JP7190891B2

JP7190891B2 - Pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and method for producing the same

Info

Publication number: JP7190891B2
Application number: JP2018232087A
Authority: JP
Inventors: 崇則中村
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2018-01-16
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2022-12-16
Anticipated expiration: 2038-12-12
Also published as: JP2019123703A

Description

本発明は、ダサチニブを有効成分としダサチニブの溶出を抑制できる医薬錠剤及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and capable of suppressing elution of dasatinib, and a method for producing the same.

ダサチニブは、化学名をＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１、３－チアゾール－５－カルボキサミドとする、式（１）で示される構造を有する化合物である。

Dasatinib has the chemical name N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-({6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl} Amino)-1,3-thiazole-5-carboxamide is a compound having a structure represented by formula (1).

慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）は、いずれもＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体上に形成されたｂｃｒ－ａｂｌキメラ遺伝子が産生するＢｃｒ－Ａｂｌ融合タンパクが、発症と白血病細胞の増殖に関与している疾患である。
現在、ＣＭＬ及び同種造血幹細胞移植の適応とならないＰｈ＋ＡＬＬに対する薬物療法としては、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害するイマチニブメシル酸塩（以下、イマチニブと略す。）が用いられているが、Ｂｃｒ－Ａｂｌのキナーゼ領域内における点突然変異によりイマチニブの結合親和性が低下することが報告されており、当該変異がイマチニブへの治療抵抗性の要因の一つであると考えられている。
ダサチニブは、Ａｂｌキナーゼの立体構造への結合様式がイマチニブと一部異なることから、イマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として用いられており、スプリセル（登録商標）の商品名にて提供されている。 Chronic myelogenous leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) are both caused by the Bcr-Abl fusion protein produced by the bcr-abl chimeric gene formed on the Philadelphia chromosome. It is a disease that has been implicated in
Imatinib mesylate (hereinafter abbreviated as imatinib), which inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase activity, is currently used as a drug therapy for CML and Ph+ALL for which allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is not indicated. It has been reported that a point mutation within the kinase domain of .Imatinib reduces the binding affinity of imatinib, and this mutation is thought to be one of the factors that contribute to the resistance to treatment of imatinib.
Dasatinib is used as a therapeutic agent for imatinib-resistant CML and Ph+ALL because its binding mode to the conformation of Abl kinase is partially different from that of imatinib, and is provided under the trade name Sprycel (registered trademark). .

特許文献１には、ダサチニブの医薬錠剤が報告されており、錠剤内部に乳糖一水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤外部である被覆層にオパドライ（登録商標）ホワイトを含む薄層被覆錠剤が記載されている。 Patent Document 1 reports a pharmaceutical tablet of dasatinib, containing lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate inside the tablet, and a coating layer outside the tablet describes thin-coated tablets containing Opadry® White.

特表２００８－５４０４４０号公報Japanese Patent Publication No. 2008-540440

本発明の目的は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、溶出を抑制できる錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, and to provide a tablet capable of suppressing dissolution and a method for producing the same.

本発明者は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤とすることにより、溶出抑制効果を有することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。また、本発明者は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤とすることにより、溶出抑制効果を有することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］～［１２］を要旨とする。 The present inventors have developed a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, which comprises L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, aluminum metasilicate The inventors have found that a pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group consisting of magnesium salts can have an effect of inhibiting dissolution, and have completed the present invention. In addition, the present inventors have found that a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing an amino group-modified polymer excipient can have an effect of inhibiting dissolution. perfected the invention. That is, the gist of the present invention is the following [1] to [12].

［１］ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤。
本発明は、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有することが可能となる。
［２］塩がＬ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、酢酸ナトリウム、Ｌ－酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩である［１］に記載の医薬錠剤。
［３］塩が医薬錠剤内部に分散している［１］又は［２］に記載の医薬錠剤。
［４］アミノ基修飾高分子添加剤を含む［１］～［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、ダサチニブと前記塩に、更にアミノ基修飾高分子添加剤を用いることで、更なる溶出の抑制をすることが可能となる。
また、本発明は、ダサチニブと前記塩に、更にアミノ基修飾高分子添加剤を用いることで、ｐＨ４．０の溶液中における優れた溶解度向上効果を有することが可能となる。
［５］アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散している［４］に記載の医薬錠剤。
［６］ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（工程１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩と、（Ｃ）その他の医薬添加剤、を混合する工程、
（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。
［７］ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、［６］に記載の（工程１）が、
（工程１－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合する工程、
（工程１－２）（工程１－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の医薬添加剤を混合する工程、
を含む［６］に記載の医薬錠剤の製造方法。
［８］前記（工程１）において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合した後に、水又はアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を添加し混合する造粒工程を含む、［６］又は［７］の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
［９］ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤。
本発明は、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有することが可能となる。
また、本発明は、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ４．０の溶液中における優れた溶解度向上効果を有することが可能となる。
［１０］アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散している［９］に記載の医薬錠剤。
［１１］ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（工程１´）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤と、（Ｃ）その他の医薬添加剤、を混合する工程、
（工程２´）（工程１´）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。
［１２］ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、［１１］に記載の（工程１´）が、
（工程１´－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合する工程、
（工程１´－２）（工程１´－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の医薬添加剤を混合する工程、
を含む［１１］に記載の医薬錠剤の製造方法。 [1] A pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate A pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group consisting of
The present invention provides one or more selected from the group consisting of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate and magnesium aluminometasilicate. By using a pharmaceutical tablet containing a salt, it becomes possible to have an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution.
[2] One or more salts selected from the group consisting of sodium L-ascorbate, sodium L-glutamate, calcium silicate, sodium acetate, sodium L-tartrate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, and magnesium aluminometasilicate The pharmaceutical tablet according to [1], which is a salt of
[3] The pharmaceutical tablet of [1] or [2], wherein the salt is dispersed inside the pharmaceutical tablet.
[4] The pharmaceutical tablet according to any one of [1] to [3], containing an amino group-modified polymer additive.
In the present invention, dasatinib and the above salt are combined with an amino group-modified polymer additive to further suppress elution.
In addition, in the present invention, by using dasatinib and the above-mentioned salt, and further using an amino group-modified polymer additive, it is possible to have an excellent solubility-enhancing effect in a pH 4.0 solution.
[5] The pharmaceutical tablet according to [4], wherein the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet.
[6] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising:
(Step 1) (A) Dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate mixing one or more salts selected from the group with (C) other pharmaceutical additives;
(Step 2) Compressing the mixture obtained in (Step 1) into tablets,
A method for manufacturing a pharmaceutical tablet comprising
[7] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, wherein (step 1) described in [6] is
(Step 1-1) (A) Dasatinib, and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate mixing one or more salts selected from the group consisting of
(Step 1-2) Step of mixing the mixture obtained in (Step 1-1) with (C) other pharmaceutical excipients;
The method for producing a pharmaceutical tablet according to [6], comprising
[8] In the above (step 1), (A) dasatinib, and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate [6] or [7] including a granulation step of adding and mixing water or a dispersion of an amino group-modified polymer additive after mixing one or more salts selected from the group consisting of magnesium acid aluminate ] The manufacturing method of the pharmaceutical tablet as described in any one of ].
[9] A pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing an amino group-modified polymer excipient.
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, by using a pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer additive, it becomes possible to have an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution.
In addition, the present invention can have an excellent effect of improving solubility in a pH 4.0 solution by using a pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer additive.
[10] The pharmaceutical tablet of [9], wherein the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet.
[11] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising:
(Step 1') Step of mixing (A) dasatinib, (B') an amino group-modified polymeric additive, and (C) other pharmaceutical additives,
(Step 2') Compressing the mixture obtained in (Step 1') into tablets,
A method for manufacturing a pharmaceutical tablet comprising
[12] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, wherein (step 1') described in [11] is
(Step 1'-1) Step of mixing (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive,
(Step 1'-2) Step of mixing the mixture obtained in (Step 1'-1) with (C) other pharmaceutical excipients,
The method for producing a pharmaceutical tablet according to [11], comprising

本発明は、有効成分であるダサチニブと、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有する医薬錠剤及びその医薬錠剤の製造方法を提供することができる。また、本発明は、有効成分であるダサチニブと、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有する医薬錠剤及びその医薬錠剤の製造方法を提供することができる。 The present invention is from the group consisting of dasatinib as an active ingredient, L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate. By using a pharmaceutical tablet containing one or more selected salts, it is possible to provide a pharmaceutical tablet having an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution and a method for producing the pharmaceutical tablet. In addition, the present invention provides a pharmaceutical tablet having an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution by using a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and an amino group-modified polymer excipient, and a pharmaceutical tablet thereof. A manufacturing method can be provided.

本願発明は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤及びその製造方法に関する。また、本願発明は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤及びその製造方法に関する。以下にその詳細について説明する。 The present invention is a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, aluminometasilicate A pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group consisting of magnesium and a method for producing the same. The present invention also relates to a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, which contains an amino group-modified polymer excipient, and a method for producing the same. The details are described below.

本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブを用いる。ダサチニブは、化学名をＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１、３－チアゾール－５－カルボキサミドとする化合物である。当該化合物は、特表平１４－５４２１９３号公報にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。
ダサチニブは医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。
有効成分であるダサチニブは、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上５０質量％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention uses dasatinib as an active ingredient. Dasatinib has the chemical name N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-({6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl} amino)-1,3-thiazole-5-carboxamide. The compound is disclosed in Japanese Patent Publication No. 14-542193, and can be synthesized by the method described therein.
For dasatinib, it is desirable to use a compound of a quality level that can be used as an active ingredient of pharmaceuticals.
Dasatinib, which is an active ingredient, is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 60% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less.

本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブ水和物、有機溶媒和物又はその医薬的に許容な塩を用いても良い。例えば、モノ水和物、ブタノール溶媒化合物、エタノール溶媒化合物、アセテート塩は特表２００７－５２１３４０号公報にて公開されており、それに記載の方法により合成することができる。 The pharmaceutical tablet of the present invention may use dasatinib hydrate, organic solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. For example, monohydrates, butanol solvates, ethanol solvates, and acetate salts are disclosed in Japanese National Publication of International Patent Application No. 2007-521340, and can be synthesized by the method described therein.

まず、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、塩基性の塩を含む医薬錠剤について説明する。 First, a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing a basic salt will be described.

本発明の医薬錠剤は、医薬製剤添加剤として、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことを特徴とする。Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩は、有機塩に分類される。また、ケイ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、無機塩に分類される。本発明の医薬錠剤において、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム等のＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等のＬ－グルタミン酸塩、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム等の酢酸塩、Ｌ－酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム等のＬ－酒石酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム等の炭酸水素塩、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことが好ましい。本発明の医薬錠剤において、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、酢酸ナトリウム、Ｌ－酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことがより好ましく、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことがさらに好ましい。上記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは市販品を用いてもよい。例えば、ノイシリン（登録商標）等を挙げることができ、ノイシリン（登録商標）を用いることが好ましい。また、上記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムはケイ酸アルミン酸マグネシウムと表記されることもある。
当該塩は、医薬品添加剤として用いられる品質のものであれば、特に制限することなく用いることができる。
当該塩は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは３質量％以上１５質量％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention comprises L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate as pharmaceutical formulation additives. It is characterized by containing one or more salts selected from the group. L-ascorbate, L-glutamate, acetate and L-tartrate are classified as organic salts. In addition, silicates, hydrogen carbonates, carbonates, and magnesium aluminometasilicate are classified as inorganic salts. In the pharmaceutical tablet of the present invention, sodium L-ascorbate, potassium ascorbate, L-ascorbate such as calcium ascorbate, L-glutamate such as sodium L-glutamate, silicate such as calcium silicate, sodium acetate , acetates such as calcium acetate, L-tartrates such as sodium L-tartrate, potassium hydrogen tartrate, potassium sodium hydrogen tartrate, hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium carbonate , carbonates such as potassium carbonate, calcium carbonate and sodium carbonate, and magnesium aluminometasilicate. In the pharmaceutical tablet of the present invention, 1 selected from the group consisting of sodium L-ascorbate, sodium L-glutamate, calcium silicate, sodium acetate, sodium L-tartrate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, and magnesium aluminometasilicate More preferably, it contains one or more salts, and more preferably contains one or more salts selected from the group consisting of sodium L-glutamate and magnesium aluminometasilicate. A commercially available product may be used as the magnesium aluminometasilicate. For example, Neusilin (registered trademark) can be used, and Neusilin (registered trademark) is preferably used. In addition, the above magnesium aluminometasilicate is sometimes referred to as magnesium aluminosilicate.
The salt can be used without any particular limitation as long as it is of a quality suitable for use as a pharmaceutical additive.
The salt is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 3% by mass or more and 15% by mass or less.

本発明の医薬錠剤において、前記塩が医薬錠剤内部に分散していることが好ましい。本明細書において、医薬錠剤内部とは素錠の部分のことである。塩が医薬錠剤内部に分散していることで、溶出試験の際に、塩の効果がより長い時間発揮されることが考えられる。塩を医薬錠剤内部に分散させる方法としては、塩以外の素錠を構成する成分、例えば、有効成分であるダサチニブ、後述するその他の医薬添加剤とともに混合すればよい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferred that the salt is dispersed inside the pharmaceutical tablet. As used herein, the inside of the pharmaceutical tablet refers to the portion of the uncoated tablet. It is conceivable that the effect of the salt is exhibited for a longer period of time during the dissolution test because the salt is dispersed inside the pharmaceutical tablet. As a method for dispersing the salt inside the pharmaceutical tablet, the salt may be mixed with components other than the salt constituting the uncoated tablet, such as the active ingredient dasatinib and other pharmaceutical excipients described later.

本発明において、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤であることが好ましい。前述したＬ－アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム等のＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等のＬ－グルタミン酸塩、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム等の酢酸塩、Ｌ－酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム等のＬ－酒石酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム等の炭酸水素塩、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのような塩基性の塩とアミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤とすることで、ｐＨ５．０の試験液での溶出試験において、塩基性の塩が溶出し、錠剤の周囲が部分的に塩基性となり、アミノ基修飾高分子添加剤の溶出が抑制され、その結果、ダサチニブの溶出も抑制されることが考えられる。また、本発明は、ダサチニブと前記塩に、更にアミノ基修飾高分子添加剤を用いることで、ｐＨ４．０の溶液中における優れた溶解度向上効果を有することが可能となる。アミノ基修飾高分子添加剤としては，例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。上記アミノ基修飾高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは例えばオイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（株式会社樋口商会）等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等を挙げることができ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートは例えば、ＡＥＡ（登録商標、三菱ケミカルフーズ株式会社）を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることが好ましい。
本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは３質量％以上１５質量％以下である。 In the present invention, a pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer additive is preferred. L-ascorbate such as sodium L-ascorbate, potassium ascorbate, calcium ascorbate, L-glutamate such as sodium L-glutamate, silicate such as calcium silicate, sodium acetate, calcium acetate, etc. Acetate, L-tartrate such as sodium L-tartrate, potassium hydrogen tartrate, sodium potassium tartrate, hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, potassium carbonate, carbonate By making a pharmaceutical tablet containing a carbonate such as calcium and sodium carbonate, a basic salt such as magnesium aluminometasilicate, and an amino group-modified polymer additive, in a dissolution test with a pH 5.0 test solution, It is conceivable that the basic salt is eluted, the periphery of the tablet becomes partially basic, the elution of the amino group-modified polymer excipient is suppressed, and as a result, the elution of dasatinib is also suppressed. In addition, in the present invention, by using dasatinib and the above-mentioned salt, and further using an amino group-modified polymer additive, it is possible to have an excellent solubility-enhancing effect in a pH 4.0 solution. Examples of amino group-modified polymer additives include aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate/diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and ammonioalkyl methacrylate copolymer. A commercially available product may be used as the amino group-modified polymer additive. Specifically, the aminoalkyl methacrylate copolymer E includes aminoalkyl methacrylate copolymers such as Eudragit (registered trademark) E100 and Eudragit (registered trademark) EPO (Higuchi Shokai Co., Ltd.). is preferably used. Examples of polyvinyl acetal diethylaminoacetate include AEA (registered trademark, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). It is preferred to use aminoalkyl methacrylate copolymer E in the pharmaceutical tablet of the present invention.
In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 3% by mass or more and 15% by mass or less.

本発明の医薬錠剤において、前記アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることが好ましい。アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることで、溶出試験の際に、アミノ基修飾高分子添加剤の効果がより長い時間発揮されることが考えられる。アミノ基修飾高分子添加剤を医薬錠剤内部に分散させる方法としては、アミノ基修飾高分子添加剤以外の素錠を構成する成分、例えば、有効成分であるダサチニブ、前記塩、アミノ基修飾高分子添加剤以外の後述するその他の医薬添加剤とともに混合すればよい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferable that the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet. Since the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet, it is considered that the effect of the amino group-modified polymer additive is exhibited for a longer period of time during the dissolution test. As a method for dispersing the amino group-modified polymeric excipient inside the pharmaceutical tablet, components constituting the uncoated tablet other than the amino group-modified polymeric excipient, such as the active ingredient dasatinib, the salt, the amino group-modified polymer It may be mixed together with other pharmaceutical additives described below other than additives.

本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は、粉体のまま添加してもよく、水に分散させた分散液として添加してもよい。本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は分散液として添加することが好ましい。
前記アミノ基修飾高分子添加剤の分散液は、水に対しアミノ基修飾高分子添加剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムを添加することにより調製することが好ましい。
前記アミノ基修飾高分子添加剤の分散液の成分の比率は任意であり、アミノ基修飾高分子添加剤の濃度は限定されないが、アミノ基修飾高分子添加剤１０％、ラウリル硫酸ナトリウム１％、ステアリン酸１．５％、ステアリン酸マグネシウム３．５％、水８４％の比率で調製することが好ましい。 In the present invention, the amino group-modified polymer additive may be added in powder form or as a dispersion in water. In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably added as a dispersion.
The dispersion of the amino group-modified polymer additive is preferably prepared by adding the amino group-modified polymer additive, sodium lauryl sulfate, stearic acid, and magnesium stearate to water.
The ratio of the components of the dispersion liquid of the amino group-modified polymer additive is arbitrary, and the concentration of the amino group-modified polymer additive is not limited. It is preferably prepared with a ratio of 1.5% stearic acid, 3.5% magnesium stearate and 84% water.

本発明の医薬錠剤は、非イオン性高分子添加剤を用いても良い。非イオン性高分子添加剤としては、例えばエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。上記非イオン性高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、エチルセルロースは例えば、アクアコート（登録商標）ＥＣＤ（ウイルバー・エリス株式会社）等を挙げることができる。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（株式会社樋口商会）等を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることがさらに好ましい。
本発明において、前記非イオン性高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention may use nonionic polymeric additives. Examples of nonionic polymeric additives include ethyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, and the like. A commercially available product may be used as the nonionic polymer additive. Specifically, ethyl cellulose includes, for example, Aquacoat (registered trademark) ECD (Wilbur Ellis Co.). Examples of the ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer include Eudragit (registered trademark) NE30D (Higuchi Shokai Co., Ltd.). Ethyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is preferably used in the pharmaceutical tablet of the present invention, and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is more preferably used.
In the present invention, the nonionic polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total weight of the pharmaceutical tablet. It is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less.

ダサチニブはイマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として経口的に服用されて用いられる。
本発明は錠剤や口腔内崩壊錠といった錠剤形態である。すなわち本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブとＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を用い、その他の医薬添加剤として水、アミノ基修飾高分子添加剤もしくはアミノ基修飾高分子添加剤の分散液、及び任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤用添加剤と併せて混合し、成型することで調製される錠剤である。当該錠剤を調製するためには、任意に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。 Dasatinib is used orally as a treatment for imatinib-resistant CML and Ph+ALL.
The present invention is in the form of tablets such as tablets and orally disintegrating tablets. That is, the pharmaceutical tablet of the present invention consists of dasatinib and L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate as active ingredients. Using one or more salts selected from the group, water as other pharmaceutical additives, an amino group-modified polymer additive or a dispersion of an amino group-modified polymer additive, and optional excipients, binders, It is a tablet prepared by mixing together with pharmaceutical excipients such as a disintegrant and a lubricant and molding. In order to prepare the tablet, excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, glidants, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, etc. Ordinary pharmaceutical formulation additives for preparing pharmaceutical formulations may be used.

本発明において賦形剤としては、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、トウモロコシデンプン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上９０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上８０質量％以下である。 In the present invention, excipients include lactose, mannitol, maltose, sucrose, sorbitol, xylitol, inositol, corn starch and the like, and it is preferable to use these alone or in combination of two or more thereof.
When an excipient is used, it is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 90% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 10% by mass or more and 80% by mass or less.

本発明において結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上５０質量％以下である。 In the present invention, binders include crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, partially pregelatinized starch and the like, and it is preferable to use these alone or in combination of two or more thereof.
When a binder is used, it is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 60% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 2% by mass or more and 50% by mass or less.

本発明において崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。 Examples of the disintegrant in the present invention include sodium carboxymethylstarch, crospovidone, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted carboxymethylstarch sodium and the like. It is preferable to use more than one species in combination.
When using a disintegrant, it is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 20% by mass or less relative to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 2% by mass or more and 10% by mass or less.

本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。 Lubricants in the present invention include stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, aluminum stearate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, talc, carnauba wax and the like. Alternatively, it is preferable to use two or more in combination.
When a lubricant is used, it is preferably used in an amount of 0.1% by mass or more and 20% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 0.2% by mass or more and 10% by mass or less.

本発明において可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
本発明において流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
本発明においてコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース等が挙げられる。
本発明において安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
本発明において保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
本発明において矯味剤としては、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
本発明において着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。 In the present invention, the solubilizer includes sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, refined soybean lecithin, sorbitan fatty acid ester, soybean oil, lauromacrogol and the like.
In the present invention, fluidizing agents include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide, and the like.
In the present invention, coating agents include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, ethylcellulose and the like.
In the present invention, stabilizers include dibutylhydroxytoluene, tocopherol, sulfites and the like.
In the present invention, preservatives include paraoxybenzoic acid esters and the like.
Examples of flavoring agents in the present invention include sucrose, D-sorbitol, xylitol and the like.
In the present invention, the coloring agents include titanium oxide, yellow iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, zinc oxide, brown iron oxide, talc, edible yellow pigments, edible blue pigments, and edible red pigments. and the like.
These additives can be used without any particular restrictions as long as they have a purity acceptable for use in pharmaceutical formulations. These additives may be used singly or as a mixture thereof. It is optionally used in preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation.

本発明はダサチニブを有効成分とし、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含有する経口投与用の医薬錠剤に関するが、その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュブアル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
当該医薬錠剤は、ダサチニブ及びＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩、並びに任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬製剤用添加剤を配合して、場合によって任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型することにより医薬錠剤を調製することができる。圧縮成型する前に、滑沢剤を別に添加して錠剤形に成型しても良い。
アミノ基修飾高分子添加剤を用いる場合も同様に、ダサチニブ、並びに任意の添加剤と共に配合して、圧縮成型することで当該医薬錠剤を調製することができる。
フィルムコーティング錠を調製する場合は、前記の圧縮成型した医薬錠剤に、コーティング剤及び、任意の可塑剤、隠蔽剤や着色剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させたコーティング剤水性溶液を、スプレー等により錠剤表面付着させ、その後、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、調製することができる。 The present invention uses dasatinib as an active ingredient and is selected from the group consisting of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate. Regarding pharmaceutical tablets for oral administration containing one or more salts of can be
The pharmaceutical tablet is selected from the group consisting of dasatinib and L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate1 Mixing one or more salts and optional excipients, binders, disintegrants, lubricants and other additives for pharmaceutical formulations, optionally preparing granules, and then compressing and molding them. Pharmaceutical tablets can be prepared by Before compression molding, a lubricant may be added separately and the composition may be molded into tablet form.
Similarly, when using an amino group-modified polymeric additive, the pharmaceutical tablet can be prepared by blending with dasatinib and optional additives and compression molding.
In the case of preparing film-coated tablets, a coating agent, an optional plasticizer, a masking agent, and a coloring agent are added to the above-mentioned compression-molded pharmaceutical tablets with water or an aqueous solution containing an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio. It can be prepared by applying an aqueous solution of a coating agent dissolved or suspended in a solvent to the tablet surface by spraying or the like, and then removing the solvent from the tablet surface by blowing hot air and drying.

本発明は医薬錠剤の製造方法を含み、（工程１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合調製する工程、（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。 The present invention includes a method for manufacturing a pharmaceutical tablet, comprising (step 1) (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate , carbonates, one or more salts selected from the group consisting of magnesium aluminometasilicate, and (C) other additives, (Step 2) The mixture obtained in (Step 1) and compressing into tablets.

本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合する順番について特に限定はなく、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合した後に（Ｃ）その他の添加剤を混合してもよく、（Ａ）ダサチニブと（Ｃ）その他の添加剤を混合した後に（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合してもよく、全てを一緒に混合してもよい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate There is no particular limitation on the order of mixing one or more salts selected from the group consisting of magnesium aluminate and (C) other additives, and (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, After mixing one or more salts selected from the group consisting of L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate (C) other The excipients may be mixed, after mixing (A) dasatinib and (C) other excipients (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate , bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate may be mixed, or all may be mixed together.

本発明の医薬錠剤の製造方法において、前記（工程１）が、（工程１－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合する工程、（工程１－２）（工程１－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の添加剤を混合する工程、を含むことが好ましい。本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩が近くに存在することで、溶出抑制効果が得られると考えられることから、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を先に混合することが好ましい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the (step 1) includes (step 1-1) (A) dasatinib, (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, Step of mixing one or more salts selected from the group consisting of L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate (step 1-2) obtained in (step 1-1) The step of mixing the mixture with (C) other additives is preferably included. In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate Since it is believed that the presence of one or more salts selected from the group consisting of magnesium aluminate nearby can provide an elution inhibitory effect, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, It is preferable to first mix one or more salts selected from the group consisting of L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate and magnesium aluminometasilicate.

本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合した後に造粒工程を経ることが好ましい。造粒工程を経ることで、混合物を打錠し錠剤にした後においても（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩が近くに存在できることが考えられる。造粒方法は特に限定されないが、湿式造粒でもよく、乾式造粒でもよい。本発明において、湿式造粒することが好ましく、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合し、水や有機溶媒、添加剤の分散液もしくは溶液を使用して湿式造粒することが好ましい。
有機溶媒としては、エタノールやアセトン、ヘプタン等の低毒性の溶媒が挙げられる。
本発明において、水もしくは添加剤の分散液を用いることが好ましく、添加剤の分散液としては、前述したアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を用いることが好ましい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate It is preferable to undergo a granulation step after mixing one or more salts selected from the group consisting of magnesium acid aluminate. Through the granulation process, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, and L-tartrate even after tableting the mixture into tablets , bicarbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate may be present nearby. The granulation method is not particularly limited, and may be wet granulation or dry granulation. In the present invention, wet granulation is preferred, and (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate , and magnesium aluminometasilicate are mixed, and wet granulation is performed using water, an organic solvent, and a dispersion or solution of additives.
Examples of organic solvents include low-toxic solvents such as ethanol, acetone, and heptane.
In the present invention, it is preferable to use water or an additive dispersion, and as the additive dispersion, it is preferable to use the above-mentioned amino group-modified polymer additive dispersion.

本発明の医薬錠剤の製造方法は、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩の造粒物とその他の添加剤を混合する工程を経ることが好ましい。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等が挙げられ、これらの添加剤は前述した添加剤と同義である。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を用いることが好ましい。より好ましくは、賦形剤として乳糖一水和物、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムである。
混合する際は、滑沢剤を除く添加剤を混合した後、滑沢剤を添加し混合することが好ましい。 The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention comprises (A) dasatinib, and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate It is preferable to go through a step of mixing granules of one or more salts selected from the group consisting of magnesium acid aluminate and other additives.
Other additives include optional excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, fluidizers, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, and the like. , these additives are synonymous with the additives described above.
As other additives, it is preferable to use arbitrary excipients, binders, disintegrants, and lubricants. More preferably, the excipient is lactose monohydrate, the binder is hydroxypropylcellulose, the disintegrant is croscarmellose sodium, and the lubricant is magnesium stearate.
When mixing, it is preferable to add the lubricant and mix after mixing the additives other than the lubricant.

本発明の医薬錠剤の製造方法は、（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。
錠剤の硬度は約２０～１２０Ｎとすることが好ましい。より好ましくは約５０～９０Ｎである。 The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention includes the step of (Step 2) compressing the mixture obtained in (Step 1) into tablets.
The tablet hardness is preferably about 20-120N. More preferably about 50-90N.

本発明の医薬錠剤は、９００ｍＬのｐＨ５．０の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention has a dasatinib dissolution rate of 5 in a dissolution test method according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) in 900 mL of an aqueous solution of pH 5.0 at 37 ° C. and 50 rpm. 20% or less after 10 minutes, 40% or less after 15 minutes, 50% or less after 20 minutes, 65% or less after 30 minutes.

前記溶出試験におけるｐＨ５．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。
前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶出抑制効果を確認することができる。 The pH 5.0 aqueous solution in the dissolution test is preferably diluted McIlvaine's buffer.
Using 900 mL of the test solution, the active ingredient is eluted from the pharmaceutical tablet prepared according to the present invention into the test solution by the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), Alternatively, by evaluating the elution rate to the test liquid using liquid chromatography, the excellent elution inhibitory effect that is a feature of the present invention can be confirmed.

本発明の医薬錠剤は、９００ｍＬのｐＨ４．０の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、ダサチニブの溶解度が１２０分後に６５％以上、２４０分後に６５％以上、３６０分後に７０％以上である。 The pharmaceutical tablet of the present invention has a solubility of dasatinib of 120 minutes in a dissolution test method according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) in 900 mL of an aqueous solution of pH 4.0 at 37 ° C. and 50 rpm. 65% or more after 240 minutes, 65% or more after 360 minutes, 70% or more.

前記溶出試験におけるｐＨ４．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。
前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶解度向上効果を確認することができる。 A diluted McIlvaine buffer solution is preferably used as the aqueous solution of pH 4.0 in the dissolution test.
Using 900 mL of the test solution, the active ingredient is eluted from the pharmaceutical tablet prepared according to the present invention into the test solution by the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), Alternatively, by evaluating the dissolution rate in a test solution using liquid chromatography, the excellent solubility-improving effect that is a feature of the present invention can be confirmed.

本発明の医薬錠剤は、優れた溶出抑制効果を有することを特徴とする。すなわち、溶出抑制効果を有する医薬錠剤を提供することが可能となる。 The pharmaceutical tablet of the present invention is characterized by having an excellent dissolution inhibitory effect. That is, it becomes possible to provide a pharmaceutical tablet having an effect of inhibiting dissolution.

次に、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤について説明する。 Next, a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing an amino group-modified polymer excipient will be described.

本発明の医薬錠剤は、医薬製剤添加剤として、アミノ基修飾高分子添加剤を含むことを特徴とする。この場合、上記Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩は含んでいても構わない。アミノ基修飾高分子添加物を含むことで、ｐＨ５．０の溶液中のダサチニブの溶出抑制効果を発揮することができる。また、アミノ基修飾高分子添加物を含むことで、ｐＨ４．０の溶液中のダサチニブの溶解度向上効果を発揮することができる。アミノ基修飾高分子添加剤としては，例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。上記アミノ基修飾高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは例えばオイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（株式会社樋口商会）等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等を挙げることができ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートは例えば、ＡＥＡ（登録商標、三菱ケミカルフーズ株式会社）を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることが好ましい。
本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention is characterized by containing an amino group-modified polymer additive as a pharmaceutical formulation additive. In this case, one or more selected from the group consisting of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate and magnesium aluminometasilicate It does not matter if it contains salt. By including an amino group-modified polymer additive, it is possible to exhibit the effect of suppressing elution of dasatinib in a pH 5.0 solution. In addition, by including an amino group-modified polymer additive, the effect of improving the solubility of dasatinib in a pH 4.0 solution can be exhibited. Examples of amino group-modified polymer additives include aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate/diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and ammonioalkyl methacrylate copolymer. A commercially available product may be used as the amino group-modified polymer additive. Specifically, the aminoalkyl methacrylate copolymer E includes aminoalkyl methacrylate copolymers such as Eudragit (registered trademark) E100 and Eudragit (registered trademark) EPO (Higuchi Shokai Co., Ltd.). is preferably used. Examples of polyvinyl acetal diethylaminoacetate include AEA (registered trademark, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). It is preferred to use aminoalkyl methacrylate copolymer E in the pharmaceutical tablet of the present invention.
In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less.

本発明の医薬錠剤において、前記アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることが好ましい。アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることで、溶出試験の際に、アミノ基修飾高分子添加剤の効果がより長い時間発揮されることが考えられる。アミノ基修飾高分子添加剤を医薬錠剤内部に分散させる方法としては、アミノ基修飾高分子添加剤以外の素錠を構成する成分、例えば、有効成分であるダサチニブ、アミノ基修飾高分子添加剤以外の後述するその他の医薬添加剤とともに混合すればよい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferable that the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet. Since the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet, it is considered that the effect of the amino group-modified polymer additive is exhibited for a longer period of time during the dissolution test. As a method for dispersing the amino group-modified polymer excipient inside the pharmaceutical tablet, components constituting the uncoated tablet other than the amino group-modified polymer excipient, for example, the active ingredient dasatinib, other than the amino group-modified polymer excipient It may be mixed with other pharmaceutical additives described later.

ダサチニブはイマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として経口的に服用されて用いられる。
本発明は錠剤や口腔内崩壊錠といった錠剤形態である。すなわち本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブとアミノ基修飾高分子添加剤もしくはアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を用い、その他の医薬添加剤として任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤用添加剤と併せて混合し、成型することで調製される錠剤である。当該錠剤を調製するためには、任意に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。 Dasatinib is used orally as a treatment for imatinib-resistant CML and Ph+ALL.
The present invention is in the form of tablets such as tablets and orally disintegrating tablets. That is, the pharmaceutical tablet of the present invention uses dasatinib and an amino group-modified polymer additive or a dispersion of an amino group-modified polymer additive as active ingredients, and any excipients, binders, and disintegrants as other pharmaceutical additives. It is a tablet prepared by mixing together with pharmaceutical excipients such as agents and lubricants and molding. In order to prepare the tablet, excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, glidants, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, etc. Ordinary pharmaceutical formulation additives for preparing pharmaceutical formulations may be used.

本発明はダサチニブを有効成分とし、アミノ基修飾高分子添加剤を含有する経口投与用の医薬錠剤に関するが、その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュブアル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
当該医薬錠剤は、ダサチニブ及びアミノ基修飾高分子添加剤、並びに任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬製剤用添加剤を配合して、場合によって任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型することにより医薬錠剤を調製することができる。圧縮成型する前に、滑沢剤を別に添加して錠剤形に成型しても良い。
フィルムコーティング錠を調製する場合は、前記の圧縮成型した医薬錠剤に、コーティング剤及び、任意の可塑剤、隠蔽剤や着色剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させたコーティング剤水性溶液を、スプレー等により錠剤表面付着させ、その後、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、調製することができる。 The present invention relates to a pharmaceutical tablet for oral administration containing dasatinib as an active ingredient and an amino group-modified polymer excipient. , an effervescent tablet, and the like.
The pharmaceutical tablet is blended with dasatinib and an amino group-modified polymer excipient, as well as optional excipients, binders, disintegrants, lubricants and other excipients for pharmaceutical formulations, and optionally granules in some cases. After preparation, pharmaceutical tablets can be prepared by compression molding. Before compression molding, a lubricant may be added separately and the composition may be molded into tablet form.
In the case of preparing film-coated tablets, a coating agent, an optional plasticizer, a masking agent, and a coloring agent are added to the above-mentioned compression-molded pharmaceutical tablets with water or an aqueous solution containing an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio. It can be prepared by applying an aqueous solution of a coating agent dissolved or suspended in a solvent to the tablet surface by spraying or the like, and then removing the solvent from the tablet surface by blowing hot air and drying.

本発明は医薬錠剤の製造方法を含み、（工程１´）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合する工程、（工程２´）（工程１´）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。 The present invention includes a method for producing a pharmaceutical tablet, (step 1') mixing (A) dasatinib, (B') an amino group-modified polymeric additive, and (C) other additives, (step 2') Compressing the mixture obtained in (step 1') into tablets.

本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合する順番について特に限定はなく、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合した後に（Ｃ）その他の添加剤を混合してもよく、（Ａ）ダサチニブと（Ｃ）その他の添加剤を混合した後に（Ｂ）アミノ基修飾高分子添加剤を混合してもよく、全てを一緒に混合してもよい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, there is no particular limitation on the order of mixing (A) dasatinib, (B') an amino group-modified polymeric additive, and (C) other additives, and (A) After mixing dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive, (C) other additives may be mixed, and (A) dasatinib and (C) other additives are mixed and then (B) The amino group-modified polymeric additive may be mixed, or all may be mixed together.

本発明の医薬錠剤の製造方法において、前記（工程１´）が、（工程１´－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合する工程、（工程１´－２）（工程１´－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の添加剤を混合する工程、を含むことが好ましい。本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤が近くに存在することで、溶出抑制効果が得られると考えられることから、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を先に混合することが好ましい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the (step 1') includes (step 1'-1) mixing (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive, (step 1 '-2) A step of mixing the mixture obtained in (step 1'-1) with (C) other additives is preferably included. In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the presence of (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive near each other is thought to provide an effect of inhibiting dissolution. It is preferable to mix dasatinib and (B') an amino group-modified polymeric additive first.

本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合した後に造粒工程を経ることが好ましい。造粒工程を経ることで、混合物を打錠し錠剤にした後においても（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤が近くに存在できることが考えられる。造粒方法は特に限定されないが、湿式造粒でもよく、乾式造粒でもよい。本発明において、湿式造粒することが好ましく、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合し、水や有機溶媒、添加剤の分散液もしくは溶液を使用して湿式造粒することが好ましい。
有機溶媒としては、エタノールやアセトン、ヘプタン等の低毒性の溶媒が挙げられる。
本発明において、水もしくは添加剤の分散液を用いることが好ましく、添加剤の分散液としては、前述したアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を用いることが好ましい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferable to mix (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymeric additive, and then to undergo a granulation step. It is conceivable that (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymeric excipient can exist close to each other even after the mixture is compressed into tablets through the granulation process. The granulation method is not particularly limited, and may be wet granulation or dry granulation. In the present invention, wet granulation is preferred, and (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive are mixed, and wet granulation is performed using water, an organic solvent, or a dispersion or solution of the additive. Granulation is preferred.
Examples of organic solvents include low-toxic solvents such as ethanol, acetone, and heptane.
In the present invention, it is preferable to use water or an additive dispersion, and as the additive dispersion, it is preferable to use the above-mentioned amino group-modified polymer additive dispersion.

本発明の医薬錠剤の製造方法は、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤の造粒物とその他の添加剤を混合する工程を経ることが好ましい。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等が挙げられ、これらの添加剤は前述した添加剤と同義である。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を用いることが好ましい。より好ましくは、賦形剤として乳糖一水和物、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムである。
混合する際は、滑沢剤を除く添加剤を混合した後、滑沢剤を添加し混合することが好ましい。 The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention preferably includes a step of mixing (A) dasatinib, (B') granulated product of an amino group-modified polymeric additive, and other additives.
Other additives include optional excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, fluidizers, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, and the like. , these additives are synonymous with the additives described above.
As other additives, it is preferable to use arbitrary excipients, binders, disintegrants, and lubricants. More preferably, the excipient is lactose monohydrate, the binder is hydroxypropylcellulose, the disintegrant is croscarmellose sodium, and the lubricant is magnesium stearate.
When mixing, it is preferable to add the lubricant and mix after mixing the additives other than the lubricant.

本発明の医薬錠剤の製造方法は、（工程２´）（工程１´）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。
錠剤の硬度は約２０～１２０Ｎとすることが好ましい。より好ましくは約５０～９０Ｎである。 The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention comprises the steps of (Step 2') compressing the mixture obtained in (Step 1') into tablets.
The tablet hardness is preferably about 20-120N. More preferably about 50-90N.

以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ダサチニブ２００ｍｇ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム４０ｍｇを混合した。この混合物に水を０．４ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物６０ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース５７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。 EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
200 mg of dasatinib and 40 mg of sodium L-glutamate were mixed. 0.4 mL of water was added to the mixture, mixed and dried under reduced pressure. 60 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 57.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 1 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.

［実施例２］
実施例１において、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム４０ｍｇに代えてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム４０ｍｇを用い、その他は実施例１と同様の操作を行うことにより実施例２に係る錠剤を調製した。 [Example 2]
Tablets according to Example 2 were prepared in the same manner as in Example 1 except that 40 mg of sodium L-glutamate was replaced with 40 mg of magnesium aluminometasilicate.

［実施例３］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム６０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物７６ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース４７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例３に係る錠剤を調製した。 [Example 3]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 60 mg of sodium L-ascorbate were mixed. 0.6 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 76 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 47.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 3 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing the mixture.

［実施例４～１０］
実施例３において、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム６０ｍｇに代えて表１に挙げる塩を用い、その他は実施例３と同様の操作を行うことにより実施例４～１０に係る錠剤を調製した。 [Examples 4 to 10]
Tablets according to Examples 4 to 10 were prepared in the same manner as in Example 3 except that the salts listed in Table 1 were used in place of 60 mg of sodium L-ascorbate in Example 3.

［実施例１１］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム１０５ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物８３．５ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース４０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１１に係る錠剤を調製した。 [Example 11]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 105 mg of sodium L-glutamate were mixed. 0.6 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 83.5 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 40.0 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropyl cellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 11 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing the mixture.

［実施例１２］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム１５０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物９１ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース３２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１２に係る錠剤を調製した。 [Example 12]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 150 mg of sodium L-glutamate were mixed. 0.6 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 91 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 32.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 12 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing.

［実施例１３］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬおよび水を０．９ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物９１ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース３２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１３に係る錠剤を調製した。 [Example 13]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 150 mg of magnesium aluminometasilicate were mixed. 0.6 mL of the dispersion and 0.9 mL of water were added to the mixture, mixed and dried under reduced pressure. 91 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 32.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 13 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.

［実施例１４］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を１．５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物１１５ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース１７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１４に係る錠剤を調製した。 [Example 14]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 150 mg of magnesium aluminometasilicate were mixed. 1.5 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 115 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 17.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 14 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.

［実施例１５］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ２００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を１．０ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物１００ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース３２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１５に係る錠剤を調製した。 [Example 15]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 200 mg of dasatinib and 40 mg of magnesium aluminometasilicate were mixed. 1.0 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 100 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 32.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropyl cellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 15 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing.

［実施例１６］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇにこの分散液を０．３ｍＬ添加し、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を０．１ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物６３ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース５７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１６に係る錠剤を調製した。 [Example 16]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 0.3 mL of this dispersion was added to 300 mg of dasatinib, and 0.1 mL of ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion was added, mixed and dried under reduced pressure. 63 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 57.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 16 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.

［実施例１７］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３９０ｍｇにこの分散液を０．３９ｍＬ添加し、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を０．２ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物６５．５ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース５５．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１７に係る錠剤を調製した。 [Example 17]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 0.39 mL of this dispersion was added to 390 mg of dasatinib, and 0.2 mL of ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion was added, mixed and dried under reduced pressure. 65.5 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 55.0 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropyl cellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 17 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing.

［比較例１］
ダサチニブ５０ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、比較例１に関わる錠剤を調製した。 [Comparative Example 1]
50 mg of dasatinib, 67.5 mg of lactose monohydrate, 67.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose, and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets relating to Comparative Example 1 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.

［試験例１］
実施例１～１４並びに比較例１の錠剤を、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ５．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。また、実施例１５～１７の錠剤も、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ５．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は５分、１０分、１５分、２０分、３０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
得られた結果を表２に示す。 [Test Example 1]
The dissolution rate of the tablets of Examples 1 to 14 and Comparative Example 1 was evaluated by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) using an aqueous solution of pH 5.0 prepared using a diluted McIlvaine buffer solution. . The tablets of Examples 15 to 17 were also evaluated for dissolution rate by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) using an aqueous solution of pH 5.0 prepared using a diluted McIlvaine buffer solution.
Using a dissolution tester (NTR-6400A, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), the dissolution rate was evaluated with a test liquid volume of 900 mL, a test liquid temperature of 37±0.5° C., and a paddle rotation speed of 50 rpm.
Time points were set to 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, and 30 minutes, and the amount of sampling was set to 3 mL, and measurement was performed by liquid chromatography.
Table 2 shows the results obtained.

実施例１～１４の錠剤は、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、ダサチニブの溶出抑制効果を有するダサチニブ製剤であることが示された。また、実施例１５～１７の錠剤においても、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、ダサチニブの溶出抑制効果を有するダサチニブ製剤であることが示された。 The tablets of Examples 1 to 14 have a dasatinib dissolution rate of 20% or less after 5 minutes, 40% or less after 10 minutes, 50% or less after 15 minutes, 55% or less after 20 minutes, and 65% or less after 30 minutes. was confirmed. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is a dasatinib formulation that has the effect of inhibiting the dissolution of dasatinib. Also, in the tablets of Examples 15 to 17, the dissolution rate of dasatinib was 20% or less after 5 minutes, 40% or less after 10 minutes, 50% or less after 15 minutes, 55% or less after 20 minutes, and 65% after 30 minutes. It was confirmed that: It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is a dasatinib formulation that has the effect of inhibiting the dissolution of dasatinib.

［試験例２］
実施例１０、１５～１７並びに比較例１の錠剤を、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ４．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
得られた結果を表３に示す。 [Test Example 2]
The dissolution rate of the tablets of Examples 10, 15 to 17 and Comparative Example 1 was determined by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) using an aqueous solution of pH 4.0 prepared using a diluted McIlvaine buffer solution. evaluated.
Using a dissolution tester (NTR-6400A, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), the dissolution rate was evaluated with a test liquid volume of 900 mL, a test liquid temperature of 37±0.5° C., and a paddle rotation speed of 50 rpm.
Time points were set to 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes, 240 minutes, and 360 minutes, and the amount of sampling was set to 3 mL, and the measurement was performed by liquid chromatography.
Table 3 shows the results obtained.

実施例１０、１５～１７の錠剤は、ダサチニブの溶解度が１２０分後に６５％以上、２４０分後に６５％以上、３６０分後に７０％以上であることが確認された。アミノ基修飾高分子添加剤を含む本発明の医薬錠剤は、ダサチニブの溶解度向上効果を有するダサチニブ製剤であることが示された。 The tablets of Examples 10, 15-17 were confirmed to have dasatinib solubility of 65% or more after 120 minutes, 65% or more after 240 minutes, and 70% or more after 360 minutes. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention containing an amino group-modified polymeric excipient is a dasatinib preparation having the effect of improving the solubility of dasatinib.

本発明のダサチニブを有効成分とする医薬錠剤は、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤を用いることにより、優れた溶出抑制効果を有することが可能となることが明らかとなった。アミノ基修飾高分子添加剤を含むことでさらに優れた溶出抑制効果を有することが可能となることが明らかとなった。また、本発明のダサチニブを有効成分とする医薬錠剤は、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、優れた溶出抑制効果を有することが可能となることが明らかとなった。すなわち本発明により、溶出抑制効果を有するダサチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することが可能となる。 The pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient of the present invention consists of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate. It was found that using a pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group can have an excellent dissolution inhibiting effect. It has been clarified that inclusion of an amino group-modified polymer additive makes it possible to have a more excellent dissolution inhibiting effect. In addition, it was revealed that the pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient of the present invention can have an excellent dissolution inhibiting effect by using the pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer excipient. That is, the present invention makes it possible to provide a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, which has an effect of inhibiting dissolution.

Claims

A pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, the pharmaceutical tablet comprising magnesium aluminometasilicate.

2. The pharmaceutical tablet according to claim 1, wherein the magnesium aluminometasilicate is dispersed inside the pharmaceutical tablet.

A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient,
(Step 1) Step of mixing (A) dasatinib, (B) magnesium aluminometasilicate, and (C) other pharmaceutical excipients;
(Step 2) Compressing the mixture obtained in (Step 1) into tablets,
A method for manufacturing a pharmaceutical tablet comprising

A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, wherein (step 1) according to claim 3 is
(Step 1-1) Step of mixing (A) dasatinib and (B) magnesium aluminometasilicate,
(Step 1-2) Step of mixing the mixture obtained in (Step 1-1) with (C) other pharmaceutical excipients;
The method for producing a pharmaceutical tablet according to claim 3, comprising