NFκBシグナル伝達経路の両方に通常関連する核酸配列の発現を破壊することによって、対象におけるNFκB介在性病態の治療に、使用されてよい。実施例において記述されるように、本出願者らは驚くことに、古典的NFκBシグナル伝達経路及び非古典的NFκBシグナル伝達経路に通常関連する核酸配列の発現を破壊することが、相乗効果を発揮することを、発見した。用語「相乗効果を発揮する」とは、2つ以上の物質が、各物質の効果を個別に加算した以上の効果を生成するように、相乗効果を発揮して作用する場合の、その効果を指す。相乗作用の1つの尺度は、Chou-Talalay併用指数法によって示され得る。このChou-Talalay指数法は、メジアン効果方程式に基づいており、及び質量作用法の原理から派生したもので、1つのエンティティと複数のエンティティ、及び最初の次数と高次の次数の動力学をリンクする理論であり、ミカエリス・メンテン、ヒル、ヘンダーソン・ハッセルバルヒ、スキャッチャードの式を包含している。このChou-Talalay併用指数法は、相加作用は、CI=1となり、相乗作用は、CI<1となり、及び交互作用は、CI>1となるような、併用指数(CI)となる。Ting-Chao Chou、2008、Preclinical versus clinical drug combination studies、Leukemia & Lymphoma、49:2059-2080を参照されたし。
好ましい実施形態において、本発明の方法は、新生物またはがんの治療に使用される。当該新生物は、悪性または良性であってよく、当該がんは、原発性または転移性であってよく、当該新生物またはがんは、初期段階または後期段階であってよい。がんまたは新生物は、対象のがん腫瘍に、核酸配列を送達することによって治療されてよい。当該がんまたは新生物は、がん細胞の成長を遅らせるか、またはがん細胞を死滅させることによって治療されてよい。
その他の好ましい実施形態において、本発明の方法は、関節炎の病態の治療に使用される。関節炎の病態の非限定的な例示には、変形性関節症、関節リウマチ、痛風及び擬痛風、敗血症性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、スティル病、狼瘡、または感染もしくは治療によって引き起こされた関節炎を含む。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、変形性関節症の治療に使用される。その他の実施形態において、本発明の方法は、関節リウマチの治療に使用される。そのうえその他の実施形態において、本発明の方法は、痛風の治療に使用される。その他の実施形態において、本発明の方法は、擬痛風の治療に使用される。追加の実施形態において、本発明の方法は、敗血症性関節炎の治療に使用される。その他の実施形態において、本発明の方法は、強直性脊椎炎の治療に使用される。さらにその他の実施形態において、本発明の方法は、若年性特発性関節炎の治療に使用される。その他の実施形態において、本発明の方法は、スティル病の治療に使用される。追加の実施形態において、本発明の方法は、狼瘡の治療に使用される。そのうえその他の実施形態において、本発明の方法は、感染または治療によって引き起こされた関節炎の治療に使用される。例えば、本発明の方法は、コラーゲン抗体誘発性関節炎によって引き起こされた、関節炎の治療に使用される。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象おいて、STAT3異常調節に関連する病態の治療に対して、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体を、その対象に投与する方法を包含する。いくつかの好ましい実施形態において、本発明は、対象において、STAT3をコードする核酸配列の発現を破壊することにより、その対象におけるSTAT3異常調節に関連する病態の治療に、使用される。例えば、本発明の方法は、STAT3をコードする核酸配列の発現を破壊することにより、がんの治療に使用されてよい。がんまたは新生物は、セクションIII(c)iに記述される通りであってよい。当該がんまたは新生物は、がん細胞の成長を遅らせることによって、または血管新生を防ぐことによって、治療されてよい。いくつかの実施形態において、当該がんまたは新生物は、がん細胞の成長を遅らせることによって治療される。その他の実施形態において、当該がんまたは新生物は、血管新生を防止することにより治療される。用語「血管新生」とは、組織中の新しい血管の形成、増殖するための内皮細胞の刺激、または増殖する内皮細胞の生存の促進を意味する。好ましい実施形態において、本発明は、対象において、STAT3をコードする核酸配列の発現を破壊することにより、その対象のがんの治療に使用される。例示的な実施形態において、本発明は、がん細胞の成長を遅らせることにより、対象におけるSTAT3をコードする核酸配列の発現を破壊することによって、その対象のがんの治療に使用される。他の実施形態において、本発明は、血管新生を防止することにより、対象におけるSTAT3をコードする核酸配列の発現を破壊することによって、その対象のがんの治療に使用される。
その他の実施形態において、本発明は、対象における、JNK2異常調節に関する病態の治療に対して、本発明のペプチド・ポリヌクレオチド複合体を、対象に投与する方法を包含する。例示的な実施形態において、本発明は、対象における、JNK2をコードする核酸配列の発現を破壊することによって、その対象のJNK2異常調節に関する病態の治療に、使用される。例えば、本発明の方法は、JNK2をコードする核酸配列の発現を破壊することによって、アテローム性動脈硬化症の治療に、使用されてよい。いくつかの好ましい実施形態において、アテローム性動脈硬化症は、泡沫細胞形成を遮断することにより治療される。泡沫細胞形成は、アテローム斑の特徴であり、及びそれらが、特定の病巣に蓄積し、結果としてアテローム性動脈硬化症の壊死中心を形成する場合に、問題になる可能性がある。例示的な実施形態において、当該複合体のポリヌクレオチドが抗JNK2のsiRNAである、ペプチド・ポリヌクレオチド複合体は、泡沫細胞形成を遮断するために使用される。
本発明の他の態様は、キットを包含する。このキットは、本発明のペプチドを含む第1の組成物、及び必要に応じてポリヌクレオチドを含む第2の組成物を含む。あるいは、目的とするポリヌクレオチドは、当該キットの利用者によって提供されていてよい。キットにより提供される説明書に従うことにより、当該キットの利用者は、本発明のペプチドを含む組成物と、ポリヌクレオチドを含む組成物とを混合し、ペプチド・ポリヌクレオチド複合体を形成することができる。当該キットの説明書には、当該ペプチドと当該ポリヌクレオチドとを、適当な割合で混合する指示が含まれていてよい。適切な割合は、セクションIで前述されている。当該キットにはまた、適当な緩衝液、水、架橋試薬またはアルブミンを含んでよい。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、アミノ酸残基のポリマーを指して、本明細書では同義に使用される。当該用語は、1つ以上のアミノ酸残基が、天然に存在するアミノ酸、ならびに、天然に存在するアミノ酸ポリマー、変性残基を含むもの、及び非天然のアミノ酸ポリマーに相応する、人工化学的な模倣体であるアミノ酸ポリマーに適用される。
[1]
ペプチド・ポリヌクレオチド複合体を含む医薬組成物であって、前記ペプチド・ポリヌクレオチド複合体が、50未満対1であるペプチド対ポリヌクレオチドの比率を含み、前記ペプチドが、(a)非溶解性であり、及び細胞のエンドソームからの、ポリヌクレオチドの放出に影響を与えることができ、ならびに(b)配列番号1のアミノ酸配列に対して、少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記医薬組成物。
[2]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約45対1の間で選ばれる、前記[1]に記載の組成物。
[3]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約35対1、約10対1から約40対1、または約15対1から約45対1である、前記[1]または[2]に記載の組成物。
[4]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約30対1、約10対1から約35対1、約15対1から約40対1、または約20対1から約45対1である、前記[1]から[3]のいずれか1項に記載の組成物。
[5]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約25対1、約10対1から約30対1、約15対1から約35対1、もしくは約20対1から約40対1、または約25対1から約45対1である、前記[1]から[4]のいずれか1項に記載の組成物。
[6]
前記複合体が、直径が約50nmから約200nmのナノ粒子である、前記[1]から[5]のいずれか1項に記載の組成物。
[7]
前記ペプチドが、配列番号1に対して、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記[1]から[6]のいずれか1項に記載の組成物。
[8]
前記ペプチドが、少なくとも1つのカチオン領域、及び前記ペプチドの少なくとも1つのカチオン領域に隣接するか、またはその領域内に位置する、少なくとも1つのヒスチジン残基を含む、前記[1]から[7]のいずれか1項に記載の組成物。
[9]
前記ポリヌクレオチドが、核酸配列の発現を調節または阻害することができる、非コードRNAである、前記[1]から[8]のいずれか1項に記載の組成物。
[10]
前記ポリヌクレオチドが、低分子干渉RNA(siRNA)またはマイクロRNA(miRNA)である、前記[1]から[9]のいずれか1項に記載の組成物。
[11]
前記複合体が、アルブミンで被覆される、前記[1]から[10]のいずれか1項に記載の組成物。
[12]
前記複合体のポリヌクレオチドが、STAT3、JNK2、p65、及びp100/52からなる群から選ばれるタンパク質をコードする、少なくとも1つの核酸配列を破壊する、前記[1]から[11]のいずれか1項に記載の組成物。
[13]
細胞の細胞質へ、ポリヌクレオチドを送達する方法であって、細胞をペプチド・ポリヌクレオチド複合体と接触させることを含み、前記ペプチド・ポリヌクレオチド複合体が、50未満対1であるペプチド対ポリヌクレオチドの比率を含み、前記ペプチドが、(a)非溶解性であり、及び細胞のエンドソームからの、ポリヌクレオチドの放出に影響を与えることができ、ならびに(b)配列番号1のアミノ酸配列に対して、少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記方法。
[14]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約45対1の間から選ばれる、前記[13]に記載の方法。
[15]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約35対1、約10対1から約40対1、または約15対1から約45対1である、前記[13]または[14]に記載の方法。
[16]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約30対1、約10対1から約35対1、約15対1から約40対1、または約20対1から約45対1である、前記[13]から[15]のいずれか1項に記載の方法。
[17]
前記オリゴヌクレオチドに対するペプチドの比率が、約5対1から約25対1、約10対1から約30対1、約15対1から約35対1、もしくは約20対1から約40対1、または約25対1から約45対1である、前記[13]から[16]のいずれか1項に記載の方法。
[18]
前記ポリヌクレオチドが、治療を必要とする対象において、細胞の細胞質へ送達され、及び前記ペプチド・ポリヌクレオチド複合体を含む、治療に有効な量の医薬組成物を、前記対象に投与することを含む、前記[13]から[17]のいずれか1項に記載の方法。
[19]
(a)前記ポリヌクレオチドが、通常、NFκBシグナル伝達経路に関連するヌクレオチドを破壊し、及び前記対象が、腫瘍に対する治療処置を必要としており、
(b)前記ポリヌクレオチドが、通常、NFκBシグナル伝達経路に関連するヌクレオチドを破壊し、及び前記対象が、関節炎に対する治療処置を必要としており、
(c)前記ポリヌクレオチドが、細胞における、STAT3の発現を破壊し、及び前記対象が、血管新生を阻害する治療処置を必要としており、
(d)前記ポリヌクレオチドが、細胞における、JNK2の発現を破壊し、及び前記対象が、泡沫細胞形成を阻害する治療処置を必要としており、または
(e)前記ポリヌクレオチドが、細胞における、p65の発現を破壊し、及び前記対象が、関節炎に対する治療処置を必要としている、前記[13]から[18]のいずれか1項に記載の方法。
[20]
配列番号1に対して、少なくとも80%の同一性を有し、ならびに非溶解性であり、及び細胞のエンドソームからの、ポリヌクレオチドの放出に影響を与えることができるペプチドをコードする、アミノ酸配列。
[21]
前記アミノ酸配列が、配列番号1に対して、少なくとも90%の同一性を有する、前記[20]に記載のアミノ酸配列。
[22]
前記アミノ酸配列が、配列番号1に対して、少なくとも95%の同一性を有する、前記[20]に記載のアミノ酸配列。
[23]
前記アミノ酸配列が、配列番号1からなる、前記[20]に記載のアミノ酸配列。
[24]
アミノ酸配列を含むペプチドであって、配列番号1に対して、少なくとも80%の同一性を有し、非溶解性であり、及び細胞のエンドソームからの、ポリヌクレオチドの放出に影響を与えることができる、前記ペプチド。
[25]
前記ペプチドが、配列番号1に対して、少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記[24]に記載のペプチド。
[26]
前記ペプチドが、配列番号1に対して、少なくとも95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記[24]に記載のペプチド。
[27]
前記ペプチドが、配列番号1を含む、前記[24]に記載のペプチド。
GFP-PESTを安定的に発現するB16細胞をノックダウンすることにより、GFP発現を、効果的にsiRNAでノックダウンしているかの、迅速なスクリーニングが可能になった。その理由は、そのPEST配列が、GFP半減期を、26から10時間に短縮するためである。細胞毒性を低下させるとともに、オリゴヌクレオチドとの相互作用を改善するように設計した改変に基づいて、メリチン誘導体を選定した。B16GFP細胞において、GFPのノックダウンのための、GFPsiRNAを送達する能力に対して、これらのペプチドをスクリーニングした(表1、図1)。メリチン自体は、この濃度範囲で毒性がありすぎた一方で、p5RHHは、ペプチド対ポリヌクレオチドの比率が、50対1から200対1の間で使用された場合に、トランスフェクションすることができ、及びGFPノックダウンを示した。驚いたことに、p5RWRHは、50対1の比率では作用せず、しかしペプチド対ポリヌクレオチドの比率が、50未満対1で使用された場合、トランスフェクションすることができた。
当該メリチン誘導体を、Genscript(Piscataway、NJ)によって配合し、RNAse/DNAse非含有水(Sigma、St.Louis、MO)に10mMで溶解し、及び使用するまで、4μlに分注し、-80℃で保管した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS、Sigma)に、ペプチドを1対200で希釈し、30秒間ボルテックスミキサーで攪拌し、次いで適量のsiRNA(1倍のsiRNA緩衝液中(Thermo)10μMのストック濃度)を加え、Eppendorf Thermomixer Rで振とうしながら、37℃で40分間インキュベーションすることによって、トランスフェクション複合体を調製した。得られたナノ粒子を、12%ポリアクリルアミドゲル上で分離し、次いでエチジウムブロマイド染色を行うことによってsiRNAの組込みを解析した。Zeta Plus粒度計測器(Brookhaven Instruments、Newton、MA)を使用して、動的光散乱(DLS)及びゼータ電位測定を実施した。10mg/mlのヒト血清アルブミン(HSA、Sigma)中にて、新たに形成されたペプチド/siRNAナノ粒子を一晩インキュベーションすることにより、血清の安定性分析を実施し、次いでDLS及びゼータ電位測定を行った。
B16F10及びRAW264.7細胞株(ATCC、Manassas、VA)は、10%ウシ胎児血清(Gibco)を補給したDMEM(Gibco、Carlsbad、CA)中に、標準細胞インキュベーション条件(加湿インキュベーター中で、37℃及び5%CO2)の下で保持することができる。GFPを安定的に発現するB16F10細胞は、以下のようにして作製することができる。B16F10に、pEF6V5HisTOPO(Invitrogen)中において、EGFP(pEGFP-N1、Clontech)と、マウスのオルニチン脱炭酸酵素(S421-V461)からのPEST配列との融合物を、トランスフェクションすることができる。細胞は、抗生物質の選抜試薬を加えることなく、フローサイトメトリーによる、4ラウンドの細胞の選別で、選択する。典型的に、一分注量の細胞は、EGFP発現レベルの顕著な変更なしに、連続培養おいて1か月間、維持できる。ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)は、Lifeline Technologies(Frederick、MD)から購入することができ、及び製造者の指示にしたがった、5ng/mLのEGF、5ng/mlのbFGF、15ng/mLのIGF-1、50μg/mLのアスコルビン酸、1μg/mLのヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、0.75U/mLのヘパリン硫酸、10mMのL-グルタミン、2%のウシ胎児血清を補給した、VascuLife Basal Medium(Lifeline Technologies)において、培養可能である。
Claims (11)
- 非細胞毒性であり、細胞のエンドソームからのポリヌクレオチドの放出に影響を与えることができる、配列番号1を含むペプチド。
- ペプチド・ポリヌクレオチド複合体を含む医薬組成物であって、前記ペプチド・ポリヌクレオチド複合体が50未満対1であるペプチド対ポリヌクレオチドのモル比を有し、前記ペプチドが請求項1記載のペプチドである、医薬組成物。
- 前記ペプチド対ポリヌクレオチドのモル比が、(a)5対1から45対1;(b)5対1から35対1、10対1から40対1、もしくは15対1から45対1;(c)5対1から30対1、10対1から35対1、15対1から40対1、もしくは20対1から45対1;または(d)5対1から25対1、10対1から30対1、15対1から35対1、20対1から40対1、もしくは25対1から45対1である、請求項2記載の組成物。
- 前記複合体が、直径が50nmから200nmのナノ粒子である、請求項2または3に記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、核酸配列の発現を調節または阻害できる非コードRNAである、請求項2~4のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリヌクレオチドが、低分子干渉RNA(siRNA)またはマイクロRNA(miRNA)である、請求項5記載の組成物。
- 前記複合体がアルブミンで被覆されている、請求項2~6のいずれかに記載の組成物。
- 前記複合体のポリヌクレオチドが、STAT3、JNK2、p65、及びp100/52からなる群から選ばれるタンパク質をコードする少なくとも1つの核酸配列の発現を破壊する、請求項2~7のいずれかに記載の組成物。
- 以下における使用のための、請求項2~8のいずれかに記載の組成物:
(a)p65、p100および/またはp52をコードする核酸配列の発現を破壊することによる腫瘍の処置;
(b)p65、p100および/またはp52をコードする核酸配列の発現を破壊することによる関節炎の処置;
(c)細胞におけるSTAT3の発現を破壊することによる血管新生の阻害;
(d)細胞におけるJNK2の発現を破壊することによる泡沫細胞形成の阻害;または
(e)細胞におけるp65の発現を破壊することによる関節炎の処置。 - 細胞の細胞質へ、ポリヌクレオチドを送達するインビトロでの方法であって、細胞をペプチド・ポリヌクレオチド複合体と接触させることを含み、前記ペプチド・ポリヌクレオチド複合体が50未満対1であるペプチド対ポリヌクレオチドのモル比を有し、前記ペプチドが請求項1記載のペプチドである、方法。
- (a)前記ポリヌクレオチドが、p65、p100および/またはp52をコードする核酸配列の発現を破壊する;
(b)前記ポリヌクレオチドが、細胞におけるSTAT3の発現を破壊する;
(c)前記ポリヌクレオチドが、細胞におけるJNK2の発現を破壊する;または
(d)前記ポリヌクレオチドが、細胞におけるp65の発現を破壊する、請求項10記載の方法。
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