JP7201261B2 - 心臓突然死の予防に用いるリドカインn-オキシド - Google Patents
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Description
[背景技術]
心拍は、洞結節又は洞房(SA)結節と呼ばれる心臓の右心房の小さな組織領域からの電気信号から生じる。信号は最初に左右の心房を収縮させ、次に房室(又はAV)結節を活性化する。房室結節は通常、心房と心室の間、又は心室間の唯一の電気接続部である。信号は次に、ヒスプルキンエ線維を介して左右の心室へ広がり、同期した心筋収縮を生じさせる。
心室頻脈(VT)や心室細動(VF)といった心室不整脈は、心臓突然死の主な原因であり、一般的に心臓発作(急性心筋梗塞)を伴う生命に関わる心調律である。
VFは、心室壁が急速に震動し、ポンプ作用を妨げる状態である。特徴としては、不規則で致命的となりうる非常に速い無効な心室収縮が続くことが挙げられ、これは無秩序な電気信号が多数生じることで引き起こされる。VTは、1分間に100回を超える急速な心室収縮を伴う。心室収縮が速過ぎて心臓に血液を補充する間がない場合、脈拍が検出できなくなる。これは、無脈性VTとして知られている。VFとVTでは無効な心室収縮が起こり、どちらも組織へ供給する充分な血流が得られない。
リドカインの副作用には、低血圧、不整脈、心臓ブロック、心血管虚脱、徐脈(心拍数が1分間に60未満)、錯感覚がある。
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従って、リドカインは緊急時、生命に関わる状況に対応するために用いられる短期治療であることは確立されている。薬剤は必要以上に長く投与されず、電気生理学者(不整脈専門医)が投与を行う。
本発明は、リドカインN-オキシド(LNO)又はその薬学的に許容される塩を含む、治療の方法に用いられる医薬組成物であって、前記方法は、被験者における心室細動(VF)に伴う心臓突然死が起こることを防止する、又は減少させる予防治療の方法であり、前記方法により、前記組成物が口腔粘膜、肺での肺呼吸、又は静脈内投与(IV)により被験者の血流に提供される、医薬組成物を提供することである。
VFの高リスク患者は、概して、心筋梗塞のリスクが高い患者、心筋梗塞を発症中の患者、以前に心筋梗塞を経験したことがある患者、の3つのカテゴリーに分類される。
他の抗不整脈薬で公知の事項に基づけば、LNOが、VFに良好な有効性を発揮しつつ、オフターゲットの心毒性を発生せず、そのため予防的環境で安全かつ効果的に使用できるということは、驚くべきことである。
所与の投与量ごとに、例えば心毒性等の有害な副作用とVFの減少とを比較評価すると、被験者の生命や健康への実質的、全体的な効能は驚くほど良好である。このため、LNOには明確な効能があり、効果的で安全な予防薬であるといえる。一方で、他の抗不整脈薬の研究から、当技術分野では、LNOを予防的に用いても実効性は無く、むしろ実害があると広く理解されている。
麻酔したラットの研究において、心筋梗塞の前に直接血流にLNOを投与して治療した場合、ラットの生存率は100%であり、低血圧、不整脈、心臓ブロック、心血管虚脱、徐脈等の副作用はなかった。
しかし、抗不整脈薬を予防的に使用するのは有害無益であるという考えも、従来から確立していた。1980年代のCAST試験では、心筋梗塞後、VT又はVFのリスクが高い患者にフレカイニドを用いると、死亡リスクが3倍に増加することが示された。VF又はVTにリドカインを用いるリドカイン治療は、緊急時、生命に関わる状況に対応する場合のみに取られる短期治療である。
また、心筋梗塞を発症中であるためにVFのリスクが高い患者は、心筋梗塞の後に起こる可能性のあるVFに対する予防として予防治療計画を提供され得る。
また第2の予防治療として、以前に心筋梗塞を発症したが生存し、さらなる心筋梗塞のリスクがある患者のための、VFに伴う心臓突然死を防止する予防治療が提供される。
本発明は、予防(予防的治療)に関する。すなわち、VFによる心臓突然死を最小限にする、又は部分的に若しくは完全に抑制するための治療に関する。一実施形態において、本治療はVFの発生を最小限にする、又は部分的に若しくは完全に抑制する。他の実施形態において、VFが発生しても、心臓突然死には至らない。
被験者は哺乳類、特にヒト、特に成人したヒトであってもよい。
しかし、被験者は子供であることも考えられる。先天性心臓病等により、ヒトの子供がVFの危険にさらされる可能性があることは言うまでもない。
一実施形態において、被験者は、血圧が高いこと、例えば、140/90以上等により、心臓発作のリスクが高まる。
一実施形態において、被験者は、真性糖尿病と診断されたことがある場合、心臓発作のリスクが高まる。
一実施形態において、被験者は、失血の原因となる大手術や急性外傷といった医原性又は偶発性の急性ストレスと組み合わせた上記の実施形態のいずれかにより、心臓発作のリスクが高まる。
本発明の予防的な計画の有益な効果としては、もし被験者が突然心臓発作を起こしたとしても、被験者は、VFを発生させる可能性が著しく低い。上述の通り、VFは通常、症状が始まってから数分以内に死をもたらすものであり、救助到着を待つ時間がない。VFの発生を低減させることで、被験者は例えば病院へ運ばれ、再灌流療法、及び/又は徐細動治療といった医療救助を受けることができる。
一実施形態において、本組成物は、被験者の頬に隣接した口腔内に配置して頬側投与されことができる。
他の実施形態において、本組成物は、経口剤形を被験者の舌下に配置することにより被験者に舌下投与されてもよい。本組成物を舌下に配置した後被験者は、組成物を適所に保ち、飲み込まないよう、飲食や発話を避けなければならない。一例において、本組成物を飲み込む前に、本組成物を約10秒~約2分間、例えば約15秒~約1分、保持することができる。
一実施形態における本発明は、LNOを使用する。他の実施形態において、LNOの薬学的に許容される塩を使用する。
適切な薬剤担体は、この分野における標準的な参考文献であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A.Osolに記載されている。
IV用組成物には保存剤や緩衝剤も使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にする又は排除するため、このような組成物は親水性-親油性バランス(HLB)が約12~約17である非イオン界面活性剤を含有してもよい。このような製剤における界面活性剤の量は、好ましくは約5重量%~約15重量%の範囲である。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であり得、又は所望のHLBを有する2つ以上の成分の混合物であり得る。
口腔粘膜投与用組成物は崩壊剤を含み得る。崩壊剤を含むことにより、投与後に素早く組成物を崩壊させることができる。崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を含み得るが、それらに限定されない。一例において、本組成物は崩壊剤を約1重量%~約20重量%含み得、例えば約2重量%~約15重量%、約2.5重量%~約10重量%、約3重量%~約8重量%、約4重量%~約6重量%含み得る。
口腔粘膜投与用組成物は任意の適した経口剤形の形態で提供され得る。経口剤形のとしては、錠剤、丸薬、カプセル、凍結乾燥錠剤、トローチ剤、粉末、顆粒状物質、フィルム、分散性流体が含まれ得るが、これらに限定されない。一実施形態において、頬側又は舌下投与用組成物は錠剤、丸薬、カプセル、凍結乾燥錠剤、又はトローチ剤として提供され得る。
リドカインN-オキシド(LNO)により、左冠状動脈閉塞後すぐに発生する不整脈を低減又は排除できるかどうかを検証する実験が行われた。
まず、ペントバルビトンで麻酔したマウスで毒性の実験が行われた。ボーラス投与量100mg/kg(静脈注射)により(LNOがマウスに投与された。
ステージ2:
ペントバルビトンで麻酔したラットで忍容性を評価する実験が行われた。2匹のラットはLNO60mg/kg(静脈注射)を20分以上かけて注入した。
900匹を超えるラットで同様の対照から得たデータに基づくと、生理食塩水媒体は影響を及ぼさないと想定された。
個々の体重が200~300gである雌ラット群について実験を行った。
手順については、過去多くの研究で新規化合物及び参照薬物の投与量に関するデータを集めるのに用いられた手順に従った。
同様の治療(0.8%生理食塩水注入及び冠状動脈結紮)を受けたラット140匹の履歴データベースを参照して、結果を評価した。
・LNO総投与量3mg/kg(0.9%生理食塩水中)。0.1ml/kg/分で1.5mg/mlを20分間投与。
・LNO総投与量30mg/kg(0.9%生理食塩水中)。0.1ml/kg/分で15mg/mlを20分間投与。
手順:
・心電図(ECG)から、PR、QT、及び心拍数を求めた。
・心室期外収縮(VPB)の数と心室頻脈(VT)及び心室細動(VF)の発生とをカウントすることにより不整脈スコア(AS)を求めた(Cardiovasc Res 22:656~665、1988)。
結果:
PR=PR間隔(ミリ秒)
BP=血圧(mmHg)
HR=心拍数(ビート/分)
AS=不整脈スコア
VF=心室細動(発生数)
VT=心室頻脈(発生数)
OZ=閉塞ゾーン(冠状動脈結紮により虚血となった心室総重に占める割合(%))。
局所的に虚血となった30分間、心室不整脈の重症度を反映する不整脈スコア(AS)は、試験を行ったLNO投与量、すなわち、3、10、30、100mg/kgのリドカインN-オキシドのすべてで著しく減少した。特に10mg/kg投与量群は、対照の平均ASスコアが6.1であったのに対し、平均ASスコア1.67を達成した。
心拍数と血圧とが示す通り、LNO投与量30mg/kgまでは、オフターゲット作用のエビデンスはなかった。冠状動脈結紮から10分後、30mg/kg群において、心拍数の平均が94mmHg、血圧の平均が391ビート/分となった。これに対し、対照の値は心拍数の平均が100mmHg、血圧の平均が360ビート/分であった。LNOの投与量が最も多い100mg/kgの場合、オフターゲット作用のエビデンスが見られ、痙攣により1匹が死亡した(リドカインの典型的な副作用である)。
リドカインN-オキシド(LNO)は、局所的に虚血となった場合に効果的な抗不正脈作用を有する。
選択モデル:
・ラット摘出心臓。30分間の局所的な虚血(冠状動脈結紮)。
・薬物によるVF抑制の検出範囲。
試験溶液:
・対照(生理食塩水媒体のみ)
・15μMリドカイン(生理食塩水中)
・150μMリドカイン(生理食塩水中)
・15μMLNO(生理食塩水中)
・150μMLNO(生理食塩水中)
方法:
・ランダム化、盲検、全検出力(fully powered)試験
・n=12ラット心臓群
・灌流溶液はインラインでマニフォールドへ送達
・試験溶液は冠状動脈結紮の10分前及びそれ以後に灌流
・虚血誘発性VF発生を虚血30分間に記録
・30分で組織サンプルを取り出す
結果:
リドカインとLNOとはVFの発生減少に同等に効果的であった。
*p=<0.05vs対照(二元配置分散分析及びDunnett法)
試験中、LNO15μMを用いた場合の心拍数(bpm)は、対照と実質的に同一であった。
LNOは、虚血誘発性VFの抑制において、リドカインと同等に効果的であった。
LNOは、心拍数にも小さな効果を示した。
実施例3-麻酔した無傷のラット
方法:
・ランダム化、盲検、全検出力(fully powered)試験
・n=6麻酔ラット群
・ 試験溶液は、心筋梗塞誘発前にラット尾部の静脈へIVにより送達
試験溶液:
・ 対照(生理食塩水媒体のみ)
・リドカイン2mg/kgボーラス投与(生理食塩水中)
・リドカイン0.5mg/kg/分で投与(生理食塩水中)
・LNO2mg/kgボーラス投与(生理食塩水中)
・LNO0.5mg/kg/分で投与(生理食塩水中)
結果:
リドカインとLNOとは、2mg/kgボーラス投与でも0.5mg/kg/分での投与でも、VFの予防に同等の効果があり、30分後に67%がVFを発生することなく生き残った。これに対し、対照群では、VFを発生させることなく生き残った割合は0%であった。LNOの試験では、心筋梗塞からVFを発症するまでの時間が他の群よりも長かった。
・リドカインとLNOとの両方がVFに効果的であった。
・しかし、リドカインは徐脈性不整脈を引き起こした一方で、LNOは徐脈性不整脈を引き起こさなかった。
・従って、LNOは、VFの安全かつ効果的な予防治療に使用可能な実用的な医薬品である。
驚くべきことに、LNOは心室細動に対し効果を発揮するが、リドカインで生じるような心拍出量、PR間隔又は心拍数への副作用を生じさせない。従って、LNOは、心室細動に伴う心臓突然死の安全かつ効果的な予防治療に利用可能な実用的な医薬品である。
Claims (20)
- リドカインN-オキシド(LNO)又はその薬学的に許容される塩を含む、治療の方法に用いられる医薬組成物であって、
前記方法は、被験者における心室細動(VF)に伴う心臓突然死が起こることを防止する、又は減少させる予防治療の方法であり、
前記方法により、前記組成物が口腔粘膜、肺での肺呼吸、又は静脈内投与(IV)により被験者の血流に提供される、医薬組成物。 - 請求項1に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記治療はVFの発生を最小化する、又は部分的にあるいは完全に抑制する、組成物。
- 請求項1に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、VFが発生しても心臓突然死につながらない、組成物。
- 請求項3に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、VFの発症後、徐細動及び/又は再灌流療法が用いられる、組成物。
- 請求項1に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記治療はVFの発生率を減少させる、及び/又はVFの重症化を減少させる、組成物。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記予防治療は、心臓発作のリスクが高い被験者に提供される、組成物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、哺乳類である、組成物。
- 請求項7に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、成人のヒトである、組成物。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、年齢のため心臓発作のリスクが高い、組成物。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、心臓発作又は冠状動脈疾患の家族歴を有するため心臓発作のリスクが高い、組成物。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、血中コレステロールが高いため心臓発作のリスクが高い、組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、高血圧であるため心臓発作のリスクが高い、組成物。
- 請求項1~12のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記被験者は、冠状動脈疾患と診断されているため心臓発作のリスクが高い、組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、定期的な予防治療として投与される、組成物。
- 請求項14に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は少なくとも月に1回投与される、組成物。
- 請求項15に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、少なくとも週に1回投与される、組成物。
- 請求項16に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、少なくとも毎日投与される、組成物。
- 請求項1~13のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物は、心筋梗塞後に発症する可能性のあるVFの予防として、前記心筋梗塞を発症中の患者に投与される、組成物。
- 請求項1~18のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物はIV、頬側投与又は舌下投与によって前記被験者の血流に投与される、組成物。
- 請求項1~19のいずれか1項に記載の、治療の方法に用いる組成物であって、前記組成物の投与後、前記被験者は心拍数の減少、完全な心臓ブロック又は心静止の兆候を示さない、組成物。
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