JP7190891B2 - Pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and method for producing the same - Google Patents
Pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and method for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- JP7190891B2 JP7190891B2 JP2018232087A JP2018232087A JP7190891B2 JP 7190891 B2 JP7190891 B2 JP 7190891B2 JP 2018232087 A JP2018232087 A JP 2018232087A JP 2018232087 A JP2018232087 A JP 2018232087A JP 7190891 B2 JP7190891 B2 JP 7190891B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical tablet
- dasatinib
- present
- pharmaceutical
- amino group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 105
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 title claims description 102
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 title claims description 102
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 32
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 177
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 103
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 75
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 67
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 66
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 56
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 43
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 37
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 31
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 28
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 27
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 27
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 20
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 16
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 16
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 15
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 15
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 14
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 14
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 13
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 13
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 acetal diethylaminoacetate Chemical class 0.000 description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 12
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 11
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 9
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 8
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 8
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 6
- 235000019187 sodium-L-ascorbate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011755 sodium-L-ascorbate Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006169 McIlvaine's buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 4
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 4
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N iron;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Fe].[Fe] YOBAEOGBNPPUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003147 ammonioalkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 239000001055 blue pigment Substances 0.000 description 2
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 description 2
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000001054 red pigment Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- MYOCPDACSFXAJR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium 2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [Na+].[K+].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O MYOCPDACSFXAJR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068117 sprycel Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、ダサチニブを有効成分としダサチニブの溶出を抑制できる医薬錠剤及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and capable of suppressing elution of dasatinib, and a method for producing the same.
ダサチニブは、化学名をＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１、３－チアゾール－５－カルボキサミドとする、式（１）で示される構造を有する化合物である。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体陽性急性リンパ性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）は、いずれもＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ染色体上に形成されたｂｃｒ－ａｂｌキメラ遺伝子が産生するＢｃｒ－Ａｂｌ融合タンパクが、発症と白血病細胞の増殖に関与している疾患である。
現在、ＣＭＬ及び同種造血幹細胞移植の適応とならないＰｈ＋ＡＬＬに対する薬物療法としては、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ活性を阻害するイマチニブメシル酸塩（以下、イマチニブと略す。）が用いられているが、Ｂｃｒ－Ａｂｌのキナーゼ領域内における点突然変異によりイマチニブの結合親和性が低下することが報告されており、当該変異がイマチニブへの治療抵抗性の要因の一つであると考えられている。
ダサチニブは、Ａｂｌキナーゼの立体構造への結合様式がイマチニブと一部異なることから、イマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として用いられており、スプリセル（登録商標）の商品名にて提供されている。
Chronic myelogenous leukemia (CML) and Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) are both caused by the Bcr-Abl fusion protein produced by the bcr-abl chimeric gene formed on the Philadelphia chromosome. It is a disease that has been implicated in
Imatinib mesylate (hereinafter abbreviated as imatinib), which inhibits the Bcr-Abl tyrosine kinase activity, is currently used as a drug therapy for CML and Ph+ALL for which allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is not indicated. It has been reported that a point mutation within the kinase domain of .Imatinib reduces the binding affinity of imatinib, and this mutation is thought to be one of the factors that contribute to the resistance to treatment of imatinib.
Dasatinib is used as a therapeutic agent for imatinib-resistant CML and Ph+ALL because its binding mode to the conformation of Abl kinase is partially different from that of imatinib, and is provided under the trade name Sprycel (registered trademark). .
特許文献１には、ダサチニブの医薬錠剤が報告されており、錠剤内部に乳糖一水和物、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤外部である被覆層にオパドライ（登録商標）ホワイトを含む薄層被覆錠剤が記載されている。 Patent Document 1 reports a pharmaceutical tablet of dasatinib, containing lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, magnesium stearate inside the tablet, and a coating layer outside the tablet describes thin-coated tablets containing Opadry® White.
本発明の目的は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、溶出を抑制できる錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, and to provide a tablet capable of suppressing dissolution and a method for producing the same.
本発明者は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤とすることにより、溶出抑制効果を有することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。また、本発明者は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤とすることにより、溶出抑制効果を有することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］～［１２］を要旨とする。 The present inventors have developed a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, which comprises L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, aluminum metasilicate The inventors have found that a pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group consisting of magnesium salts can have an effect of inhibiting dissolution, and have completed the present invention. In addition, the present inventors have found that a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing an amino group-modified polymer excipient can have an effect of inhibiting dissolution. perfected the invention. That is, the gist of the present invention is the following [1] to [12].
［１］ ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤。
本発明は、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有することが可能となる。
［２］ 塩がＬ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、酢酸ナトリウム、Ｌ－酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩である［１］に記載の医薬錠剤。
［３］ 塩が医薬錠剤内部に分散している［１］又は［２］に記載の医薬錠剤。
［４］ アミノ基修飾高分子添加剤を含む［１］～［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、ダサチニブと前記塩に、更にアミノ基修飾高分子添加剤を用いることで、更なる溶出の抑制をすることが可能となる。
また、本発明は、ダサチニブと前記塩に、更にアミノ基修飾高分子添加剤を用いることで、ｐＨ４．０の溶液中における優れた溶解度向上効果を有することが可能となる。
［５］ アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散している［４］に記載の医薬錠剤。
［６］ ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（工程１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩と、（Ｃ）その他の医薬添加剤、を混合する工程、
（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。
［７］ ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、［６］に記載の（工程１）が、
（工程１－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合する工程、
（工程１－２）（工程１－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の医薬添加剤を混合する工程、
を含む［６］に記載の医薬錠剤の製造方法。
［８］ 前記（工程１）において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合した後に、水又はアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を添加し混合する造粒工程を含む、［６］又は［７］の何れか一項に記載の医薬錠剤の製造方法。
［９］ ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤。
本発明は、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有することが可能となる。
また、本発明は、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ４．０の溶液中における優れた溶解度向上効果を有することが可能となる。
［１０］ アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散している［９］に記載の医薬錠剤。
［１１］ ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（工程１´）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤と、（Ｃ）その他の医薬添加剤、を混合する工程、
（工程２´）（工程１´）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。
［１２］ ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、［１１］に記載の（工程１´）が、
（工程１´－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合する工程、
（工程１´－２）（工程１´－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の医薬添加剤を混合する工程、
を含む［１１］に記載の医薬錠剤の製造方法。
[1] A pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate A pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group consisting of
The present invention provides one or more selected from the group consisting of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate and magnesium aluminometasilicate. By using a pharmaceutical tablet containing a salt, it becomes possible to have an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution.
[2] One or more salts selected from the group consisting of sodium L-ascorbate, sodium L-glutamate, calcium silicate, sodium acetate, sodium L-tartrate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, and magnesium aluminometasilicate The pharmaceutical tablet according to [1], which is a salt of
[3] The pharmaceutical tablet of [1] or [2], wherein the salt is dispersed inside the pharmaceutical tablet.
[4] The pharmaceutical tablet according to any one of [1] to [3], containing an amino group-modified polymer additive.
In the present invention, dasatinib and the above salt are combined with an amino group-modified polymer additive to further suppress elution.
In addition, in the present invention, by using dasatinib and the above-mentioned salt, and further using an amino group-modified polymer additive, it is possible to have an excellent solubility-enhancing effect in a pH 4.0 solution.
[5] The pharmaceutical tablet according to [4], wherein the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet.
[6] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising:
(Step 1) (A) Dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate mixing one or more salts selected from the group with (C) other pharmaceutical additives;
(Step 2) Compressing the mixture obtained in (Step 1) into tablets,
A method for manufacturing a pharmaceutical tablet comprising
[7] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, wherein (step 1) described in [6] is
(Step 1-1) (A) Dasatinib, and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate mixing one or more salts selected from the group consisting of
(Step 1-2) Step of mixing the mixture obtained in (Step 1-1) with (C) other pharmaceutical excipients;
The method for producing a pharmaceutical tablet according to [6], comprising
[8] In the above (step 1), (A) dasatinib, and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate [6] or [7] including a granulation step of adding and mixing water or a dispersion of an amino group-modified polymer additive after mixing one or more salts selected from the group consisting of magnesium acid aluminate ] The manufacturing method of the pharmaceutical tablet as described in any one of ].
[9] A pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing an amino group-modified polymer excipient.
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, by using a pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer additive, it becomes possible to have an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution.
In addition, the present invention can have an excellent effect of improving solubility in a pH 4.0 solution by using a pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer additive.
[10] The pharmaceutical tablet of [9], wherein the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet.
[11] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising:
(Step 1') Step of mixing (A) dasatinib, (B') an amino group-modified polymeric additive, and (C) other pharmaceutical additives,
(Step 2') Compressing the mixture obtained in (Step 1') into tablets,
A method for manufacturing a pharmaceutical tablet comprising
[12] A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, wherein (step 1') described in [11] is
(Step 1'-1) Step of mixing (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive,
(Step 1'-2) Step of mixing the mixture obtained in (Step 1'-1) with (C) other pharmaceutical excipients,
The method for producing a pharmaceutical tablet according to [11], comprising
本発明は、有効成分であるダサチニブと、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有する医薬錠剤及びその医薬錠剤の製造方法を提供することができる。また、本発明は、有効成分であるダサチニブと、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、ｐＨ５．０の溶液中における優れた溶出抑制効果を有する医薬錠剤及びその医薬錠剤の製造方法を提供することができる。 The present invention is from the group consisting of dasatinib as an active ingredient, L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate. By using a pharmaceutical tablet containing one or more selected salts, it is possible to provide a pharmaceutical tablet having an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution and a method for producing the pharmaceutical tablet. In addition, the present invention provides a pharmaceutical tablet having an excellent dissolution inhibitory effect in a pH 5.0 solution by using a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and an amino group-modified polymer excipient, and a pharmaceutical tablet thereof. A manufacturing method can be provided.
本願発明は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤及びその製造方法に関する。また、本願発明は、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤及びその製造方法に関する。以下にその詳細について説明する。 The present invention is a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, comprising L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, aluminometasilicate A pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group consisting of magnesium and a method for producing the same. The present invention also relates to a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, which contains an amino group-modified polymer excipient, and a method for producing the same. The details are described below.
本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブを用いる。ダサチニブは、化学名をＮ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１、３－チアゾール－５－カルボキサミドとする化合物である。当該化合物は、特表平１４－５４２１９３号公報にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。
ダサチニブは医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。
有効成分であるダサチニブは、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上５０質量％以下である。
The pharmaceutical tablet of the present invention uses dasatinib as an active ingredient. Dasatinib has the chemical name N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-({6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl} amino)-1,3-thiazole-5-carboxamide. The compound is disclosed in Japanese Patent Publication No. 14-542193, and can be synthesized by the method described therein.
For dasatinib, it is desirable to use a compound of a quality level that can be used as an active ingredient of pharmaceuticals.
Dasatinib, which is an active ingredient, is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 60% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less.
本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブ水和物、有機溶媒和物又はその医薬的に許容な塩を用いても良い。例えば、モノ水和物、ブタノール溶媒化合物、エタノール溶媒化合物、アセテート塩は特表２００７－５２１３４０号公報にて公開されており、それに記載の方法により合成することができる。 The pharmaceutical tablet of the present invention may use dasatinib hydrate, organic solvate or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. For example, monohydrates, butanol solvates, ethanol solvates, and acetate salts are disclosed in Japanese National Publication of International Patent Application No. 2007-521340, and can be synthesized by the method described therein.
まず、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、塩基性の塩を含む医薬錠剤について説明する。 First, a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing a basic salt will be described.
本発明の医薬錠剤は、医薬製剤添加剤として、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことを特徴とする。Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩は、有機塩に分類される。また、ケイ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、無機塩に分類される。本発明の医薬錠剤において、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム等のＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等のＬ－グルタミン酸塩、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム等の酢酸塩、Ｌ－酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム等のＬ－酒石酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム等の炭酸水素塩、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことが好ましい。本発明の医薬錠剤において、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、酢酸ナトリウム、Ｌ－酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことがより好ましく、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含むことがさらに好ましい。上記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは市販品を用いてもよい。例えば、ノイシリン（登録商標）等を挙げることができ、ノイシリン（登録商標）を用いることが好ましい。また、上記メタケイ酸アルミン酸マグネシウムはケイ酸アルミン酸マグネシウムと表記されることもある。
当該塩は、医薬品添加剤として用いられる品質のものであれば、特に制限することなく用いることができる。
当該塩は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは３質量％以上１５質量％以下である。
The pharmaceutical tablet of the present invention comprises L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate as pharmaceutical formulation additives. It is characterized by containing one or more salts selected from the group. L-ascorbate, L-glutamate, acetate and L-tartrate are classified as organic salts. In addition, silicates, hydrogen carbonates, carbonates, and magnesium aluminometasilicate are classified as inorganic salts. In the pharmaceutical tablet of the present invention, sodium L-ascorbate, potassium ascorbate, L-ascorbate such as calcium ascorbate, L-glutamate such as sodium L-glutamate, silicate such as calcium silicate, sodium acetate , acetates such as calcium acetate, L-tartrates such as sodium L-tartrate, potassium hydrogen tartrate, potassium sodium hydrogen tartrate, hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium carbonate , carbonates such as potassium carbonate, calcium carbonate and sodium carbonate, and magnesium aluminometasilicate. In the pharmaceutical tablet of the present invention, 1 selected from the group consisting of sodium L-ascorbate, sodium L-glutamate, calcium silicate, sodium acetate, sodium L-tartrate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, and magnesium aluminometasilicate More preferably, it contains one or more salts, and more preferably contains one or more salts selected from the group consisting of sodium L-glutamate and magnesium aluminometasilicate. A commercially available product may be used as the magnesium aluminometasilicate. For example, Neusilin (registered trademark) can be used, and Neusilin (registered trademark) is preferably used. In addition, the above magnesium aluminometasilicate is sometimes referred to as magnesium aluminosilicate.
The salt can be used without any particular limitation as long as it is of a quality suitable for use as a pharmaceutical additive.
The salt is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 3% by mass or more and 15% by mass or less.
本発明の医薬錠剤において、前記塩が医薬錠剤内部に分散していることが好ましい。本明細書において、医薬錠剤内部とは素錠の部分のことである。塩が医薬錠剤内部に分散していることで、溶出試験の際に、塩の効果がより長い時間発揮されることが考えられる。塩を医薬錠剤内部に分散させる方法としては、塩以外の素錠を構成する成分、例えば、有効成分であるダサチニブ、後述するその他の医薬添加剤とともに混合すればよい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferred that the salt is dispersed inside the pharmaceutical tablet. As used herein, the inside of the pharmaceutical tablet refers to the portion of the uncoated tablet. It is conceivable that the effect of the salt is exhibited for a longer period of time during the dissolution test because the salt is dispersed inside the pharmaceutical tablet. As a method for dispersing the salt inside the pharmaceutical tablet, the salt may be mixed with components other than the salt constituting the uncoated tablet, such as the active ingredient dasatinib and other pharmaceutical excipients described later.
本発明において、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤であることが好ましい。前述したＬ－アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸カルシウム等のＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム等のＬ－グルタミン酸塩、ケイ酸カルシウム等のケイ酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム等の酢酸塩、Ｌ－酒石酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム等のＬ－酒石酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウム等の炭酸水素塩、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのような塩基性の塩とアミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤とすることで、ｐＨ５．０の試験液での溶出試験において、塩基性の塩が溶出し、錠剤の周囲が部分的に塩基性となり、アミノ基修飾高分子添加剤の溶出が抑制され、その結果、ダサチニブの溶出も抑制されることが考えられる。また、本発明は、ダサチニブと前記塩に、更にアミノ基修飾高分子添加剤を用いることで、ｐＨ４．０の溶液中における優れた溶解度向上効果を有することが可能となる。アミノ基修飾高分子添加剤としては，例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。上記アミノ基修飾高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは例えばオイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（株式会社樋口商会）等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等を挙げることができ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートは例えば、ＡＥＡ（登録商標、三菱ケミカルフーズ株式会社）を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることが好ましい。
本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは３質量％以上１５質量％以下である。
In the present invention, a pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer additive is preferred. L-ascorbate such as sodium L-ascorbate, potassium ascorbate, calcium ascorbate, L-glutamate such as sodium L-glutamate, silicate such as calcium silicate, sodium acetate, calcium acetate, etc. Acetate, L-tartrate such as sodium L-tartrate, potassium hydrogen tartrate, sodium potassium tartrate, hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, potassium carbonate, carbonate By making a pharmaceutical tablet containing a carbonate such as calcium and sodium carbonate, a basic salt such as magnesium aluminometasilicate, and an amino group-modified polymer additive, in a dissolution test with a pH 5.0 test solution, It is conceivable that the basic salt is eluted, the periphery of the tablet becomes partially basic, the elution of the amino group-modified polymer excipient is suppressed, and as a result, the elution of dasatinib is also suppressed. In addition, in the present invention, by using dasatinib and the above-mentioned salt, and further using an amino group-modified polymer additive, it is possible to have an excellent solubility-enhancing effect in a pH 4.0 solution. Examples of amino group-modified polymer additives include aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate/diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and ammonioalkyl methacrylate copolymer. A commercially available product may be used as the amino group-modified polymer additive. Specifically, the aminoalkyl methacrylate copolymer E includes aminoalkyl methacrylate copolymers such as Eudragit (registered trademark) E100 and Eudragit (registered trademark) EPO (Higuchi Shokai Co., Ltd.). is preferably used. Examples of polyvinyl acetal diethylaminoacetate include AEA (registered trademark, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). It is preferred to use aminoalkyl methacrylate copolymer E in the pharmaceutical tablet of the present invention.
In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 3% by mass or more and 15% by mass or less.
本発明の医薬錠剤において、前記アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることが好ましい。アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることで、溶出試験の際に、アミノ基修飾高分子添加剤の効果がより長い時間発揮されることが考えられる。アミノ基修飾高分子添加剤を医薬錠剤内部に分散させる方法としては、アミノ基修飾高分子添加剤以外の素錠を構成する成分、例えば、有効成分であるダサチニブ、前記塩、アミノ基修飾高分子添加剤以外の後述するその他の医薬添加剤とともに混合すればよい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferable that the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet. Since the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet, it is considered that the effect of the amino group-modified polymer additive is exhibited for a longer period of time during the dissolution test. As a method for dispersing the amino group-modified polymeric excipient inside the pharmaceutical tablet, components constituting the uncoated tablet other than the amino group-modified polymeric excipient, such as the active ingredient dasatinib, the salt, the amino group-modified polymer It may be mixed together with other pharmaceutical additives described below other than additives.
本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は、粉体のまま添加してもよく、水に分散させた分散液として添加してもよい。本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は分散液として添加することが好ましい。
前記アミノ基修飾高分子添加剤の分散液は、水に対しアミノ基修飾高分子添加剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムを添加することにより調製することが好ましい。
前記アミノ基修飾高分子添加剤の分散液の成分の比率は任意であり、アミノ基修飾高分子添加剤の濃度は限定されないが、アミノ基修飾高分子添加剤１０％、ラウリル硫酸ナトリウム１％、ステアリン酸１．５％、ステアリン酸マグネシウム３．５％、水８４％の比率で調製することが好ましい。
In the present invention, the amino group-modified polymer additive may be added in powder form or as a dispersion in water. In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably added as a dispersion.
The dispersion of the amino group-modified polymer additive is preferably prepared by adding the amino group-modified polymer additive, sodium lauryl sulfate, stearic acid, and magnesium stearate to water.
The ratio of the components of the dispersion liquid of the amino group-modified polymer additive is arbitrary, and the concentration of the amino group-modified polymer additive is not limited. It is preferably prepared with a ratio of 1.5% stearic acid, 3.5% magnesium stearate and 84% water.
本発明の医薬錠剤は、非イオン性高分子添加剤を用いても良い。非イオン性高分子添加剤としては、例えばエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。上記非イオン性高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、エチルセルロースは例えば、アクアコート（登録商標）ＥＣＤ（ウイルバー・エリス株式会社）等を挙げることができる。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（株式会社樋口商会）等を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることがさらに好ましい。
本発明において、前記非イオン性高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。
The pharmaceutical tablet of the present invention may use nonionic polymeric additives. Examples of nonionic polymeric additives include ethyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, and the like. A commercially available product may be used as the nonionic polymer additive. Specifically, ethyl cellulose includes, for example, Aquacoat (registered trademark) ECD (Wilbur Ellis Co.). Examples of the ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer include Eudragit (registered trademark) NE30D (Higuchi Shokai Co., Ltd.). Ethyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is preferably used in the pharmaceutical tablet of the present invention, and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is more preferably used.
In the present invention, the nonionic polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total weight of the pharmaceutical tablet. It is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less.
ダサチニブはイマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として経口的に服用されて用いられる。
本発明は錠剤や口腔内崩壊錠といった錠剤形態である。すなわち本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブとＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を用い、その他の医薬添加剤として水、アミノ基修飾高分子添加剤もしくはアミノ基修飾高分子添加剤の分散液、及び任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤用添加剤と併せて混合し、成型することで調製される錠剤である。 当該錠剤を調製するためには、任意に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。
Dasatinib is used orally as a treatment for imatinib-resistant CML and Ph+ALL.
The present invention is in the form of tablets such as tablets and orally disintegrating tablets. That is, the pharmaceutical tablet of the present invention consists of dasatinib and L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate as active ingredients. Using one or more salts selected from the group, water as other pharmaceutical additives, an amino group-modified polymer additive or a dispersion of an amino group-modified polymer additive, and optional excipients, binders, It is a tablet prepared by mixing together with pharmaceutical excipients such as a disintegrant and a lubricant and molding. In order to prepare the tablet, excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, glidants, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, etc. Ordinary pharmaceutical formulation additives for preparing pharmaceutical formulations may be used.
本発明において賦形剤としては、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、トウモロコシデンプン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上９０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上８０質量％以下である。
In the present invention, excipients include lactose, mannitol, maltose, sucrose, sorbitol, xylitol, inositol, corn starch and the like, and it is preferable to use these alone or in combination of two or more thereof.
When an excipient is used, it is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 90% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 10% by mass or more and 80% by mass or less.
本発明において結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上５０質量％以下である。
In the present invention, binders include crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, partially pregelatinized starch and the like, and it is preferable to use these alone or in combination of two or more thereof.
When a binder is used, it is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 60% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 2% by mass or more and 50% by mass or less.
本発明において崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。
Examples of the disintegrant in the present invention include sodium carboxymethylstarch, crospovidone, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted carboxymethylstarch sodium and the like. It is preferable to use more than one species in combination.
When using a disintegrant, it is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 20% by mass or less relative to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 2% by mass or more and 10% by mass or less.
本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
Lubricants in the present invention include stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, aluminum stearate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, talc, carnauba wax and the like. Alternatively, it is preferable to use two or more in combination.
When a lubricant is used, it is preferably used in an amount of 0.1% by mass or more and 20% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 0.2% by mass or more and 10% by mass or less.
本発明において可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
本発明において流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
本発明においてコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース等が挙げられる。
本発明において安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
本発明において保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
本発明において矯味剤としては、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
本発明において着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
In the present invention, the solubilizer includes sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, refined soybean lecithin, sorbitan fatty acid ester, soybean oil, lauromacrogol and the like.
In the present invention, fluidizing agents include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide, and the like.
In the present invention, coating agents include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, ethylcellulose and the like.
In the present invention, stabilizers include dibutylhydroxytoluene, tocopherol, sulfites and the like.
In the present invention, preservatives include paraoxybenzoic acid esters and the like.
Examples of flavoring agents in the present invention include sucrose, D-sorbitol, xylitol and the like.
In the present invention, the coloring agents include titanium oxide, yellow iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, zinc oxide, brown iron oxide, talc, edible yellow pigments, edible blue pigments, and edible red pigments. and the like.
These additives can be used without any particular restrictions as long as they have a purity acceptable for use in pharmaceutical formulations. These additives may be used singly or as a mixture thereof. It is optionally used in preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation.
本発明はダサチニブを有効成分とし、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含有する経口投与用の医薬錠剤に関するが、その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュブアル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
当該医薬錠剤は、ダサチニブ及びＬ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩、並びに任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬製剤用添加剤を配合して、場合によって任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型することにより医薬錠剤を調製することができる。圧縮成型する前に、滑沢剤を別に添加して錠剤形に成型しても良い。
アミノ基修飾高分子添加剤を用いる場合も同様に、ダサチニブ、並びに任意の添加剤と共に配合して、圧縮成型することで当該医薬錠剤を調製することができる。
フィルムコーティング錠を調製する場合は、前記の圧縮成型した医薬錠剤に、コーティング剤及び、任意の可塑剤、隠蔽剤や着色剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させたコーティング剤水性溶液を、スプレー等により錠剤表面付着させ、その後、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、調製することができる。
The present invention uses dasatinib as an active ingredient and is selected from the group consisting of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate. Regarding pharmaceutical tablets for oral administration containing one or more salts of can be
The pharmaceutical tablet is selected from the group consisting of dasatinib and L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate1 Mixing one or more salts and optional excipients, binders, disintegrants, lubricants and other additives for pharmaceutical formulations, optionally preparing granules, and then compressing and molding them. Pharmaceutical tablets can be prepared by Before compression molding, a lubricant may be added separately and the composition may be molded into tablet form.
Similarly, when using an amino group-modified polymeric additive, the pharmaceutical tablet can be prepared by blending with dasatinib and optional additives and compression molding.
In the case of preparing film-coated tablets, a coating agent, an optional plasticizer, a masking agent, and a coloring agent are added to the above-mentioned compression-molded pharmaceutical tablets with water or an aqueous solution containing an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio. It can be prepared by applying an aqueous solution of a coating agent dissolved or suspended in a solvent to the tablet surface by spraying or the like, and then removing the solvent from the tablet surface by blowing hot air and drying.
本発明は医薬錠剤の製造方法を含み、（工程１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合調製する工程、（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。 The present invention includes a method for manufacturing a pharmaceutical tablet, comprising (step 1) (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate , carbonates, one or more salts selected from the group consisting of magnesium aluminometasilicate, and (C) other additives, (Step 2) The mixture obtained in (Step 1) and compressing into tablets.
本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合する順番について特に限定はなく、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合した後に（Ｃ）その他の添加剤を混合してもよく、（Ａ）ダサチニブと（Ｃ）その他の添加剤を混合した後に（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合してもよく、全てを一緒に混合してもよい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate There is no particular limitation on the order of mixing one or more salts selected from the group consisting of magnesium aluminate and (C) other additives, and (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, After mixing one or more salts selected from the group consisting of L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate (C) other The excipients may be mixed, after mixing (A) dasatinib and (C) other excipients (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate , bicarbonate, carbonate, magnesium aluminometasilicate may be mixed, or all may be mixed together.
本発明の医薬錠剤の製造方法において、前記（工程１）が、（工程１－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合する工程、（工程１－２）（工程１－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の添加剤を混合する工程、を含むことが好ましい。本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩が近くに存在することで、溶出抑制効果が得られると考えられることから、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を先に混合することが好ましい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the (step 1) includes (step 1-1) (A) dasatinib, (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, Step of mixing one or more salts selected from the group consisting of L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate (step 1-2) obtained in (step 1-1) The step of mixing the mixture with (C) other additives is preferably included. In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate Since it is believed that the presence of one or more salts selected from the group consisting of magnesium aluminate nearby can provide an elution inhibitory effect, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, It is preferable to first mix one or more salts selected from the group consisting of L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate and magnesium aluminometasilicate.
本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合した後に造粒工程を経ることが好ましい。造粒工程を経ることで、混合物を打錠し錠剤にした後においても（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩が近くに存在できることが考えられる。造粒方法は特に限定されないが、湿式造粒でもよく、乾式造粒でもよい。本発明において、湿式造粒することが好ましく、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を混合し、水や有機溶媒、添加剤の分散液もしくは溶液を使用して湿式造粒することが好ましい。
有機溶媒としては、エタノールやアセトン、ヘプタン等の低毒性の溶媒が挙げられる。
本発明において、水もしくは添加剤の分散液を用いることが好ましく、添加剤の分散液としては、前述したアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を用いることが好ましい。
In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate It is preferable to undergo a granulation step after mixing one or more salts selected from the group consisting of magnesium acid aluminate. Through the granulation process, (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, and L-tartrate even after tableting the mixture into tablets , bicarbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate may be present nearby. The granulation method is not particularly limited, and may be wet granulation or dry granulation. In the present invention, wet granulation is preferred, and (A) dasatinib and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate , and magnesium aluminometasilicate are mixed, and wet granulation is performed using water, an organic solvent, and a dispersion or solution of additives.
Examples of organic solvents include low-toxic solvents such as ethanol, acetone, and heptane.
In the present invention, it is preferable to use water or an additive dispersion, and as the additive dispersion, it is preferable to use the above-mentioned amino group-modified polymer additive dispersion.
本発明の医薬錠剤の製造方法は、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩の造粒物とその他の添加剤を混合する工程を経ることが好ましい。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等が挙げられ、これらの添加剤は前述した添加剤と同義である。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を用いることが好ましい。より好ましくは、賦形剤として乳糖一水和物、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムである。
混合する際は、滑沢剤を除く添加剤を混合した後、滑沢剤を添加し混合することが好ましい。
The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention comprises (A) dasatinib, and (B) L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, metasilicate It is preferable to go through a step of mixing granules of one or more salts selected from the group consisting of magnesium acid aluminate and other additives.
Other additives include optional excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, fluidizers, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, and the like. , these additives are synonymous with the additives described above.
As other additives, it is preferable to use arbitrary excipients, binders, disintegrants, and lubricants. More preferably, the excipient is lactose monohydrate, the binder is hydroxypropylcellulose, the disintegrant is croscarmellose sodium, and the lubricant is magnesium stearate.
When mixing, it is preferable to add the lubricant and mix after mixing the additives other than the lubricant.
本発明の医薬錠剤の製造方法は、（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。
錠剤の硬度は約２０～１２０Ｎとすることが好ましい。より好ましくは約５０～９０Ｎである。
The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention includes the step of (Step 2) compressing the mixture obtained in (Step 1) into tablets.
The tablet hardness is preferably about 20-120N. More preferably about 50-90N.
本発明の医薬錠剤は、９００ｍＬのｐＨ５．０の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention has a dasatinib dissolution rate of 5 in a dissolution test method according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) in 900 mL of an aqueous solution of pH 5.0 at 37 ° C. and 50 rpm. 20% or less after 10 minutes, 40% or less after 15 minutes, 50% or less after 20 minutes, 65% or less after 30 minutes.
前記溶出試験におけるｐＨ５．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。
前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶出抑制効果を確認することができる。
The pH 5.0 aqueous solution in the dissolution test is preferably diluted McIlvaine's buffer.
Using 900 mL of the test solution, the active ingredient is eluted from the pharmaceutical tablet prepared according to the present invention into the test solution by the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), Alternatively, by evaluating the elution rate to the test liquid using liquid chromatography, the excellent elution inhibitory effect that is a feature of the present invention can be confirmed.
本発明の医薬錠剤は、９００ｍＬのｐＨ４．０の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、ダサチニブの溶解度が１２０分後に６５％以上、２４０分後に６５％以上、３６０分後に７０％以上である。 The pharmaceutical tablet of the present invention has a solubility of dasatinib of 120 minutes in a dissolution test method according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) in 900 mL of an aqueous solution of pH 4.0 at 37 ° C. and 50 rpm. 65% or more after 240 minutes, 65% or more after 360 minutes, 70% or more.
前記溶出試験におけるｐＨ４．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。
前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶解度向上効果を確認することができる。
A diluted McIlvaine buffer solution is preferably used as the aqueous solution of pH 4.0 in the dissolution test.
Using 900 mL of the test solution, the active ingredient is eluted from the pharmaceutical tablet prepared according to the present invention into the test solution by the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), Alternatively, by evaluating the dissolution rate in a test solution using liquid chromatography, the excellent solubility-improving effect that is a feature of the present invention can be confirmed.
本発明の医薬錠剤は、優れた溶出抑制効果を有することを特徴とする。すなわち、溶出抑制効果を有する医薬錠剤を提供することが可能となる。 The pharmaceutical tablet of the present invention is characterized by having an excellent dissolution inhibitory effect. That is, it becomes possible to provide a pharmaceutical tablet having an effect of inhibiting dissolution.
次に、ダサチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤について説明する。 Next, a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and containing an amino group-modified polymer excipient will be described.
本発明の医薬錠剤は、医薬製剤添加剤として、アミノ基修飾高分子添加剤を含むことを特徴とする。この場合、上記Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩は含んでいても構わない。アミノ基修飾高分子添加物を含むことで、ｐＨ５．０の溶液中のダサチニブの溶出抑制効果を発揮することができる。また、アミノ基修飾高分子添加物を含むことで、ｐＨ４．０の溶液中のダサチニブの溶解度向上効果を発揮することができる。アミノ基修飾高分子添加剤としては，例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。上記アミノ基修飾高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは例えばオイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（株式会社樋口商会）等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等を挙げることができ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートは例えば、ＡＥＡ（登録商標、三菱ケミカルフーズ株式会社）を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることが好ましい。
本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。
The pharmaceutical tablet of the present invention is characterized by containing an amino group-modified polymer additive as a pharmaceutical formulation additive. In this case, one or more selected from the group consisting of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, hydrogen carbonate, carbonate and magnesium aluminometasilicate It does not matter if it contains salt. By including an amino group-modified polymer additive, it is possible to exhibit the effect of suppressing elution of dasatinib in a pH 5.0 solution. In addition, by including an amino group-modified polymer additive, the effect of improving the solubility of dasatinib in a pH 4.0 solution can be exhibited. Examples of amino group-modified polymer additives include aminoalkyl methacrylate copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate/diethylaminoethyl methacrylate copolymer, and ammonioalkyl methacrylate copolymer. A commercially available product may be used as the amino group-modified polymer additive. Specifically, the aminoalkyl methacrylate copolymer E includes aminoalkyl methacrylate copolymers such as Eudragit (registered trademark) E100 and Eudragit (registered trademark) EPO (Higuchi Shokai Co., Ltd.). is preferably used. Examples of polyvinyl acetal diethylaminoacetate include AEA (registered trademark, Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.). It is preferred to use aminoalkyl methacrylate copolymer E in the pharmaceutical tablet of the present invention.
In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less.
本発明の医薬錠剤において、前記アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることが好ましい。アミノ基修飾高分子添加剤が医薬錠剤内部に分散していることで、溶出試験の際に、アミノ基修飾高分子添加剤の効果がより長い時間発揮されることが考えられる。アミノ基修飾高分子添加剤を医薬錠剤内部に分散させる方法としては、アミノ基修飾高分子添加剤以外の素錠を構成する成分、例えば、有効成分であるダサチニブ、アミノ基修飾高分子添加剤以外の後述するその他の医薬添加剤とともに混合すればよい。 In the pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferable that the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet. Since the amino group-modified polymer additive is dispersed inside the pharmaceutical tablet, it is considered that the effect of the amino group-modified polymer additive is exhibited for a longer period of time during the dissolution test. As a method for dispersing the amino group-modified polymer excipient inside the pharmaceutical tablet, components constituting the uncoated tablet other than the amino group-modified polymer excipient, for example, the active ingredient dasatinib, other than the amino group-modified polymer excipient It may be mixed with other pharmaceutical additives described later.
本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は、粉体のまま添加してもよく、水に分散させた分散液として添加してもよい。本発明において、前記アミノ基修飾高分子添加剤は分散液として添加することが好ましい。
前記アミノ基修飾高分子添加剤の分散液は、水に対しアミノ基修飾高分子添加剤、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムを添加することにより調製することが好ましい。
前記アミノ基修飾高分子添加剤の分散液の成分の比率は任意であり、アミノ基修飾高分子添加剤の濃度は限定されないが、アミノ基修飾高分子添加剤１０％、ラウリル硫酸ナトリウム１％、ステアリン酸１．５％、ステアリン酸マグネシウム３．５％、水８４％の比率で調製することが好ましい。
In the present invention, the amino group-modified polymer additive may be added in powder form or as a dispersion in water. In the present invention, the amino group-modified polymer additive is preferably added as a dispersion.
The dispersion of the amino group-modified polymer additive is preferably prepared by adding the amino group-modified polymer additive, sodium lauryl sulfate, stearic acid, and magnesium stearate to water.
The ratio of the components of the dispersion liquid of the amino group-modified polymer additive is arbitrary, and the concentration of the amino group-modified polymer additive is not limited. It is preferably prepared with a ratio of 1.5% stearic acid, 3.5% magnesium stearate and 84% water.
本発明の医薬錠剤は、非イオン性高分子添加剤を用いても良い。非イオン性高分子添加剤としては、例えばエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられる。上記非イオン性高分子添加剤は市販品を用いてもよい。具体的には、エチルセルロースは例えば、アクアコート（登録商標）ＥＣＤ（ウイルバー・エリス株式会社）等を挙げることができる。アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーは例えば、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ（株式会社樋口商会）等を挙げることができる。本発明の医薬錠剤においてエチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることが好ましく、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを用いることがさらに好ましい。
本発明において、前記非イオン性高分子添加剤は当該医薬錠剤総量に対して１質量％以上４５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１５質量％以下である。
The pharmaceutical tablet of the present invention may use nonionic polymeric additives. Examples of nonionic polymeric additives include ethyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, and the like. A commercially available product may be used as the nonionic polymer additive. Specifically, ethyl cellulose includes, for example, Aquacoat (registered trademark) ECD (Wilbur Ellis Co.). Examples of the ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer include Eudragit (registered trademark) NE30D (Higuchi Shokai Co., Ltd.). Ethyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is preferably used in the pharmaceutical tablet of the present invention, and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer is more preferably used.
In the present invention, the nonionic polymer additive is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 45% by mass or less with respect to the total weight of the pharmaceutical tablet. It is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less.
ダサチニブはイマチニブ抵抗性ＣＭＬ及びＰｈ＋ＡＬＬの治療薬として経口的に服用されて用いられる。
本発明は錠剤や口腔内崩壊錠といった錠剤形態である。すなわち本発明の医薬錠剤は、有効成分としてダサチニブとアミノ基修飾高分子添加剤もしくはアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を用い、その他の医薬添加剤として任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤用添加剤と併せて混合し、成型することで調製される錠剤である。 当該錠剤を調製するためには、任意に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。
Dasatinib is used orally as a treatment for imatinib-resistant CML and Ph+ALL.
The present invention is in the form of tablets such as tablets and orally disintegrating tablets. That is, the pharmaceutical tablet of the present invention uses dasatinib and an amino group-modified polymer additive or a dispersion of an amino group-modified polymer additive as active ingredients, and any excipients, binders, and disintegrants as other pharmaceutical additives. It is a tablet prepared by mixing together with pharmaceutical excipients such as agents and lubricants and molding. In order to prepare the tablet, excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, glidants, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, etc. Ordinary pharmaceutical formulation additives for preparing pharmaceutical formulations may be used.
本発明において賦形剤としては、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、トウモロコシデンプン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上９０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上８０質量％以下である。
In the present invention, excipients include lactose, mannitol, maltose, sucrose, sorbitol, xylitol, inositol, corn starch and the like, and it is preferable to use these alone or in combination of two or more thereof.
When an excipient is used, it is preferably used in an amount of 5% by mass or more and 90% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 10% by mass or more and 80% by mass or less.
本発明において結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上５０質量％以下である。
In the present invention, binders include crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, povidone, partially pregelatinized starch and the like, and it is preferable to use these alone or in combination of two or more thereof.
When a binder is used, it is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 60% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 2% by mass or more and 50% by mass or less.
本発明において崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。
Examples of the disintegrant in the present invention include sodium carboxymethylstarch, crospovidone, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted carboxymethylstarch sodium and the like. It is preferable to use more than one species in combination.
When using a disintegrant, it is preferably used in an amount of 1% by mass or more and 20% by mass or less relative to the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 2% by mass or more and 10% by mass or less.
本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
Lubricants in the present invention include stearic acid, magnesium stearate, zinc stearate, aluminum stearate, glyceryl monostearate, sodium stearyl fumarate, calcium stearate, talc, carnauba wax and the like. Alternatively, it is preferable to use two or more in combination.
When a lubricant is used, it is preferably used in an amount of 0.1% by mass or more and 20% by mass or less based on the total amount of the pharmaceutical tablet. It is preferably 0.2% by mass or more and 10% by mass or less.
本発明において可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
本発明において流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
本発明においてコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース等が挙げられる。
本発明において安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
本発明において保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
本発明において矯味剤としては、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
本発明において着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
In the present invention, the solubilizer includes sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, refined soybean lecithin, sorbitan fatty acid ester, soybean oil, lauromacrogol and the like.
In the present invention, fluidizing agents include light anhydrous silicic acid, talc, hydrous silicon dioxide, and the like.
In the present invention, coating agents include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, ethylcellulose and the like.
In the present invention, stabilizers include dibutylhydroxytoluene, tocopherol, sulfites and the like.
In the present invention, preservatives include paraoxybenzoic acid esters and the like.
Examples of flavoring agents in the present invention include sucrose, D-sorbitol, xylitol and the like.
In the present invention, the coloring agents include titanium oxide, yellow iron oxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, zinc oxide, brown iron oxide, talc, edible yellow pigments, edible blue pigments, and edible red pigments. and the like.
These additives can be used without any particular restrictions as long as they have a purity acceptable for use in pharmaceutical formulations. These additives may be used singly or as a mixture thereof. It is optionally used in preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical formulation.
本発明はダサチニブを有効成分とし、アミノ基修飾高分子添加剤を含有する経口投与用の医薬錠剤に関するが、その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュブアル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
当該医薬錠剤は、ダサチニブ及びアミノ基修飾高分子添加剤、並びに任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬製剤用添加剤を配合して、場合によって任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型することにより医薬錠剤を調製することができる。圧縮成型する前に、滑沢剤を別に添加して錠剤形に成型しても良い。
フィルムコーティング錠を調製する場合は、前記の圧縮成型した医薬錠剤に、コーティング剤及び、任意の可塑剤、隠蔽剤や着色剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させたコーティング剤水性溶液を、スプレー等により錠剤表面付着させ、その後、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、調製することができる。
The present invention relates to a pharmaceutical tablet for oral administration containing dasatinib as an active ingredient and an amino group-modified polymer excipient. , an effervescent tablet, and the like.
The pharmaceutical tablet is blended with dasatinib and an amino group-modified polymer excipient, as well as optional excipients, binders, disintegrants, lubricants and other excipients for pharmaceutical formulations, and optionally granules in some cases. After preparation, pharmaceutical tablets can be prepared by compression molding. Before compression molding, a lubricant may be added separately and the composition may be molded into tablet form.
In the case of preparing film-coated tablets, a coating agent, an optional plasticizer, a masking agent, and a coloring agent are added to the above-mentioned compression-molded pharmaceutical tablets with water or an aqueous solution containing an organic solvent that can be mixed with water in an arbitrary ratio. It can be prepared by applying an aqueous solution of a coating agent dissolved or suspended in a solvent to the tablet surface by spraying or the like, and then removing the solvent from the tablet surface by blowing hot air and drying.
本発明は医薬錠剤の製造方法を含み、（工程１´）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合する工程、（工程２´）（工程１´）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。 The present invention includes a method for producing a pharmaceutical tablet, (step 1') mixing (A) dasatinib, (B') an amino group-modified polymeric additive, and (C) other additives, (step 2') Compressing the mixture obtained in (step 1') into tablets.
本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤と、（Ｃ）その他の添加剤、を混合する順番について特に限定はなく、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合した後に（Ｃ）その他の添加剤を混合してもよく、（Ａ）ダサチニブと（Ｃ）その他の添加剤を混合した後に（Ｂ）アミノ基修飾高分子添加剤を混合してもよく、全てを一緒に混合してもよい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, there is no particular limitation on the order of mixing (A) dasatinib, (B') an amino group-modified polymeric additive, and (C) other additives, and (A) After mixing dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive, (C) other additives may be mixed, and (A) dasatinib and (C) other additives are mixed and then (B) The amino group-modified polymeric additive may be mixed, or all may be mixed together.
本発明の医薬錠剤の製造方法において、前記（工程１´）が、（工程１´－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合する工程、（工程１´－２）（工程１´－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の添加剤を混合する工程、を含むことが好ましい。本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤が近くに存在することで、溶出抑制効果が得られると考えられることから、（Ａ）ダサチニブと（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を先に混合することが好ましい。 In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the (step 1') includes (step 1'-1) mixing (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive, (step 1 '-2) A step of mixing the mixture obtained in (step 1'-1) with (C) other additives is preferably included. In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, the presence of (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive near each other is thought to provide an effect of inhibiting dissolution. It is preferable to mix dasatinib and (B') an amino group-modified polymeric additive first.
本発明の医薬錠剤の製造方法において、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合した後に造粒工程を経ることが好ましい。造粒工程を経ることで、混合物を打錠し錠剤にした後においても（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤が近くに存在できることが考えられる。造粒方法は特に限定されないが、湿式造粒でもよく、乾式造粒でもよい。本発明において、湿式造粒することが好ましく、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤を混合し、水や有機溶媒、添加剤の分散液もしくは溶液を使用して湿式造粒することが好ましい。
有機溶媒としては、エタノールやアセトン、ヘプタン等の低毒性の溶媒が挙げられる。
本発明において、水もしくは添加剤の分散液を用いることが好ましく、添加剤の分散液としては、前述したアミノ基修飾高分子添加剤の分散液を用いることが好ましい。
In the method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention, it is preferable to mix (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymeric additive, and then to undergo a granulation step. It is conceivable that (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymeric excipient can exist close to each other even after the mixture is compressed into tablets through the granulation process. The granulation method is not particularly limited, and may be wet granulation or dry granulation. In the present invention, wet granulation is preferred, and (A) dasatinib and (B') an amino group-modified polymer additive are mixed, and wet granulation is performed using water, an organic solvent, or a dispersion or solution of the additive. Granulation is preferred.
Examples of organic solvents include low-toxic solvents such as ethanol, acetone, and heptane.
In the present invention, it is preferable to use water or an additive dispersion, and as the additive dispersion, it is preferable to use the above-mentioned amino group-modified polymer additive dispersion.
本発明の医薬錠剤の製造方法は、（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ´）アミノ基修飾高分子添加剤の造粒物とその他の添加剤を混合する工程を経ることが好ましい。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等が挙げられ、これらの添加剤は前述した添加剤と同義である。
その他の添加剤としては、任意の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を用いることが好ましい。より好ましくは、賦形剤として乳糖一水和物、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムである。
混合する際は、滑沢剤を除く添加剤を混合した後、滑沢剤を添加し混合することが好ましい。
The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention preferably includes a step of mixing (A) dasatinib, (B') granulated product of an amino group-modified polymeric additive, and other additives.
Other additives include optional excipients, binders, disintegrants, lubricants, solubilizers, fluidizers, coating agents, stabilizers, preservatives, flavoring agents, coloring agents, and the like. , these additives are synonymous with the additives described above.
As other additives, it is preferable to use arbitrary excipients, binders, disintegrants, and lubricants. More preferably, the excipient is lactose monohydrate, the binder is hydroxypropylcellulose, the disintegrant is croscarmellose sodium, and the lubricant is magnesium stearate.
When mixing, it is preferable to add the lubricant and mix after mixing the additives other than the lubricant.
本発明の医薬錠剤の製造方法は、（工程２´）（工程１´）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程を含む。
錠剤の硬度は約２０～１２０Ｎとすることが好ましい。より好ましくは約５０～９０Ｎである。
The method for producing a pharmaceutical tablet of the present invention comprises the steps of (Step 2') compressing the mixture obtained in (Step 1') into tablets.
The tablet hardness is preferably about 20-120N. More preferably about 50-90N.
本発明の医薬錠剤は、９００ｍＬのｐＨ５．０の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下である。 The pharmaceutical tablet of the present invention has a dasatinib dissolution rate of 5 in a dissolution test method according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) in 900 mL of an aqueous solution of pH 5.0 at 37 ° C. and 50 rpm. 20% or less after 10 minutes, 40% or less after 15 minutes, 50% or less after 20 minutes, 65% or less after 30 minutes.
前記溶出試験におけるｐＨ５．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。
前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶出抑制効果を確認することができる。
The pH 5.0 aqueous solution in the dissolution test is preferably diluted McIlvaine's buffer.
Using 900 mL of the test solution, the active ingredient is eluted from the pharmaceutical tablet prepared according to the present invention into the test solution by the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), Alternatively, by evaluating the elution rate to the test liquid using liquid chromatography, the excellent elution inhibitory effect that is a feature of the present invention can be confirmed.
本発明の医薬錠剤は、９００ｍＬのｐＨ４．０の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、ダサチニブの溶解度が１２０分後に６５％以上、２４０分後に６５％以上、３６０分後に７０％以上である。 The pharmaceutical tablet of the present invention has a solubility of dasatinib of 120 minutes in a dissolution test method according to Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) in 900 mL of an aqueous solution of pH 4.0 at 37 ° C. and 50 rpm. 65% or more after 240 minutes, 65% or more after 360 minutes, 70% or more.
前記溶出試験におけるｐＨ４．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。
前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶解度向上効果を確認することができる。
A diluted McIlvaine buffer solution is preferably used as the aqueous solution of pH 4.0 in the dissolution test.
Using 900 mL of the test solution, the active ingredient is eluted from the pharmaceutical tablet prepared according to the present invention into the test solution by the dissolution test method according to the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method), Alternatively, by evaluating the dissolution rate in a test solution using liquid chromatography, the excellent solubility-improving effect that is a feature of the present invention can be confirmed.
本発明の医薬錠剤は、優れた溶出抑制効果を有することを特徴とする。すなわち、溶出抑制効果を有する医薬錠剤を提供することが可能となる。 The pharmaceutical tablet of the present invention is characterized by having an excellent dissolution inhibitory effect. That is, it becomes possible to provide a pharmaceutical tablet having an effect of inhibiting dissolution.
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ダサチニブ２００ｍｇ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム４０ｍｇを混合した。この混合物に水を０．４ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物６０ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース５７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。
EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples.
[Example 1]
200 mg of dasatinib and 40 mg of sodium L-glutamate were mixed. 0.4 mL of water was added to the mixture, mixed and dried under reduced pressure. 60 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 57.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 1 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.
［実施例２］
実施例１において、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム４０ｍｇに代えてメタケイ酸アルミン酸マグネシウム４０ｍｇを用い、その他は実施例１と同様の操作を行うことにより実施例２に係る錠剤を調製した。
[Example 2]
Tablets according to Example 2 were prepared in the same manner as in Example 1 except that 40 mg of sodium L-glutamate was replaced with 40 mg of magnesium aluminometasilicate.
［実施例３］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム６０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物７６ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース４７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例３に係る錠剤を調製した。
[Example 3]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 60 mg of sodium L-ascorbate were mixed. 0.6 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 76 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 47.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 3 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing the mixture.
［実施例４～１０］
実施例３において、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム６０ｍｇに代えて表１に挙げる塩を用い、その他は実施例３と同様の操作を行うことにより実施例４～１０に係る錠剤を調製した。
[Examples 4 to 10]
Tablets according to Examples 4 to 10 were prepared in the same manner as in Example 3 except that the salts listed in Table 1 were used in place of 60 mg of sodium L-ascorbate in Example 3.
［実施例１１］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム１０５ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物８３．５ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース４０．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１１に係る錠剤を調製した。
[Example 11]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 105 mg of sodium L-glutamate were mixed. 0.6 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 83.5 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 40.0 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropyl cellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 11 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing the mixture.
［実施例１２］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム１５０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物９１ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース３２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１２に係る錠剤を調製した。
[Example 12]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 150 mg of sodium L-glutamate were mixed. 0.6 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 91 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 32.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 12 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing.
［実施例１３］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を０．６ｍＬおよび水を０．９ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物９１ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース３２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１３に係る錠剤を調製した。
[Example 13]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 150 mg of magnesium aluminometasilicate were mixed. 0.6 mL of the dispersion and 0.9 mL of water were added to the mixture, mixed and dried under reduced pressure. 91 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 32.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 13 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.
［実施例１４］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１５０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を１．５ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物１１５ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース１７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１４に係る錠剤を調製した。
[Example 14]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 300 mg of dasatinib and 150 mg of magnesium aluminometasilicate were mixed. 1.5 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 115 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 17.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 14 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.
［実施例１５］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ２００ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４０ｍｇを混合した。この混合物に分散液を１．０ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物１００ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース３２．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１５に係る錠剤を調製した。
[Example 15]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 200 mg of dasatinib and 40 mg of magnesium aluminometasilicate were mixed. 1.0 mL of the dispersion was added to this mixture, mixed and dried under reduced pressure. 100 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 32.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropyl cellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 15 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing.
［実施例１６］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３００ｍｇにこの分散液を０．３ｍＬ添加し、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を０．１ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物６３ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース５７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１６に係る錠剤を調製した。
[Example 16]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 0.3 mL of this dispersion was added to 300 mg of dasatinib, and 0.1 mL of ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion was added, mixed and dried under reduced pressure. 63 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 57.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 16 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.
［実施例１７］
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ１０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１ｇ、ステアリン酸１．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．５ｇを水８４ｇに添加し、分散液を調製した。ダサチニブ３９０ｍｇにこの分散液を０．３９ｍＬ添加し、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を０．２ｍＬ添加し、混合し減圧乾燥した。この混合物６５．５ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース５５．０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、実施例１７に係る錠剤を調製した。
[Example 17]
A dispersion was prepared by adding 10 g of aminoalkyl methacrylate copolymer E, 1 g of sodium lauryl sulfate, 1.5 g of stearic acid, and 3.5 g of magnesium stearate to 84 g of water. 0.39 mL of this dispersion was added to 390 mg of dasatinib, and 0.2 mL of ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer dispersion was added, mixed and dried under reduced pressure. 65.5 mg of this mixture, 67.5 mg of lactose monohydrate, 55.0 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropyl cellulose and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets according to Example 17 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and compressing.
［比較例１］
ダサチニブ５０ｍｇ、乳糖一水和物６７．５ｍｇ、結晶セルロース６７．５ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１ｍｇを加えて打錠することで、比較例１に関わる錠剤を調製した。
[Comparative Example 1]
50 mg of dasatinib, 67.5 mg of lactose monohydrate, 67.5 mg of crystalline cellulose, 6 mg of hydroxypropylcellulose, and 8 mg of croscarmellose sodium were mixed. Tablets relating to Comparative Example 1 were prepared by adding 1 mg of magnesium stearate to this mixture and tableting.
［試験例１］
実施例１～１４並びに比較例１の錠剤を、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ５．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。また、実施例１５～１７の錠剤も、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ５．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は５分、１０分、１５分、２０分、３０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
得られた結果を表２に示す。
[Test Example 1]
The dissolution rate of the tablets of Examples 1 to 14 and Comparative Example 1 was evaluated by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) using an aqueous solution of pH 5.0 prepared using a diluted McIlvaine buffer solution. . The tablets of Examples 15 to 17 were also evaluated for dissolution rate by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) using an aqueous solution of pH 5.0 prepared using a diluted McIlvaine buffer solution.
Using a dissolution tester (NTR-6400A, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), the dissolution rate was evaluated with a test liquid volume of 900 mL, a test liquid temperature of 37±0.5° C., and a paddle rotation speed of 50 rpm.
Time points were set to 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes, and 30 minutes, and the amount of sampling was set to 3 mL, and measurement was performed by liquid chromatography.
Table 2 shows the results obtained.
実施例１～１４の錠剤は、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、ダサチニブの溶出抑制効果を有するダサチニブ製剤であることが示された。また、実施例１５～１７の錠剤においても、ダサチニブの溶出率が５分後に２０％以下、１０分後に４０％以下、１５分後に５０％以下、２０分後に５５％以下、３０分後に６５％以下であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、ダサチニブの溶出抑制効果を有するダサチニブ製剤であることが示された。 The tablets of Examples 1 to 14 have a dasatinib dissolution rate of 20% or less after 5 minutes, 40% or less after 10 minutes, 50% or less after 15 minutes, 55% or less after 20 minutes, and 65% or less after 30 minutes. was confirmed. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is a dasatinib formulation that has the effect of inhibiting the dissolution of dasatinib. Also, in the tablets of Examples 15 to 17, the dissolution rate of dasatinib was 20% or less after 5 minutes, 40% or less after 10 minutes, 50% or less after 15 minutes, 55% or less after 20 minutes, and 65% after 30 minutes. It was confirmed that: It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention is a dasatinib formulation that has the effect of inhibiting the dissolution of dasatinib.
［試験例２］
実施例１０、１５～１７並びに比較例１の錠剤を、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ４．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
得られた結果を表３に示す。
[Test Example 2]
The dissolution rate of the tablets of Examples 10, 15 to 17 and Comparative Example 1 was determined by the Japanese Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method) using an aqueous solution of pH 4.0 prepared using a diluted McIlvaine buffer solution. evaluated.
Using a dissolution tester (NTR-6400A, manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), the dissolution rate was evaluated with a test liquid volume of 900 mL, a test liquid temperature of 37±0.5° C., and a paddle rotation speed of 50 rpm.
Time points were set to 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes, 240 minutes, and 360 minutes, and the amount of sampling was set to 3 mL, and the measurement was performed by liquid chromatography.
Table 3 shows the results obtained.
実施例１０、１５～１７の錠剤は、ダサチニブの溶解度が１２０分後に６５％以上、２４０分後に６５％以上、３６０分後に７０％以上であることが確認された。アミノ基修飾高分子添加剤を含む本発明の医薬錠剤は、ダサチニブの溶解度向上効果を有するダサチニブ製剤であることが示された。 The tablets of Examples 10, 15-17 were confirmed to have dasatinib solubility of 65% or more after 120 minutes, 65% or more after 240 minutes, and 70% or more after 360 minutes. It was shown that the pharmaceutical tablet of the present invention containing an amino group-modified polymeric excipient is a dasatinib preparation having the effect of improving the solubility of dasatinib.
本発明のダサチニブを有効成分とする医薬錠剤は、Ｌ－アスコルビン酸塩、Ｌ－グルタミン酸塩、ケイ酸塩、酢酸塩、Ｌ－酒石酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群より選択される１種以上の塩を含む医薬錠剤を用いることにより、優れた溶出抑制効果を有することが可能となることが明らかとなった。アミノ基修飾高分子添加剤を含むことでさらに優れた溶出抑制効果を有することが可能となることが明らかとなった。また、本発明のダサチニブを有効成分とする医薬錠剤は、アミノ基修飾高分子添加剤を含む医薬錠剤を用いることにより、優れた溶出抑制効果を有することが可能となることが明らかとなった。すなわち本発明により、溶出抑制効果を有するダサチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することが可能となる。 The pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient of the present invention consists of L-ascorbate, L-glutamate, silicate, acetate, L-tartrate, bicarbonate, carbonate, and magnesium aluminometasilicate. It was found that using a pharmaceutical tablet containing one or more salts selected from the group can have an excellent dissolution inhibiting effect. It has been clarified that inclusion of an amino group-modified polymer additive makes it possible to have a more excellent dissolution inhibiting effect. In addition, it was revealed that the pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient of the present invention can have an excellent dissolution inhibiting effect by using the pharmaceutical tablet containing an amino group-modified polymer excipient. That is, the present invention makes it possible to provide a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, which has an effect of inhibiting dissolution.
Claims (4)
（工程１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、（Ｃ）その他の医薬添加剤、を混合する工程、
（工程２）（工程１）で得られた混合物を圧縮成型し錠剤にする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。 A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient,
(Step 1) Step of mixing (A) dasatinib, (B) magnesium aluminometasilicate, and (C) other pharmaceutical excipients;
(Step 2) Compressing the mixture obtained in (Step 1) into tablets,
A method for manufacturing a pharmaceutical tablet comprising
（工程１－１）（Ａ）ダサチニブと、（Ｂ）メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを混合する工程、
（工程１－２）（工程１－１）で得られた混合物と（Ｃ）その他の医薬添加剤を混合する工程、
を含む請求項３に記載の医薬錠剤の製造方法。 A method for producing a pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient, wherein (step 1) according to claim 3 is
(Step 1-1) Step of mixing (A) dasatinib and (B) magnesium aluminometasilicate,
(Step 1-2) Step of mixing the mixture obtained in (Step 1-1) with (C) other pharmaceutical excipients;
The method for producing a pharmaceutical tablet according to claim 3, comprising
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018004662 | 2018-01-16 | ||
| JP2018004662 | 2018-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019123703A JP2019123703A (en) | 2019-07-25 |
| JP7190891B2 true JP7190891B2 (en) | 2022-12-16 |
Family
ID=67398059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018232087A Active JP7190891B2 (en) | 2018-01-16 | 2018-12-12 | Pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7190891B2 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102012210803A1 (en) * | 2012-06-26 | 2014-01-02 | Energy Intelligence Lab Gmbh | Device for generating electrical energy by means of an ORC circuit |
| AU2019285066B2 (en) | 2018-06-15 | 2024-06-13 | Handa Pharmaceuticals, Inc. | Kinase inhibitor salts and compositions thereof |
| KR102410251B1 (en) * | 2020-02-28 | 2022-06-24 | (주)시즐 | Apparatus for nonrelationlal database using relational database structure and data standardization method thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110287096A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Modified gastroretentive drug delivery system for amine drugs |
| CN104414988A (en) | 2013-08-28 | 2015-03-18 | 山东新时代药业有限公司 | Dasatinib tablet and preparation process thereof |
| US20150110871A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-04-23 | David Wong | Gastric retentive tablet compositions |
-
2018
- 2018-12-12 JP JP2018232087A patent/JP7190891B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110287096A1 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Abon Pharmaceuticals, Llc | Modified gastroretentive drug delivery system for amine drugs |
| CN104414988A (en) | 2013-08-28 | 2015-03-18 | 山东新时代药业有限公司 | Dasatinib tablet and preparation process thereof |
| US20150110871A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-04-23 | David Wong | Gastric retentive tablet compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019123703A (en) | 2019-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2140867T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| JP6061438B2 (en) | Pharmaceutical composition containing diamine derivative | |
| JP5390014B2 (en) | Anticoagulant dissolution improvement method | |
| US8449896B2 (en) | Pharmaceutical composition having improved solubility | |
| JP7190891B2 (en) | Pharmaceutical tablet containing dasatinib as an active ingredient and method for producing the same | |
| TWI574690B (en) | Immediate release of 4-methyl-3[[4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinyl]amino]-N-[5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-3- (trifluoromethyl)phenyl]benzamide compound formulation | |
| JP2025123520A (en) | Nilotinib tablets | |
| JP7000148B2 (en) | A pharmaceutical composition containing dasatinib as an active ingredient | |
| JP7249397B2 (en) | Pharmaceutical composition containing dasatinib as an active ingredient | |
| JP7370125B2 (en) | Pharmaceutical tablets containing erlotinib as the active ingredient | |
| JP7370126B2 (en) | Pharmaceutical tablets containing erlotinib as the active ingredient | |
| US20100178342A1 (en) | Solid Pharmaceutical Preparation | |
| JP2020090456A (en) | Pharmaceutical tablets containing erlotinib as active ingredient | |
| WO2024084496A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate | |
| JP2019073445A (en) | Pharmaceutical composition containing aprepitant as active ingredient | |
| TWI686195B (en) | Solid composition of pyrrole carboxamide and manufacturing method thereof | |
| JP6945377B2 (en) | Pharmaceutical tablets containing erlotinib as an active ingredient and methods for manufacturing them | |
| JP2018020968A (en) | Pharmaceutical composition containing gefitinib as active ingredient | |
| JP2021050141A (en) | Pharmaceutical tablet having dasatinib as active ingredient | |
| JP2025075898A (en) | Method for manufacturing bosutinib pharmaceutical tablets | |
| AU2021231416A1 (en) | Oral solid preparations | |
| JP2022050975A (en) | Pharmaceutical tablets comprising sunitinib malate as active ingredient | |
| HK1192723B (en) | Pharmaceutical composition containing diamine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210521 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220224 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220419 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220623 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221005 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221124 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221201 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221206 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7190891 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |