JP7220461B2 - Manufacturing method for medical device material - Google Patents

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Description

本発明は、生体の骨等との結合性を高めた医療機器材料及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a medical device material having enhanced bondability with the bones of a living body and a method for producing the same.

従来、人工関節、人工骨、人工歯等の機械的強度が必要とされる医療用材料の基材には、主として、生体親和性の高いＣｏＣｒ合金、Ｔｉ合金などの金属材料、ジルコニアやアルミナなどのセラミックス材料が用いられている。これらの材料自身には生体親和性はあっても骨伝導性に乏しく、表面から骨形成されて骨と直接固着することはない。そのため、骨セメント等の充填材、接着材を利用して骨と短時間で固定する方法が主流であった。一方、この方法では塞栓が生じる重篤な副作用が生じる場合がある。 Conventionally, the base materials for medical materials that require mechanical strength, such as artificial joints, artificial bones, and artificial teeth, have mainly been metal materials such as CoCr alloys and Ti alloys with high biocompatibility, zirconia, alumina, and the like. of ceramic materials are used. Although these materials themselves have biocompatibility, they are poor in osteoconductivity, and do not directly adhere to the bone due to bone formation from the surface. Therefore, the mainstream method is to use a filling material such as bone cement or an adhesive material to fasten it to the bone in a short period of time. On the other hand, this method may cause serious side effects such as embolization.

骨伝導性の乏しい材料でも、基材の材質の生体親和性を利用し、表面加工した凹凸を介した隙間に新生骨を侵入させ隙間を埋めることにより、骨固着することが知られている（非特許文献１参照）。この現象は、オッセオインテグレーションと呼ばれ、表面の凹凸内に軟組織を介さず侵入した新生骨がアンカー効果で医療機器と固定され、最終的には既存の骨組織とも固定されるものである。なお、オッセオインテグレーションとは、骨と材料の界面に光学顕微鏡レベルでは軟組織の介在が認められない接触状態の造語である。 It is known that even materials with poor osteoconductivity can be anchored to bone by utilizing the biocompatibility of the material of the base material and filling the gaps by allowing new bone to enter through the unevenness of the surface ( See Non-Patent Document 1). This phenomenon is called osseointegration, and the new bone that has penetrated into the unevenness of the surface without going through soft tissue is fixed to the medical device by the anchoring effect, and finally to the existing bone tissue. The term osseointegration is a coined word for a state of contact in which no intervening soft tissue is observed at the optical microscope level at the interface between bone and material.

一方、基材の表面に、ハイドロキシアパタイト（水酸アパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰ、Ｃａ３（ＰＯ４）２）などの骨伝導性のあるリン酸カルシウム膜を成膜することにより、積極的に骨形成を促進し接着剤無しで固定する医療機器の埋植方法がある。 On the other hand, hydroxyapatite (hydroxyapatite, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) tricalcium phosphate (α-TCP, β-TCP, Ca 3 (PO 4 ) 2 ), etc. There is a method of implanting a medical device that positively promotes osteogenesis and fixes without an adhesive by forming an osteoconductive calcium phosphate film.

「骨伝導性」とは、材料上で正常な細胞分化が起こり、その結果、直接材料上に骨が形成される物質または状態をいい、「骨伝導性がある」とは、その材料表面へ直接骨が形成される、または材料を骨組織に置換し骨形成を行う性質を有することをいう。一般に、骨伝導性がある材料は、オッセオインテグレーション性の材料より、早期に、強固な骨固着が得られる。 The term "osteoconductivity" refers to a substance or state in which normal cell differentiation occurs on the material and, as a result, bone is formed directly on the material. It refers to the ability to directly form bones, or to have the property of substituting materials for bone tissue to form bones. In general, osteoconductive materials provide earlier and stronger bone fixation than osseointegrative materials.

金属材料やジルコニア等のセラミックス材料の表面に、骨伝導性の高いリン酸カルシウム等を成膜することにより、手術後体内で生体骨と直接結合させる方法が期待されている。その最適材料として、ハイドロキシアパタイト（骨の成分）などのリン酸カルシウムを金属材料やジルコニア等のセラミックス材料の医療機器表面に成膜することにより、骨と結合させる試みがなされてきた（非特許文献２参照）。 A method of forming a film of calcium phosphate or the like, which has high osteoconductivity, on the surface of a metal material or a ceramic material such as zirconia is expected to be directly bonded to living bone in the body after surgery. Attempts have been made to form a film of calcium phosphate such as hydroxyapatite (a component of bone) on the surface of a medical device made of a metal material or a ceramic material such as zirconia as an optimal material to bond with the bone (see Non-Patent Document 2). ).

また、人工材料の表面に周期構造の凹凸を超短パルスレーザーで作製した後、リン酸カルシウムの一種であるハイドロキシアパタイトを蒸着することにより、基材上に骨結合性の高いハイドロキシアパタイト膜を作製する方法が提案されている（特許文献１参照）。 In addition, a method of fabricating a hydroxyapatite film with high bone-bonding properties on a base material by depositing hydroxyapatite, which is a type of calcium phosphate, after creating irregularities with a periodic structure on the surface of an artificial material using an ultrashort pulse laser. has been proposed (see Patent Document 1).

常温のリン酸カルシウム成膜法としては、カルシウムイオンを含む溶液とリン酸イオンを含む溶液に基板を交互に浸漬する工程を繰り返すことにより、基板の表面や内部にリン酸カルシウムを析出させる手法が知られている（交互浸漬法）。また、基板に親水化処理（粗面化処理を含む）を施した後に交互浸漬法を実施し、さらに過飽和溶液に浸漬することにより、種々の基板の表面に密着性の高いリン酸カルシウム膜を成膜する方法が知られている（特許文献２、非特許文献３参照）。 As a room-temperature calcium phosphate film formation method, a method of depositing calcium phosphate on the surface and inside of a substrate by alternately immersing the substrate in a solution containing calcium ions and a solution containing phosphate ions is known. (Alternate immersion method). In addition, after subjecting the substrate to hydrophilic treatment (including surface roughening treatment), the alternating immersion method is performed, and then immersed in a supersaturated solution to form a calcium phosphate film with high adhesion on the surface of various substrates. There is known a method for doing so (see Patent Document 2 and Non-Patent Document 3).

また、本発明者らは、正方晶ジルコニアを含有する医療機器材料の特定部位に、リン酸カルシウム層を成膜する技術において、特定部位に凹凸を形成し、該凹凸の周期に比べて小さいリン酸カルシウム微粒子の付着層を設け、該付着層の上にリン酸カルシウム層を設けることを提案した（特許文献３参照）。 In addition, the present inventors have found a technique for forming a calcium phosphate layer on a specific site of a medical device material containing tetragonal zirconia, in which unevenness is formed at a specific site, and calcium phosphate fine particles having a smaller period than the unevenness are formed. It has been proposed to provide an adhesion layer and to provide a calcium phosphate layer on the adhesion layer (see Patent Document 3).

また、基材にリン酸カルシウム膜を成膜した医療機器について、膜を構成する物質や膜厚について報告がされている（非特許文献４参照）。 Further, regarding a medical device in which a calcium phosphate film is formed on a base material, there has been a report on the substance constituting the film and the film thickness (see Non-Patent Document 4).

一方、リン酸カルシウム膜の成膜において、レーザーアブレーション、スパッタリング等を利用した技術が知られている（非特許文献５、６、７参照）。 On the other hand, in forming a calcium phosphate film, techniques using laser ablation, sputtering, or the like are known (see Non-Patent Documents 5, 6, and 7).

特許第４４４０２７０号公報Japanese Patent No. 4440270 特許第４４８４６３１号公報Japanese Patent No. 4484631 特開２０１５－１０９９６６号公報JP 2015-109966 A

PI. Branemark, The Journal of Prosthetic Dentistry, 50, 399-410, (1983).PI. Branemark, The Journal of Prosthetic Dentistry, 50, 399-410, (1983). 青木秀希他,「驚異の生体物質アパタイトと表面技術」表面技術, 58(12),744,(2007)Hideki Aoki et al., "Apatite as a marvelous biological material and surface technology" Surface technology, 58(12), 744, (2007) M.Takemoto,et.al. J. Biomedical Material Research A 2006,693-701.M. Takemoto, et.al. J. Biomedical Material Research A 2006, 693-701. O.Suzuki,et.al. Tohoku J. Exp. Med. 1991, 164, 37-50.O. Suzuki, et. al. Tohoku J. Exp. Med. 1991, 164, 37-50. J.M.Fernandez-Pradas, et.al. Biomaterials 23 (2002) 1989-1994J.M.Fernandez-Pradas, et.al. Biomaterials 23 (2002) 1989-1994 W.Mroz, et.al. Appl. Phys. A 101, (2010) 713-716.W.Mroz, et.al.Appl.Phys.A 101, (2010) 713-716. K.Ozeki et.al. Bio-Medical Materials and Engineering, 24 (2014) 1793-1802.K.Ozeki et.al. Bio-Medical Materials and Engineering, 24 (2014) 1793-1802.

従来、リン酸カルシウム膜は、プラズマ溶射法、ＰＬＤ（Pulsed Laser Deposition）法、溶液浸漬法、ゾルゲル方法などの様々な方法での成膜されてきた。出来上がった成膜は、同一条件で作成されるため、基材との界面から表面まで同一のもので構成されるのが一般的であった。作成される膜の厚さは、製法にも依存するが１００μｍ以下である。膜のリン酸カルシウムの種類は、成膜時に供給される材質や成膜条件を制御することにより、選択することができる。例えば、ＰＬＤ法の場合は照射されるターゲット物質等、プラズマ溶射の場合は、供給される粉末等により制御できる。また、成膜時の雰囲気ガスを制御することで化学変化させることにより、ターゲット材料とは別のリン酸カルシウムへと変化させることができるものもある。また、成膜後の水熱処理などで別のリン酸カルシウムに変化させることもできる。成膜された物質は同一の行程で成膜されるため、均一な組成、結晶性、緻密性であり、膜厚だけを制御するものであった。 Conventionally, calcium phosphate films have been formed by various methods such as a plasma spraying method, a PLD (Pulsed Laser Deposition) method, a solution immersion method, and a sol-gel method. Since the finished film is formed under the same conditions, it has generally been composed of the same material from the interface with the substrate to the surface. The thickness of the produced film is 100 μm or less, depending on the manufacturing method. The type of calcium phosphate used in the film can be selected by controlling the material supplied during film formation and the film formation conditions. For example, in the case of the PLD method, it can be controlled by the irradiated target material, etc., and in the case of the plasma thermal spraying, it can be controlled by the supplied powder, etc. Moreover, there is also a material that can be changed into calcium phosphate different from the target material by chemically changing by controlling the atmosphere gas during film formation. Also, it can be changed to another calcium phosphate by hydrothermal treatment after film formation. Since the deposited substances are deposited in the same process, they have a uniform composition, crystallinity, and denseness, and only the film thickness is controlled.

骨伝導性のあるリン酸カルシウム膜は生体内で、その表面に骨芽細胞が付着して直接骨形成を行ったり、破骨細胞に溶解されその溶解物質を骨芽細胞に利用し骨形成したりする。リン酸カルシウム膜が骨固着に対して十分な厚さが無い、溶けやすい物質である場合、途中からは単なる基材の生体親和性と体内からの骨形成に必要なＣａ等の供給による回復にゆだねられる。例えば、ハイドロキシアパタイト膜においても薄く（サブμｍ膜厚）完全に溶けて骨に変わった場合は、十分に膜厚がある（４μｍ）場合に比べて回復が劣る結果が報告されている（非特許文献３参照）。 In vivo, osteoblasts adhere to the surface of calcium phosphate membranes with osteoconductivity and directly form bones, or they are dissolved by osteoclasts and the dissolved substances are used by osteoblasts to form bones. . If the calcium phosphate film is not thick enough for bone fixation and is a substance that dissolves easily, recovery is left to the biocompatibility of the base material and the supply of Ca, etc. necessary for bone formation from within the body. . For example, it has been reported that when a hydroxyapatite film is thin (sub-μm film thickness) and completely melted into bone, recovery is inferior to when it is sufficiently thick (4 μm) (non-patented). Reference 3).

破骨細胞に溶解され骨芽細胞により骨に置換される特性を持つリン酸カルシウムを「生体内崩壊性を有するリン酸カルシウム」と言う。一方、「生体内活性」とは、生体内で化学的結合が直接生じる特性を言い。直接表面に骨芽細胞が付着し骨形成を起こすリン酸カルシウムを「生体内活性を有するリン酸カルシウム」と言う。 Calcium phosphate that has the property of being dissolved by osteoclasts and replaced by bone by osteoblasts is called "bioerodible calcium phosphate". On the other hand, "in vivo activity" refers to the property that chemical bonding occurs directly in vivo. Calcium phosphate to which osteoblasts adhere directly to the surface and cause bone formation is called "vitally active calcium phosphate".

生体内崩壊性のリン酸カルシウムの場合、生体内で破骨細胞により分解されて溶けた後に、骨芽細胞により骨に置換される。膜厚が十分でない場合も、膜厚が十分である場合も、生体内崩壊性のリン酸カルシウム膜は長期間での溶解で完全になくなるため、最終的には基材の凹凸内に骨が成長し固定されるのでオッセオインテグレーションでの固着になる。このとき、局所的には基材と新生骨の密着性はない。 In the case of biodegradable calcium phosphate, it is decomposed and dissolved by osteoclasts in vivo and then replaced by bone by osteoblasts. Whether the film thickness is insufficient or sufficient, the bioerodible calcium phosphate film completely disappears after long-term dissolution, and eventually bone grows into the irregularities of the substrate. Since it is fixed, it becomes fixation in osseointegration. At this time, there is no local adhesion between the base material and the new bone.

一方、リン酸カルシウム膜が十分に厚い場合、溶けた部分は骨として置換され新生骨に変化し、残ったリン酸カルシウム膜を中間層として基材と固着する（非特許文献２参照）。しかし、この中間層も生体内崩壊性リン酸カルシウムであると、時間とともに骨に置換されていく。 On the other hand, when the calcium phosphate film is sufficiently thick, the dissolved portion is replaced as bone and changed to new bone, and the remaining calcium phosphate film is fixed to the substrate as an intermediate layer (see Non-Patent Document 2). However, if this intermediate layer is also biodegradable calcium phosphate, it will be replaced by bone over time.

ところで、基材と成膜の界面の密着強度、膜の材質および厚さに依存する機械強度、膜と骨の間の固着の強度のうち、最も弱い強度の箇所で強い力を受けた場合、破壊が生じる。リン酸カルシウム膜自体は、インプラントの基材である合金、ジルコニア等のセラミックス、骨に比べて、靱性等の機械的性質に劣る。そのため、膜が厚い場合は膜内部で亀裂が生じやすい、という問題がある。 By the way, when a strong force is applied to the weakest point among the adhesive strength at the interface between the base material and the membrane, the mechanical strength depending on the material and thickness of the membrane, and the strength of adhesion between the membrane and the bone, Destruction occurs. The calcium phosphate film itself is inferior in mechanical properties such as toughness to alloys, ceramics such as zirconia, and bone, which are base materials for implants. Therefore, when the film is thick, there is a problem that cracks are likely to occur inside the film.

さらに、リン酸カルシウム膜の溶解および骨形成の速度は、成長期の弱年齢層から骨粗鬆症の老齢層まで、大きく異なる。また、前記速度は、性別にも依存する。そのため、手術対象者が多様である医療機器において、個々の最適な膜厚を設定することは困難である、という問題もある。 Furthermore, the dissolution of the calcium phosphate film and the rate of bone formation vary greatly from the younger growing age group to the older age group with osteoporosis. The speed is also gender dependent. For this reason, there is also the problem that it is difficult to set the optimum film thickness for each medical device for which there are various surgical subjects.

生体内崩壊性の物質だけの場合、患者に対して最適な膜厚を設定する必要があるとともに、最終的にはオッセオインテグレーションの強度を超える固着力を超えることはない。 In the case of a biodegradable substance alone, it is necessary to set the optimum film thickness for the patient, and finally, the fixation force that exceeds the strength of osseointegration is not exceeded.

一方、ハイドロキシアパタイトに代表される「生体内活性リン酸カルシウム」を付けた医療機器材料では、ハイドロキシアパタイト自体が骨の成分の一部であるため、表面に骨芽細胞が付着し直接骨形成がなされ、膜自体が生体骨と固着する。膜が厚過ぎて機械的強度に劣る問題は、生体内崩壊性のリン酸カルシウム同様に生じる。しかし、ハイドロキシアパタイトが体内で他のリン酸カルシウムに比べて溶解されにくいため、長期に渡って個々の患者に依存せず元の厚みは維持されやすい。そのため、最適な骨固着強度が得られる膜厚を全ての患者に使える。オッセオインテグレーションでは局所的には基材と骨との密着性はないが、結晶性ハイドロキシアパタイトの場合、1年以上等の長期に維持されるため初期の膜の密着性を維持でき、オッセオインテグレーションを上回る強度の骨固着性能が最適膜厚にて得られるといった利点がある。 On the other hand, in the case of medical device materials to which "bioactive calcium phosphate" typified by hydroxyapatite is attached, hydroxyapatite itself is a component of bone, so osteoblasts adhere to the surface and directly form bone. The membrane itself adheres to the living bone. The problem of too thick membranes and poor mechanical strength arises similarly to bioerodible calcium phosphate. However, since hydroxyapatite is less soluble in the body than other calcium phosphates, the original thickness is easily maintained over a long period of time without depending on individual patients. Therefore, a film thickness that provides optimal bone fixation strength can be used for all patients. In osseointegration, there is no local adhesion between the base material and the bone, but in the case of crystalline hydroxyapatite, it is maintained for a long period of time, such as one year, so the initial adhesion of the membrane can be maintained. There is an advantage that bone fixation performance exceeding strength over integration can be obtained at the optimum film thickness.

しかし、生体内活性物質である結晶性ハイドロキシアパタイトは溶解しにくいため、骨形成を促す効果は他のリン酸カルシウムに比べて低いことが報告されている（非特許文献４参照）。そのため、置換手術後の骨固着にかかる時間が長くなり、手術後の実生活への復帰が遅れる、という問題が生じる。 However, since crystalline hydroxyapatite, which is an in vivo active substance, is difficult to dissolve, it has been reported that the effect of stimulating bone formation is lower than that of other calcium phosphates (see Non-Patent Document 4). Therefore, there is a problem that the time required for bone fixation after replacement surgery is long, and the return to actual life after surgery is delayed.

以上のように、β－ＴＣＰ等の生体内崩壊性リン酸カルシウム膜だけの場合、適正な成膜厚さが個々の対象者に依存すること、最終的な骨固着力が骨と基材のオッセオインテグレーションによる固着強度を超えることができないこと等の問題がある。また、生体内活性物質であるハイドロキシアパタイトだけの場合、体内で溶けて骨の修復を促進する効果が他の生体内崩壊性リン酸カルシウムに比べて少ないため、置換手術後の回復が劣るという問題がある。 As described above, in the case of only a biodegradable calcium phosphate film such as β-TCP, the appropriate film thickness depends on the individual subject, and the final bone anchoring force is the osseointegration between the bone and the base material. There are problems such as the inability to exceed the fixing strength due to integration. In addition, when only hydroxyapatite, which is a bioactive substance, is less effective in promoting bone repair by dissolving in the body than other biodisintegrating calcium phosphates, there is the problem of poor recovery after replacement surgery. .

本発明は、これらの問題を解決しようとするものであり、骨との強い固着強度を早期に実現できる、リン酸カルシウム層を備える医療機器材料及びその製造方法を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve these problems, and to provide a medical device material having a calcium phosphate layer and a method for producing the same, which can quickly realize a strong bond strength to bone.

本発明は、前記目的を達成するために、以下の特徴を有するものである。 The present invention has the following features in order to achieve the above objects.

本発明は、
（１） 基材面にリン酸カルシウム層を備える医療機器材料であって、前記リン酸カルシウム層は、基材側が、生体内活性物質で、表面側より溶解されにくく基材面に所定期間以上生体内で存在する骨伝導物質で構成され、表面側が、生体内崩壊性物質で、生体内で溶解し骨組織に置換される物質で構成されることを特徴とする、医療機器材料。
（２） 前記リン酸カルシウム層の基材側は、前記表面側と組成が異なることを特徴とする、前記（１）記載の医療機器材料。
（３） 前記リン酸カルシウム層の基材側は、結晶性であり、前記表面側はアモルファスであることを特徴とする、前記（１）又は（２）記載の医療機器材料。
（４） 前記リン酸カルシウム層の基材側は表面側より緻密であり、前記表面側は多孔質であることを特徴とする、前記（１）乃至（３）のいずれか１項記載の医療機器材料。
（５） 前記リン酸カルシウム層は複数の積層構造を有することを特徴とする、前記（１）乃至（４）のいずれか１項記載の医療機器材料。
（６） 前記リン酸カルシウム層は、傾斜組成層、結晶性が傾斜変化する層、緻密性が傾斜変化する層のうちのいずれかであることを特徴とする、前記（１）乃至（５）のいずれか１項記載の医療機器材料。
（７） 前記リン酸カルシウム層の基材側は結晶性ハイドロキシアパタイトからなり、前記リン酸カルシウム層の表面側は、リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸水素カルシウム無水物、リン酸水素カルシウム水和物、リン酸四カルシウム、アモルファスリン酸カルシウムのうちのいずれか１つ以上からなることを特徴とする、前記（１）乃至（６）のいずれか１項記載の医療機器材料。
（８） 基材面にリン酸カルシウム層を備える医療機器材料の製造方法であって、前記基材面に、生体内活性物質で、表面側より溶解されにくく基材面に所定期間以上生体内で存在する骨伝導物質で第１の層を形成した後、リン酸カルシウム層の表面側には、前記第１の層より生体内崩壊性が強く生体内で溶解し骨組織に置換される物質で構成される第２の層を形成することを特徴とする、医療機器材料の製造方法。
（９） 前記第１の層として、結晶性ハイドロキシアパタイトからなる層を形成することを特徴とする、前記（８）記載の医療機器材料の製造方法。
（１０） 前記リン酸カルシウム層を形成する際に、Ｈ２Ｏガス圧力を変化させることにより、基材側から表面側になるにしたがって生体内活性から生体内崩壊性が高くなる層を形成することを特徴とする、前記（８）記載の医療機器材料の製造方法。
（１１） 前記リン酸カルシウム層を形成する際に、基材に付着後の成膜物質の温度を変化させることにより、基材側から表面側になるにしたがって生体内活性から生体崩壊性が高くなる層を形成することを特徴とする、前記（８）記載の医療機器材料の製造方法。
（１２） 前記リン酸カルシウム層を形成する際に、成膜する粒子の粒度分布を変化させることにより、基材側から表面側になるにしたがって緻密性が低くなる層を形成することを特徴とする、前記（８）記載の医療機器材料の製造方法。 The present invention
(1) A medical device material having a calcium phosphate layer on a substrate surface, wherein the calcium phosphate layer is made of an in vivo active substance on the substrate side, is less soluble than the surface side, and exists on the substrate surface for a predetermined period or more in vivo. A medical device material characterized in that it is composed of an osteoconductive substance that is capable of dissolving in a living body and that the surface side is composed of a biodegradable substance that dissolves in vivo and is replaced by bone tissue.
(2) The medical device material according to (1) above, wherein the substrate side of the calcium phosphate layer has a composition different from that of the surface side.
(3) The medical device material according to (1) or (2) above, wherein the substrate side of the calcium phosphate layer is crystalline and the surface side is amorphous.
(4) The medical device material according to any one of (1) to (3) above, wherein the substrate side of the calcium phosphate layer is denser than the surface side, and the surface side is porous. .
(5) The medical device material according to any one of (1) to (4) above, wherein the calcium phosphate layer has a multilayer structure.
(6) Any one of (1) to (5) above, wherein the calcium phosphate layer is any one of a gradient composition layer, a layer with a gradient change in crystallinity, and a layer with a gradient change in compactness. 1. The medical device material according to 1.
(7) The substrate side of the calcium phosphate layer is made of crystalline hydroxyapatite, and the surface side of the calcium phosphate layer is tricalcium phosphate, octacalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate anhydrate, and calcium hydrogen phosphate hydrate. , tetracalcium phosphate, and amorphous calcium phosphate, according to any one of (1) to (6) above.
(8) A method for producing a medical device material comprising a calcium phosphate layer on a substrate surface, wherein the substrate surface is coated with a bioactive substance that is difficult to dissolve from the surface side and exists in vivo on the substrate surface for a predetermined period or longer. After forming the first layer with an osteoconductive material, the surface side of the calcium phosphate layer is composed of a material that is more biodegradable than the first layer and dissolves in vivo to replace bone tissue. A method of manufacturing a medical device material, comprising forming a second layer.
(9) The method for producing a medical device material according to (8) above, wherein a layer made of crystalline hydroxyapatite is formed as the first layer.
(10) When forming the calcium phosphate layer, by changing the H 2 O gas pressure, a layer is formed in which bioactivity and biodegradability increase from the substrate side to the surface side. A method for producing a medical device material according to (8) above.
(11) When forming the calcium phosphate layer, by changing the temperature of the film-forming substance after adhering to the substrate, the bioactivity and biodegradability increase from the substrate side to the surface side. The method for producing a medical device material according to (8) above, characterized in that a
(12) When forming the calcium phosphate layer, by changing the particle size distribution of the particles to be formed, a layer is formed in which the density decreases from the substrate side to the surface side, A method for producing a medical device material according to (8) above.

本発明によれば、医療機器材料を構成する基材とリン酸カルシウム層との密着性を高めると共に、長期に渡って最適かつ必要十分な厚さのリン酸カルシウムを失うことなく、リン酸カルシウム層表面の生体内で骨との結合性を高めることができるため、人工骨等の補綴用医療機器材料と生体の骨等との固着強度を高めることが期待される。即ち、リン酸カルシウム層の表面側は、リン酸カルシウム層の基材側より生体内崩壊性が強いため、表面のリン酸カルシウムが溶け出して生体骨等と強固に結合する。また、リン酸カルシウム層の表面側は体内に溶けて骨の修復を促進する効果が大であるため、手術後の早期回復に優れる。 According to the present invention, the adhesiveness between the base material constituting the medical device material and the calcium phosphate layer is enhanced, and the calcium phosphate layer surface is maintained in vivo without losing an optimum, necessary and sufficient thickness of calcium phosphate over a long period of time. Since the bondability with bone can be enhanced, it is expected to increase the bonding strength between prosthetic medical device materials such as artificial bones and living bones. That is, since the surface side of the calcium phosphate layer is more biodegradable than the base material side of the calcium phosphate layer, the calcium phosphate on the surface dissolves and bonds firmly with living bones and the like. In addition, since the surface side of the calcium phosphate layer dissolves in the body and has a large effect of promoting bone repair, it is excellent in early recovery after surgery.

本発明によれば、従来のような、リン酸カルシウム層なしの医療機器材料や、同一の材質で同一状態のリン酸カルシウムの成膜を付着した医療機器材料に比べて、早期に骨固着し、同時に生体の骨と基材のオッセオインテグレーションによる固着強度を超える固着強度を実現できる。 According to the present invention, compared to conventional medical device materials without a calcium phosphate layer and medical device materials to which a calcium phosphate film of the same material and in the same state is attached, bone fixation can be achieved at an early stage, and at the same time, the living body. A fixation strength that exceeds that obtained by osseointegration between the bone and the base material can be achieved.

本発明によれば、生体内崩壊性リン酸カルシウム膜のみを成膜した医療機器材料とは異なり、適正な成膜厚さが個々の対象者に依存し易いといった長所がある。以下、詳しく説明する。従来の、ハイドロキシアパタイトに代表される「生体内活性を有するリン酸カルシウム」を付けた医療機器材料の場合は、膜自体から直接骨形成がなされ、骨と固着する。膜が厚過ぎて機械的強度に劣る問題は「生体内活性材料」でも「生体内崩壊性材料」でも同様に生じる。ただ、生体内活性材料の場合は、生体内で溶解しにくいため、個々の患者に依存せず元の厚みは長期間維持されやすい。そのため、骨固着に際して最適な厚さを同一の製品を全ての患者に使える、といった利点がある。本発明のように、表面側の生体内崩壊性材料のリン酸カルシウム層が生体内で溶けて骨の修復を促進すると同時に、基材と生体内活性材料との密着性が強く、アンカー効果で固着するオッセオインテグレーションの強度を上回るので、結果として、医療機器材料と骨との早期に高い固着強度が得られる。本発明によれば、骨固着程度の短期間で膜が溶けきってしまうことが無いため、手術後の同じ期間の回復でも固着強度にバラつきが生じることが少なくなる。 According to the present invention, unlike a medical device material in which only a biodisintegrable calcium phosphate film is formed, there is an advantage that an appropriate film thickness tends to depend on individual subjects. A detailed description will be given below. In the case of a conventional medical device material to which "biologically active calcium phosphate" typified by hydroxyapatite is attached, the membrane itself undergoes direct bone formation and adheres to the bone. The problem that the membrane is too thick and has poor mechanical strength occurs in both the "bioactive material" and the "bioerodible material". However, in the case of a bioactive material, since it is difficult to dissolve in vivo, the original thickness is likely to be maintained for a long period of time without depending on individual patients. Therefore, there is an advantage that the same product with the optimum thickness can be used for all patients for bone fixation. As in the present invention, the calcium phosphate layer of the biodegradable material on the surface side dissolves in vivo to promote bone repair, and at the same time, the adhesiveness between the base material and the bioactive material is strong, and the material is fixed by an anchor effect. Since it exceeds the strength of osseointegration, it results in early high bond strength between the medical device material and the bone. According to the present invention, since the membrane does not completely dissolve in a short period of time such as bone fixation, variations in fixation strength are less likely to occur even during the same period of recovery after surgery.

また、リン酸カルシウム層の表面側を、生体内崩壊性の高い組成や同様の効果が期待できるアモルファスや多孔質の材質を選択して構成することができるので、生体骨等との結合性をより高めることができる。 In addition, since the surface side of the calcium phosphate layer can be configured by selecting an amorphous or porous material that can be expected to have a highly biodegradable composition or a similar effect, the bondability with living bones and the like can be further enhanced. be able to.

また、生体内活性のリン酸カルシウムである結晶性ハイドロキシアパタイト層の基材側を、基材との密着性の強い結晶質や非多孔質の緻密な材質で構成することができるので、基材と、基材とのリン酸カルシウムとの界面の密着強度自体をより強くすることができる。その結果、単にすき間なく骨が満たされるオッセオインテグレーションの状態以上の固着強度が期待でき従来の固着強度を長期間上回ることができる。 In addition, the substrate side of the crystalline hydroxyapatite layer, which is bioactive calcium phosphate, can be composed of a crystalline or non-porous dense material that has strong adhesion to the substrate. The adhesion strength itself at the interface between the substrate and calcium phosphate can be increased. As a result, it is possible to expect a fixation strength that exceeds the state of osseointegration, in which the bone is simply filled without gaps, and can exceed the conventional fixation strength for a long period of time.

本発明の製造方法によれば、リン酸カルシウム層を構成する複数の積層構造を、既知の製造技術を採用して製造でき、多様な製法で形成可能である。また、本発明の製造方法によれば、成膜条件を変化させるのみで、連続的に製造することもできるので、製造工程が簡単であり、工業的生産に適する。 According to the manufacturing method of the present invention, a plurality of laminated structures constituting a calcium phosphate layer can be manufactured by adopting known manufacturing techniques and can be formed by various manufacturing methods. Further, according to the production method of the present invention, continuous production is possible only by changing the film formation conditions, so the production process is simple and suitable for industrial production.

第１の実施の形態の医療機器材料の積層構造を説明する図である。It is a figure explaining the laminated structure of the medical device material of 1st Embodiment. 第１の実施の形態における、結晶性ハイドロキシアパタイトの存在比の水蒸気圧力依存性を説明する図である。FIG. 4 is a diagram for explaining water vapor pressure dependence of the abundance ratio of crystalline hydroxyapatite in the first embodiment. 第２の実施の形態の医療機器材料の積層構造を説明する図である。It is a figure explaining the laminated structure of the medical device material of 2nd Embodiment. 第２の実施の形態における、小径の粒度分布のアブレーション粒子で成膜した時の結晶性の基材表面温度依存性を説明する図である。FIG. 10 is a diagram for explaining substrate surface temperature dependence of crystallinity when a film is formed with ablation particles having a small particle size distribution in the second embodiment. 第３の実施の形態の医療機器材料の積層構造を説明する図である。It is a figure explaining the lamination structure of the medical-equipment material of 3rd Embodiment. 第３の実施の形態における、ＰＬＤ法で緻密性の高い膜を成膜するための製造装置を説明する図である。It is a figure explaining the manufacturing apparatus for forming a film|membrane with high precision by PLD method in 3rd Embodiment. 第３の実施の形態における、ＰＬＤ法で緻密性の低い膜を成膜するための製造装置を説明する図である。It is a figure explaining the manufacturing apparatus for forming a film|membrane with a low density by PLD method in 3rd Embodiment. 第３の実施の形態における、緻密性の高い膜の電子顕微鏡写真である。10 is an electron micrograph of a highly dense film in the third embodiment. 第３の実施の形態における、緻密性の低い膜の電子顕微鏡写真である。10 is an electron micrograph of a film with low density in the third embodiment. 第４の実施の形態の医療機器材料の積層構造を説明する図である。It is a figure explaining the lamination structure of the medical-equipment material of 4th Embodiment.

本発明の実施の形態について以下説明する。 An embodiment of the present invention will be described below.

本発明者らは、リン酸カルシウム層を表面に有する医療機器材料において、そのリン酸カルシウム層を複数の特性からなる層構造で構成することに着目して研究開発を行い、生体の骨等と優れた結合性を有する医療機器材料を得るに到ったものである。 The inventors of the present invention have conducted research and development on a medical device material having a calcium phosphate layer on its surface, focusing on configuring the calcium phosphate layer with a layered structure having a plurality of characteristics. This is what has led to obtaining a medical device material having

本発明の医療機器材料は、補綴用医療用材料とも呼ばれる、欠落した機能を行うために体内へ埋植し機能回復をする人工医療機器材料に関する。より具体的には、本発明の医療機器は、硬組織補綴用の医療機器であり、リン酸カルシウム膜を介して骨等と固着させる目的で使用される。硬組織補綴用の医療機器でとして、例えば、人工関節、人工骨、人工歯などが挙げられる。 The medical device material of the present invention relates to an artificial medical device material, which is also called a prosthetic medical material, and which is implanted into the body to restore the missing function. More specifically, the medical device of the present invention is a medical device for hard tissue prosthesis, and is used for the purpose of adhering to bone or the like via a calcium phosphate film. Examples of medical devices for hard tissue prosthesis include artificial joints, artificial bones, and artificial teeth.

本発明の実施の形態の医療機器材料は、基材面にリン酸カルシウム層を備える。前記リン酸カルシウム層は、基材側が、生体内活性物質で、表面側より溶解されにくく基材面に生体内で所定期間以上存在する骨伝導物質で構成される。また、前記リン酸カルシウム層は、表面側が、基材側より、生体内で溶解し骨組織に置換する生体内崩壊性が高い物質で構成される。本実施の形態では、生体内崩壊性と生体内活性の差異を実現するために、リン酸カルシウムの組成、結晶性、緻密性などのうちのいずれか１つ以上を相違させて行うことが好ましい。ここで、所定期間以上とは、骨固定に要する期間（例えば１ヵ月）より長い期間であり、例えば１年以上である。 A medical device material according to an embodiment of the present invention has a calcium phosphate layer on the substrate surface. The calcium phosphate layer is composed of an in vivo active substance on the substrate side, and an osteoconductive substance that is less dissolved than the surface side and exists on the substrate surface for a predetermined period or more in vivo. In addition, the calcium phosphate layer on the surface side is made of a material that dissolves in vivo and replaces bone tissue with a higher biodegradability than the base material side. In this embodiment, in order to achieve a difference in biodisintegrability and bioactivity, it is preferable to change at least one of calcium phosphate composition, crystallinity, compactness, and the like. Here, the predetermined period or more is a period longer than the period (for example, one month) required for bone fixation, and is, for example, one year or more.

本発明の実施の形態において、リン酸カルシウムとは、カルシウムイオンとリン酸イオンから成る塩の総称である。主成分のリン酸カルシウムとしては、リン酸水素カルシウム二水和物、リン酸水素カルシウム無水物、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、リン酸三カルシウム（ＴＣＰ）、カルシウム欠損アパタイト、ハイドロキシアパタイトであり、さらに、これらにＮａ、Ｓｒ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＣＯ３、ＳＯ４、Ｓｉ、Ｂ、Ｆなどの不純物が含まれていてもよい。ＴＣＰやＡＣＰをコーティングする場合は、６配位イオン半径がＣａより小さいＭｇ等の陽イオン、若しくは炭酸基や硫酸基を不純物として含有させると安定化する。Ｓｒ、Ｚｎ、Ｓｉ、Ｆは接触する組織の再生を促進する目的で含有させることができる。リン酸カルシウムが主成分であるかどうかは、Ｘ線粉末回折法や化学分析で調べることができる。 In the embodiment of the present invention, calcium phosphate is a general term for salts composed of calcium ions and phosphate ions. Calcium phosphate as a main component includes calcium hydrogen phosphate dihydrate, calcium hydrogen phosphate anhydrate, octacalcium phosphate (OCP), amorphous calcium phosphate (ACP), tricalcium phosphate (TCP), and calcium-deficient apatite. , hydroxyapatite, and may contain impurities such as Na, Sr, Mg, Zn, CO 3 , SO 4 , Si, B, and F. When TCP or ACP is coated, cations such as Mg whose six-coordinate ion radius is smaller than Ca, or carbonic acid groups or sulfate groups, may be added as impurities for stabilization. Sr, Zn, Si, and F can be contained for the purpose of promoting regeneration of tissue in contact. Whether or not calcium phosphate is the main component can be examined by X-ray powder diffraction method or chemical analysis.

リン酸カルシウムのアモルファス状のものはＡＣＰとして一般的に定義されているが、Ｃａ／Ｐ比率が１．５を中心に多くは１～２の範囲で存在し、複数のリン酸カルシウムのアモルファスが混在した形でも存在する。本明細書中では便宜上、結晶と同じＣａ／Ｐ比率を持つＡＣＰをアモルファス状として呼ぶ。例えばＣａ／Ｐ比１．６７のＡＣＰをアモルファス状ハイドロキシアパタイト、１．５０のＴＣＰはアモルファス状ＴＣＰのように記載する。 Amorphous form of calcium phosphate is generally defined as ACP, but many exist in the range of 1 to 2 with a Ca/P ratio of 1.5. exist. For convenience herein, ACP with the same Ca/P ratio as crystalline is referred to as amorphous. For example, ACP with a Ca/P ratio of 1.67 is described as amorphous hydroxyapatite, and TCP with a Ca/P ratio of 1.50 is described as amorphous TCP.

本実施の形態において、リン酸カルシウム層は、１層の傾斜構造のものでも、複数層の積層構造からなるものでもよい。ここで傾斜構造とは、特性の傾斜をいい、生体内崩壊性が表面側ほど高く、生体内活性が基材側ほど高いことをいう。具体的には、リン酸カルシウムの組成、結晶性、緻密性などのうちのいずれか１つ以上の相違により、生体内崩壊性が表面側ほど高く、生体内活性が基材側ほど高い構造をいう。 In the present embodiment, the calcium phosphate layer may have a one-layer gradient structure or a multi-layer laminated structure. The term "gradient structure" as used herein refers to a property gradient, in which the biodegradability is higher toward the surface side and the bioactivity is higher toward the base material side. Specifically, it refers to a structure in which biodisintegration is higher toward the surface side and bioactivity is higher toward the substrate side due to differences in any one or more of calcium phosphate composition, crystallinity, and denseness.

本実施の形態において、リン酸カルシウム層が積層構造の場合は、少なくとも、基材側の第１の層と表面側の第２の層とを備える複数層の積層構造からなる。第２の層は、第１の層より生体内崩壊性が高い。第１の層は、第２の層より生体内活性が高い。第１の層は、例えば結晶性ハイドロキシアパタイト層である。本実施の形態において、リン酸カルシウム層は、層の基材側と表面側とで、生体内活性もしくは生体内崩壊性が異なるように、組成、結晶性、緻密性等のうちのいずれか１以上が異なる層である。 In the present embodiment, when the calcium phosphate layer has a laminated structure, it has a multi-layered structure including at least a first layer on the substrate side and a second layer on the surface side. The second layer is more bioerodible than the first layer. The first layer is more bioactive than the second layer. The first layer is, for example, a crystalline hydroxyapatite layer. In the present embodiment, the calcium phosphate layer has at least one of composition, crystallinity, denseness, etc. so that the base material side and the surface side of the layer have different bioactivity or biodisintegration properties. different layers.

リン酸カルシウム層の最表面を生体内崩壊性であり水溶性の高いリン酸カルシウムで構成することにより、生体内に埋植後、該リン酸カルシウムが破骨細胞により溶かされ始め、徐々に内部のリン酸カルシウムが溶けだす。この溶けだしたリン酸カルシウムを骨芽細胞が利用し骨形成していくので、骨形成が促進され固着までの期間が短くなる。この様に、リン酸カルシウム層の表面側が生体内で溶けることにより、骨の修復を促進して骨との結合性が高まる。一方、基材と基材側の生体内活性物質である結晶性かつ緻密なハイドロキシアパタイト層は表面に直接骨芽細胞が骨形成を行うとともに生体内で水溶性が低く成膜時の最適膜厚を長期に維持できる。また、発明者らの実験ではこの層と基材界面での密着性は結晶性を高めるアニーリングにより通常の常温での成膜に比べて数倍強固であるので、医療機器材料全体として生体の骨等との固着強度がオッセオインテグレーションの材料に比べて大である。また、基材側のリン酸カルシウムは生体内活性で例えば1年以上の長期間に渡って膜を維持することが可能であるので、手術後の同じ期間の回復でも固着強度にバラつきが生じることが少なくなる。 By forming the outermost surface of the calcium phosphate layer with biodegradable and highly water-soluble calcium phosphate, the calcium phosphate begins to be dissolved by osteoclasts after implantation in the living body, and the calcium phosphate inside gradually dissolves. Osteoblasts use the dissolved calcium phosphate to form bones, which promotes bone formation and shortens the period until fixation. In this manner, the surface side of the calcium phosphate layer dissolves in vivo, thereby promoting bone repair and enhancing bonding with the bone. On the other hand, the crystalline and dense hydroxyapatite layer, which is a bioactive substance on the substrate side and the substrate side, directly forms bones on the surface by osteoblasts and has low water solubility in the body, making it the optimum thickness for film formation. can be maintained for a long time. In addition, according to experiments conducted by the inventors, the adhesiveness at the interface between this layer and the substrate is several times stronger than that of ordinary film formation at room temperature due to annealing, which enhances crystallinity. The adhesion strength to the osseointegration material is greater than that of the osseointegration material. In addition, the calcium phosphate on the substrate side can maintain the membrane for a long period of time, for example, one year or more, due to its in vivo activity. Become.

表面の生体内崩壊性リン酸カルシウムとしては、リン酸水素カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）、リン酸水素カルシウム無水物（ＤＣＰＡ）（ＣａＨＰＯ４）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）（Ｃａ８（ＨＰＯ４）２（ＰＯ４）４・５Ｈ２Ｏ）、リン酸三カルシウム（α－ＴＣＰ、β－ＴＣＰ）（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）（Ｃａ４（ＰＯ４）２）、カルシウム欠損アパタイト、及びこれらにＮａ、Ｓｒ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＣＯ3、ＳＯ4、Ｓｉ、Ｂ、Ｆなどの不純物が含まれるものが挙げられる。また、これらのリン酸カルシウムが混合したものであってもよい。さらに、これらの物質のアモルファスの材料でもよい。また、表面の生体内崩壊性リン酸カルシウムは、アモルファス状ハイドロキシアパタイトでもよい。 Bioerodible calcium phosphates on the surface include calcium hydrogen phosphate dihydrate (DCPD ) ( CaHPO4.2H2O ), calcium hydrogen phosphate anhydrate (DCPA) ( CaHPO4 ), octacalcium phosphate (OCP ) (Ca 8 (HPO 4 ) 2 (PO 4 ) 4.5H 2 O), tricalcium phosphate (α-TCP, β-TCP) (Ca 3 (PO 4 ) 2 ), tetracalcium phosphate (TTCP) (Ca 4 (PO 4 ) 2 ), calcium-deficient apatite, and those containing impurities such as Na, Sr, Mg, Zn, CO 3 , SO 4 , Si, B, F, and the like. A mixture of these calcium phosphates may also be used. Furthermore, amorphous materials of these substances may be used. Alternatively, the surface biodegradable calcium phosphate may be amorphous hydroxyapatite.

生体内活性物質としては、結晶性ハイドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）（水酸アパタイトともいう。）が挙げられる。 Examples of bioactive substances include crystalline hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ) (also referred to as hydroxyapatite).

例えば、代表的なリン酸カルシウムの水溶性に関していえば、純水（ｐｈ７）に対する溶解度は、ハイドロキシアパタイト＜β－ＴＣＰ＜α－ＴＣＰと高くなる。例えば、リン酸カルシウムの基材側に結晶性ハイドロキシアパタイトを成膜して、表面側にβ－ＴＣＰやα－ＴＣＰを成膜することにより、生体内崩壊性を変えると同時に溶解度を変えることができる。 For example, regarding the water solubility of typical calcium phosphate, the solubility in pure water (ph7) is as high as hydroxyapatite<β-TCP<α-TCP. For example, by forming a film of crystalline hydroxyapatite on the substrate side of calcium phosphate and forming a film of β-TCP or α-TCP on the surface side, it is possible to change the biodisintegration property and the solubility at the same time.

また、一般的に、水溶性の酸化物において、結晶は、結合エネルギーが高いため、同一のアモルファスに比べて溶解性が低い。よって、リン酸カルシウムの基材側の界面付近では、溶けにくく生体内活性である結晶性ハイドロキシアパタイトで成膜し、表面付近では、ハイドロキシアパタイトと同じ組成でアモルファスである溶けやすいアモルファス状ハイドロキシアパタイトのように、結晶性が異なる構造で成膜することにより生体内活性の特徴を変えることができる。また、表面付近の層は、完全なアモルファス状でなく一部結晶とアモルファスが混在する低結晶性の状態でもよい。 Also, in general, in water-soluble oxides, crystals have higher binding energy and are therefore less soluble than the same amorphous. Therefore, in the vicinity of the interface of calcium phosphate on the substrate side, a film is formed of crystalline hydroxyapatite, which is less soluble and bioactive, and in the vicinity of the surface, soluble amorphous hydroxyapatite, which has the same composition as hydroxyapatite and is amorphous, is formed. In vivo activity characteristics can be changed by forming films with structures having different crystallinity. Also, the layer near the surface may be in a low crystallinity state in which the layer is partially crystalline and amorphous instead of completely amorphous.

また、多孔質のリン酸カルシウムは、表面積が大きいために、孔のないものや密度の高いリン酸カルシウムに比べて、水溶性が高い。 In addition, since porous calcium phosphate has a large surface area, it is more water soluble than non-porous or high-density calcium phosphate.

積層構造を構成するリン酸カルシウム層全体及び各層の膜厚は、層の組成、結晶状態、用途等に応じて、適宜設定することが好ましい。例えば、リン酸カルシウム層の積層構造全体として、２μｍ以上４μｍ以下の膜厚であることが好ましい。リン酸カルシウム層の基材側の第１の層は、例えば０．１μｍ以上１μｍ以下の膜厚であることが好ましい。また、表面側の第２の層は、１μｍ以上３μｍ以下の膜厚であることが好ましい。 It is preferable to appropriately set the thickness of the entire calcium phosphate layer and each layer constituting the laminated structure according to the composition, crystal state, application, and the like of the layer. For example, it is preferable that the thickness of the entire laminated structure of the calcium phosphate layer is 2 μm or more and 4 μm or less. The first layer of the calcium phosphate layer on the substrate side preferably has a thickness of, for example, 0.1 μm or more and 1 μm or less. Moreover, the second layer on the surface side preferably has a film thickness of 1 μm or more and 3 μm or less.

基材の表面が微細な凹凸構造を有している場合は、基材側のリン酸カルシウム層は、基材の凹凸の形状を完全に埋めて表面を平坦にする必要はなく、基材側のリン酸カルシウム層の表面に凹凸が残る構造が好ましい。基材の表面の凹凸構造は、算術平均粗さＲａ１μm以下でもよいし、Ｒａが１μｍ以上４μｍ以下でもよい。基材の表面の凹凸構造が、Ｒａが１μｍ以上である場合、基材側のリン酸カルシウム層の膜厚は、その凹凸が完全に消えない範囲での膜厚でよい。 When the surface of the substrate has a fine uneven structure, the calcium phosphate layer on the substrate side does not need to completely fill the uneven shape of the substrate to flatten the surface. A structure in which unevenness remains on the surface of the layer is preferable. The uneven structure on the surface of the substrate may have an arithmetic mean roughness Ra of 1 μm or less, or may have an Ra of 1 μm or more and 4 μm or less. When the uneven structure on the surface of the substrate has an Ra of 1 μm or more, the film thickness of the calcium phosphate layer on the substrate side may be within a range in which the unevenness does not disappear completely.

本発明の実施の形態は、リン酸カルシウム層を、基材側の結晶性ハイドロキシアパタイトから表面側になるにしたがって組成を変化させた傾斜変化層とすることにより、層の基材側と表面側とで生体内活性もしくは水溶性の特性が異なるようにしてもよい。例えば、基材側から１μｍ以下の必要十分な膜厚で結晶性のハイドロキシアパタイト膜を形成し表面側に向かって、組成が変化する組成傾斜層、結晶性傾斜変化層、緻密性傾斜層のうちのいずれか１つ以上で構成することができる。 In the embodiment of the present invention, the calcium phosphate layer is a graded layer in which the composition is changed from the crystalline hydroxyapatite on the substrate side toward the surface side. They may differ in bioactivity or water solubility properties. For example, among a composition gradient layer, a crystallinity gradient change layer, and a compactness gradient layer in which a crystalline hydroxyapatite film is formed with a necessary and sufficient thickness of 1 μm or less from the substrate side and the composition changes toward the surface side. Any one or more of

本発明の実施の形態において、リン酸カルシウム層の生体内崩壊性又は溶解度特性の変化は、基材側から表面側へ生体内崩壊性又は溶解度が漸次高くなるようにでき、連続的であっても段階的であってもよい。 In embodiments of the present invention, the change in biodisintegration or solubility properties of the calcium phosphate layer can be such that the biodisintegration or solubility is progressively higher from the substrate side to the surface side, and can be continuous or stepwise. may be targeted.

基材は、無機材料または有機材料のいずれであってもよい。基材として、金属、セラミックス、樹脂のうちのいずれも用いることができる。基材は、人工関節や人工歯等の機械的強度が必要とされる医療用材料の基材として用いられるものを使用することが好ましい。例えば、イットリア安定化ジルコニア、チタン合金、コバルトクロム合金等が挙げられる。樹脂基材として、ＰＥＥＫ（ポリエーテルエーテルケトン）樹脂等が挙げられる。 The substrate can be either an inorganic material or an organic material. Any of metals, ceramics, and resins can be used as the base material. As the base material, it is preferable to use one used as a base material for medical materials that require mechanical strength, such as artificial joints and artificial teeth. Examples include yttria-stabilized zirconia, titanium alloys, cobalt-chromium alloys, and the like. PEEK (polyetheretherketone) resin and the like can be used as the resin base material.

基材となる合金、セラミックスにおいて、凹凸形状があると結晶性ハイドロキシアパタイトの密着性が上がることが、実験によりわかっている。合金、セラミックスの凹凸は、化学処理や、フェムト秒レーザーにより作製できる（特許文献２参照）。基材表面は、例えば算術平均表面粗さＲａが４μｍ以下の凹凸がある表面が望ましい。また、リソグラフィー等で同様の凹凸を予め作成する方法も可能である。基材となる樹脂又はセラミックスにおいて、Ｒａが１μｍ以下の凹凸形状を形成する方法として、ナノインプリント法等が挙げられる。ナノインプリント法では、成型時に、凹凸を表面に有する金属等の型に基材を押し付けて焼結成型もしくは表面成形することにより、金属等の表面の凹凸をそのまま転写する。 Experiments have shown that the adhesion of crystalline hydroxyapatite increases when the substrate alloy or ceramic has an uneven surface. Concavities and convexities of alloys and ceramics can be produced by chemical treatment or femtosecond laser (see Patent Document 2). The surface of the base material is desirably an uneven surface with an arithmetic mean surface roughness Ra of 4 μm or less, for example. Also, a method of forming similar unevenness in advance by lithography or the like is also possible. As a method for forming an uneven shape having an Ra of 1 μm or less in a resin or ceramics as a base material, a nanoimprint method or the like can be mentioned. In the nanoimprint method, during molding, the substrate is pressed against a mold made of a metal or the like having unevenness on the surface to perform sintering molding or surface molding, thereby transferring the unevenness of the surface of the metal or the like as it is.

本実施の形態では、基材表面の全体又は部分的にリン酸カルシウム層を設ける。特に、体内に埋植を行う医療機器で骨との固着を目的とする場合は、前記固着しようとする部分（「骨固着予定領域」とも呼ぶ。）に、基材側のリン酸カルシウム層を設ける。一方、骨固着予定領域以外の部分、例えば関節の摺動部などへの成膜は行わない。また、骨固着予定領域の部分に関しては、フェムト秒レーザー等による１μｍ以下の凹凸を基材表面に作成することにより、構造的に密着性を上げることが出来る。 In this embodiment, a calcium phosphate layer is provided on the entire or partial surface of the substrate. In particular, when a medical device to be implanted in the body is intended to be fixed to the bone, a calcium phosphate layer on the substrate side is provided in the portion to be fixed (also referred to as "bone fixation planned region"). On the other hand, the film is not formed on the portion other than the bone fixation planned region, such as the sliding portion of the joint. In addition, as for the portion of the bone fixation planned region, by forming unevenness of 1 μm or less on the surface of the base material by femtosecond laser or the like, the adhesion can be improved structurally.

本実施の形態では、基材界面に近い結晶性ハイドロキシアパタイト膜を用いる場合は、結晶性及び基材との密着性がより向上するように、成膜と同時に結晶化を行う方法が望ましい。例えば、発明者らの研究では、ハイドロキシアパタイト層は、成膜と同時のアニーリングにより、基材との密着性を室温での成膜（アモルファス膜）に比べて６倍、成膜後のアニーリング（ポストアニーリング）に比べて２倍の密着強度の向上を示すことが分かっている。基材、成膜の密着性向上が、最終的には医療機器材料と骨との骨固着力を高めることができる。また、前述の基材表面の凹凸との相乗効果でさらに密着性を向上することができる。一方、表面側のリン酸カルシウム層に対しては、生体骨との結合性を高める材質及び成膜方法を採用することが可能である。成膜の方法は、公知の製造方法を採用することができ、例示する方法に限定されない。 In this embodiment, when using a crystalline hydroxyapatite film close to the interface of the substrate, it is desirable to carry out crystallization at the same time as the film formation so as to further improve crystallinity and adhesion to the substrate. For example, according to the research of the inventors, the hydroxyapatite layer, when annealed at the same time as the film formation, has six times the adhesiveness to the substrate as the film formed at room temperature (amorphous film), and the annealing after the film formation ( It has been found that the adhesion strength is improved by a factor of two compared to post-annealing). Improving the adhesiveness of the base material and the film can ultimately increase the bone fixation force between the medical device material and the bone. In addition, the synergistic effect of the irregularities on the base material surface described above can further improve the adhesion. On the other hand, for the calcium phosphate layer on the surface side, it is possible to employ a material and a film forming method that enhance the bondability with living bones. A known manufacturing method can be adopted for the film formation method, and the method is not limited to the exemplified method.

生体内崩壊性と生体内活性のように、互いに異なる性質を持つリン酸カルシウム層を製造するには、異なる製法を組み合わせて成膜特性を変える方法、ＰＬＤ法等の堆積法において成膜中に基材表面の温度を替えて結晶性の異なる物質を成膜する方法、水蒸気圧を替えて組成の異なるリン酸カルシウムを成膜する方法が挙げられる。これらの方法の組み合わせにより製造する。例えば、ＰＬＤ法にて生体内活性の結晶性ハイドロキシアパタイトを成膜し、その後、他の成膜方法で第２の層の生体内崩壊性のリン酸カルシウムを成膜する方法でもよい。 In order to produce calcium phosphate layers with different properties, such as biodegradability and bioactivity, there are methods to combine different production methods to change the film formation characteristics, and deposition methods such as PLD, where the base material is removed during film formation. A method of forming films of substances with different crystallinities by changing the surface temperature, and a method of forming films of calcium phosphates with different compositions by changing the water vapor pressure are exemplified. Manufactured by a combination of these methods. For example, a method of forming a film of bioactive crystalline hydroxyapatite by the PLD method and then forming a film of biodegradable calcium phosphate as the second layer by another film forming method may be used.

リン酸カルシウム層の基材側として、例えばハイドロキシアパタイトを用いて生体内活性の特徴を持たせるためには、結晶性、高い純度、緻密性が要求される。ハイドロキシアパタイトの成膜方法にはプラズマ溶射をはじめ様々なものが存在するが、緻密性が得られる方法としては、小径の粒度分布に限定できるＰＬＤ法、スパッタ法などの方法がある。 Crystallinity, high purity, and denseness are required for the substrate side of the calcium phosphate layer, for example, hydroxyapatite, in order to have characteristics of bioactivity. There are various methods for forming a hydroxyapatite film, including plasma spraying. As methods for obtaining denseness, there are methods such as the PLD method and the sputtering method, which can limit the particle size distribution to small diameters.

ＰＬＤ法の場合、照射されるターゲット材に対してアブレーションレーザーの波長の吸収長が長い場合、レーザー光が内部まで注入される。この場合、アブレーション粒子の粒度分布は大きくなり多孔質状の成膜となる。また、緻密な成膜を行うためには、吸収長の短い波長（一般的には短波長の波長のレーザー光）を用いるか、アブレーション粒子の大型の液滴のみを障壁で除去し小型のクラスター状の粒子のみで成膜を行う方法（エクリプス法）などがある。また、一定の角度で左右対称にアブレーションプルーム自体を発生させるとともに衝突させ、直線的に飛行する大型の粒子を避け小型の粒子のみを成膜する方法もある。 In the case of the PLD method, when the absorption length of the wavelength of the ablation laser is long with respect to the irradiated target material, the laser light is injected into the inside. In this case, the particle size distribution of the ablation particles becomes large, resulting in a porous film. In addition, in order to form a dense film, a wavelength with a short absorption length (generally a laser beam with a short wavelength) is used, or only large droplets of ablation particles are removed by a barrier to form small clusters. There is a method (eclipse method) in which a film is formed only with shaped particles. There is also a method in which the ablation plume itself is generated bilaterally symmetrically at a certain angle and is caused to collide with the ablation plume, thereby avoiding the linearly flying large particles and depositing only the small particles.

例えば、結晶性のハイドロキシアパタイトを成膜する場合は、成膜するアブレーション粒子の粒度分布、及び成膜レートにも依存するが、成膜中の物質を温度４００℃以上に加熱することが必要であり、５７０℃以上の温度がより望ましい。基材が金属の場合、熱伝導性が良いため全体を加熱することが可能であり、電熱ヒーター等を用いることができる。基材がジルコニア等のセラミックスの場合、熱伝導性が低いので、加熱部分と温度勾配が大きく生じるため、基材表面を吸収長の短い遠赤外線もしくは紫外線で加熱し、間接的に被成膜物質の温度上昇させることが望ましい。また、成膜したハイドロキシアパタイト、その他のリン酸カルシウムの吸収が強い波長の光での、直接加熱でも構わない。熱源はＣＷ－ＣＯ２レーザーでも赤外線ランプ等でも構わない。 For example, when forming a film of crystalline hydroxyapatite, it is necessary to heat the substance during film formation to a temperature of 400° C. or higher, although this depends on the particle size distribution of the ablation particles to be formed and the film formation rate. A temperature of 570° C. or higher is more desirable. When the base material is metal, it has good thermal conductivity, so that the whole can be heated, and an electric heater or the like can be used. If the base material is ceramics such as zirconia, its thermal conductivity is low, and a large temperature gradient occurs between the heated part. It is desirable to raise the temperature of Alternatively, direct heating with light having a wavelength that is strongly absorbed by the film-formed hydroxyapatite or other calcium phosphate may be used. The heat source may be a CW-CO 2 laser, an infrared lamp, or the like.

ＰＬＤ法でターゲット材料がβ－ＴＣＰの場合、β－ＴＣＰを照射すると、大部分のアブレーション粒子は融点を超えα－ＴＣＰに変化して放出され、基材に付着する。基材温度はアニーリング時でも融点に比べてはるかに低いため、付着した粒子は基材より急激に冷却される。液化したＴＣＰは、一般的には冷却時にβ－ＴＣＰへと相変化を行うが、急激な冷却の場合はα－ＴＣＰの状態で基板温度まで冷却される。α－ＴＣＰは、付着と同時にＨ２Ｏガスを吸着、加水分解する。さらに基材の加熱で間接的に温度上昇し、α－ＴＣＰから結晶性のハイドロキシアパタイトに変化する。一定量の成膜を行った後、Ｈ２Ｏガスの供給をなくしてＨ２Ｏガス圧力を真空にすることで、成膜物質であるα－ＴＣＰにすることができる。同様に水蒸気圧力は結晶性基材の温度を必要十分から下げることにより、結晶性ハイドロキシアパタイトからアモルファス状のハイドロキシアパタイトへと変化させることが可能である。 When β-TCP is used as the target material in the PLD method, when β-TCP is irradiated, most of the ablation particles exceed the melting point and are changed to α-TCP and emitted and attached to the substrate. Since the substrate temperature is much lower than the melting point even during annealing, the attached particles cool more rapidly than the substrate. Liquefied TCP generally undergoes a phase change to β-TCP during cooling, but in the case of rapid cooling, it is cooled to the substrate temperature in the state of α-TCP. α-TCP adsorbs and hydrolyzes H 2 O gas at the same time as it adheres. Furthermore, heating the base material indirectly raises the temperature, and α-TCP changes to crystalline hydroxyapatite. After a certain amount of film is formed, the supply of H 2 O gas is stopped and the H 2 O gas pressure is reduced to a vacuum, whereby α-TCP, which is a film-forming material, can be obtained. Similarly, by lowering the temperature of the crystalline base material from a necessary and sufficient level, the water vapor pressure can be changed from crystalline hydroxyapatite to amorphous hydroxyapatite.

ＰＬＤ法でのＯＣＰの成膜は、ターゲット材料がハイドロキシアパタイトの場合、成膜できることが報告されている（非特許文献６参照）。β－ＴＣＰの成膜に関しては、ＰＬＤ法などで結晶性ハイドロキシアパタイト膜を成膜した後、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム微粒子からなる懸濁液をスピンコートするなどの方法で成膜し、７５０℃で焼結することで成膜することが可能である。 It has been reported that an OCP film can be formed by the PLD method when the target material is hydroxyapatite (see Non-Patent Document 6). Regarding the film formation of β-TCP, after forming a crystalline hydroxyapatite film by the PLD method or the like, a film is formed by a method such as spin-coating a suspension composed of fine particles of calcium carbonate and calcium hydrogen phosphate. It is possible to form a film by sintering at ℃.

（第１の実施の形態）
本実施の形態では、生体内活性と生体内崩壊性と組成の異なる複数のリン酸カルシウム層からなる積層構造について説明する。図１は、本実施の形態の図である。本実施の形態の医療機器材料１０は、基材４と積層構造３を備える。本実施の形態では、医療機器の基材４の全体または部分領域に、算術平均粗さＲａ１μｍ以下の凹凸構造５をレーザープロセスなどで作成する。その表面にリン酸カルシウム層からなる積層構造３を設ける。積層構造３は第１の層１と第２の層２を備える。医療機器材料が人工関節や人工歯等の場合、体内に埋植して生体骨と結合させる領域に、リン酸カルシウム層を設ける。基材４上に、生体内活性が第２の層２より大である第１の層１を設け、第１の層１の上に、生体内崩壊性が第１の層１より大である第２の層２を設ける。例えば、基材４上に結晶性ハイドロキシアパタイトからなる第１の層１を設け、第１の層１の上にリン酸カルシウムからなる第２の層２を設ける。第１の層１の結晶性ハイドロキシアパタイト層は、生体内活性を有する材料であり、生体内でハイドロキシアパタイトの表面に骨芽細胞がつき骨形成がなされる。第１の層は、水溶性も他のリン酸カルシウムに比べて低く、原則的に生体内で置換されずに残る。 (First embodiment)
In the present embodiment, a laminate structure composed of a plurality of calcium phosphate layers having different bioactivity, biodisintegrability, and composition will be described. FIG. 1 is a diagram of this embodiment. A medical device material 10 of this embodiment includes a base material 4 and a laminate structure 3 . In this embodiment, the concave-convex structure 5 having an arithmetic mean roughness Ra of 1 μm or less is formed on the whole or partial region of the base material 4 of the medical device by a laser process or the like. A laminated structure 3 comprising a calcium phosphate layer is provided on the surface thereof. The laminate structure 3 comprises a first layer 1 and a second layer 2 . When the medical device material is an artificial joint, artificial tooth, or the like, a calcium phosphate layer is provided in the area to be implanted in the body and bonded to the living bone. A first layer 1 having a greater bioactivity than the second layer 2 is provided on the substrate 4, and a biodisintegratability greater than the first layer 1 is provided on the first layer 1. A second layer 2 is provided. For example, a first layer 1 made of crystalline hydroxyapatite is provided on the substrate 4 and a second layer 2 made of calcium phosphate is provided on the first layer 1 . The crystalline hydroxyapatite layer of the first layer 1 is a material having bioactivity, and osteoblasts attach to the surface of hydroxyapatite in vivo to form bone. The first layer is also less water-soluble than other calcium phosphates and essentially remains unsubstituted in vivo.

本実施の形態では、組成の異なるリン酸カルシウム層の組み合わせの複数の層を作成する。第１の層と第２の層の組成は、例えば、第１の層１がハイドロキシアパタイト、第２の層２がリン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ、α－ＴＣＰ）、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）などである。第２の層のさらに表面側に、または、基材側の第１の層との間に、同様の効果を求めて第３の層もしくはそれ以上の層を設けてもよい。 In this embodiment, a plurality of layers are formed by combining calcium phosphate layers with different compositions. The composition of the first layer and the second layer is, for example, the first layer 1 is hydroxyapatite, the second layer 2 is tricalcium phosphate (β-TCP, α-TCP), octacalcium phosphate (OCP ) and so on. Further to the surface side of the second layer or between the first layer on the base material side, a third layer or more layers may be provided for the same effect.

リン酸カルシウム層内部の構造において、基材との界面付近の最深部は結晶性ハイドロキシアパタイトで１μｍ以下の必要十分の膜厚で成膜し、結晶性ハイドロキシアパタイト膜より表面側は生体内崩壊性のリン酸カルシウムで構成される単層又は複数層とする。また、基材との界面付近のハイドロキシアパタイトを成膜時にアニーリングし結晶性にしてもよい。この場合、より基材との密着性が高くなる。第２の層は、ハイドロキシアパタイト以外のリン酸カルシウム（リン酸三カルシウム、リン酸八カルシウム）などを第１の層と同程度又はそれ以上の厚さで成膜する。 In the structure of the inside of the calcium phosphate layer, the deepest part near the interface with the substrate is formed of crystalline hydroxyapatite with a necessary and sufficient film thickness of 1 μm or less, and the surface side of the crystalline hydroxyapatite film is biodegradable calcium phosphate. A single layer or multiple layers composed of Moreover, the hydroxyapatite in the vicinity of the interface with the base material may be crystalline by annealing during film formation. In this case, the adhesiveness to the base material becomes higher. The second layer is made of calcium phosphate other than hydroxyapatite (tricalcium phosphate, octacalcium phosphate) or the like with a thickness equal to or greater than that of the first layer.

基材には、ジルコニア基材を用い、ジルコニア表面にフェムト秒レーザーを連続照射し、サブミクロンサイズの凹凸５を持つナノ周期構造を作製した。前記凹凸によってより密着性をあげることができる。表面にサンドブラスト処理又は化学処理により、凹凸を作成してもよい。なお、基材はジルコニアに限定されない。 A zirconia base material was used as the base material, and the zirconia surface was continuously irradiated with a femtosecond laser to fabricate a nano-periodic structure having submicron-sized irregularities 5 . Adhesion can be further improved by the unevenness. Concavities and convexities may be created on the surface by sandblasting or chemical treatment. Note that the base material is not limited to zirconia.

次に、レーザーアブレーションを利用したＰＬＤ成膜方法を用いて、基材上にリン酸カルシウム膜を形成する。成膜の方法は、プラズマ溶射、その他のアブレーションの方法でも構わない。 Next, a calcium phosphate film is formed on the substrate using a PLD film formation method using laser ablation. The film formation method may be plasma spraying or other ablation methods.

レーザー照射をリン酸カルシウムのターゲットに照射し、そこから放出されたアブレーション物質を基材に蒸着する。その際に成膜中の物質を結晶化できる４００℃以上に設定し、結晶性ハイドロキシアパタイトへ変化できるように、最適な水蒸気圧力例えば０．０５以上０．５Ｔｏｒｒ以下の圧力に設定する。 Laser radiation is applied to a calcium phosphate target and the ablative material emitted therefrom is deposited on the substrate. At this time, the temperature is set to 400° C. or higher at which the substance in the film can be crystallized, and the water vapor pressure is set to an optimum water vapor pressure, for example, 0.05 to 0.5 Torr, so as to transform into crystalline hydroxyapatite.

次に、ターゲット材にβ－ＴＣＰを用いた場合の水蒸気圧について詳しく説明する。レーザーアブレーションにより放出される粒子のうち、最小は原子又は分子、クラスター状のものから、最大で１μｍ以上５μｍ程度の液滴や微粒子が放出される。ハイドロキシアパタイトの成膜方法において、ＴＣＰからハイドロキシアパタイトへ次の分子式の変化をする。 Next, the water vapor pressure when β-TCP is used as the target material will be described in detail. Among the particles emitted by laser ablation, the smallest is atoms or molecules, and the ones in the form of clusters, and the largest is droplets or fine particles of about 1 μm to 5 μm. In the hydroxyapatite film forming method, the following molecular formula is changed from TCP to hydroxyapatite.

１０Ｃａ３（ＰＯ４）２＋３Ｈ２Ｏ→３Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋Ｈ３（ＰＯ４）２ 10Ca3 ( PO4 ) 2 + 3H2O → 3Ca10 ( PO4 ) 6 (OH) 2 + H3 ( PO4 ) 2

代表的な例として、ＰＬＤ法でのハイドロキシアパタイト膜、α－ＴＣＰ膜の２層からなる、組成の異なるリン酸カルシウムに関する成膜方法を、実験結果とともに詳しく説明する。 As a representative example, a method of forming a film of calcium phosphate having different compositions, which consists of two layers of a hydroxyapatite film and an α-TCP film by the PLD method, will be described in detail together with experimental results.

図２は、作製した結晶性ハイドロキシアパタイトの存在比の水蒸気圧力依存性を示す図である。図２は、ラマン分光とＸ線回折から評価したα－ＴＣＰとハイドロキシアパタイトの比率の評価の結果を示したものである。アブレーション粒子は１μｍ以上の液滴を含むもので成膜している。基材表面の温度は５００℃で一定である。水蒸気圧力が上昇し必要十分な量になることで、付着したα－ＴＣＰの粒子である成膜物質の大部分が、ハイドロキシアパタイトに変化する。本実験では、基材温度が、付着させた粒度分布に対してハイドロキシアパタイトの完全結晶化に十分な温度でないため、８０％までの変化しかえられていない。本実施形態における第１の層は、８０％以上結晶化していればよく、完全結晶化していないハイドロキシアパタイトでもよい。完全なハイドロキシアパタイトの結晶化のためには、５７０℃以上の温度で成膜中の物質を加熱することが好ましい。 FIG. 2 is a diagram showing water vapor pressure dependence of abundance ratio of the produced crystalline hydroxyapatite. FIG. 2 shows the evaluation results of the ratio of α-TCP and hydroxyapatite evaluated from Raman spectroscopy and X-ray diffraction. The ablation particles include droplets of 1 μm or more to form a film. The temperature of the substrate surface is constant at 500°C. As the water vapor pressure rises to a necessary and sufficient amount, most of the adhered α-TCP particles, which are film-forming substances, change to hydroxyapatite. In this experiment, changes of up to 80% were not reversed because the substrate temperature was not high enough for complete crystallization of hydroxyapatite for the deposited particle size distribution. The first layer in the present embodiment may be 80% or more crystallized, and may be hydroxyapatite that is not completely crystallized. For complete crystallization of hydroxyapatite, it is preferable to heat the material during film formation at a temperature of 570° C. or higher.

本実施形態における成膜方法では、まず、０．０５～０．５Ｔｏｒｒの水蒸気圧力、５００℃以上の基材温度で、ハイドロキシアパタイトを１μｍ以下になるように、界面層の成膜を行う。その後、水蒸気圧力を真空に設定することで、表面層にα－ＴＣＰの成膜を行い、２層構造のリン酸カルシウムの成膜を行う。結晶性ハイドロキシアパタイトの成膜を行った後、他の成膜方法でα－ＴＣＰ以外のリン酸カルシウムを行うことも可能である。 In the film formation method of the present embodiment, first, an interfacial layer is formed at a water vapor pressure of 0.05 to 0.5 Torr and a substrate temperature of 500° C. or higher so that the hydroxyapatite has a thickness of 1 μm or less. After that, by setting the water vapor pressure to vacuum, a film of α-TCP is formed on the surface layer, and a film of calcium phosphate having a two-layer structure is formed. After forming a film of crystalline hydroxyapatite, it is also possible to form calcium phosphate other than α-TCP by another film forming method.

（第２の実施の形態）
第１の実施の形態が、積層構造として、組成の異なるリン酸カルシウム層を用いることを特徴としているのに対して、本実施の形態では、結晶性の異なるリン酸カルシウム層を用いることを特徴とする。本実施の形態を、図３を参照して説明する。基材２４、サブμm程度の凹凸構造２５、第１の層２１は、第１の実施の形態と同様である。本実施の形態では、医療機器材料２０の基材２４の全体または部分領域に、結晶性の異なるリン酸カルシウム層からなる積層構造２３を備える。 (Second embodiment)
While the first embodiment is characterized by using calcium phosphate layers with different compositions as a laminated structure, the present embodiment is characterized by using calcium phosphate layers with different crystallinities. This embodiment will be described with reference to FIG. The substrate 24, the uneven structure 25 of about sub-μm, and the first layer 21 are the same as those in the first embodiment. In this embodiment, the whole or a partial region of the base material 24 of the medical device material 20 is provided with a laminated structure 23 composed of calcium phosphate layers with different crystallinities.

リン酸カルシウム層の積層構造２３は、基材側の第１の層２１と表面側の第２の層２２からなる。第１の層２１が結晶性の高いリン酸カルシウム層であり、例えば結晶性のハイドロキシアパタイトである。第２の層２２が結晶性の低い層であり、例えばアモルファス状態の層である。 The laminated structure 23 of the calcium phosphate layer consists of a first layer 21 on the substrate side and a second layer 22 on the surface side. The first layer 21 is a highly crystalline calcium phosphate layer, such as crystalline hydroxyapatite. The second layer 22 is a layer with low crystallinity, such as an amorphous layer.

被成膜物質のＣａ／Ｐ比はＨ２Ｏ圧力に依存する。そのため、この物質の温度を結晶化に必要な温度（４００℃以上望ましくは５７０℃以上）にし成膜することで、第１の層２１の膜は結晶性ハイドロキシアパタイトになる。冷却後に記載の温度より十分に低い温度に冷却し、同一のＨ２Ｏ圧力で成膜することで第２の層２２としてアモルファスハイドロキシアパタイト層を成膜することができる。 The Ca/P ratio of the film-forming material depends on the H 2 O pressure. Therefore, by setting the temperature of this substance to a temperature necessary for crystallization (400° C. or higher, preferably 570° C. or higher) to form the film, the film of the first layer 21 becomes crystalline hydroxyapatite. After cooling, the amorphous hydroxyapatite layer can be formed as the second layer 22 by cooling to a temperature sufficiently lower than the described temperature and forming the film at the same H 2 O pressure.

図４は、小径の粒度分布のアブレーション粒子で成膜した時の、結晶性の基材表面温度依存性を示す図である。より具体的には、図４の横軸は、液滴等の大型の微粒子を排除して最適水蒸気温度０．１Ｔｏｒｒで成膜された膜の、ラマンスペクトルの半値幅である。小型の粒子径を持つものだけを成膜しているため、図２の成膜温度より結晶化の温度が低くなっている。約４００℃を閾値としてそれ以上で結晶性ハイドロキシアパタイト、閾値以下でアモルファス状のハイドロキシアパタイトに制御することができる。このように、水蒸気圧力一定で、基材温度を閾値以上の温度上昇にすることにより、第１の層２１の結晶性の膜を成膜させ、閾値以下でアモルファス状の第２の層２２を成膜させることが可能である。図４によれば、ハイドロキシアパタイトのスペクトルが、約９６３ｃｍ－１で単一のスペクトル線を持ち、結晶化が進むほど、この線幅が狭帯域化することが示されている。 FIG. 4 is a diagram showing the dependence of crystallinity on substrate surface temperature when a film is formed using ablation particles with a small-diameter particle size distribution. More specifically, the horizontal axis in FIG. 4 represents the half width of the Raman spectrum of a film formed at an optimum water vapor temperature of 0.1 Torr while excluding large particles such as liquid droplets. Since only particles with small particle diameters are deposited, the crystallization temperature is lower than the deposition temperature in FIG. With a threshold value of about 400° C., the temperature can be controlled to be crystalline hydroxyapatite above that, and amorphous hydroxyapatite below the threshold. Thus, by increasing the temperature of the base material to a temperature equal to or higher than the threshold value while keeping the water vapor pressure constant, a crystalline film of the first layer 21 is formed, and the amorphous second layer 22 is formed at a temperature equal to or lower than the threshold value. It is possible to form a film. According to FIG. 4, the spectrum of hydroxyapatite has a single spectral line at about 963 cm −1 , and this line width narrows as the crystallization progresses.

本実施の形態では、第２の層のリン酸カルシウム層がアモルファスであるので、水溶性が高く、埋植した場合、体液の中では溶かされ骨形成する生体内崩壊性の特徴を示し、生体の骨と結合しやすい。このとき第１の層のリン酸カルシウム層は結晶質であり、基材への密着性が優れた状態で維持される。 In the present embodiment, since the calcium phosphate layer of the second layer is amorphous, it is highly water-soluble, and when implanted, it dissolves in body fluids and forms bones, exhibiting biodegradability characteristics, and the calcium phosphate layer of the living body. easy to combine with At this time, the calcium phosphate layer of the first layer is crystalline and maintains excellent adhesion to the substrate.

（第３の実施の形態）
本実施の形態は、リン酸カルシウム層の基材側の第１の層と表面側の第２の層の緻密性を変化させた場合に関し、その他は第１の実施の形態と同様である。図５は、本実施の形態の図である。本実施の形態の医療機器材料３０は、基材３４と積層構造３３を備える。サブμm程度の凹凸構造３５と第１の層３１は、第１の実施の形態と同様である。本実施の形態では、医療機器の基材３４の全体または部分領域に、緻密性の異なるリン酸カルシウム層からなる積層構造３３を備える。基材３４上に、生体内活性が第２の層３２より大である第１の層３１を設け、第１の層３１の上に、生体内崩壊性が第１の層３１より大である第２の層３２を設ける。第１の実施の形態で示した方法で成膜を行った後、組成、結晶性を変えることなく緻密性のみを変えることにより、同様の効果が期待できる。 (Third Embodiment)
This embodiment relates to the case where the density of the first layer on the substrate side and the second layer on the surface side of the calcium phosphate layer is changed, and other aspects are the same as in the first embodiment. FIG. 5 is a diagram of this embodiment. The medical device material 30 of this embodiment comprises a substrate 34 and a laminate structure 33 . The uneven structure 35 on the order of sub-μm and the first layer 31 are the same as in the first embodiment. In this embodiment, the whole or a partial region of the base material 34 of the medical device is provided with a laminated structure 33 composed of calcium phosphate layers with different densities. A first layer 31 having a greater bioactivity than the second layer 32 is provided on the substrate 34, and a bioerodibility greater than the first layer 31 is provided on the first layer 31. A second layer 32 is provided. A similar effect can be expected by changing only the denseness without changing the composition and crystallinity after forming the film by the method shown in the first embodiment.

本実施の形態の積層構造を作製する方法として、ＰＬＤ法を用いる場合について説明する。第１の層３１は、小径の粒度分布に限定できるＰＬＤ法等により緻密な膜を作成する。次に、第２の膜３２は、長波長のレーザーでＰＬＤ法による成膜を行うか、障壁を設けずに粒度分布の大きい１μｍ以上の液滴を含む成膜を行うことにより、多孔質状の成膜を行う。こうして、緻密性の差がある２層のリン酸カルシウムを作成する。 A case of using a PLD method as a method for manufacturing the laminated structure of this embodiment will be described. For the first layer 31, a dense film is formed by a PLD method or the like that can limit the particle size distribution to a small diameter. Next, the second film 32 is formed by a PLD method using a long-wavelength laser, or by forming a film containing droplets of 1 μm or more with a large particle size distribution without providing a barrier, thereby forming a porous film. is deposited. Thus, two layers of calcium phosphate with different denseness are created.

緻密性の異なる層を作製する方法について、具体例を説明する。ＰＬＤ法においては、アブレーション用の照射するターゲット材に対して、吸収長が大きく変化する物質を混入することで、アブレーション粒子の粒度分布を変化させることができる。同一のターゲット材に対して、照射するレーザーの波長を変化させることで、付着する粒度分布を選択することができる。ターゲット材となる、例えばリン酸三カルシウムは、紫外域で短波長になるほど吸収長が短くなるため、基材界面では緻密な成膜を行い、表面になる外側の層では、長波長のレーザー照射で多孔質状の成膜を行うことにより、内部と表面で異なる緻密性を有する構造にすることができる。 A specific example of a method for producing layers with different denseness will be described. In the PLD method, it is possible to change the particle size distribution of the ablation particles by mixing a substance that greatly changes the absorption length into the target material to be irradiated for ablation. By changing the wavelength of the laser to irradiate the same target material, the particle size distribution to be deposited can be selected. For example, tricalcium phosphate, which is the target material, has a shorter absorption length in the ultraviolet region. Therefore, a dense film is formed at the substrate interface, and the outer layer, which becomes the surface, is irradiated with a long wavelength laser. By forming a porous film in , it is possible to obtain a structure having different denseness between the inside and the surface.

図６、７は、ＰＬＤ法のための装置を説明する図である。いずれの装置も、ＹＡＧレーザー１１、Ｈ２Ｏガス供給部１２、ターゲット１３、基材ホルダー１６、ＣＯ２レーザー１７、を備える。ＹＡＧレーザーは、第３高調波（波長３５５ｎｍ）以下の短波長レーザーが好ましい。図６は、小形の粒子１８のみを得るために、装置内に障害物１５を備える。ＹＡＧレーザー１１をターゲット１３（例：β－ＴＣＰ）に照射することにより、アブレーションブルーム１４が生じる。図７は、障害物が設けられていない装置である。障害物１５が設けられていない装置（図７参照）では、大径の粒子１９も小径の粒子１８も、基材に到達して成膜される。一方、障害物１５が設けられている装置（図６参照）では、小径の粒子１５のみが基材に到達し、成膜物質の粒度分布が制御された、緻密性の大である膜が形成される。その結果、粒子分布が制御されない膜は、多孔質状となる。ＣＯ２レーザー１７は、図では基材ホルダー１６を加熱する構造で示されているが、成膜表面を直接照射する配置でも構わない。また、ＣＯ２レーザー１７に替えて、赤外ランプ、紫外ランプ、紫外レーザーを用いてもよい。 6 and 7 are diagrams illustrating an apparatus for the PLD method. Both devices are equipped with a YAG laser 11 , H 2 O gas supply 12 , target 13 , substrate holder 16 and CO 2 laser 17 . The YAG laser is preferably a short-wave laser with a third harmonic (wavelength of 355 nm) or less. FIG. 6 provides an obstacle 15 in the device in order to obtain only small particles 18. FIG. By irradiating the target 13 (eg β-TCP) with the YAG laser 11, an ablation bloom 14 is generated. FIG. 7 shows the device without obstacles. In the apparatus in which the obstacle 15 is not provided (see FIG. 7), both the large-diameter particles 19 and the small-diameter particles 18 reach the substrate and form a film. On the other hand, in the apparatus provided with the obstacle 15 (see FIG. 6), only the small-diameter particles 15 reach the substrate, forming a highly dense film with a controlled particle size distribution of the film-forming substance. be done. As a result, membranes with uncontrolled particle distribution become porous. The CO 2 laser 17 is shown as a structure for heating the substrate holder 16 in the drawing, but it may be arranged to directly irradiate the surface of the film. Also, instead of the CO 2 laser 17, an infrared lamp, an ultraviolet lamp, or an ultraviolet laser may be used.

本実施の形態の第１の層３１は、障害物１５を設置した図６の装置を用いて、結晶化に最適な、Ｈ２Ｏガス圧力及び成膜温度で成膜することが可能である。 The first layer 31 of the present embodiment can be deposited at the optimum H 2 O gas pressure and deposition temperature for crystallization using the apparatus shown in FIG. 6 in which the obstacle 15 is installed. .

図８および図９は、５００℃基材表面温度、０．１５Ｔｏｒｒの水蒸気圧力で成膜した場合の、表面御電子顕微鏡写真である。図６の装置で成膜した結果を図８に、図７の装置で成膜した結果を図９に示す。まず、アブレーションを起こす比較的長い波長で液滴を含まないように、幾何学的に成膜対象を覆い液滴を排除した状態で、結晶化をしながら成膜を行い、その後、障害物を取り除き液滴を含む成膜を行った。図８写真はエクリプス法で液滴を排除したものを示す。図９はアブレーション粒子全てを成膜したものを示す。この様に障害物の有無で緻密、多孔質状の表面形状を選択することができる。またアブレーションレーザーを液滴排除にはＡｒＦエキシマレーザーを用いることにより、図６の障害物１５なしでも緻密な膜を同様に成膜することができる。多孔質状の膜は、波長の長いＫｒＦエキシマレーザーやＹＡＧレーザー第４高調波を用いても、同様の効果が得られる。液滴を排除して１μｍ以下程度の膜を成膜した後、液滴を排除しないようにすることにより、表面積を増やし疑似的に溶解性を高めることが可能である。 8 and 9 are surface electron micrographs of films formed at a substrate surface temperature of 500° C. and a water vapor pressure of 0.15 Torr. FIG. 8 shows the result of film formation with the apparatus of FIG. 6, and FIG. 9 shows the result of film formation with the apparatus of FIG. First, film formation is performed while crystallization is performed while geometrically covering the film formation target and removing droplets so as not to include droplets with relatively long wavelengths that cause ablation, and then obstacles are removed. Film formation including the removed droplets was performed. FIG. 8 photograph shows the exclusion of droplets by the eclipse method. FIG. 9 shows the deposition of all the ablation particles. Thus, a dense and porous surface shape can be selected depending on the presence or absence of obstacles. Also, by using an ablation laser and an ArF excimer laser for removing droplets, a dense film can be similarly formed without the obstacle 15 in FIG. A similar effect can be obtained for the porous film by using a KrF excimer laser or a YAG laser fourth harmonic with a long wavelength. After removing the droplets to form a film having a thickness of about 1 μm or less, by not removing the droplets, the surface area can be increased and the solubility can be pseudo-improved.

（第４の実施の形態）
本実施の形態を図１０を参照して説明する。第１から第３までの実施の形態では複数の異なる層からの成膜を用いた例を示した。しかし、リン酸カルシウム層４３の表面側に位置する層は深さ方向において、組成、結晶性、緻密性等が一定である必要はない。本実施の形態の医療機器材料４０は、リン酸カルシウム層４３の表面側は、膜厚方向に、基材４４との界面側からリン酸カルシウム層表面に向かうに従って、組成、結晶性、緻密性の少なくともいずれかが漸次変化する、組成傾斜層、結晶性傾斜層、緻密性傾斜層を備える。これらの傾斜層における変化は、連続的でも、不連続でも、段階的であってもよい。基材４４の表面の凹凸構造４５は、他の実施の形態と同様である。 (Fourth embodiment)
This embodiment will be described with reference to FIG. In the first to third embodiments, examples using film formation from a plurality of different layers have been shown. However, the layer positioned on the surface side of the calcium phosphate layer 43 does not need to have constant composition, crystallinity, denseness, etc. in the depth direction. In the medical device material 40 of the present embodiment, the surface side of the calcium phosphate layer 43 has at least one of composition, crystallinity, and denseness in the film thickness direction from the interface side with the substrate 44 toward the surface of the calcium phosphate layer. has a graded composition layer, a graded crystallinity layer, and a graded density layer. Changes in these graded layers may be continuous, discontinuous, or stepped. The uneven structure 45 on the surface of the base material 44 is the same as in other embodiments.

例えば、リン酸カルシウム層として、基材との界面側には結晶性ハイドロキシアパタイトを１μｍ以下の十分な厚さを形成する。結晶性ハイドロキシアパタイト成膜後、Ｈ２Ｏガス圧力を減少させることにより、結晶性ハイドロキシアパタイトの比率を徐々に減少させ表面はα－ＴＣＰ１００％とする。または、結晶性ハイドロキシアパタイト成膜後、成膜物質の温度を低下させることにより、結晶性ハイドロキシアパタイトの比率を下げ徐々にアモルファス状ハイドロキシアパタイト１００％に変化させる。または、その両方の条件を変化させることにより、徐々にアパタイトＴＣＰに変化させることも可能である。 For example, as a calcium phosphate layer, a sufficient thickness of 1 μm or less is formed of crystalline hydroxyapatite on the interface side with the substrate. After the crystalline hydroxyapatite film is formed, the ratio of crystalline hydroxyapatite is gradually decreased by reducing the H 2 O gas pressure, and the surface is made 100% α-TCP. Alternatively, after the crystalline hydroxyapatite film is formed, the temperature of the film-forming material is lowered to lower the ratio of crystalline hydroxyapatite and gradually change to 100% amorphous hydroxyapatite. Alternatively, by changing both conditions, it is possible to gradually change to apatite TCP.

（第５の実施の形態）
第１の実施の形態が組成の異なるリン酸カルシウム層を用いることを特徴としているのに対して、本実施の形態では、第１～４の実施の形態と同様に、第１の層には緻密な結晶性ハイドロキシアパタイトの成膜を行い、第２の層を第１の層とは異なる製法で成膜する。緻密な膜の成膜方法はスパッタ蒸着でも構わない。第２の層の成膜方法は、第１の層の成膜方法とは異なるプラズマ溶射、過飽和リン酸カルシウム溶液中の浸漬、交互浸漬法、疑似体液等の液中での浸漬などの方法で、生体内崩壊性の物質の成膜を行う。複数の成膜方法を用いて２層以上の構造の成膜を行うことにより、多層のリン酸カルシウム膜の成膜を行い、同様の効果を得ることができる。 (Fifth embodiment)
While the first embodiment is characterized by using a calcium phosphate layer having a different composition, in the present embodiment, the first layer has a dense structure as in the first to fourth embodiments. A film of crystalline hydroxyapatite is deposited, and the second layer is deposited by a manufacturing method different from that of the first layer. Sputter vapor deposition may be used as a method for forming a dense film. The film formation method of the second layer is different from the film formation method of the first layer, such as plasma spraying, immersion in a supersaturated calcium phosphate solution, alternate immersion method, immersion in a liquid such as a simulated body fluid, and the like. A film of biodisintegrable substance is formed. By forming a film having a structure of two or more layers using a plurality of film forming methods, a multi-layered calcium phosphate film can be formed and the same effect can be obtained.

なお、上記実施の形態等で示した例は、発明を理解しやすくするために記載したものであり、この形態に限定されるものではない。 It should be noted that the examples shown in the above embodiments and the like are described to facilitate understanding of the invention, and the invention is not limited to this form.

本発明の医療機器材料は、硬組織補綴用の医療機器材料の分野で利用できる。例えば、人工歯、人工関節、人工骨に広く利用でき、産業上有用である。 The medical device material of the present invention can be used in the field of medical device materials for hard tissue prostheses. For example, it can be widely used for artificial teeth, artificial joints and artificial bones, and is industrially useful.

１、２１、３１ 第１の層
２、２２、３２ 第２の層
３、２３、３３ 積層構造
４３ リン酸カルシウム層
４、２４、３４、４４ 基材
５、２５、３５、４５ 凹凸構造
１０、２０、３０、４０ 医療機器材料
１１ ＹＡＧレーザー
１２ Ｈ２Ｏガス供給部
１３ ターゲット
１４ アブレーションブルーム
１５ 障害物
１６ 基材ホルダー
１７ ＣＯ２レーザー
１８ 小径の粒子
１９ 大径の粒子

1, 21, 31 first layer 2, 22, 32 second layer 3, 23, 33 laminated structure 43 calcium phosphate layer 4, 24, 34, 44 substrate 5, 25, 35, 45 uneven structure 10, 20, 30, 40 medical device material 11 YAG laser 12 H2O gas supply 13 target 14 ablation bloom 15 obstacle 16 substrate holder 17 CO2 laser 18 small particle 19 large particle

Claims (5)

基材の基材面にリン酸カルシウム層を備える医療機器材料の製造方法であって、
β－ＴＣＰからなるターゲットにアブレーションレーザを照射して、放出されるアブレーション粒子を前記基材面に付着させると同時にＨ２Ｏガスを吸着させて加水分解しハイドロキシアパタイトを成膜させつつ、加熱した前記基材上でアニーリングさせ結晶性を与える工程を含み、
前記リン酸カルシウム層は、リン酸カルシウムからなり前記基材側とその反対の表面側とで組成を異にするとともに、前記基材側を結晶性ハイドロキシアパタイトとして前記表面側よりも緻密性を高められ、前記基材側で生体内活性を有し前記表面側より溶解されにくく所定期間以上生体内で存在する骨伝導性を有し、前記表面側で生体内崩壊性を有し生体内で溶解し骨組織に置換される置換性を有することを特徴とする、医療機器材料の製造方法。 A method for producing a medical device material comprising a calcium phosphate layer on a substrate surface of a substrate , comprising:
A target made of β-TCP was irradiated with an ablation laser, and the emitted ablation particles were adhered to the surface of the base material. Annealing on the substrate to impart crystallinity ,
The calcium phosphate layer is made of calcium phosphate and has different compositions on the substrate side and the opposite surface side. The material side has bioactivity, is less dissolved than the surface side, and has osteoconductivity that exists in the body for a predetermined period of time or longer, and the surface side has biodegradability and dissolves in the body into bone tissue. A method for producing a medical device material, characterized by having a substitutability to be substituted . 前記基材を４００℃以上に加熱してアニーリングさせ前記結晶性を与えることを特徴とする、請求項１記載の医療機器材料の製造方法。 2. The method for producing a medical device material according to claim 1 , wherein the substrate is annealed by heating to 400[deg.] C. or higher to impart the crystallinity. 前記Ｈ２Ｏガスの圧力を変化させる工程を含み、前記基材側から表面側に成膜することを特徴とする、請求項１記載の医療機器材料の製造方法。 2. The method for producing a material for medical equipment according to claim 1 , comprising the step of changing the pressure of said H2O gas, and forming a film from said substrate side to said surface side. 前記基材に付着後の成膜物質の温度を変化させる工程を含み、前記基材側から表面側に成膜することを特徴とする、請求項１記載の医療機器材料の製造方法。 2. The method of manufacturing a medical device material according to claim 1 , further comprising the step of changing the temperature of the film-forming substance after adhering to the base material, and forming the film from the base material side to the surface side. 成膜する粒子の粒度分布を変化させる工程を含み、前記基材側から表面側に成膜することを特徴とする、請求項１記載の医療機器材料の製造方法。
2. The method for producing a medical device material according to claim 1 , further comprising the step of changing the particle size distribution of particles to be deposited, wherein the film is deposited from the substrate side to the surface side.
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