JP7201986B2

JP7201986B2 - Magnetic control method and transcranial magnetic stimulation system for activating proliferation of nervous system cells

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Publication number: JP7201986B2
Application number: JP2018164498A
Authority: JP
Inventors: 稔藤木
Original assignee: NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION OITA UNIVERSITY
Current assignee: NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION OITA UNIVERSITY
Priority date: 2018-09-03
Filing date: 2018-09-03
Publication date: 2023-01-11
Anticipated expiration: 2038-09-03
Also published as: JP2020036704A

Description

本明細書には、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法、及び経頭蓋磁気刺激システムが開示される。 Disclosed herein are a magnetic control method and a transcranial magnetic stimulation system for activating proliferation of nervous system cells.

長期増強（Ｌｏｎｇ－ＴｅｒｍＰｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ：ＬＴＰ）による興奮性シナプス伝達が記憶形成や、シナプス可塑性の誘導に重要な役割を果たすと言われている。非特許文献１には、電気刺激による長期増強が、成体ラット歯状回における神経新生を促すこと、及び成体ラット歯状回で申請された神経細胞の生存を増強することが記載されている。非特許文献２には、４台の磁気刺激装置を使ってシナプス可塑性の誘導を経頭蓋磁気刺激によって誘導することが記載されている。 Excitatory synaptic transmission by long-term potentiation (LTP) is said to play an important role in memory formation and induction of synaptic plasticity. Non-Patent Document 1 describes that long-term potentiation by electrical stimulation promotes neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and enhances the survival of proposed neurons in the adult rat dentate gyrus. Non-Patent Document 2 describes that induction of synaptic plasticity is induced by transcranial magnetic stimulation using four magnetic stimulators.

また、非特許文献３には、皮質脊髄路の損傷に対し、電気刺激を行うことにより軸索の発芽を促すことが記載されている。 In addition, Non-Patent Document 3 describes that sprouting of axons is promoted by applying electrical stimulation to corticospinal tract damage.

Elodie Bruel-Jungerman, et al., The Journal of Neuroscience, May 31, 2006, 26(22):5888-5893Elodie Bruel-Jungerman, et al., The Journal of Neuroscience, May 31, 2006, 26(22):5888-5893 宇川義一, 神経治療, 33, 100-104, 2016Yoshikazu Ukawa, Neurotherapy, 33, 100-104, 2016 Marcel Brus-Ramer, et al.,The Journal of Neuroscience, December 12, 2007, 27(50):13793-13801Marcel Brus-Ramer, et al.,The Journal of Neuroscience, December 12, 2007, 27(50):13793-13801

非特許文献１では、電流の６パルスを４００Ｈｚ（２．５ｍｓ）間隔、２０ｍｓ持続、１０秒間隔で６束行い、さらにこれを２分間あけて６シリーズ負荷し海馬を刺激している。しかし、神経組織に電気刺激を負荷するためには、刺激電極を開頭手術により刺激を負荷する部位に埋植しなければならない。このため、電気による神経組織の刺激は、非常に侵襲性が高いという課題がある。 In Non-Patent Document 1, 6 pulses of current are applied at intervals of 400 Hz (2.5 ms), duration of 20 ms, and 6 bundles at intervals of 10 seconds, and 6 series of 6 pulses are applied at intervals of 2 minutes to stimulate the hippocampus. However, in order to apply electrical stimulation to nerve tissue, stimulation electrodes must be implanted in the site to be stimulated by craniotomy. Therefore, there is a problem that electrical stimulation of nerve tissue is highly invasive.

非侵襲性脳刺激装置として、磁気刺激を負荷する装置（例えばマグスティム社製の経頭蓋磁気刺激装置）が知られており、非特許文献２に記載の経頭蓋磁気刺激装置は、マグスティム社製の経頭蓋磁気刺激装置を４台連結している。しかし、既存の経頭蓋磁気刺激装置では、非特許文献１に記載されているような電気刺激の条件を再現することはでない。したがって、現状では、磁気刺激によって神経系細胞の増殖を活性化することはできない。 As a noninvasive brain stimulator, a device that loads magnetic stimulation (for example, a transcranial magnetic stimulator manufactured by Magstim) is known. The transcranial magnetic stimulator described in Non-Patent Document 2 is manufactured by Magstim. Four transcranial magnetic stimulators are connected. However, existing transcranial magnetic stimulation devices cannot reproduce the electrical stimulation conditions described in Non-Patent Document 1. Therefore, at present, it is not possible to activate proliferation of nervous system cells by magnetic stimulation.

本発明は、非侵襲的に、又は低侵襲的に、経頭蓋磁気刺激を行い、神経系細胞の増殖を活性化することを課題とする。 An object of the present invention is to noninvasively or minimally invasively perform transcranial magnetic stimulation to activate proliferation of nervous system cells.

本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、経頭蓋磁気刺激が同じ条件の電気刺激よりも強く神経系細胞の増殖を活性化することを見出した。 As a result of extensive research, the present inventor found that transcranial magnetic stimulation activates proliferation of nervous system cells more strongly than electrical stimulation under the same conditions.

本発明は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスと、
前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する刺激デバイスと、
を備える経頭蓋磁気刺激システム。
項２．
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１から１５秒であり、前記複数回が５から１２０，０００回である、項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項３．
前記一定時間が１０分であり、前記時間差が２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である、
項１に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項４．
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒である、項１から３のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項５．
刺激を複数回繰り返して負荷する、項１から４のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項６．
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、項１から５のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項７．
前記複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なるか、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのうちの一部が他の刺激発生デバイスとは異なる値の電流を出力する、項１から５のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項８．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが８台である、項１から７のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項９．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが１６台である、項１から７のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１０．
神経系細胞の増殖を活性化させるための、項１から９のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１１．
前記刺激デバイスが、２つのコイルを含む、項１から１０のいずれか一項に記載の経頭蓋磁気刺激システム。
項１２．
神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法であって、
刺激デバイスが、１回の刺激あたり、一定時間内に、一定間隔で少なくとも６回の磁気のパルスを出力するように制御することを含み、前記磁気のパルスは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷する、
磁気の制御方法。
項１３．
前記磁気のパルスが、磁気の発生を制御する制御デバイスを使って、前記制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように制御することにより発生する、
項１２に記載の磁気の制御方法。
項１４．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが８台である、項１３に記載の磁気の制御方法。
項１５．
前記制御デバイスに接続された刺激発生デバイスが１６台である、項１３に記載の磁気の制御方法。
項１６．
前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１から１５秒であり、前記複数回が５から１２０，０００回である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１７．
前記一定時間が１０分であり、前記時間差が、２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１８．
１回のバーストの持続時間が、１０から５０ミリ秒である、項１３から１５のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項１９．
刺激を複数回繰り返して負荷する、項１２から１８のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２０．
前記複数回出力される電流の値が、毎回実質的に同じである、項１３から１９のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２１．
前記複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なる、項１３から１９のいずれか一項に記載の磁気の制御方法。
項２２．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスであって、
少なくとも６台の刺激発生デバイスであって、前記少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、前記制御デバイスにより、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するよう制御される前記少なくとも６台の刺激発生デバイスと、
それぞれの刺激発生デバイスが出力した電流から磁気を発生する刺激デバイスと、
が接続される、制御デバイス。
項２３．
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスから磁気を発生させる、
神経系細胞の増殖を活性化させるために個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイス。
項２４．
コンピュータに実行させたときに、コンピュータに、
頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイスに接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスのそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスを刺激デバイスに出力させる、
神経系細胞の増殖を活性化させるためのコンピュータプログラム。 The present invention has been completed based on this finding, and includes the following aspects.
Section 1.
a control device for controlling the generation of magnetism for applying magnetic stimulation to the neural tissue of the individual via the cranium;
at least six stimulus-generating devices connected to the control device, each of the at least six stimulus-generating devices being activated by the control device to generate another stimulus per stimulus within a period of time; the at least six stimulus generating devices controlled to output multiple pulses of current at regular intervals with time lags independently from the devices;
a stimulation device that generates magnetism from the current output by each stimulation generation device;
A transcranial magnetic stimulation system comprising:
Section 2.
Item 2. Item 1, wherein the fixed time is 1 minute to 6 hours, the time difference is 2 to 5 milliseconds, the fixed interval is 1 to 15 seconds, and the plurality of times is 5 to 120,000 times. transcranial magnetic stimulation system.
Item 3.
The fixed time is 10 minutes, the time difference is 2.5 milliseconds, the fixed interval is 10 seconds, and the plurality of times is 60 times.
Item 1. The transcranial magnetic stimulation system according to item 1.
Section 4.
4. A transcranial magnetic stimulation system according to any one of clauses 1 to 3, wherein the duration of one burst is 10 to 50 milliseconds.
Item 5.
Item 5. The transcranial magnetic stimulation system according to any one of Items 1 to 4, wherein the stimulation is repeatedly applied multiple times.
Item 6.
Item 6. The transcranial magnetic stimulation system according to any one of Items 1 to 5, wherein the value of the current output multiple times is substantially the same each time.
Item 7.
The value of the current output a plurality of times is different in at least some times from other times, or the current value of some of the at least 6 stimulus generating devices is different from other stimulus generating devices. Item 6. The transcranial magnetic stimulation system according to any one of Items 1 to 5, which outputs
Item 8.
8. The transcranial magnetic stimulation system according to any one of clauses 1 to 7, wherein eight stimulation generating devices are connected to the control device.
Item 9.
8. The transcranial magnetic stimulation system according to any one of clauses 1 to 7, wherein there are 16 stimulation generating devices connected to the control device.
Item 10.
Item 10. The transcranial magnetic stimulation system according to any one of Items 1 to 9, for activating proliferation of nervous system cells.
Item 11.
11. The transcranial magnetic stimulation system of any one of clauses 1-10, wherein the stimulation device comprises two coils.
Item 12.
A magnetic control method for activating proliferation of nervous system cells, comprising:
controlling the stimulation device to output at least six magnetic pulses at regular intervals within a specified time period per stimulation, wherein the magnetic pulses provide magnetic stimulation through the cranium to the individual; load the nervous tissue of
Magnetic control method.
Item 13.
Using a control device for controlling the generation of magnetism, the magnetic pulse is generated by each of at least six stimulus generating devices connected to the control device, within a certain period of time, per stimulus, another stimulus Generated by controlling to output multiple pulses of current at regular intervals with time lags independently from the generating device,
Item 13. A magnetism control method according to Item 12.
Item 14.
Item 14. A magnetism control method according to Item 13, wherein eight stimulus generating devices are connected to the control device.
Item 15.
Item 14. The magnetic control method according to Item 13, wherein 16 stimulus generating devices are connected to the control device.
Item 16.
Clauses 13-15, wherein said fixed time is 1 minute to 6 hours, said time difference is 2 to 5 milliseconds, said fixed interval is 1 to 15 seconds, and said plurality of times is 5 to 120,000 times The magnetism control method according to any one of 1.
Item 17.
16. Any one of Clauses 13 to 15, wherein the fixed time is 10 minutes, the time difference is 2.5 milliseconds, the fixed interval is 10 seconds, and the plurality of times is 60 times. magnetic control method.
Item 18.
16. A magnetic control method according to any one of Items 13 to 15, wherein the duration of one burst is 10 to 50 milliseconds.
Item 19.
Item 19. The magnetism control method according to any one of Items 12 to 18, wherein the stimulus is repeatedly applied a plurality of times.
Item 20.
Item 20. The magnetism control method according to any one of Items 13 to 19, wherein the value of the current output multiple times is substantially the same each time.
Item 21.
Item 20. The magnetism control method according to any one of Items 13 to 19, wherein the value of the current output multiple times is different in at least some times from other times.
Item 22.
A control device for controlling the generation of magnetism for applying magnetic stimulation to neural tissue of an individual via the cranium,
at least six stimulus-generating devices, each of said at least six stimulus-generating devices being independently timed from other stimulus-generating devices within a period of time per stimulation by said control device; the at least six stimulus-generating devices controlled to output multiple pulses of current at regular intervals with
a stimulation device that generates magnetism from the current output by each stimulation generation device;
control device to which is connected.
Item 23.
Each of at least six stimulus-generating devices connected to a control device for controlling the generation of magnetism for applying magnetic stimuli to the neural tissue of the individual via the cranium, within a certain period of time per stimulus, Magnetism is generated from current pulses that are output multiple times at regular intervals with time lags independently from other stimulus generating devices.
A stimulation device that contacts or approaches an individual's head to activate proliferation of nervous system cells.
Item 24.
When I let the computer run it, the computer
Each of at least six stimulus-generating devices connected to a control device for controlling the generation of magnetism for applying magnetic stimuli to the neural tissue of the individual via the cranium, within a certain period of time per stimulus, Cause the stimulation device to output multiple pulses of current at regular intervals with time lags independently from other stimulation generation devices;
A computer program for activating proliferation of nervous system cells.

本発明によれば、神経系細胞の増殖を活性化することができる。 According to the present invention, proliferation of nervous system cells can be activated.

経頭蓋磁気刺激システムのある実施形態を示す。1 shows an embodiment of a transcranial magnetic stimulation system. 経頭蓋磁気刺激システムのある実施形態を示す。1 shows an embodiment of a transcranial magnetic stimulation system. 経頭蓋磁気刺激システムのハードウェアの構成例を示す。An example of hardware configuration of a transcranial magnetic stimulation system is shown. 刺激発生デバイス連結モジュールのハードウェアの構成例を示す。4 shows an example of hardware configuration of a stimulus generation device connection module. ８台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムにおいて、各刺激発生デバイスから出力されるパルスと、刺激デバイスから出力される磁気のパターンを示す。In a transcranial magnetic stimulation system provided with eight stimulus-generating devices, the pulse output from each stimulus-generating device and the magnetic pattern output from the stimulation device are shown. １６台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムにおいて、各刺激発生デバイスから出力されるパルスと、刺激デバイスから出力される磁気のパターンを示す。FIG. 10 shows a pulse output from each stimulation generation device and a magnetic pattern output from the stimulation device in a transcranial magnetic stimulation system having 16 stimulation generation devices. FIG. １６台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムにおいて、各刺激発生デバイスから出力されるパルスと、刺激デバイスから出力される磁気のパターンを示す。FIG. 10 shows a pulse output from each stimulation generation device and a magnetic pattern output from the stimulation device in a transcranial magnetic stimulation system having 16 stimulation generation devices. FIG. 制御デバイスの動作の例を示すフローチャートである。4 is a flow chart showing an example of the operation of a control device; 制御デバイスの動作の例を示すフローチャートである。4 is a flow chart showing an example of the operation of a control device; 制御デバイスの動作の例を示すフローチャートである。4 is a flow chart showing an example of the operation of a control device; Ａは、経頭蓋磁気刺激システムのある実施形態を示す。Ｂは、図１に示すシステムにより経頭蓋磁気刺激を行った大脳の組織におけるリン酸化Ｓ６タンパク質の免疫染色像（弱拡大）を示す。Ｃは、Ｂの皮質第Ｉ層の強拡大を示す。Ｄは、皮質第Ｖ層の強拡大図を示す。Ｅは、経頭蓋磁気刺激と同一条件を電気刺激装置にて刺激した場合のＤと同一の皮質第Ｖ層の強拡大を示す。Ｆは、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体アンタゴニスト投与にて電気刺激を行った大脳の組織におけるリン酸化Ｓ６タンパク質の免疫染色像（強拡大）を示す。Ｇは、刺激デバイスのサイズを変えて刺激を行った時の上肢筋活動電位（運動誘発電位）、電気刺激を行った時の運動誘発電位を示す。Ｇの枠内は、磁気刺激を行った前・刺激中・並びに後の運動誘発電位を示す。A shows an embodiment of a transcranial magnetic stimulation system. B shows an immunostaining image (low magnification) of phosphorylated S6 protein in cerebral tissue subjected to transcranial magnetic stimulation by the system shown in FIG. C shows a strong enlargement of the cortical layer I of B. FIG. D shows a high magnification view of cortical layer V. FIG. E shows strong enlargement of the same cortical layer V as in D when stimulated with an electrical stimulator under the same conditions as transcranial magnetic stimulation. F shows an immunostained image (high magnification) of phosphorylated S6 protein in a cerebral tissue that was electrically stimulated by administration of an NMDA-type glutamate receptor antagonist. G shows upper extremity muscle action potentials (motor evoked potentials) when stimulation was performed by changing the size of the stimulation device, and motor evoked potentials when electrical stimulation was performed. The frame of G shows motor evoked potentials before, during, and after magnetic stimulation.

以下、本発明の実施形態の例を、添付の図面を参照して詳細に説明する。図面において、同じ符号は、同じ又は実質的に同じ構成を意図する。 Examples of embodiments of the present invention will now be described in detail with reference to the accompanying drawings. In the drawings, the same reference numerals denote the same or substantially the same configuration.

［経頭蓋磁気刺激］
本開示の実施形態の第１例は、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するため経頭蓋磁気刺激に関する。また、第１例は、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法に関する。前記磁気刺激は、神経系細胞の増殖を活性化させることができる。好ましくは、前記神経系細胞の活性化は、神経組織内のＳ６タンパク質のリン酸化の程度によって評価することができる。 [Transcranial magnetic stimulation]
A first exemplary embodiment of the present disclosure relates to transcranial magnetic stimulation to load neural tissue of an individual with magnetic stimulation through the cranium. Also, the first example relates to a magnetic control method for activating proliferation of nervous system cells. The magnetic stimulation can activate proliferation of nervous system cells. Preferably, activation of said nervous system cells can be assessed by the degree of phosphorylation of S6 protein in neural tissue.

本開示において、神経系細胞には、神経細胞と神経細胞に栄養を供給するグリア細胞（アストログリア細胞、オリゴデンドログリア細胞、ミクログリア細胞等）を含む。 In the present disclosure, nervous system cells include neurons and glial cells that provide nutrients to neurons (astroglial cells, oligodendroglial cells, microglial cells, etc.).

本開示において、個体は、哺乳類である限り制限されない。例えば、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、及びウサギ等を例示することができる。好ましくはヒトである。 In the present disclosure, individuals are not limited as long as they are mammals. Examples include humans, monkeys, dogs, cats, mice, rats, and rabbits. Humans are preferred.

前記磁気の制御方法は、刺激デバイス１２５が、後述する制御デバイス１０の制御下において、１回の刺激あたり、一定時間内に、一定間隔で少なくとも６回の磁気のパルスを出力するように制御することを含み、前記磁気のパルスは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷することにより行われる。 The magnetic control method controls the stimulation device 125 to output at least six magnetic pulses at regular intervals within a certain period of time per stimulation under the control of the control device 10, which will be described later. wherein said magnetic pulse is performed by applying magnetic stimulation to the neural tissue of the individual via the cranium.

［経頭蓋磁気刺激システム］
本開示の実施形態の第２例は、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するため経頭蓋磁気刺激システム１０００に関する。第２例は、神経系細胞の増殖を活性化させるための磁気の制御方法に関する。前記磁気刺激は、神経系細胞の増殖を活性化させることができる。 [Transcranial magnetic stimulation system]
A second exemplary embodiment of the present disclosure relates to a transcranial magnetic stimulation system 1000 for applying magnetic stimulation to neural tissue of an individual via the cranium. A second example relates to a magnetic control method for activating proliferation of nervous system cells. The magnetic stimulation can activate proliferation of nervous system cells.

図１に、制御デバイス１０と、制御デバイス１０に刺激発生デバイス連結モジュール１２２を介して接続された第１の刺激発生デバイスＳＧ１，第２の刺激発生デバイスＳＧ２，第３の刺激発生デバイスＳＧ３，第４の刺激発生デバイスＳＧ４，第５の刺激発生デバイスＳＧ５，第６の刺激発生デバイスＳＧ６，第７の刺激発生デバイスＳＧ７，第８の刺激発生デバイスＳＧ８と、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８がそれぞれに出力した電流から磁気を発生する刺激発生デバイス連結モジュール１２２に接続された刺激デバイス１２５と、を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００ａを例示する。 FIG. 1 shows a control device 10, and a first stimulus-generating device SG1, a second stimulus-generating device SG2, a third stimulus-generating device SG3, a third stimulus-generating device SG3, and a third 4 stimulus-generating device SG4, fifth stimulus-generating device SG5, sixth stimulus-generating device SG6, seventh stimulus-generating device SG7, eighth stimulus-generating device SG8, and stimulus-generating devices SG1, SG2, SG3, SG4. , SG5, SG6, SG7, SG8 connected to a stimulation device coupling module 122 that generates magnetism from currents output by SG5, SG6, SG7, SG8, respectively.

また、図２には、前記制御デバイス１０にさらに第９の刺激発生デバイスＳＧ９，第１０の刺激発生デバイスＳＧ１０，第１１の刺激発生デバイスＳＧ１１，第１２の刺激発生デバイスＳＧ１２，第１３の刺激発生デバイスＳＧ１３，第１４の刺激発生デバイスＳＧ１４，第１５の刺激発生デバイスＳＧ１５，第１６の刺激発生デバイスＳＧ１６接続された経頭蓋磁気刺激システム１０００ｂを例示する。
経頭蓋磁気刺激システム１０００ａ及び経頭蓋磁気刺激システム１０００ｂを含む包括的なシステム概念を経頭蓋磁気刺激システム１０００と称する。 2 further includes a ninth stimulus generating device SG9, a tenth stimulus generating device SG10, an eleventh stimulus generating device SG11, a twelfth stimulus generating device SG12, and a thirteenth stimulus generating device SG12. A transcranial magnetic stimulation system 1000b connected to a device SG13, a fourteenth stimulus-generating device SG14, a fifteenth stimulus-generating device SG15, and a sixteenth stimulus-generating device SG16 is illustrated.
A comprehensive system concept including transcranial magnetic stimulation system 1000a and transcranial magnetic stimulation system 1000b is referred to as transcranial magnetic stimulation system 1000. FIG.

図３に示すように、制御デバイス１０と各刺激発生デバイスとの接続は、制御デバイス１０の通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０８を介し、制御デバイス１０から各刺激発生デバイスに、刺激発生デバイスＳＧから電流を出力するための指令である信号（トリガ）を送信できる限り制限されない。制御デバイス１０と各刺激発生デバイスとの接続は、例えば、ＢＮＣケーブル等のケーブル１２３で接続され得る。 As shown in FIG. 3, the connection between the control device 10 and each stimulus generation device is via the communication interface (I/F) 108 of the control device 10, from the control device 10 to each stimulus generation device, and from the stimulus generation device SG. There are no restrictions as long as a signal (trigger) that is a command to output current can be sent. The connection between the control device 10 and each stimulus generation device can be connected with a cable 123 such as a BNC cable, for example.

また、各刺激発生デバイスと刺激発生デバイス連結モジュール１２２とは、例えばマグスティム社製の磁気刺激装置に使用されるコイルケーブル等のケーブル１２３で接続され得る。 Also, each stimulus generating device and the stimulus generating device connection module 122 can be connected by a cable 123 such as a coil cable used in a magnetic stimulator manufactured by Magstim.

刺激発生デバイス連結モジュール１２２と刺激デバイス１２５と、例えばマグスティム社製の磁気刺激装置に使用されるコイルケーブル等のケーブル１２４で接続され得る。 The stimulator device connection module 122 and the stimulator device 125 may be connected by a cable 124, such as the coiled cable used in magnetic stimulators from Magstim.

制御デバイス１０に接続される刺激発生デバイスＳＧ（符号「ＳＧ」は、刺激発生デバイスの任意の１台を示す際に使用する）は少なくとも６台であれば良く、１００台程度まで、好ましくは５０台程度まで、より好ましくは３２台程度まで制御デバイス１０に接続することができる。好ましくは、７台、８台、９台、１０台、１２台、１４台、１６台、１８台、２０台、２４台、２８台、３２台、３６台、又は４０台である。以下では、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を接続する例を用いて実施形態の例を説明する。 The number of stimulus generating devices SG connected to the control device 10 (the symbol "SG" is used to indicate any one stimulus generating device) may be at least six, up to about 100, preferably 50. Up to about 32 devices can be connected to the control device 10, more preferably up to about 32 devices. Preferably, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28, 32, 36 or 40. In the following, an example of an embodiment will be described using an example in which stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, and SG16 are connected. do.

経頭蓋磁気刺激システム１０００は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６や刺激発生デバイス連結モジュール１２２を設置するための設置台Ｂ１を備えていてもよい。 The transcranial magnetic stimulation system 1000 may include a mounting base B1 for mounting at least six stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6 and the stimulus generating device connection module 122. FIG.

・制御デバイス
図３を用いて制御デバイスのハードウェアの構成を説明する。
制御デバイス１０は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６の他、入力部１１１と、出力部１１２と、記憶媒体１１３とに接続されていてもよい。 - Control Device The hardware configuration of the control device will be described with reference to FIG.
The control device 10 may be connected to at least six stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, and SG6, as well as an input section 111, an output section 112, and a storage medium 113. FIG.

制御デバイス１０は、処理部１０１と、主記憶部１０２と、ＲＯＭ（ｒｅａｄｏｎｌｙｍｅｍｏｒｙ）１０３と、補助記憶部１０４と、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５と、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６と、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７と、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８を備えており、各部はバス１０９によって互いにデータ通信可能に接続されている。主記憶部１０２と補助記憶部１０４とを合わせて、単に記憶部と呼ぶこともある。 The control device 10 includes a processing unit 101, a main storage unit 102, a ROM (read only memory) 103, an auxiliary storage unit 104, a communication interface (I/F) 105, and an input interface (I/F) 106. , an output interface (I/F) 107 and a media interface (I/F) 108, and each unit is connected to each other by a bus 109 so as to be able to communicate data. The combination of the main memory unit 102 and the auxiliary memory unit 104 may be simply called a memory unit.

処理部１０１は、制御デバイス１０のＣＰＵである。処理部１０１は、ＧＰＵであってもよい。処理部１０１が、補助記憶部１０４又はＲＯＭ１０３に記憶されているコンピュータプログラムを実行し、少なくとも６台の刺激発生デバイス刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６を、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスＳＧからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回電流のパルスを出力するように各刺激発生デバイスＳＧを制御することで制御デバイス１０が機能する。 A processing unit 101 is the CPU of the control device 10 . The processing unit 101 may be a GPU. The processing unit 101 executes a computer program stored in the auxiliary storage unit 104 or the ROM 103, and outputs at least six stimulus generation devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, and SG6 per stimulus. , the control device 10 functions by controlling each stimulus generating device SG so as to output a plurality of current pulses at regular intervals with time lags independently from other stimulus generating devices SG within a certain period of time. .

主記憶部１０２は、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭなどのＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍａｃｃｅｓｓｍｅｍｏｒｙ）によって構成される。主記憶部１０２は、ＲＯＭ１０３及び補助記憶部１０４に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、主記憶部１０２は、処理部１０１がこれらのコンピュータプログラムを実行するときの作業領域として利用される。 The main storage unit 102 is composed of a RAM (random access memory) such as SRAM or DRAM. The main storage unit 102 is used for reading computer programs recorded in the ROM 103 and auxiliary storage unit 104 . Further, the main storage unit 102 is used as a working area when the processing unit 101 executes these computer programs.

ＲＯＭ１０３は、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどによって構成され、処理部１０１により実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータが記録されている。処理部１０１はＭＰＵ１０１としてもよい。ＲＯＭ１０３は、制御デバイス１０の起動時に、処理部１０１によって実行されるブートプログラムや制御デバイス１０のハードウェアの動作に関連するプログラムや設定を記憶する。 The ROM 103 is composed of mask ROM, PROM, EPROM, EEPROM, etc., and stores computer programs executed by the processing unit 101 and data used therefor. The processing unit 101 may be an MPU 101 . The ROM 103 stores a boot program executed by the processing unit 101 when the control device 10 is activated, and programs and settings related to hardware operations of the control device 10 .

補助記憶部１０４は、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等によって構成される。補助記憶部１０４には、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラムなどの、処理部１０１に実行させるための種々のコンピュータプログラム及びコンピュータプログラムの実行に用いる各種設定データが記憶されている。例えば、後述する経頭蓋磁気刺激を処理部１０１に実行させるためのコンピュータプログラムを不揮発性に記憶する。 The auxiliary storage unit 104 is composed of a hard disk, a semiconductor memory device such as a flash memory, an optical disc, or the like. The auxiliary storage unit 104 stores various computer programs to be executed by the processing unit 101, such as an operating system and application programs, and various setting data used for executing the computer programs. For example, it nonvolatilely stores a computer program for causing the processing unit 101 to perform transcranial magnetic stimulation, which will be described later.

通信Ｉ／Ｆ１０５は、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ－２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェース、ネットワークインタフェースコントローラ（Ｎｅｔｗｏｒｋｉｎｔｅｒｆａｃｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ：ＮＩＣ）等から構成される。通信Ｉ／Ｆ１０５は、処理部１０１の制御下で、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０８を介して、ケーブル１２１に接続される。通信Ｉ／Ｆ１０５は、ネットワークを介して他の外部機器と通信を行ってもよい。 The communication I/F 105 includes serial interfaces such as USB, IEEE1394 and RS-232C, parallel interfaces such as SCSI, IDE and IEEE1284, analog interfaces such as D/A converters and A/D converters, network interface controllers ( Network interface controller (NIC) and the like. Communication I/F 105 is connected to cable 121 via communication interface (I/F) 108 under the control of processing unit 101 . Communication I/F 105 may communicate with other external devices via a network.

入力Ｉ／Ｆ１０６は、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ－２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェースなどから構成される。入力Ｉ／Ｆ１０６は、入力部１１１からユーザによる例えば各刺激発生デバイスＳＧの制御条件等の文字入力、クリック、音声入力等を受け付ける。受け付けた入力内容は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。 The input I/F 106 includes serial interfaces such as USB, IEEE1394, and RS-232C, parallel interfaces such as SCSI, IDE, and IEEE1284, and analog interfaces such as a D/A converter and an A/D converter. be. The input I/F 106 receives, from the input unit 111, character input such as control conditions of each stimulus generating device SG, click, voice input, and the like by the user. The accepted input content is stored in the main storage unit 102 or the auxiliary storage unit 104 .

入力部１１１は、タッチパネル、キーボード、マウス、ペンタブレット、マイク等から構成され、制御デバイス１０に文字入力又は音声入力を行う。入力部１１１は、制御デバイス１０の外部から接続されても、制御デバイス１０と一体となっていてもよい。 The input unit 111 includes a touch panel, a keyboard, a mouse, a pen tablet, a microphone, and the like, and performs character input or voice input to the control device 10 . The input unit 111 may be connected from the outside of the control device 10 or integrated with the control device 10 .

出力Ｉ／Ｆ１０７は、例えば入力Ｉ／Ｆ１０６と同様のインタフェースから構成される。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成した情報を出力部１１２に出力する。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、出力部１１２に出力する。 The output I/F 107 is composed of an interface similar to the input I/F 106, for example. The output I/F 107 outputs information generated by the processing unit 101 to the output unit 112 . The output I/F 107 outputs information generated by the processing unit 101 and stored in the auxiliary storage unit 104 to the output unit 112 .

出力部１１２は、例えばディスプレイ、プリンター等で構成され、経頭蓋磁気刺激の条件を入力するためのユーザインターフェースや、少なくとも６台の刺激発生デバイス刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６の動作履歴等を出力する。 The output unit 112 is composed of, for example, a display, a printer, etc., and includes a user interface for inputting conditions for transcranial magnetic stimulation, and at least six stimulus generation devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6. output the operation history, etc.

メディアＩ／Ｆ１０８は、記憶媒体１１３に記憶された例えばアプリケーションソフト等を読み出す。読み出されたアプリケーションソフト等は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。また、メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成した情報を記憶媒体１１３に書き込む。メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、記憶媒体１１３に書き込む。 The media I/F 108 reads, for example, application software stored in the storage medium 113 . The read application software and the like are stored in the main storage unit 102 or the auxiliary storage unit 104 . The media I/F 108 also writes information generated by the processing unit 101 to the storage medium 113 . The media I/F 108 writes information generated by the processing unit 101 and stored in the auxiliary storage unit 104 to the storage medium 113 .

記憶媒体１１３は、フレキシブルディスク、ＣＤ－ＲＯＭ、又はＤＶＤ－ＲＯＭ等で構成される。記憶媒体１１３は、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ－ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ－ＲＯＭドライブ等によってメディアＩ／Ｆ１０８と接続される。記憶媒体１１３には、コンピュータがオペレーションを実行するためのアプリケーションプログラム等が格納されていてもよい。 The storage medium 113 is composed of a flexible disk, CD-ROM, DVD-ROM, or the like. A storage medium 113 is connected to the media I/F 108 by a flexible disk drive, CD-ROM drive, DVD-ROM drive, or the like. The storage medium 113 may store application programs and the like for the computer to execute operations.

処理部１０１は、制御デバイス１０の制御に必要なアプリケーションソフトや各種設定をＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４からの読み出しに代えて、ネットワークを介して取得してもよい。前記アプリケーションプログラムがネットワーク上のサーバコンピュータの補助記憶部内に格納されており、このサーバコンピュータに制御デバイス１０がアクセスして、コンピュータプログラムをダウンロードし、これをＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４に記憶することも可能である。 The processing unit 101 may acquire application software and various settings necessary for controlling the control device 10 via a network instead of reading them from the ROM 103 or the auxiliary storage unit 104 . The application program is stored in an auxiliary storage unit of a server computer on the network, and the control device 10 accesses this server computer, downloads the computer program, and stores it in the ROM 103 or the auxiliary storage unit 104. It is possible.

また、ＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４には、例えば米国マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）などのグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーションシステムがインストールされている。後述する経頭蓋刺激を行うためのコンピュータプログラムは、前記オペレーティングシステム上で動作するものとする。すなわち、制御デバイス１０は、パーソナルコンピュータ等であり得る。 An operating system that provides a graphical user interface environment such as Windows (registered trademark) manufactured and sold by Microsoft Corporation in the United States is installed in the ROM 103 or the auxiliary storage unit 104 . A computer program for performing transcranial stimulation, which will be described later, runs on the operating system. That is, the control device 10 can be a personal computer or the like.

制御デバイス１０は、例えば後述するコンピュータプログラムの制御下でトリガを通信Ｉ／Ｆ１０５から出力する。 The control device 10 outputs a trigger from the communication I/F 105 under the control of a computer program, which will be described later, for example.

・刺激発生デバイス
刺激発生デバイスＳＧは、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するために刺激デバイス１２５に磁気を発生させることができる限り制限されない。刺激発生デバイスＳＧは、約１，０００Ａから１０，０００Ａ程度の電流を出力可能であり、出力される電流から生じる刺激波形は、例えば、単相であり、刺激時間は１ミリ秒以下（刺激デバイスに依存する場合がある）。例えば、磁場の空間分布及び時間変化は立ち上がり時間が８３から１０３マイクロ秒程度（刺激デバイスに依存する場合がある）及び最大磁束変化率２１．６キロから４７キロＴ／秒程度（刺激デバイスに依存する場合がある）、最大磁束密度１．２から２．３９Ｔ（１００％出力時程度、刺激デバイスに依存する場合がある）、少なくとも単発刺激が可能である限り制限されない。また、刺激発生デバイスＳＧは、０から４９％出力の際少なくとも２秒程度ごと、５０から７９％出力の際少なくとも３秒ごと、８０から１００％出力の際少なくとも４秒ごと程度の刺激出力を繰り返し行えることが好ましい。刺激発生デバイスＳＧのトリガ入力は、極性がアクティブＬ（負理論）又はアクティブＨ（正理論）であり、エッジ入力又はレベル入力から選択することができる。トリガ出力は、極性がアクティブＬ（負理論）又はアクティブＨ（正理論）であり、トリガ出力は、トリガごとにトリガ出力パルスを出力できることが好ましい。トリガ出力のパルス幅は、１００マイクロ秒から８０ミリ秒、好ましくは１００マイクロ秒、８、１８、２８、３８、４８、５８、６８、又は７８ミリ秒程度である。例えば、刺激発生デバイスＳＧとしてマグスティム社製のマグスティム２００スクエアを例示することができる。 • Stimulus Generating Device The stimulus generating device SG is not limited as long as it can generate magnetism in the stimulation device 125 in order to apply magnetic stimulation to the neural tissue of the individual via the cranium. The stimulus generation device SG can output a current of about 1,000 A to 10,000 A, the stimulus waveform generated from the output current is, for example, monophasic, and the stimulus time is 1 millisecond or less (stimulation device may depend on). For example, the spatial distribution and temporal variation of the magnetic field has a rise time on the order of 83 to 103 microseconds (depending on the stimulation device) and a maximum magnetic flux change rate on the order of 21.6 kilo to 47 kiloT/s (depending on the stimulation device). maximum magnetic flux density of 1.2 to 2.39 T (approximately at 100% output, which may depend on the stimulation device), not limited as long as at least single stimulation is possible. In addition, the stimulus generating device SG repeats the stimulus output at least every 2 seconds when the output is 0 to 49%, at least every 3 seconds when the output is 50 to 79%, and at least every 4 seconds when the output is 80 to 100%. It is preferable to be able to The trigger input of the stimulus generating device SG is active L (negative logic) or active H (positive logic) in polarity, and can be selected from edge input or level input. Preferably, the trigger output has a polarity of active L (negative logic) or active H (positive logic), and is capable of outputting a trigger output pulse for each trigger. The pulse width of the trigger output is on the order of 100 microseconds to 80 milliseconds, preferably 100 microseconds, 8, 18, 28, 38, 48, 58, 68 or 78 milliseconds. For example, Magstim 200 Square manufactured by Magstim can be exemplified as the stimulus generating device SG.

図３に示すように、各刺激発生デバイスＳＧは、制御デバイス１０の通信Ｉ／Ｆ１０５に接続されており、図４に示すように、制御デバイス１０の通信Ｉ／Ｆ１０に接続されたケーブル１２３は、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６のそれぞれに備えられたＢＮＣ端子等のトリガ入力端子Ｔ１，Ｔ２，Ｔ３，Ｔ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｔ７，Ｔ８，Ｔ９，Ｔ１０，Ｔ１１，Ｔ１２，Ｔ１３，Ｔ１４，Ｔ１５，Ｔ１６に接続される。また、各刺激発生デバイスＳＧは電流を供給するためのＡＣ電源１３１に接続するケーブル１３２に接続されている。また、図示しないが、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６には、トリガを出力するためのトリガ出力部が備えられており、各刺激発生デバイスＳＧにトリガが入力されると、各刺激発生デバイスＳＧのトリガ出力部は、入力ごとに１回ずつパルス（電流）を出力する。言い換えると、１台の刺激発生デバイスＳＧが電流を出力している間、同じ制御デバイス１０に接続されている他の刺激発生デバイスＳＧは電流を出力しない。 As shown in FIG. 3, each stimulus generating device SG is connected to the communication I/F 105 of the control device 10, and as shown in FIG. , trigger input terminals T1 such as BNC terminals provided in the stimulation generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, and SG16, It is connected to T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13, T14, T15 and T16. Each stimulation device SG is also connected to a cable 132 that connects to an AC power supply 131 for supplying current. Also, although not shown, the stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15 and SG16 are provided with triggers for outputting triggers. An output section is provided, and when a trigger is input to each stimulus generating device SG, the trigger output section of each stimulus generating device SG outputs a pulse (current) once for each input. In other words, while one stimulus-generating device SG outputs current, other stimulus-generating devices SG connected to the same control device 10 do not output current.

・刺激発生デバイス連結モジュール
刺激発生デバイス連結モジュール１２２は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６からの電流の出力を１つの刺激デバイス１２５に伝送するためのアイソレータを備える。このアイソレータにより、トリガが入力された刺激発生デバイスＳＧのみからケーブル１２４に電流が伝送され、１台の刺激発生デバイスＳＧのみからの電流により、刺激デバイス１２５が磁気を発生することとなる。 Stimulus Generation Device Connection Module The stimulation generation device connection module 122 includes an isolator for transmitting the current output from at least six stimulation generation devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6 to one stimulation device 125. Prepare. Due to this isolator, a current is transmitted to the cable 124 only from the trigger-inputted stimulus generation device SG, and the current from only one stimulus generation device SG causes the stimulation device 125 to generate magnetism.

・刺激デバイス
刺激デバイス１２５は、通電により磁気を発生するコイル構造を備える限り制限されない。好ましくは、個体の頭部に接触させる又は個体の頭部に接近させる刺激デバイス１２５である。より好ましくは、刺激デバイス１２５は、２つのコイル構造を備える。１つのコイルの直径は、２５ｍｍ、５０ｍｍ、７０ｍｍ、及び９０ｍｍから選択することができる。好ましくは、１つのコイルの直径は、好ましくは７０ｍｍである。 • Stimulation device The stimulation device 125 is not limited as long as it has a coil structure that generates magnetism when energized. Preferably, a stimulation device 125 that contacts or approaches the individual's head. More preferably, stimulation device 125 comprises a two coil structure. The diameter of one coil can be selected from 25mm, 50mm, 70mm and 90mm. Preferably, the diameter of one coil is preferably 70 mm.

コイルとして好ましくは、マグスティム社製のスタンダードコイル、ダブルアルファコイル、ダブルコーンコイル等を例示することができる。コイルは被覆されていても良い。コイルを被覆する場合には、例えば断熱性プラスチック樹脂を使用することができる。 Preferred coils include standard coils, double alpha coils and double cone coils manufactured by Magstim. The coil may be coated. For coating the coil, for example, a heat-insulating plastic resin can be used.

・磁気刺激の制御
（刺激の出力）
図５から図１０を参照しながら、制御デバイス１０の動作について説明する。
制御デバイス１０の制御により、制御デバイス１０に接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６はそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差（パルス間のインターバル）を持って一定間隔（バースト間のインターバル）で複数回電流のパルスを出力する。好ましくは、前記一定時間が１分から６時間であり、前記時間差が２ミリ秒から５ミリ秒であり、前記一定間隔が１秒から１５秒であり、前記複数回が５回から１２０，０００回である。より好ましくは、前記一定時間が１０分であり、前記時間差が２．５ミリ秒であり、前記一定間隔が１０秒であり、前記複数回が６０回である。また、１回のバーストの持続時間は、１０から５０ミリ秒であることが好ましく、２０から２５ミリ秒であることがより好ましい。より好ましくは、１７．７秒である。バーストの持続時間のカウントは、１回のバースト内のはじめのパルスの出力開始から、最後のパルスの出力終了までを意図する。１つのパルスの持続時間は、０．１から０．５ミリ秒程度、好ましくは０．２ミリ秒程度である。前記時間差のカウントは１回のバースト内における先のパルスの出力開始から、次のパルスの出力開始までを意図する。出力される電流値は、１，０００Ａから１０，０００Ａ程度、好ましくは３，０００から６，０００Ａ程度、より好ましくは５，０００Ａ程度である。・Control of magnetic stimulation (output of stimulation)
The operation of the control device 10 will now be described with reference to FIGS. 5 to 10. FIG.
Under the control of the control device 10, each of the at least six stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, and SG6 connected to the control device 10 generates another stimulus within a certain period of time per stimulus. The generating device independently outputs multiple current pulses at regular intervals (interval between bursts) with a time difference (interval between pulses). Preferably, the fixed time is 1 minute to 6 hours, the time difference is 2 milliseconds to 5 milliseconds, the fixed interval is 1 second to 15 seconds, and the plurality of times is 5 to 120,000 times. is. More preferably, the fixed time is 10 minutes, the time difference is 2.5 milliseconds, the fixed interval is 10 seconds, and the plurality of times is 60 times. Also, the duration of one burst is preferably 10 to 50 milliseconds, more preferably 20 to 25 milliseconds. More preferably, it is 17.7 seconds. Burst duration counts are intended from the beginning of the output of the first pulse to the end of output of the last pulse within a burst. The duration of one pulse is on the order of 0.1 to 0.5 ms, preferably on the order of 0.2 ms. The time difference count is intended from the beginning of output of the previous pulse to the beginning of output of the next pulse within one burst. The output current value is about 1,000A to 10,000A, preferably about 3,000 to 6,000A, more preferably about 5,000A.

刺激は、上記条件の１回の刺激を複数回繰り返しても良い。刺激の繰り返し回数は、好ましくは、２回以上、４回以上、６回以上、８回以上又は１０回以上である。刺激の繰り返し回数は、好ましくは３０回以下、２５回以下、２０回以下又は１５回以下である。刺激を繰り返す場合には、１日に前記回数の刺激を繰り返してもよい。また、１日１回の刺激を上記所定の刺激回数に達するまで繰り返してもよい。 As for the stimulation, one stimulation under the above conditions may be repeated multiple times. The number of stimulation repetitions is preferably 2 or more, 4 or more, 6 or more, 8 or more, or 10 or more. The number of stimulation repetitions is preferably 30 times or less, 25 times or less, 20 times or less, or 15 times or less. When the stimulation is repeated, the stimulation may be repeated the number of times per day. Alternatively, stimulation once a day may be repeated until the prescribed number of stimulations is reached.

図５に示す例を用いて、制御デバイス１０の制御により刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８が出力する電流のパルスのタイミングを例として制御デバイス１０による刺激の例を説明する。刺激デバイス１２５において出力する電流のパルスのパターンは磁気のパルスのパターンとなる。 Using the example shown in FIG. 5, the timing of current pulses output by the stimulation generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, and SG8 under the control of the control device 10 is taken as an example. An example is given. The current pulse pattern output by the stimulation device 125 results in a magnetic pulse pattern.

はじめに、図５の（１）欄に示すように、制御デバイス１０は、刺激発生デバイスＳＧ１にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ１が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 First, as shown in column (1) of FIG. 5, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG1, the stimulus-generating device SG1 outputs a current pulse, and the current pulse is sent to the stimulus-generating device connection module. to the stimulation device 125 via.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ１へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ２にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ２が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG2 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG1, and the stimulus-generating device SG2 outputs a pulse of current. pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ２へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ３にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ３が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG3 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG2, and the stimulus-generating device SG3 outputs a pulse of current. pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ３へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ４にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ４が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG4 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG3, and the stimulus-generating device SG4 outputs a pulse of current, and the current pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ４へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ５にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ５が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG5 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG4, and the stimulus-generating device SG5 outputs a pulse of current. pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ５へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ６にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ６が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG6 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG5, and the stimulus-generating device SG6 outputs a pulse of current, and the current pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ６へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ７にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ７が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG7 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG6, and the stimulus-generating device SG7 outputs a pulse of current, and the current pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

次に制御デバイス１０は刺激デバイスＳＧ７へのトリガの入力から一定の時間差例えば２．５ミリ秒）で、刺激発生デバイスＳＧ８にトリガを入力し、刺激発生デバイスＳＧ８が電流のパルスを出力し、電流のパルスは刺激発生デバイス連結モジュールを介して刺激デバイス１２５に伝送される。 Next, the control device 10 inputs a trigger to the stimulus-generating device SG8 at a certain time difference (for example, 2.5 milliseconds) from the input of the trigger to the stimulating device SG7, and the stimulus-generating device SG8 outputs a pulse of current, and the current pulses are transmitted to the stimulation device 125 through the stimulation generation device connection module.

刺激発生デバイスＳＧ１から刺激発生デバイスＳＧ８までのパルスの出力の束を１バーストとする。１バースト内のパルス数は、刺激発生デバイスＳＧの台数に対応する。 A bundle of pulse outputs from the stimulus generating device SG1 to the stimulus generating device SG8 is assumed to be one burst. The number of pulses in one burst corresponds to the number of stimulus generating devices SG.

次に、制御デバイス１０は、１バースト目の刺激発生デバイスＳＧ１へのトリガの入力から一定間隔（例えば１０秒後）に再度刺激発生デバイスＳＧ１から刺激発生デバイスＳＧ８に順次１バースト目と同様の時間差でトリガを入力し、２バースト目の刺激を発生させる（図５の（２）欄）。図５の（３）欄には１バーストあたりのパルスの波形を示す。単相波経で８パルスが１バーストあたり２０ミリ秒の持続時間で間隔が２．５ミリ秒で繰り替えされる。制御デバイス１０は、１回の刺激あたり、一定時間内（例えば１０分間）に複数回（例えば６０）のバーストが起こるように、刺激発生デバイスＳＧ１から刺激発生デバイスＳＧ８に電流を出力させ、刺激デバイス１２５が刺激発生デバイスＳＧの電流の出力に応じた磁気を出力する。 Next, the control device 10 switches the stimulus generation device SG1 to the stimulus generation device SG8 again at regular intervals (for example, 10 seconds) after the input of the trigger to the stimulus generation device SG1 of the first burst. , a trigger is input to generate a second burst of stimulation (column (2) in FIG. 5). Column (3) in FIG. 5 shows the pulse waveform for one burst. Eight pulses of monophasic waveform are repeated at intervals of 2.5 ms with a duration of 20 ms per burst. The control device 10 outputs a current from the stimulation generation device SG1 to the stimulation generation device SG8 so that multiple bursts (eg, 60) occur within a certain period of time (eg, 10 minutes) per stimulation, and the stimulation device 10 125 outputs magnetism according to the current output of the stimulation generating device SG.

各バーストにおけるパルスの強さは、図５の（２）欄、（４）欄、（５）欄に示すように各バーストにおいて同じあっても異なっていてもよい。すなわち、複数回出力される電流の値は、毎回実質的に同じであってもよく、複数回出力される電流の値が、少なくとも一部の回において他の回とは異なっていてもよい。実質的に同じとは、例えば電圧供給や抵抗の揺らぎ等に起因する電流値の揺らぎを含みうることを意図する。刺激発生デバイスＳＧから出力される電流の値は、出力値（最大出力を１００％としたときの割合）で表されてもよい。出力値は、図１に示すダイヤルＤ１で調整してもよく、制御デバイス１０が、刺激発生デバイスＳＧの出力値を変更してもよい。 The pulse strength in each burst may be the same or different in each burst as shown in columns (2), (4) and (5) of FIG. That is, the value of the current output multiple times may be substantially the same each time, or the value of the current output multiple times may be different in at least some times from other times. "Substantially the same" is intended to include fluctuations in current values caused by, for example, fluctuations in voltage supply and resistance. The value of the current output from the stimulus generating device SG may be represented by an output value (percentage of the maximum output as 100%). The output value may be adjusted with the dial D1 shown in FIG. 1, or the control device 10 may change the output value of the stimulus generating device SG.

図６には、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６が出力する電流のパルスのタイミングを示す。図６は、１バーストあたり１６パルスを２．５ミリ秒間隔で出力する例を示す。 FIG. 6 shows the timing of current pulses output by stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15 and SG16. FIG. 6 shows an example of outputting 16 pulses per burst at 2.5 millisecond intervals.

図７には、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を使って各バーストで異なる強さの電流のパルスを出力する例を示す。図７では、制御デバイス１０は、１回目のバーストにおいて刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８を制御し、電流のパルスを出力させ、２回目のバーストにおいて、刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を使って、１回目のバーストとは異なる電流のパルスを出力させる。すなわち、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６が他の刺激発生デバイスＳＧとは異なる値の電流を出力することを意図する。 FIG. 7 shows currents of different strength in each burst using stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16. shows an example of outputting a pulse of In FIG. 7, the control device 10 controls the stimulation generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8 in the first burst to output pulses of current, and in the second burst, the stimulation Generation devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15 and SG16 are used to output pulses of current different from the first burst. That is, it is intended that at least six stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5 and SG6 output current values different from those of the other stimulus generating devices SG.

（制御デバイスの動作）
図８を用いて、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００を制御する際の制御デバイス１０の動作の例を説明する。 (Operation of control device)
An example of the operation of the control device 10 when controlling the transcranial magnetic stimulation system 1000 including the stimulus generation devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7 and SG8 will be described with reference to FIG.

制御デバイス１０の処理部１０１は、ユーザが入力部１１１より入力する刺激開始の指示を受け付け、１バースト目の電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ１１）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ１２）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ１３）。処理部１０は、規定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ１４）、規定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、ステップＳ１２に戻り、ステップＳ１２からステップＳ１４を繰り返す。ステップＳ１４において、規定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、刺激を終了する。 The processing unit 101 of the control device 10 accepts a stimulation start instruction input by the user from the input unit 111, and activates the first to eighth stimulus generation devices SG1, SG1, and SG1 so as to generate the first burst of current pulses. Triggers are sequentially transmitted to SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7 and SG8 with a constant time lag (step S11). The processing unit 10 waits at regular intervals until the next pulse is output (step S12). When the waiting ends, the processing unit 10 causes the first to eighth stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG6, SG7, SG8 to generate the next burst of current pulses. Triggers are transmitted sequentially with a time difference (step S13). The processing unit 10 determines whether or not the specified number of bursts has been performed (step S14). If the specified number of bursts has not been completed, the processing unit 10 proceeds to No, returns to step S12, and repeats steps S12 to S14. . If it is determined in step S14 that the prescribed number of bursts has been performed, the process proceeds to Yes, and stimulation ends.

規定回数は、前記「複数回」に対応する。規定回数含め刺激の条件は、例えば補助記憶装置１０４に記憶されている。処理部１０１は、バーストを行う度に実行回数を例えば主記憶部１０２に記憶し、実行回数と規定回数を比較し、実行回数が規定回数に達したか否かを判定することにより規定回数のバーストを行ったことを判定する。 The prescribed number of times corresponds to the aforementioned "multiple times". The stimulation conditions including the specified number of times are stored in the auxiliary storage device 104, for example. The processing unit 101 stores the number of executions in, for example, the main storage unit 102 each time a burst is performed, compares the number of executions with the specified number of times, and determines whether or not the number of executions has reached the specified number of times. Determine that a burst has been performed.

ステップＳ１１からステップＳ１４までの動作は、少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００については共通である。 The operations from step S11 to step S14 are common to the transcranial magnetic stimulation system 1000 including at least six stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5 and SG6.

図９は、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８，ＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６を備える経頭蓋磁気刺激システム１０００において、刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８と、刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６とが異なる値の電流を出力するように制御する際の制御デバイス１０の動作の例を説明する。 FIG. 9 shows a transcranial magnetic stimulation system 1000 comprising stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8, SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16. When controlling devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, SG8 and stimulus generating devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16 to output different current values An example of the operation of the control device 10 will be described.

制御デバイス１０の処理部１０１は、ユーザが入力部１１１より入力する刺激開始の指示を受け付け、１バースト目の電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ２１）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ２２）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ２３）。処理部１０は、ステップＳ１４と同様に規定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ２４）、規定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、一定の間隔で待機（ステップＳ２５）した後に、ステップＳ２１に戻り、ステップＳ２１からステップＳ２４を繰り返す。ステップＳ２４において、規定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、刺激を終了する。 The processing unit 101 of the control device 10 accepts a stimulation start instruction input by the user from the input unit 111, and activates the first to eighth stimulus generation devices SG1, SG1, and SG1 so as to generate the first burst of current pulses. Triggers are sequentially transmitted to SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7 and SG8 with a constant time lag (step S21). The processing unit 10 waits at regular intervals until the next pulse is output (step S22). When the waiting ends, the processing unit 10 instructs the 9th to 16th stimulus generation devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16 to generate the next burst of current pulses. Triggers are transmitted sequentially with a constant time difference (step S23). As in step S14, the processing unit 10 determines whether or not the specified number of bursts has been performed (step S24). After S25), the process returns to step S21, and steps S21 to S24 are repeated. If it is determined in step S24 that the prescribed number of bursts has been performed, the process proceeds to Yes, and stimulation ends.

本実施形態の例では、第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８によるバーストと第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６によるバーストを交互に行うパターンを示しているが、第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８によるバーストを所定回数行った後に、第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６によるバーストを所定回数行っても良い。この場合、規定回数は、第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６，ＳＧ７，ＳＧ８によるバーストの回数と第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６によるバーストの回数の合計とする。 In the example of this embodiment, the first to eighth stimulus generation devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, and SG8 burst and the ninth to sixteenth stimulus generation device SG9 , SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, and SG16 alternately, the first to eighth stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7. , SG8 may be performed a predetermined number of times, and then bursts by the 9th to 16th stimulus generating devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15 and SG16 may be performed a predetermined number of times. In this case, the specified number of times is the number of bursts by the first to eighth stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, and SG8, and the number of bursts by the ninth to sixteenth stimulus generation devices. Let the sum of the number of bursts by devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15 and SG16 be used.

すなわち、図１０に示すように、制御デバイス１０の処理部１０１は、ユーザが入力部１１１より入力する刺激開始の指示を受け付け、１バースト目の電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３１）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ３２）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第１番目から第８番目までの刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６ＳＧ７，ＳＧ８に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３３）。処理部１０は、ステップＳ１４と同様に所定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ３４）、所定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、ステップＳ２１に戻り、ステップＳ３２からステップＳ３４を繰り返す。ステップＳ３４において、所定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、１つ前のバーストから一定間隔後に、電流のパルスを発生させるように第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３５）。処理部１０は、次のパルスを出力するまでの一定の間隔で待機する（ステップＳ３６）。処理部１０は、待機が終了すると、次のバーストの電流のパルスを発生させるように第９番目から第１６番目までの刺激発生デバイスＳＧ９，ＳＧ１０，ＳＧ１１，ＳＧ１２，ＳＧ１３，ＳＧ１４，ＳＧ１５，ＳＧ１６に一定の時間差で順次トリガを送信する（ステップＳ３７）。処理部１０は、ステップＳ１４と同様に所定回数のバーストを行ったか否かを判定し（ステップＳ３８）、所定回数のバーストが終了していない場合にはＮｏに進み、ステップＳ３６に戻り、ステップＳ３６からステップＳ３８を繰り返す。ステップＳ３８において、所定回数のバーストを行ったと判定した場合には、Ｙｅｓに進み、刺激を終了する。ステップＳ３１からステップＳ３８を行うことにより、少なくとも６台の刺激発生デバイスのうちの一部が他の刺激発生デバイスとは異なる値の電流を出力することができる。
ここで、ステップＳ３４及びステップＳ３８では、例えば補助記憶部１０４に記憶されている所定回数とバーストの実行回数を比較するものとする。 That is, as shown in FIG. 10, the processing unit 101 of the control device 10 accepts an instruction to start stimulation input by the user from the input unit 111, and generates the first to first burst current pulses. Triggers are sequentially transmitted to the eight stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG7, and SG8 with a constant time difference (step S31). The processing unit 10 waits at regular intervals until the next pulse is output (step S32). When the waiting ends, the processing unit 10 causes the first to eighth stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, SG4, SG5, SG6, SG6, SG7, SG8 to generate the next burst of current pulses. Triggers are transmitted sequentially with a time difference (step S33). As in step S14, the processing unit 10 determines whether or not bursts have been performed a predetermined number of times (step S34). , step S34 is repeated. If it is determined in step S34 that the predetermined number of bursts have been performed, the process proceeds to Yes, and the 9th to 16th stimuli are generated so as to generate current pulses after a predetermined interval from the previous burst. Triggers are sequentially transmitted to the devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15 and SG16 with a constant time difference (step S35). The processing unit 10 waits at regular intervals until the next pulse is output (step S36). When the waiting ends, the processing unit 10 instructs the 9th to 16th stimulus generation devices SG9, SG10, SG11, SG12, SG13, SG14, SG15, SG16 to generate the next burst of current pulses. Triggers are transmitted sequentially with a constant time difference (step S37). As in step S14, the processing unit 10 determines whether or not bursts have been performed a predetermined number of times (step S38). , step S38 is repeated. If it is determined in step S38 that the predetermined number of bursts have been performed, the process proceeds to Yes, and stimulation ends. By performing steps S31 to S38, some of the at least six stimulus generating devices can output a current value different from that of the other stimulus generating devices.
Here, in steps S34 and S38, for example, the predetermined number of times stored in the auxiliary storage unit 104 and the number of burst executions are compared.

［経頭蓋磁気刺激制御プログラム］
本開示の実施形態の第３例は、経頭蓋磁気刺激を制御するためのコンピュータプログラムに関する。コンピュータプログラムは処理部１０１において、頭蓋を介して磁気刺激を個体の神経組織に負荷するための磁気の発生を制御する制御デバイス１０に接続された少なくとも６台の刺激発生デバイスＳＧ１，ＳＧ２，ＳＧ３，ＳＧ４，ＳＧ５，ＳＧ６のそれぞれが、１回の刺激あたり、一定時間内に、他の刺激発生デバイスからは独立して時間差を持って一定間隔で複数回出力する電流のパルスを、刺激デバイス１２５に出力するように制御する。 [Transcranial magnetic stimulation control program]
A third example embodiment of the disclosure relates to a computer program for controlling transcranial magnetic stimulation. The computer program executes in a processing unit 101 at least six stimulus generating devices SG1, SG2, SG3, connected to a control device 10 for controlling the generation of magnetism for applying magnetic stimulation to neural tissue of an individual via the cranium. Each of SG4, SG5, and SG6 outputs current pulses to the stimulus device 125 multiple times at regular intervals with time lags independently from other stimulus generating devices within a certain period of time per stimulation. Control to output.

より具体的には、図８に示すステップＳ１１からステップＳ１４、図９に示すステップＳ２１からステップＳ２５、又は図１０に示すステップＳ３１からステップＳ３８を処理部１０１に実行させるプログラムである。 More specifically, it is a program that causes the processing unit 101 to execute steps S11 to S14 shown in FIG. 8, steps S21 to S25 shown in FIG. 9, or steps S31 to S38 shown in FIG.

さらに、本開示のある実施形態は、前記コンピュータプログラムを記憶した、記憶媒体に関する。すなわち、前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶される。前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、処理部１０１が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。 Furthermore, an embodiment of the present disclosure relates to a storage medium storing the computer program. That is, the computer program is stored in a storage medium such as a hard disk, a semiconductor memory device such as a flash memory, or an optical disc. The storage format of the program in the storage medium is not limited as long as the processing unit 101 can read the program. The storage in the storage medium is preferably non-volatile.

以下に実施例を用いて、本開示の実施形態の効果について説明するが、本開示は実施例に限定して解釈されるものではない。 Although the effects of the embodiments of the present disclosure will be described below using examples, the present disclosure should not be construed as being limited to the examples.

図１１Aには、実施例で用いた８台の刺激発生デバイスを備える経頭蓋磁気刺激システムのハードウェアの構成を示す。図１１Aに示すシステムを用いて、１バーストあたり８パルス、2.5ミリ秒インターバル（400 Hz）、バースト間インターバル10秒間で、10分間に60バーストの刺激を８週齢のSDラットの頭部に負荷した。１パルスあたりの電流値は約5,000 A、バースト持続時間は20 ミリ秒とした。刺激発生デバイスは、マグスティム社製のマグスティム２００スクエアを使用し、コイルは直径70 mmのダブルコイル（マグスティム社製カタログ番号９９２５－００）を使用した。 FIG. 11A shows the hardware configuration of a transcranial magnetic stimulation system including eight stimulation generating devices used in the example. Using the system shown in FIG. 11A, 8-week-old SD rats were subjected to 60 bursts of stimulus over 10 minutes with 8 pulses per burst, 2.5 ms intervals (400 Hz), and 10 seconds between bursts. bottom. The current value per pulse was about 5,000 A, and the burst duration was 20 ms. The stimulation generating device used was Magstim 200 Square manufactured by Magstim, and the coil used was a double coil with a diameter of 70 mm (manufactured by Magstim, Catalog No. 9925-00).

また、対照として、電気刺激を行った。電気刺激は電気刺激装置SEN３３０１を使用し、電極をラットの頭部に埋殖し、経頭蓋磁気刺激システムによる刺激と同じになるように電流を１バーストあたり８パルス、2.5ミリ秒インターバル（400 Hz）、バースト間インターバル10秒間で、10分間に60バーストの刺激で負荷した。 In addition, electrical stimulation was performed as a control. For electrical stimulation, an electrical stimulator SEN3301 was used, electrodes were implanted in the head of the rat, and 8 pulses per burst of current were applied at 2.5 ms intervals (400 Hz) to be the same as stimulation by a transcranial magnetic stimulation system. ), loaded with 60 bursts of stimulation for 10 minutes with an inter-burst interval of 10 seconds.

磁気刺激又は電気刺激を負荷したラットから大脳を摘出し、固定、凍結切片またはパラフィン包埋、及び薄切した後、リン酸化S6の免疫染色を行った。一次抗体として抗リン酸化S6抗体（Cell Signaling Technology）を使用し、二次抗体としてペルオキシダーゼ標識Biotin-SP AffiniPure F(ab')₂ Fragment Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L)抗体を使用した。基質にはDAB（diamino benzidine）を使用した。 Cerebrum was excised from rats subjected to magnetic or electrical stimulation, fixed, frozen or paraffin-embedded, and sliced, and immunostained for phosphorylated S6. An anti-phosphorylated S6 antibody (Cell Signaling Technology) was used as the primary antibody, and a peroxidase-labeled Biotin-SP AffiniPure F(ab') ₂ Fragment Donkey Anti-Rabbit IgG (H+L) antibody was used as the secondary antibody. DAB (diaminobenzidine) was used as the substrate.

図１１Bには、磁気刺激を行った大脳の免疫染色の弱拡大の組織像を示す。図１１C（皮質第Ｉ層）及び図１１D（皮質第Ｖ層）は、図１１Bの四角枠内の強拡大を示す。また、図１１Eは経頭蓋磁気刺激と同一条件を電気刺激装置にて刺激した場合のDと同一の皮質第Ｖ層の染色像を示す。図１１Fは、NMDA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト投与にて電気刺激を行った大脳の組織におけるリン酸化Ｓ６タンパク質の免疫染色像（強拡大）を示す。図１１Dと図１１Eは同じ皮質第Ｖ層の組織であるが、磁気刺激の方が強くS6がリン酸化されていた。S6は、神経系細胞の増殖が活性化する際にmTORが活性化し、その下流にあるS6キナーゼ１をリン酸化し、リン酸化により活性化したS6キナーゼ１によりリン酸化される。したがってリン酸化S6が増えたことは、神経系細胞の増殖が活性化されたことを示す。 FIG. 11B shows a low-magnification histological image of immunostaining of the cerebrum subjected to magnetic stimulation. FIG. 11C (cortical layer I) and FIG. 11D (cortical layer V) show high magnification within the box in FIG. 11B. FIG. 11E shows the same staining image of the cortical layer V as in D when stimulation was performed with an electrical stimulator under the same conditions as the transcranial magnetic stimulation. FIG. 11F shows an immunostaining image (high magnification) of phosphorylated S6 protein in cerebral tissue subjected to electrical stimulation by administration of an NMDA-type glutamate receptor antagonist. Figures 11D and 11E show the same cortical layer V tissue, but S6 was more phosphorylated by magnetic stimulation. S6 is phosphorylated by S6 kinase 1, which is phosphorylated by S6 kinase 1 that is phosphorylated by mTOR activation, which is downstream of mTOR, and activated by phosphorylation. Therefore, increased phosphorylated S6 indicates activation of neural cell proliferation.

本実施例においては、刺激の条件等は同じであるにもかかわらず、電気刺激よりも磁気刺激の方が強く神経系細胞の増殖を誘導した。このことは、磁気刺激は電気刺激よりも侵襲性が低いという効果にとどまらず、神経系細胞の増殖の活性化の点においても優れていることを示している。 In this example, although the stimulation conditions and the like were the same, the magnetic stimulation induced the proliferation of neural cells more strongly than the electrical stimulation. This indicates that magnetic stimulation is not only less invasive than electrical stimulation, but also superior in terms of activation of proliferation of nervous system cells.

図１１Gには、直径が70 mmのダブルコイル、50 mmのダブルコイル、又は25 mmのダブルコイルを使って運動野単一刺激パルスで磁気刺激を行った際の上肢筋活動電位（運動誘発電位）と、電気刺激を行った時の運動誘発電位（1 mm-electrical stim）を示す。グラフ中の「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、は刺激を負荷したBregmaからの距離(mm)を示す。図１１G内の四角枠内には磁気刺激を行った後の運動電位を示す。 FIG. 11G shows the upper extremity muscle action potential (motor evoked potential ) and the motor evoked potential (1 mm-electrical stim) when electrical stimulation was performed. "1", "2", "3", "4", and "5" in the graph indicate the distance (mm) from Bregma to which the stimulus was applied. The square frames in FIG. 11G show the motor potentials after the magnetic stimulation.

磁気刺激は、いずれのサイズのコイルを使用した場合であっても広範囲で神経細胞が興奮し上肢筋運動誘発電位を誘発していた。これに対して、電気刺激は、刺激部位から3 mm程度の範囲でしか神経細胞の興奮が認められなかった。 Magnetic stimulation excited nerve cells in a wide range and induced upper extremity muscle movement-evoked potentials, regardless of the size of the coil used. On the other hand, with electrical stimulation, nerve cell excitation was observed only within a range of about 3 mm from the stimulation site.

さらに磁気刺激では、運動野の神経の興奮も確認できた。Gの枠内は、磁気刺激を行った前・刺激中・並びに後の運動誘発電位を示す。運動誘発電位は運動野単一刺激パルスで誘発可能であった（前・後）。この強度で刺激中の運動誘発電位は時間的加重により振幅増大するが、刺激終了後単一刺激パルスによる運動誘発電位は振幅増大現象が長期持続しLTPを介したシナプス可塑性の誘導を示唆する。 Furthermore, with magnetic stimulation, we were able to confirm the excitation of nerves in the motor cortex. The frame of G shows motor evoked potentials before, during, and after magnetic stimulation. Motor-evoked potentials could be evoked by a single motor cortex stimulation pulse (before and after). The amplitude of the motor-evoked potential during stimulation at this intensity increases with time loading, but the amplitude increase phenomenon of the motor-evoked potential by a single stimulus pulse persists for a long period after stimulation, suggesting the induction of synaptic plasticity via LTP.

Claims

a control device for controlling the generation of magnetism for applying magnetic stimulation to the neural tissue of the individual via the cranium;
at least six stimulus-generating devices connected to the control device, each of the at least six stimulus-generating devices being activated by the control device to generate another stimulus per stimulus within a period of time; the at least six stimulus generating devices controlled to output multiple pulses of current at regular intervals with time lags independently from the devices;
A transcranial magnetic stimulation system for activating proliferation of nervous system cells, comprising: a stimulation device that generates magnetism from the current output by each stimulation device;
A single stimulation includes multiple bursts, wherein a pulse-by-pulse current output bundle output from each of the at least six stimulus-generating devices constitutes one burst.
Transcranial magnetic stimulation system.

The certain period of time is 1 minute to 6 hours,
the time difference is 2 to 5 milliseconds;
the constant interval is 1 to 15 seconds;
said plurality of times is from 5 to 120,000 times;
the duration of one burst is 10 to 50 milliseconds;
wherein the value of the current output multiple times is substantially the same each time;
The transcranial magnetic stimulation system of claim 1.

1. A method of controlling a stimulation device that contacts or approaches an individual's head for activating proliferation of nervous system cells, comprising:
one stimulation device is controlled to generate magnetism from the current output by each of the at least six stimulation generation devices;
Each of the at least six stimulus-generating devices is controlled by a control device to pulse a current multiple times at regular intervals with time lags independently of other stimulus-generating devices within a specified period of time per stimulation. controlled to output
A control method, wherein a single stimulation includes multiple bursts, and wherein a single-pulse current output bundle output from each of the at least six stimulus-generating devices constitutes a single burst.

The certain period of time is 1 minute to 6 hours,
the time difference is 2 to 5 milliseconds;
the constant interval is 1 to 15 seconds;
said plurality of times is from 5 to 120,000 times;
the duration of one burst is 10 to 50 milliseconds;
wherein the value of the current output multiple times is substantially the same each time;
The control method according to claim 3.