JP7184373B2 - 生体外での腸管腫瘍の検査方法 - Google Patents

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Description

本発明は、腸管腫瘍の検査方法に関するものである。
癌の治療には、検査によって腫瘍の早期発見が最も有効である。細胞の癌化においては、ムチンを含む細胞表層の糖質の変化が認められている。大腸や小腸などの腸管の内腔を覆う粘膜内にはムチンが主要な糖タンパク質となっている。
このムチンは、コアタンパク質がムチン遺伝子によりコード化されている。そのうちのムチン様タンパク質遺伝子Mucl1は、突発性肺線維症の予後予測を援助する方法に用いられている（たとえば、特許文献１参照。）。
特表２０１５－５２２２４６号公報
本発明者らは、マウスの腫瘍形成機構を解析する中で、腫瘍形成とムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現が相関することを見出した。
そこで、本発明では、腸管腫瘍の形成を早期に発見する検査方法として、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現が寄与し得るかを明らかにした。
請求項１に係る本発明では、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現の上昇を小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーとして用いることを特徴とする生体外での腸管腫瘍の検査方法を提供するものである。
また、請求項２に係る本発明では、前記請求項１に係る本発明において、前記腫瘍マーカーは、小腸の近位、中位、遠位のいずれかにおける腸管腫瘍の腫瘍マーカーであることを特徴とする生体外での腸管腫瘍の検査方法を提供するものである。
そして、本発明では、以下に記載する効果を奏する。
すなわち、本発明では、腸管腫瘍形成とムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現が相関することから、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現を大腸や小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーとして用いて腸管腫瘍の検査を行うことで、腸管腫瘍の形成を早期に発見することができる。
腸全体における腫瘍数の減少を示すグラフ。 小腸における腫瘍数の減少を示すグラフ。 小腸の各部位における腫瘍数の減少を示すグラフ。
本発明では、腸管腫瘍形成とムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現の相関を家族性大腸腫瘍疾患モデルであるApcMin/＋マウスを用いて調べた。
４８匹のApcMin/＋の遺伝的背景を持つマウスのうち、１９匹についてムチン様タンパク質遺伝子Mucl1をホモ欠損させてMucl1遺伝子ノックアウトマウスを作成した（理化学研究所）。以下の説明では、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1をホモ欠損させて作成した１９匹のMucl1遺伝子ノックアウトマウスを「Mucl1欠損マウス」と呼び、残りの２９匹のMucl1遺伝子正常マウスを「野生型マウス」と呼ぶ。
Mucl1欠損マウスと野生型マウスを生後４カ月で解剖し、小腸と大腸を取出した。小腸については、近位（proximal）と中位（middle）と遠位（distal）に三等分した。その後、実体顕微鏡を用いて、腫瘍の数とサイズとを計測した。
その結果、図１に示すように、小腸及び大腸の腸管全体において、１個体当たりのMucl1欠損マウスと野生型マウスの腫瘍数を比較すると、野生型マウスの１個体当たりの腫瘍数に比べてMucl1欠損マウスの１個体当たりの腫瘍数が顕著に減少することが分かった。MannWhitneyU-testによる統計的検定を行ったところ、Ｐ値は、０．０００７であり、有意差が確認された。
１個体当たりのMucl1欠損マウスと野生型マウスの腫瘍数は、小腸・大腸のいずれにおいても野生型マウスの１個体当たりの腫瘍数に比べてMucl1欠損マウスの１個体当たりの腫瘍数が減少していた。
特に、図２に示すように、小腸においては、１個体当たりのMucl1欠損マウスと野生型マウスの腫瘍数を比較すると、野生型マウスの１個体当たりの腫瘍数に比べてMucl1欠損マウスの１個体当たりの腫瘍数が顕著に減少することが分かった。MannWhitneyU-testによる統計的検定を行ったところ、Ｐ値は、０．０００７であり、有意差が確認された。
しかも、図３に示すように、小腸においては、三等分した近位（proximal）と中位（middle）と遠位（distal）のそれぞれについて１個体当たりのMucl1欠損マウスと野生型マウスの腫瘍数を比較すると、三等分した近位（proximal）と中位（middle）と遠位（distal）のいずれの部位においても、野生型マウスの１個体当たりの腫瘍数に比べてMucl1欠損マウスの１個体当たりの腫瘍数が顕著に減少することが分かった。MannWhitneyU-testによる統計的検定を行ったところ、Ｐ値は、近位（proximal）で０．００１８であり、中位（middle）で０．００４４であり、遠位（distal）で０．００２１であり、いずれの部位においても有意差が確認された。
以上の結果から、Mucl1欠損マウスでは、野生型マウスと比較して腸管腫瘍の数が優位に減少することが確認された。これは、腸管腫瘍細胞が自身の細胞を守るためにムチン（Mucl1）を分泌することを示唆している。
以上に説明したように、今回使用したApcMin/＋マウスは、ヒト大腸癌の発生に関与する癌抑制遺伝子Apcのマウスホモログが欠損しているために、マウス腸管にポリープが多発する腫瘍発生モデルマウスである。このような腸管にポリープが多発するマウスモデルにおいて、Mucl1遺伝子破壊により腸管全体や小腸での腫瘍形成が抑制されたことから、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現は、腸管全体や小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーになる。また、ヒト大腸ポリポーシスのモデルマウスでMucl1遺伝子破壊により腫瘍形成が抑制されたことから、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現は、大腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーになると考えられる。
このように、腸管腫瘍形成とムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現には因果関係が有り、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現を大腸や小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーとして腸管腫瘍の検査方法において有効に利用できることが明らかとなった。
なお、以上の結果から、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現が大腸や小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーとしてだけでなく、癌の治療の分子標的としても利用できることが期待できる。
以上に説明したように、本発明は、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現を小腸や大腸などの腸管腫瘍の腫瘍マーカーとして用いる腸管腫瘍の検査方法を提供するものである。
そして、本発明では、腸管腫瘍形成とムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現が相関することから、ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現を大腸や小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーとして用いて腸管腫瘍の検査を行うことで、腸管腫瘍の形成を早期に発見することができる。

Claims (2)

  1. ムチン様タンパク質遺伝子Mucl1の発現の上昇を小腸における腸管腫瘍の腫瘍マーカーとして用いることを特徴とする生体外での腸管腫瘍の検査方法。
  2. 前記腫瘍マーカーは、小腸の近位、中位、遠位のいずれかにおける腸管腫瘍の腫瘍マーカーであることを特徴とする請求項１に記載の生体外での腸管腫瘍の検査方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20080233563A1 (en) 2004-02-27 2008-09-25 Musc Foundation For Research Development Enhanced Detection of Rna Using a Panel of Truncated Gene-Specific Primers for Reverse Transcription
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｐ５－３ムチン様タンパク質の腫瘍形成における役割，第２３回日本がん分子標的治療学会学術集会プログラム・抄録集，2019年05月15日，第112頁

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