JP7174698B2 - swine vaccine - Google Patents
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Description
本発明は、全般的にはブタの健康の分野に関する。ブタは多数の病原性微生物に感染しやすい。感染の防除は、一般に、安定した飼料管理、抗ウイルス薬および抗生物質のような薬剤での治療、またはワクチンを使用する予防的治療により行われる。特に、本発明は、ＰＲＲＳ（ブタ生殖器呼吸器症候群）ウイルス、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）（広義）に対するワクチン、および、そのようなワクチンを使用してそのような感染に対して動物を防御する方法に関する。 The present invention relates generally to the field of swine health. Pigs are susceptible to infection with numerous pathogenic microorganisms. Control of infection is generally achieved through stable diet management, treatment with drugs such as antivirals and antibiotics, or prophylactic treatment using vaccines. In particular, the present invention relates to vaccines against PRRS (Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome) virus, Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans (broadly defined), and such vaccines to protect animals against such infections.
ＰＲＲＳウイルスは１９８７年に北米および中欧で初めて報告された。ＰＲＲＳウイルスは小さなエンベロープＲＮＡウイルスである。それは、約１５キロベースのサイズを有する一本鎖ポジティブセンスＲＮＡゲノムを含有する。該ゲノムは９個のオープンリーディングフレームを含有する。該ウイルスはニドウイルス目アルテリウイルス科アルテリウイルス属のメンバーである。ＰＲＲＳＶの２つの原型株は、北米株ＶＲ－２３３２および欧州株レリスタッドウイルス（ＬＶ）である。該欧州および北米ＰＲＲＳＶ株は、類似した臨床症状を引き起こす。２０００年代初めに、北米遺伝子型の高病原性株が中国で出現した。この株ＨＰ－ＰＲＲＳＶは他の全ての株より強毒性であり、世界中のアジア諸国で大きな損失を引き起こしている。臨床徴候には、雌ブタにおける生殖障害、例えば流産および死産またはミイラ変性胎児の出産、ならびに耳および外陰部のチアノーゼが含まれる。新生ブタにおいて該疾患は呼吸困難を引き起こし、グレッセー病のような呼吸器感染症に対する感受性を高める。ＰＲＲＳウイルスに関しては、不活化ウイルスワクチンが記載されており商業的に入手可能であるが、生弱毒化形態の欧州型（Ｉ型）または北米型（ＩＩ型）のいずれかを含む修飾生ウイルス（ＭＬＶ）がその防除のための主要な免疫学的手段である。幾つかのワクチンが当技術分野で商業的に入手可能である。Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳ（ＭＳＤ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｏｘｍｅｅｒ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能）は、生弱毒化ＰＲＲＳウイルスＩ型を含むワクチンであり、ＰＲＲＳウイルスの感染により引き起こされる感染症（ウイルス血症）を軽減するために登録されている。Ｉｎｇｅｌｖａｃ ＰＲＲＳ（登録商標）ＭＬＶ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）は、ＰＲＲＳウイルスにより引き起こされる疾患の軽減を助けるワクチンである。Ｆｏｓｔｅｒａ（登録商標）ＰＲＲＳ（Ｚｏｅｔｉｓ，Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡから入手可能）もＭＬＶワクチンであり、ＰＲＲＳウイルスにより引き起こされる呼吸器および生殖器形態の両方の疾患に対する防御のために登録されている。他のＰＲＲＳワクチンは、例えば、ＷＯ２００６／０７４９８６、ＵＳ８７２８４８７およびＷＯ２０１４／０４８９５５に記載されている。 PRRS virus was first reported in 1987 in North America and Central Europe. PRRS viruses are small enveloped RNA viruses. It contains a single-stranded positive-sense RNA genome with a size of approximately 15 kilobases. The genome contains 9 open reading frames. The virus is a member of the genus Arterivirus in the order Nidoviridae, family Arteriviridae. The two prototype strains of PRRSV are the North American strain VR-2332 and the European strain Lelystad virus (LV). The European and North American PRRSV strains cause similar clinical symptoms. In the early 2000s, a highly virulent strain of the North American genotype emerged in China. This strain HP-PRRSV is more virulent than all other strains and is causing large losses in Asian countries around the world. Clinical signs include reproductive failure in sows, such as abortion and stillbirth or delivery of mummified fetuses, and cyanosis of the ears and vulva. In newborn pigs the disease causes respiratory distress and increased susceptibility to respiratory infections such as Glesser's disease. With respect to PRRS virus, inactivated virus vaccines have been described and are commercially available, but modified live viruses, including either live-attenuated forms of European (type I) or North American (type II) ( MLV) are the major immunological means for their control. Several vaccines are commercially available in the art. Porcilis® PRRS (available from MSD Animal Health, Boxmeer, The Netherlands) is a vaccine containing live attenuated PRRS virus type I that reduces infections (viremia) caused by infection with PRRS virus. registered to. Ingelvac PRRS® MLV (available from Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) is a vaccine that helps alleviate disease caused by the PRRS virus. Fostera® PRRS (available from Zoetis, Florham Park, New Jersey, USA) is also an MLV vaccine and is registered for protection against both respiratory and reproductive forms of disease caused by the PRRS virus. Other PRRS vaccines are described, for example, in WO2006/074986, US8728487 and WO2014/048955.
ブタにおけるエリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）（Ｅｒｙ）により引き起こされる感染症は丹毒として公知であり、成長期および成体のブタを冒す最も古く認識されている疾患の１つである。集約的養豚地域のブタの５０％までがＥｒｙにより群生されているとみなされている。該細菌は一般に扁桃組織に存在する。これらの典型的な健常キャリアはそれらの糞便または口腔鼻分泌物内に該細菌を排出することが可能であり、他のブタにとっての重要な感染源である。疾病発生は急性または慢性である可能性があり、臨床的に不顕性の感染も生じる。急性発生は、突然の予期せぬ死亡、発熱性発作、関節痛、および、全身性チアノーゼからしばしば示されているダイヤモンド様皮膚（菱形蕁麻疹）病変まで様々にわたる皮膚病変により特徴づけられる。慢性丹毒は急性発生に続発する傾向にあり、関節肥大および跛行により特徴づけられる。慢性丹毒の第２の形態は増殖性弁膜心内膜炎である。弁膜病変を有するブタは、臨床的徴候をほとんど示さない可能性がある；しかし、労作時に、呼吸困難、嗜眠およびチアノーゼの徴候を示すことがあり、感染症により急死しうる。急性罹患妊娠ブタは、おそらく発熱が原因で流産しうる。ワクチン接種は、疾患発生を抑制するのに非常に有効である。注射可能なバクテリンおよび他の非複製性免疫原は公知であり、長期間の免疫を付与する。エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）の非複製性免疫原を含む商業的に入手可能なワクチンとしては、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＥＲＹ＋Ｐａｒｖｏ（ＭＳＤ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ）、ＦａｒｒｏｗＳｕｒｅ（登録商標）Ｇｏｌｄ（Ｚｏｅｔｉｓ）、ＥｒｙＳｅｎｇ（登録商標）Ｐａｒｖｏ（Ｈｉｐｒａ）およびＰＡＲＶＯＲＵＶＡＸ（登録商標）（Ｍｅｒｉａｌ）である。ワクチン接種の最適な時期は、飼養場によって異なる。感受性ブタは、離乳前、離乳時または離乳の数週間後にワクチン接種されうる。繁殖用集団に加えるために選択される雄ブタおよび雌ブタは、好ましくは、３～５週間後に追加ワクチン接種されるべきである。ついで、種畜は年２回ワクチン接種されるべきである。一般に、ブタに感染する主要エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）株の間には良好な交差防御が存在する。 The infection caused by Erysipelothrix rhusiopathiae (Ery) in pigs is known as erysipelas and is one of the oldest recognized diseases affecting growing and adult pigs. Up to 50% of pigs in intensive pig farming areas are considered infested with Ery. The bacterium is commonly present in tonsil tissue. These typical healthy carriers are capable of shedding the bacterium in their faeces or oronasal secretions and are an important source of infection for other pigs. Disease outbreaks can be acute or chronic, and clinically subclinical infections also occur. Acute outbreaks are characterized by sudden unexpected death, febrile seizures, arthralgias, and skin lesions ranging from generalized cyanosis to diamond-like cutaneous (rhombic urticaria) lesions that are often exhibited. Chronic erysipelas tends to follow an acute onset and is characterized by joint hypertrophy and lameness. A second form of chronic erysipelas is proliferative valvular endocarditis. Pigs with valvular lesions may show few clinical signs; however, on exertion they may show signs of dyspnea, lethargy and cyanosis and may die prematurely from infection. Acutely affected pregnant pigs may abort, possibly due to fever. Vaccination is very effective in controlling disease outbreaks. Injectable bacterins and other non-replicating immunogens are known to confer long-term immunity. Commercially available vaccines containing non-replicating immunogens of Erysipelothrix rhusiopathiae include Porcilis® ERY+Parvo (MSD Animal Health), FarrowSure® Gold (Zoetis), ErySeng® Parvo (Hipra) and PARVORUVAX® (Merial). The optimal time of vaccination varies from farm to farm. Susceptible pigs can be vaccinated before weaning, at weaning or several weeks after weaning. Boars and sows selected for addition to the breeding herd should preferably be booster vaccinated after 3-5 weeks. The seedstock should then be vaccinated twice a year. In general, there is good cross-protection between the major Erysipelothrix rhusiopathiae strains that infect pigs.
ブタパルボウイルスは世界中のブタに遍在する。ほとんど全ての雌ブタは２回目の妊娠の前には自然感染しており、免疫は生涯存続する。したがって、それは初産のブタに典型的な疾患である。免疫学的にナイーブなまたは高い受動抗体価を有する若い雌ブタは、該ウイルスにより引き起こされる生殖障害の最高のリスクを有する。妊娠３０日目より前の感染は、初期胚喪失を引き起こす。妊娠３０日～７０日の間の胎児感染は、胎児の死亡およびミイラ化を引き起こしうる。全ての胎児が同時に感染するわけではなく、妊娠の異なる段階での死亡が一般的である。幾つかの胎児は生存し、そして、幾つかは生きたまま産まれるが持続感染状態となる。妊娠７０日の後で感染したほとんどの胎児は免疫応答を引き起こし、ウイルスを除去し、出生時には健康である。初産雌ブタから産まれた死産ブタおよび健常ブタを伴う、ミイラ化胎児を含む種々のサイズの死亡胎児との同腹子は、ブタパルボウイルスの特徴である。診断は、蛍光抗体検査、ミイラ化胎児からの肺を使用するウイルス単離、または死産ブタにおける初乳前抗体の実証による。雄ブタは、精液を含む種々の経路で急性感染後数週間にわたってウイルスを排出し、該ウイルスを群れの中に持ち込みうる。非複製性免疫原を含む有効なワクチンが広く利用可能であり、例えば、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＥＲＹ＋Ｐａｒｖｏ（ＭＳＤ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ）、ＦａｒｒｏｗＳｕｒｅ（登録商標）Ｇｏｌｄ（Ｚｏｅｔｉｓ）およびＰＡＲＶＯＲＵＶＡＸ（登録商標）（Ｍｅｒｉａｌ）である。 Porcine parvovirus is ubiquitous in pigs worldwide. Almost all sows are naturally infected before the second pregnancy and immunity is lifelong. Therefore, it is a disease typical of primiparous pigs. Young sows that are immunologically naive or have high passive antibody titers are at highest risk of reproductive failure caused by the virus. Infection before day 30 of gestation causes early embryonic loss. Fetal infection between days 30 and 70 of gestation can lead to fetal death and mummification. Not all fetuses are infected at the same time, and death at different stages of pregnancy is common. Some fetuses survive and some are born alive but with persistent infection. Most fetuses infected after 70 days of gestation mount an immune response, clear the virus, and are healthy at birth. Litters with dead fetuses of various sizes, including mummified fetuses, with stillborn and healthy pigs born from primiparous sows are characteristic of porcine parvovirus. Diagnosis is by fluorescent antibody testing, virus isolation using lungs from mummified fetuses, or demonstration of precolostrum antibodies in stillborn pigs. Boars may shed the virus by various routes, including semen, for several weeks after acute infection and carry the virus into the herd. Effective vaccines containing non-replicating immunogens are widely available, for example in Porcilis® ERY+Parvo (MSD Animal Health), FarrowSure® Gold (Zoetis) and PARVORUVAX® (Merial). be.
レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）（広義のもの、すなわち、全ての病原性レプトスピラ菌）、特に血清群ポモナ（Ｐｏｍｏｎａ）は、ブタにおける生殖不全（不妊、流産、死産、および衰弱子ブタの出産）の主要原因である。急性レプトスピラ症は成体ブタにおいて生じるが、ほとんどの場合無症状である。血清群ポモナおよびオーストラリス（Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）、血清型ブラチスラバ（Ｂｒａｔｉｓｌａｖａ）に感染したブタは、慢性腎キャリアとなりうる。流産は感染の１～４週間後に生じ、胎児は自己溶解する。ミイラ化、浸軟、死産および衰弱ブタも見られる。診断は胎児組織または胃内容物におけるレプトスピラの実証に基づく。しかし、著しく自己溶解した胎児は、不十分な蛍光抗体および免疫組織化学の結果をもたらしうる。ＰＣＲ検査はより良好な感度および特異性を有する。（多価）バクテリンまたは他の非複製性免疫原での典型的な６～１２ヶ月ごとのワクチン接種は、レプトスピラ症の軽減または更には予防をも促進する。現場での結果は、レプトスピラ感染が抗生物質では確実には排除され得ないことを示している。有効なワクチンが商業的に入手可能であり、例えば、ＦａｒｒｏｗＳｕｒｅ（登録商標）ＧｏｌｄおよびＬｅｐｔｏ－Ｅｒｙｖａｃ（登録商標）（Ｚｏｅｔｉｓ）、ならびにＰｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）Ｅｒｙ＋Ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ（ＭＳＤ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ）である。 Leptospira interrogans (broadly defined, i.e. all pathogenic leptospira), especially serogroup Pomona, are responsible for reproductive failure (infertility, abortion, stillbirth and delivery of weak piglets) in pigs. It is the main cause. Acute leptospirosis occurs in adult pigs and is mostly asymptomatic. Pigs infected with serogroups Pomona and Australis, serovar Bratislava can be chronic renal carriers. Abortion occurs 1-4 weeks after infection and the fetus autolyzes. Mummified, macerated, stillborn and emaciated pigs are also seen. Diagnosis is based on demonstration of leptospira in fetal tissue or gastric contents. However, severely autolysed fetuses can result in poor fluorescent antibody and immunohistochemistry results. PCR tests have better sensitivity and specificity. Vaccination with (polyvalent) bacterins or other non-replicating immunogens, typically every 6-12 months, promotes alleviation or even prevention of leptospirosis. Field results indicate that leptospiral infections cannot be reliably eliminated with antibiotics. Effective vaccines are commercially available, for example FarrowSure® Gold and Lepto-Eryvac® (Zoetis), and Porcilis® Ery+Parvo+Lepto (MSD Animal Health).
発明の目的
ブタの健康管理のための、簡便、安全、そして効果的な手段が絶えず必要とされている。特に、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）およびＰＲＲＳウイルスによる感染に対するブタの予防的治療に使用されうる、簡便、安全、そして効果的なワクチンが必要とされている。特にこれらの病原体による感染は、雌ブタの繁殖能力を低下させうる。
OBJECTS OF THE INVENTION There is a continuing need for simple, safe and effective means for swine health care. In particular, a simple, safe and effective vaccine that can be used for the prophylactic treatment of pigs against infection by Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans and PRRS virus. is necessary. Infection with these pathogens in particular can reduce the fertility of sows.
発明の概略
本発明の目的を達成するために、種々の病原性微生物による感染に対してブタを防御するための新規ワクチンを案出し、該ワクチンは、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）および生弱毒化ＰＲＲＳウイルスの非複製性免疫原の組合せと薬学的に許容される担体とを含み、ここで、該ワクチンは、ＰＲＲＳウイルスによる感染に対する治療に関して単回投与（１回量）で投与される。該ワクチンは、雌ブタにおいてその繁殖能力を改善するために非常に好適に使用される。
SUMMARY OF THE INVENTION In order to achieve the objectives of the present invention, a novel vaccine has been devised for the protection of pigs against infection by various pathogenic microorganisms, said vaccine comprising Erysipelothrix rhusiopathiae, a combination of non-replicating immunogens of porcine parvovirus, Leptospira interrogans and live attenuated PRRS virus and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the vaccine is a treatment against infection by PRRS virus is administered in a single dose (single dose) for The vaccine is very preferably used in sows to improve their fertility.
本発明においては、該ワクチンはＰＲＲＳウイルスによる感染に対する治療に関して単回投与で投与される。ＰＲＲＳウイルス感染に対する混合ワクチン（組合せワクチン）で、該ワクチンの単回投与後でもブタが成功裏にワクチン接種されうることが有利に見出された。これは、防御のレベルを回復させるために初回ワクチン接種の例えば６～１２ヶ月後にフォローアップワクチン接種を行うことを排除するものではない。このフォローアップワクチン接種は、追加ワクチン接種後にのみ防御が得られると考えられる初回－追加ワクチン接種方式における追加ワクチン接種とは異なる。初回－追加ワクチン接種方式においては、それらの２回のワクチン接種は典型的には２～４週間隔である。 In the present invention, the vaccine is administered in a single dose for treatment against infection by PRRS virus. It has been advantageously found that pigs can be successfully vaccinated with a combination vaccine (combination vaccine) against PRRS virus infection even after a single administration of said vaccine. This does not preclude a follow-up vaccination, eg 6-12 months after the initial vaccination, to restore the level of protection. This follow-up vaccination differs from the booster vaccination in prime-boost regimens, where protection may be conferred only after a booster vaccination. In the prime-boost regimen, the two vaccinations are typically 2-4 weeks apart.
エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）およびＰＲＲＳウイルス感染を治療するためのワクチンは公知であり商業的に入手可能であるが、安全かつ簡便な方法で良好な防御をもたらすための新規な方法が絶えず必要とされている。これらの病原体の全てに対する混合ワクチンは米国で商業的に入手可能である（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＲｅｐｒｏＣｙｃ（登録商標）ＰＲＲＳ－ＰＬＥ）。しかし、これは、適切な防御に到達するため、それらの抗原の全てに対してツーショットワクチン（ａ ｔｗｏ ｓｈｏｔ ｖａｃｃｉｎｅ）である（ワクチン接種は３～４週間以内に繰返される必要がある）。これとは別に、当技術分野において記載されているツーショット投与レジメンでさえも、動物がＰＲＲＳウイルスに陽性である場合、例えば、それらの免疫系が該ウイルスで既に（予め）感作されていることが明らかである場合に成功するに過ぎない。したがって、公知の投与方式は、実際には３回（ａ ｔｈｒｅｅ ｓｈｏｔ）免疫化方式である。実際に、ＰＲＲＳウイルスは、それに対する適切な防御に到達するのが容易ではない免疫回避ウイルスである。驚くべきことに、本出願人は、ＰＲＲＳウイルス陰性動物においてさえも、弱毒化生ＰＲＲＳウイルスをＥｒｙ、ｐａｒｏおよびＬｅｐｔｏ抗原と組合せて使用した場合、１回（ｏｎｅ ｓｈｏｔ）ワクチン接種で十分であることを見出した。これは理解されてはいないが、正の抗原干渉の結果でありうる。更に、想定または示唆される抗原の組合せが、任意の新規投与レジメンにおいて、安全かつ有効な混合（組合せ）ワクチンをもたらしうるかどうかは、主にそれらの抗原の予測不可能な干渉効果ゆえに常に不確実である。実際、任意の個々の投与レジメンにおいて、任意の想定される混合ワクチンの安全性および有効性に関しては、あるレベルの不確実性が常に存在する。 Vaccines for treating Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans and PRRS virus infections are known and commercially available, safe and convenient methods There is a constant need for new methods to provide better protection in . Combination vaccines against all of these pathogens are commercially available in the United States (Boehringer Ingelheim's ReproCyc® PRRS-PLE). However, this is a two shot vaccine against all of those antigens to reach adequate protection (vaccination needs to be repeated within 3-4 weeks). Apart from this, even the two-shot dosing regimens described in the art do not allow animals to be positive for PRRS virus if, for example, their immune system has already been (pre-)primed with the virus. It will only succeed if it is clear that Thus, the known dosing regimen is actually a three shot immunization regimen. In fact, the PRRS virus is an immune evasion virus against which adequate protection is not easy to reach. Surprisingly, applicants have found that even in PRRS virus-negative animals, one shot vaccination is sufficient when live attenuated PRRS virus is used in combination with Ery, paro and Lepto antigens. I found This is not understood but may be the result of positive antigenic interference. Furthermore, it is always uncertain whether a putative or suggested combination of antigens could lead to a safe and effective combination (combination) vaccine in any new dosing regimen, mainly due to the unpredictable interfering effects of those antigens. is. Indeed, there is always some level of uncertainty regarding the safety and efficacy of any putative combination vaccine in any individual dosing regimen.
欧州医薬品評価庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＥＭＥＡ）の獣医薬品委員会（Ｔｈｅ ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）はその刊行物「混合獣医薬品の要件に関するガイダンス（Ｎｏｔｅ ｆｏｒ ｇｕｉｄａｎｃｅ：ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」（ＥＭＥＡ，２０００，ＣＶＭＰ／ＩＷＰ／５２／９７－ＦＩＮＡＬ）において、「混合ワクチンの開発は容易ではない。各組合せは、品質、安全性および有効性に関して、個々に開発され、研究されるべきである。」（２／６頁）と記載している。該委員会は更に、良好な混合ワクチンの探索は、典型的には、例えば保存剤、賦形剤および安定剤、不活性化剤ならびにアジュバントを含む、混合ワクチンにおける個々の成分の間の適合性を含むことを示している。第３頁の最上部の段落において、「混合ワクチンにおいては、２以上の成分の存在がしばしば相互作用を引き起こして、特定の成分が単独で投与された場合と比較して低減または増強した、個々の成分に対する応答をもたらしうる。そのような相互作用は本質的に免疫学的であることが多いが、免疫系への直接的影響がより小さい他の因子によっても引き起こされうる。」と記載されている。 The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), the committee for veterinary medicinal products, published its publication "Note for guidance: requirements for mixed veterinary products". (EMEA, 2000, CVMP/IWP/52/97-FINAL), "The development of combination vaccines is not easy. Each combination is individually developed and tested for quality, safety and efficacy. It should be done.” (page 2/6). The committee further noted that the search for a good combination vaccine typically involves compatibility between the individual components in the combination vaccine, including, for example, preservatives, excipients and stabilizers, inactivators and adjuvants. indicates that it contains In the top paragraph on page 3, it states, "In combination vaccines, the presence of two or more components often causes interactions to reduce or enhance individual Although such interactions are often immunological in nature, they can also be caused by other factors that have less direct impact on the immune system." ing.
米国保健社会福祉省食品医薬品局生物製剤評価研究センター（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）は、「予防可能な疾患に対する混合ワクチンの評価に関する業界向けガイダンス：製造、試験および臨床研究（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ， ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔａｂｌｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｔｅｓｔｉｎｇ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ）」を１９９７年４月に公開し、該ガイダンスには、「複数の１価ワクチンを組合せることは、所望のものより低い安全性および有効性を有する新たな組合せをもたらしうることを経験は示している。時には、不活化ワクチンの成分は、有効成分の１以上に対して不利に作用しうる。」と記載されており（第３頁「成分の適合性（Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）」）、このことは、特に、不活化ワクチンが生ワクチンの有効性に悪影響を及ぼしうることを示しており、例えば、百日咳生ワクチンと不活化ポリオウイルスワクチンとの組合せが、低下した百日咳効力を有するワクチンとなったという例が起こった。ワクチンにおける任意の追加的成分は、個々のワクチンと比較して最終製品の安全性および効力を複雑にしうることが示されている。 The U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Food and Drug Administration, Center for Biologies Guidance for Industry, for the Evaluation of Combination Vaccines for Preventable Diseases: Production, Testing and Clinical Studies” was published in April 1997, which includes the following: Experience has shown that combining monovalent vaccines can lead to new combinations with lower safety and efficacy than desired. (page 3 “Compatibility of Components”), which in particular indicates that inactivated vaccines adversely affect the efficacy of live vaccines. For example, the combination of a live pertussis vaccine and an inactivated poliovirus vaccine has resulted in a vaccine with reduced pertussis potency. It has been shown that any additional ingredients in a vaccine can complicate the safety and efficacy of the final product compared to individual vaccines.
世界保健機関（ＷＨＯ）は、「ワクチン安全の基礎（Ｖａｃｃｉｎｅ Ｓａｆｅｔｙ Ｂａｓｉｃｓ）」と称されるｅラーニングコースを公開しており、これは、モジュール（ＭＯＤＵＬＥ）２において、混合ワクチンに関して検討している。このモジュールは、初めに、「認可混合ワクチンは、製品が安全で有効であり、許容可能な品質を有することを保証するために、各国当局による承認を得る前に広範な試験を受ける。」と記載している。更に、「したがって、全ての組合せに関して、製造業者は、各抗原成分の効力、免疫を誘導するように組合された場合のワクチン成分の有効性、毒性への可能な復帰のリスク、および他のワクチン成分との反応を評価しなければならない。」とも記載されている。 The World Health Organization (WHO) has published an e-learning course called "Vaccine Safety Basics" which, in MODULE 2, discusses combination vaccines. This module first states that “Licensed combination vaccines undergo extensive testing prior to approval by national authorities to ensure that the products are safe, effective and of acceptable quality.” described. Further, "Thus, for all combinations, the manufacturer must determine the potency of each antigenic component, the efficacy of the vaccine components when combined to induce immunity, the possible risk of reversion to virulence, and the The reaction with the ingredients must be evaluated.”
全体として、特定の抗原のいずれの組合せも単純ではなく、安全性および有効性を決定するための実験を要する。 Overall, any combination of specific antigens is not straightforward and requires experimentation to determine safety and efficacy.
また、本発明は、ワクチン自体とは別に、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）およびＰＲＲＳウイルスによる感染に対するブタの予防的治療のための方法における使用のための混合ワクチン（組合せワクチン）、そのようなワクチンの製造方法（構成方法）、ならびに、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）およびＰＲＲＳウイルスによる感染に対するブタの予防的治療のための方法であって、該動物に該ワクチンを、特にＰＲＲＳウイルスに関する１回量を、非経口的に特に筋肉内に投与することを含む方法に関する。 The invention also provides, apart from the vaccine itself, a method for the prophylactic treatment of pigs against infection by Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans and PRRS virus. Combination vaccines for use (combination vaccines), methods for the preparation of such vaccines (constitutive methods), and Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans and PRRS viruses comprising administering to said animal a single dose parenterally, especially intramuscularly, of said vaccine, especially with respect to the PRRS virus.
本発明はまた、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原ならびに薬学的に許容される担体を含む第１ワクチンと、凍結乾燥生弱毒化ＰＲＲＳウイルスを含む第２ワクチンと、本発明のワクチンを生成させるために第２ワクチンを第１ワクチンと混合することが可能であるという指示書との組合せに関する。実際には、第１ワクチンおよび第２ワクチンは別々の独立したワクチンとして販売されうるが、それらは、１つの多重混合ワクチンを生成させるために２つのワクチンを混合することが可能であるという指示をラベル、パッケージリーフレットまたはその他に有し、ここで、ワクチンはＰＲＲＳウイルスによる感染に対する治療に関する１回量（単回投与）で投与される。 The present invention also provides a first vaccine comprising Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans non-replicating immunogens and a pharmaceutically acceptable carrier, and a lyophilized It relates to a combination of a second vaccine comprising live attenuated PRRS virus and instructions that the second vaccine can be combined with the first vaccine to produce a vaccine of the invention. In practice, the first and second vaccines may be marketed as separate, independent vaccines, but they have an indication that the two vaccines can be combined to produce one multiple combination vaccine. On a label, package leaflet or otherwise, the vaccine is administered in a single dose (single dose) for treatment against infection by PRRS virus.
定義
ワクチンは、対象動物において病原性微生物（「病原体」）に対する防御免疫を誘導しうる、すなわち、後記の病原体による感染に対する予防的治療を成功裏にもたらしうる、対象動物に安全に投与される医薬組成物である。ワクチンは、アジュバント、すなわち、ワクチンにより誘導される免疫応答を増強しうる物質または組成物、と共に使用されうる。
Definition A vaccine is a medicinal product safely administered to a subject animal that is capable of inducing protective immunity against pathogenic microorganisms ("pathogens") in the subject animal, i.e., capable of successfully providing prophylactic treatment against infection by the pathogens described below. composition. Vaccines may be used with an adjuvant, ie, a substance or composition capable of enhancing the immune response induced by the vaccine.
病原体の非複製性免疫原は、（野生型または弱毒化形態のいずれかの）全体としての生複製性病原体以外の病原体に対応する任意の物質または化合物であり、この場合、この免疫応答の結果として、対応毒性病原体またはその毒性因子の１以上が宿主免疫系により認識され、最終的に少なくとも部分的に中和されるように、対応病原体に対して免疫応答を惹起する。非複製性免疫原の典型例は、不活化（死滅）全病原体、ならびにこれらの病原体のサブユニット、例えばカプシドタンパク質および表面発現タンパク質、例えば組換え発現タンパク質である。非複製性免疫原（例えば、死滅全病原体、細胞ライセート、サブユニットなど）は、主に体液性（すなわち、抗体の誘導）の免疫応答を惹起する。 A non-replicating immunogen of a pathogen is any substance or compound that corresponds to a pathogen other than the viable replicating pathogen as a whole (either in wild-type or attenuated form), where the immune response results in As such, it elicits an immune response against the corresponding virulent pathogen such that the corresponding virulent pathogen or one or more of its virulence factors are recognized by the host immune system and ultimately at least partially neutralized. Typical examples of non-replicating immunogens are inactivated (killed) whole pathogens and subunits of these pathogens, such as capsid proteins and surface expressed proteins, such as recombinantly expressed proteins. Non-replicating immunogens (eg, whole killed pathogens, cell lysates, subunits, etc.) elicit an immune response that is primarily humoral (ie, antibody induction).
病原体による感染に対する予防的治療は、その病原体による感染またはその感染から生じる障害、病原体での治療後チャレンジから生じるもの、の予防または改善を助けること、特に、そのようなチャレンジの後の宿主におけるその負荷を減少させること、そして所望により、病原体による治療後感染から生じる１以上の臨床症状の予防または改善を助けることである。 Prophylactic treatment for infection by a pathogen helps prevent or ameliorate infection by that pathogen or disorders resulting from that infection, those resulting from post-therapeutic challenge with the pathogen, particularly those in the host following such challenge. reducing the burden and, optionally, helping prevent or ameliorate one or more clinical symptoms resulting from post-treatment infection by the pathogen.
生弱毒化病原体は、低減した毒性を有する病原体の生存可能で複製可能な形態である。弱毒化の方法は、感染性病原体を採取し、典型的には細胞系による病原体の多重継代または病原体の遺伝的修飾により、それが無害または弱毒性になるようにそれを改変する。 A live-attenuated pathogen is a viable, replicable form of a pathogen with reduced virulence. Methods of attenuation take an infectious agent and modify it to render it harmless or attenuated, typically by multiple passages of the agent through cell lines or genetic modification of the agent.
予防的治療に使用されるワクチンの単回投与は、防御免疫を得るためには、ワクチン接種がワクチンの第２投与で増強される必要がないことを意味する。ツーショットレジメンにおいては、初回（プライム）ワクチン接種は、典型的には初回投与から６週間以内、一般には初回投与から３週間以内または更には２週間以内に増強（ブースト）され、そして、第２（ブースト）投与の後で初めて、防御免疫、すなわち、前記の予防的治療の成功が達成されうる。 A single dose of vaccine used for prophylactic treatment means that vaccination need not be boosted with a second dose of vaccine to obtain protective immunity. In a two-shot regimen, the primary (prime) vaccination is typically boosted within 6 weeks after the first dose, generally within 3 weeks or even 2 weeks after the first dose, and the second (prime) vaccination is boosted within 3 weeks or even 2 weeks after the first dose Only after a boost) can protective immunity, ie the success of the preventive treatment described above, be achieved.
薬学的に許容される担体は生体適合性媒体であり、すなわち、それは、投与後に対象動物において有意な有害反応を引き起こさず、ワクチン投与後に宿主動物の免疫系に抗原を提示しうる媒体である。そのような担体は、油のような１以上の疎水性液体とエマルジョンをおそらくは形成し、水および／または任意の他の生体適合性溶媒を含有する液体でありうる。しかし、担体はまた、凍結乾燥ワクチン（糖および／またはタンパク質に基づくもの）を得るために一般的に使用されるような固体でありうる。 A pharmaceutically acceptable carrier is a biocompatible vehicle, i.e., a vehicle that does not cause significant adverse reactions in the subject animal after administration and is capable of presenting the antigen to the host animal's immune system after vaccination. Such carriers can be liquids containing water and/or any other biocompatible solvent, possibly forming an emulsion with one or more hydrophobic liquids such as oils. However, the carrier can also be a solid such as those commonly used for obtaining lyophilized vaccines (sugar and/or protein based).
発明の実施形態
１つの実施形態においては、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原は、それぞれ、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の不活化病原体である。例えば、該病原体を単に死滅させることにより、（全ての）免疫原を非複製形態で利用可能にするための簡便な方法が提供される。不活化病原体を利用可能にすることにより任意のサブユニットワクチンも本ワクチンにおける使用に好適でありうるが、関連免疫原はそれ自体で存在し、そして天然に存在する生きた病原体においてそれが存在する様態（それに類似した様態）で存在する。
Embodiments of the Invention In one embodiment, the non-replicating immunogens of Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, and Leptospira interrogans are each Erysipelothrix rhusiopathiae ( Erysipelothrix rhusiopathiae), porcine parvovirus and the inactivated pathogen of Leptospira interrogans. For example, simply killing the pathogen provides a convenient way to make (all) immunogens available in non-replicating form. Although any subunit vaccine may be suitable for use in the present vaccine by making available an inactivated pathogen, the relevant immunogen is present per se and is present in naturally occurring live pathogens. It exists in a form (a form similar to it).
もう１つの実施形態においては、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）病原体は、最も重要なブタレプトスピラ病原体である血清群ポモナ（Ｐｏｍｏｎａ）の細菌を含む。場合により、血清群タラスソビ（Ｔａｒａｓｓｏｖｉ）、オーストラリス（Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）、グリッポチフォサ（Ｇｒｉｐｐｏｔｙｐｈｏｓａ）、イクテロヘモラジエ（Ｉｃｔｅｒｏｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ）およびカニコラ（Ｃａｎｉｃｏｌａ）の少なくとも１つの細菌も存在し、ここで、血清群オーストラリス（Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）の細菌は、特に、血清型ブラチスラバ（Ｂｒａｔｉｓｌａｖａ）の細菌である。 In another embodiment, the Leptospira interrogans pathogen comprises bacteria of serogroup Pomona, the most important porcine leptospiral pathogen. Optionally, at least one bacterium of serogroups Tarassovi, Australis, Grippotyphosa, Icterohaemorrhagiae and Canicola is also present, wherein serogroup Australis ( Australis bacteria are in particular bacteria of the serovar Bratislava.
また、前記のとおり、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）およびＰＲＲＳウイルスによる感染に対するブタの予防的治療のための方法における使用のためのワクチンのもう１つの実施形態においては、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原は、不活化（例えば、死滅）病原体である。特に、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）病原体は血清群ポモナ（Ｐｏｍｏｎａ）の細菌を含み、所望により、血清群タラスソビ（Ｔａｒａｓｓｏｖｉ）、オーストラリス（Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）、グリッポチフォサ（Ｇｒｉｐｐｏｔｙｐｈｏｓａ）、イクテロヘモラジエ（Ｉｃｔｅｒｏｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ）およびカニコラ（Ｃａｎｉｃｏｌａ）の少なくとも１つの細菌を含み、ここで、血清群オーストラリス（Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）の細菌は、特に、血清型ブラチスラバ（Ｂｒａｔｉｓｌａｖａ）の細菌である。 Also, as described above, vaccines for use in methods for the prophylactic treatment of pigs against infection by Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans and PRRS viruses. In another embodiment, the Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans non-replicating immunogen is an inactivated (eg, killed) pathogen. In particular, Leptospira interrogans pathogens include bacteria of serogroup Pomona and optionally serogroups Tarassovi, Australis, Grippotyphosa, Icterohaemorrhagiae. and Canicola, wherein bacteria of serogroup Australis are in particular bacteria of serovar Bratislava.
更にもう１つの実施形態においては、ワクチンは非経口投与され、すなわち、口および消化管以外の体のどこかに投与される。ワクチンは、例えば、筋肉内に投与されうる。 In yet another embodiment, the vaccine is parenterally administered, ie, administered anywhere in the body other than the mouth and gastrointestinal tract. Vaccines can be administered, for example, intramuscularly.
前記のとおり、本発明はまた、混合ワクチンを構成する方法に関し、該方法は、生弱毒化ＰＲＲＳウイルスを含む第１組成物を、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の免疫原を含む第２組成物と、薬学的に許容される担体中で混合することを含む。もう１つの実施形態においては、第１組成物は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳから公知なように、安定剤中に凍結乾燥ＰＲＲＳウイルスを含む。該混合は、好ましくは、ワクチンを動物に投与する多くとも２４時間前、あるいは、投与の多くとも１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または１／２時間前に行う。 As mentioned above, the present invention also relates to a method of constructing a combination vaccine, which method comprises combining a first composition comprising a live attenuated PRRS virus with Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira • mixing in a pharmaceutically acceptable carrier with a second composition comprising an immunogen for Leptospira interrogans. In another embodiment, the first composition comprises lyophilized PRRS virus in a stabilizer, as known from Porcilis® PRRS. Said admixture preferably occurs at least 24 hours prior to administering the vaccine to the animal, or at least 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 or 1 after administration. / 2 hours before.
次に、以下の実施例を用いて、本発明を更に詳細に説明する。 The invention will now be described in more detail using the following examples.
実施例
実験１：Ｅｒｙ、ｐａｒｖｏ、ｌｅｐｔｏの非生免疫原の組合せ
最初の実験においては、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原の組合せの安全性および有効性を評価した。非生抗原のそのような組合せにとって、特に安全性は重要な観点である。これは、内毒素ショックのリスクと共に、そのような（非生）ワクチンにおいて典型的に使用される比較的大量の抗原であるからであり、特に免疫原がグラム陰性菌（その細菌の細胞壁は内毒素性リポ多糖を含む）の不活化病原体を含む場合である。
Examples Experiment 1: Combination of non-live immunogens of Ery, parvo and lepto. The safety and efficacy of the original combination were evaluated. Safety is an especially important aspect for such combinations of non-live antigens. This is because of the relatively large amount of antigens typically used in such (non-live) vaccines, together with the risk of endotoxic shock, especially if the immunogen is a Gram-negative bacterium (the cell wall of which is endotoxic). inactivated pathogens, including toxic lipopolysaccharide).
履歴的に管理された野外研究として研究を設計した。レプトスピラ感染に関連した流産率の増加の履歴を有する飼養場でそれを行った。血清群ポモナ（Ｐｏｍｏｎａ）に対する高い抗体価が幾つかの動物において見出され、これは最近のレプトスピラ血清群ポモナ感染を示している。該飼養場はＰＲＲＳウイルス感染に対して陰性であった。 The study was designed as a historically controlled field study. It was done on a farm with a history of increased abortion rates associated with leptospira infection. High antibody titers against serogroup Pomona were found in some animals, indicating recent Leptospira serogroup Pomona infection. The farm was negative for PRRS virus infection.
研究の開始時に、水性ｄｌ－α－トコフェロールアセタートベースアジュバント中にエリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）（ホルマリン不活化細菌、株Ｍ２）、ブタパルボウイルス（ＢＰＬ不活化ウイルス、株０１４）およびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）［血清群ポモナ、タラスソビ（Ｔａｒａｓｓｏｖｉ）、オーストラリス（Ａｕｓｔｒａｌｉｓ）（血清型ブラチスラバ（Ｂｒａｔｉｓｌａｖａ）、グリッポチフォサ（Ｇｒｉｐｐｏｔｙｐｈｏｓａ）、イクテロヘモラジエ（Ｉｃｔｅｒｏｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ）およびカニコラ（Ｃａｎｉｃｏｌａ）のＢＰＬ不活化細菌］の非複製性免疫原を含有するワクチンを、飼養場における全ての繁殖用雌ブタおよび交換用（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）雌ブタの頚部筋肉に、４週間隔で２回ワクチン接種した。このワクチン組成物は「Ｅｒｙ／ｐａｒｖｏ／ｌｅｐｔｏ」と称される。その後の泌乳の２週目に、Ｅｒｙ／ｐａｒｖｏ／ｌｅｐｔｏを該動物に再びワクチン接種した。同じスケジュールで、新しい交換用雌ブタにワクチン接種した。 Erysipelothrix rhusiopathiae (formalin-inactivated bacteria, strain M2), porcine parvovirus (BPL-inactivated virus, strain 014) and Leptospira interrogans [serogroups Pomona, Tarassovi, Australis (serovars Bratislava, Grippotyphosa, Icterohaemorrhagiae and Canicola) A vaccine containing a non-replicating immunogen of [activated bacteria] was vaccinated twice at 4-week intervals into the neck muscle of all breeding and replacement sows on the farm. The animal is referred to as "Ery/parvo/lepto."On the second week of subsequent lactation, the animals were vaccinated again with Ery/parvo/lepto.A new replacement sow was vaccinated on the same schedule. .
該研究におけるブタの繁殖能力をモニターした。分娩結果および関連する繁殖データを収集して、ワクチン接種が流産の発生率に何らかの影響を及ぼしたかどうかを判定した。研究期間中に得られた結果を過去のデータと比較した。パルボウイルスおよびＥｒｙも生殖に有意な悪影響を及ぼすため（ｐａｒｖｏは胎児を殺す可能性があり、Ｅｒｙは流産を引き起こす可能性がある）、この点での大幅な改善は、該ワクチンがこれらの病原体に対しても有効であるという良好な指標である。 The fertility of pigs in the study was monitored. Parturition outcomes and associated reproductive data were collected to determine whether vaccination had any effect on the incidence of miscarriage. Results obtained during the study period were compared with historical data. Parvoviruses and Ery also have significant reproductive effects (parvo can kill fetuses, Ery can cause miscarriages), so a significant improvement in this regard would suggest that the vaccine could It is a good indicator that it is also effective for
研究中に有害事象は報告されず、このことは、ワクチンが安全であったことを示している。有効性に関しては、季節の影響を考慮して、研究期間と研究前期間との間で流産率を比較した。ワクチン接種後、ワクチン接種前の１２．６％からワクチン接種開始後の０．５％への減少という、流産に関する迅速な改善が示された。これは９６％の流産率の減少である。飼養場における流産の総数は、５５から６に減少した。飼養場における流産の数が少ない傾向は、ワクチン接種計画の開始後および次の季節において安定していた。流産の頻度は低いままであった（すなわち、０．６％）。ワクチンの安全性および有効性は、２０１５年１１月にＰｏｒｃｉｎｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ（Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ２０１５ １：１６／ＤＯＩ：１０．１１８６／ｓ４０８１３－０１５－００１１－０）に報告された別の研究において確認された。この研究はウイルス血症、腎感染および尿中排出に焦点を合わせている。 No adverse events were reported during the study, indicating that the vaccine was safe. For efficacy, we compared miscarriage rates between the study and pre-study periods, taking into account seasonal effects. Post-vaccination showed rapid improvement in terms of miscarriage, from 12.6% pre-vaccination to 0.5% post-vaccination. This is a 96% reduction in miscarriage rate. The total number of abortions on the farm decreased from 55 to 6. The trend for fewer abortions on farms was stable after the start of the vaccination program and in the following seasons. The frequency of miscarriage remained low (ie 0.6%). The safety and efficacy of the vaccine were confirmed in another study reported in November 2015 to Porcine Health Management (Porcine Health Management 2015 1:16/DOI:10.1186/s40813-015-0011-0). rice field. This study focuses on viremia, renal infection and urinary excretion.
したがって、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原の組合せを含むワクチンは安全であり、これらの病原体の全てに対して有効であると結論づけられうる。ｅｒｙ／ｐａｒｖｏ／ｌｅｐｔｏの不活化病原体と比較して比較的少量の抗原しか（本質的に）含有しない生ＰＲＲＳウイルスをこのワクチンに添加した場合、ｅｒｙ／ｐａｒｖｏ／ｌｅｐｔｏ免疫原の有効性に悪影響があるとは予想されない。しかし、安全性は損なわれる可能性があり、生ＰＲＲＳウイルスに対する不活化免疫原の効果は未知であり、評価される必要がある。これは別の実験で行った。その結果は後記に示されている。 Therefore, a vaccine containing a combination of Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans non-replicating immunogens is safe and effective against all of these pathogens. It can be concluded that there are The efficacy of the ery/parvo/lepto immunogens is adversely affected when live PRRS virus, which (essentially) contains relatively little antigen compared to the inactivated pathogen of the ery/parvo/lepto, is added to this vaccine. Not expected to be. However, safety may be compromised and the efficacy of inactivated immunogens against live PRRS virus is unknown and needs to be evaluated. This was done in another experiment. The results are shown below.
実験２：生ＰＲＲＳワクチンに対するＥＰＬ混合ワクチンの効果
本研究の目的は、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原の組合せを含むワクチンにおける生弱毒化ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス（ＰＲＲＳＶ）１型ワクチン（Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳ）再構成体の、６週齢ＳＰＦ子ブタにおけるワクチンの可能性を評価することであった。
Experiment 2: Effect of EPL Combination Vaccine on Live PRRS Vaccine The objective of this study involves a combination of non-replicating immunogens of Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans. To evaluate the vaccine potential of a live attenuated porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) type 1 vaccine (Porcilis PRRS) reassortant in a vaccine in 6-week-old SPF piglets.
該研究は、２つの群に均等に配置された４０頭のＰＲＲＳＶ抗体陰性子ブタを使用して行った。群１および２に、用量当たり４．５ ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０に希釈された２ｍｌのＰｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳを筋肉内（ＩＭ）に１回ワクチン接種した（この用量は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳに関する４．０ ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０の最小用量を若干上回る用量に相当する）。群１は、前記実験１に示されている実験用Ｅｒｙ／Ｐａｒｖｏ／Ｌｅｐｔｏ混合ワクチン中で希釈されたＰＲＲＳワクチンの投与を受けた。該ワクチンを２５℃の温度で混合し、少なくとも１時間放置した後、動物に実際に投与した。群２は、ディルバック・フォルテ（Ｄｉｌｕｖａｃ Ｆｏｒｔｅ）中で希釈された生弱毒化ウイルスの投与を受け、よって、実際には、通常のワクチンＰｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳの、その最小用量を若干上回る用量の投与を受けた。実際、この群は陽性対照として用いられた。 The study was conducted using 40 PRRSV antibody-negative piglets evenly distributed in two groups. Groups 1 and 2 were vaccinated intramuscularly (IM) once with 2 ml of Porcilis PRRS diluted to 4.5 log 10 TCID 50 per dose (this dose is 4.0 for Porcilis® PRRS). corresponds to a dose slightly above the minimum dose of log 10 TCID 50 ). Group 1 received the PRRS vaccine diluted in the combined experimental Ery/Parvo/Lepto vaccine shown in Experiment 1 above. The vaccine was mixed at a temperature of 25° C. and allowed to stand for at least 1 hour prior to actual administration to animals. Group 2 received live-attenuated virus diluted in Diluvac Forte, and thus actually dosed slightly above its minimum dose of the regular vaccine Porcilis® PRRS. received a dose of In fact, this group was used as a positive control.
以下のパラメーターを測定した：局所反応および全身反応、ＰＲＲＳＶウイルス血症およびＰＲＲＳＶ血清学。このようにして、該ワクチン株が宿主動物において正常に複製されうるかどうかが確認可能であり、それは、有効な免疫応答の誘導のための必要条件である。ワクチン接種日から実験終了［ワクチン接種の２８日後（２８ｄｐｖ）（ｄｐｖ：ワクチン接種後日数）］まで、全ての子ブタを臨床徴候に関して毎日観察した。ワクチン接種直前ならびにワクチン接種の２週間後および４週間後に血液サンプルを採取した。ワクチン接種後の種々の時点で得られた血清サンプルを使用して、ＰＲＲＳＶ特異的ウイルス血症および血清学的応答を決定した。 The following parameters were measured: local and systemic reactions, PRRSV viremia and PRRSV serology. In this way it can be ascertained whether the vaccine strain can be successfully replicated in the host animal, which is a prerequisite for the induction of an effective immune response. All piglets were observed daily for clinical signs from the day of vaccination until the end of the experiment [28 dpv (dpv: days after vaccination)]. Blood samples were taken immediately before vaccination and 2 and 4 weeks after vaccination. Serum samples obtained at various time points after vaccination were used to determine PRRSV-specific viremia and serological responses.
獣医学的検査は、全ての子ブタがワクチン接種日に健康であることを示した。ワクチン接種に関連づけられうる有害事象は見られなかった。ワクチン接種後第１４日の採血後の夕方に、群２における１頭の子ブタが死亡したことが判明した。剖検を行い、死因はおそらく採血による頚部血腫であった。 Veterinary examination showed that all piglets were healthy on the day of vaccination. No adverse events that could be related to vaccination were seen. One piglet in group 2 was found dead in the evening after the bleed on day 14 post-vaccination. An autopsy was performed, and the cause of death was probably a cervical hematoma from blood sampling.
ＰＲＲＳウイルス血清学の結果を表１に示す。ＰＲＲＳウイルス血症の結果を表２に示す。
混合ワクチンのＰＰＲＳウイルスに関する血清学の結果およびウイルス血症の結果は、最小防御用量およびより高い用量の両方において、陽性対照［単独のワクチン接種としてのＰｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳ］の場合と同等であるようであった。したがって、これらのデータは、ＰＲＲＳウイルスが、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原の組合せを含むワクチン中でのインキュベーションに耐えて生存しうることを示している。これらのデータに基づいて、弱毒化生ＰＲＲＳウイルスおよびエリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）の非複製性免疫原を含む（二成分）混合ワクチンも安全かつ有効であると理解される。このワクチンに、ブタパルボウイルスの非複製性免疫原を加えて、ブタパルボウイルスによる感染に対する防御を得ることも可能である。そのような三成分ワクチンも、現在の結果に基づいて安全かつ有効であると理解される。これは全て、特にこれらの動物の繁殖能力を向上させることを目的とした、ブタに対する以下のワクチン接種計画を提供するのを助けることを可能にする多数の異なるワクチンを提供する：エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原を含む混合ワクチンでの最初の妊娠（典型的には２０～３０週齢）の前の動物の基本ワクチン接種、例えば、初回（プライム）－追加（ブースト）ワクチン接種、ここで、初回－追加方式が用いられる場合、本発明に従って、初回または追加ワクチンは生弱毒化ＰＲＲＳウイルスと組合される（いずれの場合も、該ワクチンのＰＲＲＳ成分は単回投与ワクチンとして使用される）。初回－追加ワクチン接種は、例えば、２０週齢および２４週齢に行われうるであろう。ついで、この基本ワクチン接種は、本発明の混合ワクチンの単回投与により、または、状況に応じて抗原の１以上が存在しない（例えば、飼養場がいずれのレプトスピラ細菌によっても感染していないと予想される場合にはレプトスピラ抗原が存在しない）場合は混合ワクチンにより、ｅｒｙ／ｐａｒｖｏ／ｌｅｐｔｏ／ｐｒｒｓ感染に対して毎年繰返されうる。ＰＲＲＳに関しては、飼養場におけるＰＲＲＳ感染圧に応じて、必要だと判断される場合には６ヵ月ごと（または更には３ヵ月ごと）にワクチン接種が繰返されうる。より短い間隔でのそのような再ワクチン接種は、生弱毒化ＰＲＲＳウイルスと共にエリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）の非複製性免疫原を含む混合ワクチンを使用して行われうる。レプトスピラおよびパルボウイルスに関しては、レプトスピラおよびパルボウイルスワクチンがブタにおいては約１年の免疫持続期間を有しうるので、そのような短期間の再ワクチン接種は典型的には必要だとはみなされない。 Serological and viremia results for the PPRS virus of the combination vaccine were comparable to the positive control [Porcilis® PRRS as the sole vaccination] at both minimal protective doses and higher doses. There seemed to be These data therefore demonstrate that the PRRS virus survives incubation in a vaccine containing a combination of Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans non-replicating immunogens. It shows that it is possible to survive Based on these data, it is understood that a (binary) combination vaccine containing live attenuated PRRS virus and a non-replicating immunogen of Erysipelothrix rhusiopathiae is also safe and efficacious. A non-replicating immunogen of porcine parvovirus can be added to this vaccine to provide protection against infection by porcine parvovirus. Such ternary vaccines are also understood to be safe and effective based on current results. All this provides a large number of different vaccines that can help provide the following vaccination regimens for pigs, specifically aimed at improving the fertility of these animals: Erysipelothrix Base animals before first pregnancy (typically 20-30 weeks of age) with a combination vaccine containing non-replicating immunogens of Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans When vaccination, e.g. prime-boost vaccination, where a prime-boost regimen is used, according to the invention the prime or boost vaccine is combined with a live attenuated PRRS virus (any In some cases, the PRRS component of the vaccine is used as a single dose vaccine). Prime-boost vaccinations could be given, for example, at 20 and 24 weeks of age. This basal vaccination is then followed by a single administration of the combination vaccine of the invention or optionally in the absence of one or more of the antigens (e.g. the feed farm is not expected to be infected by any Leptospira bacteria). It can be repeated annually for ery/parvo/lepto/prrs infection with a combination vaccine if leptospiral antigens are absent). For PRRS, vaccination can be repeated every 6 months (or even every 3 months) if deemed necessary, depending on the PRRS infection pressure on the farm. Such revaccination at shorter intervals may be performed using a combination vaccine containing non-replicating immunogens of Erysipelothrix rhusiopathiae together with live attenuated PRRS virus. With respect to leptospira and parvoviruses, such short-term revaccination is typically not considered necessary as leptospira and parvovirus vaccines can have a duration of immunity of about one year in pigs.
結論としては、新規混合ワクチンの安全性および有効性は十分だと言うことができる。追加的な血清学的データ（特にブタパルボウイルスおよびレプトスピラ細菌に関するもの）および／またはチャレンジデータ（特にＰＲＲＳウイルスおよびエリジペロスリックス・ルジオパシエに関するもの）を用いて、対応病原体のそれぞれに関する該新規混合ワクチンの有効性を確認することが可能である。 In conclusion, it can be said that the safety and efficacy of the novel combination vaccine are sufficient. With additional serological data (particularly for porcine parvoviruses and Leptospira bacteria) and/or challenge data (particularly for PRRS virus and Erysiperothrix rugiopathiae), said novel combination vaccines for each of the corresponding pathogens. It is possible to confirm the effectiveness of
実験３：ＥＰＬ／ＰＲＲＳ混合ワクチンの血清学的結果
この実験の目的は、Ｅｒｙ＋Ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏワクチン（Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）Ｅｒｙ＋Ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ）とＰＲＲＳ生ワクチン（Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳ）との提携混合使用の場合の血清学的反応を、それらの単独のワクチンと比較して確認することであった。Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳは通常は１回投与され、一方、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）Ｅｒｙ＋Ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ（ＥＰＬ）の基本ワクチン接種は４週間隔の２回のワクチン接種からなる。したがって、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ（登録商標）ＰＲＲＳは、ＥＰＬ初回ワクチン接種中またはＥＰＬ追加ワクチン接種中に同時投与されうる。この研究においては、両方の混合選択肢を試験した。
Experiment 3: EPL/PRRS Combined Vaccine Serological Results The objective was to confirm the clinical responses compared to their vaccine alone. Porcilis® PRRS is usually administered once, while Porcilis® Ery+Parvo+Lepto (EPL) baseline vaccination consists of two vaccinations 4 weeks apart. Thus, Porcilis® PRRS can be co-administered during the EPL primary vaccination or during the EPL booster vaccination. Both mixed options were tested in this study.
この研究のために、６４頭の２０週齢のブタ（全てのワクチン成分に関して血清陰性）を使用し、それぞれ１６頭の動物の４群に割り当てた。群１は、２０週齢でＰｏｒｃｉｌｉｓ ＥＰＬ＋Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳを、そして２４週齢でＰｏｒｃｉｌｉｓ ＥＰＬをワクチン接種した。群２は、２０週齢でＰｏｒｃｉｌｉｓ ＥＰＬを、そして２４週齢でＰｏｒｃｉｌｉｓ ＥＰＬ＋Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳをワクチン接種した。群３は、２０週齢および２４週齢でＰｏｒｃｉｌｉｓ ＥＰＬをワクチン接種した。群４は、２０週齢でＰｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳをワクチン接種した。ワクチン接種後２０週間の間に血液を定期的に採取し、血清をそれぞれの血清学的試験で試験した。 For this study, 64 20-week-old pigs (seronegative for all vaccine components) were used and assigned to 4 groups of 16 animals each. Group 1 was vaccinated with Porcilis EPL + Porcilis PRRS at 20 weeks of age and Porcilis EPL at 24 weeks of age. Group 2 was vaccinated with Porcilis EPL at 20 weeks of age and Porcilis EPL plus Porcilis PRRS at 24 weeks of age. Group 3 was vaccinated with Porcilis EPL at 20 and 24 weeks of age. Group 4 was vaccinated with Porcilis PRRS at 20 weeks of age. Blood was collected periodically during 20 weeks post-vaccination and serum was tested in each serological test.
試験開始時に動物が血清陰性であり、かつ、各対照群における少なくとも１０頭がワクチン接種から除外された成分に関して血清陰性のままである、すなわち、群４がＥｒｙ、ｐａｒｖｏおよびレプトスピラに関して陰性であり、そして、群３がＰＲＲＳに関して陰性であるならば、試験が妥当であったと言える。これらの基準は満たされた。抗原ごとの全体的な結果は後記に記載されている。 Animals are seronegative at study initiation and at least 10 animals in each control group remain seronegative for components excluded from vaccination, i.e. Group 4 is negative for Ery, parvo and Leptospira; And if Group 3 is negative for PRRS, then the test is valid. These criteria were met. Overall results per antigen are described below.
ＰＲＲＳ血清学（ＰＲＲＳ Ｘ３試験、ＩＤＥＸＸを使用）
研究開始時には、ほとんどの動物が血清陰性であった。提携混合使用ワクチン接種（群１および２）の後の応答は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳ単独（群４）と少なくとも同程度に良好であり、一方、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ単独の群３は低レベルのままであった。したがって、２０週齢または２４週齢での提携混合使用は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳのＰＲＲＳ成分に悪影響を及ぼさなかったと結論づけられうる。
PRRS serology (PRRS X3 test, using IDEXX)
Most animals were seronegative at the start of the study. Responses after affiliation mixed use vaccination (groups 1 and 2) were at least as good as Porcilis PRRS alone (group 4), while Porcilis Ery + parvo + Lepto alone group 3 remained low levels. Therefore, it can be concluded that affiliated admixture at 20 or 24 weeks of age did not adversely affect the PRRS components of Porcilis PRRS.
Ｅｒｙ血清学（ＣＩＶＴＥＳＴ ｓｕｉｓ ＳＥ／ＭＲ、Ｈｉｐｒａを使用）
研究開始時には、ほとんどの動物が血清陰性であった。提携混合使用ワクチン接種（群１および２）の後の応答はＰｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ単独（群３）と少なくとも同程度に良好であり、一方、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳ単独の群４は低レベルのままであった。したがって、２０週齢または２４週齢での提携混合使用は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋ＬｅｐｔｏのＥｒｙ成分に悪影響を及ぼさなかったと結論づけられうる。
Ery serology (using CIVTEST suis SE/MR, Hipra)
Most animals were seronegative at the start of the study. Responses after affiliation mixed use vaccination (groups 1 and 2) were at least as good as Porcilis Ery + parvo + Lepto alone (group 3), while Porcilis PRRS alone group 4 remained at low levels. It can therefore be concluded that affiliated co-use at 20 or 24 weeks of age did not adversely affect the Ery components of Porcilis Ery+parvo+Lepto.
パルボ（Ｐａｒｖｏ）血清学（自家製ＨＩテストおよびＩＮｇｅｚｉｍ ＰＰＶテスト，Ｉｎｇｅｎａｓａを使用）
ＨＩ試験は、感染後のパルボ（Ｐａｒｖｏ）抗体を検出するためにしばしば使用されるが、ワクチン接種後、多数の不応答体が見いだされるので、ワクチン接種後の血清学的研究にはそれほど適していない。したがって、この抗原は、ＨＩ試験、並びに、より高感度の商業的に入手可能なＥＬＩＳＡにおいて試験した。
Parvo serology (homemade HI test and INgezim PPV test, using Ingenasa)
The HI test is often used to detect Parvo antibodies after infection, but is less suitable for post-vaccination serological studies because of the large number of non-responders found after vaccination. do not have. Therefore, this antigen was tested in the HI test as well as the more sensitive commercially available ELISA.
研究開始時には、どちらの試験においてもほとんどの動物が血清陰性であった。提携混合使用ワクチン接種（群１および２）の後の応答は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ単独（群３）と少なくとも同程度に良好であり、一方、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳ単独の群４は低レベルのままであった。したがって、２０週齢または２４週齢での提携混合使用は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏのパルボ（Ｐａｒｖｏ）成分に悪影響を及ぼさなかったと結論づけられうる。 At study initiation, most animals were seronegative in both studies. Responses after co-administered vaccination (groups 1 and 2) were at least as good as Porcilis Ery + parvo + Lepto alone (group 3), while Porcilis PRRS alone group 4 remained at low levels. Therefore, it can be concluded that affiliated admixture use at 20 or 24 weeks of age did not adversely affect the Parvo component of Porcilis Ery+parvo+Lepto.
レプト（Ｌｅｐｔｏ）血清学（自家製血清群特異的ＥＬＩＳＡを使用）
感染後のレプトスピラ抗体を検出するためには、一般に、ＭＡＴ（ミクロ凝集反応）試験が用いられる。しかし、この試験は、ＩｇＭ抗体を主に測定し、それは、短寿命であり主に初回ワクチン接種後に誘導され、一方、主にＩｇＧ抗体は追加ワクチン接種後に誘導される。加えて、幾つかの血清型はＭＡＴ試験においてはほとんど応答せず、このことによっても、この試験は血清学的研究にはそれほど適していない。ＩｇＧは防御に関与しておりそしてＭＡＴ試験はそれほど適していないため、血清型特異的抗体ＥＬＩＳＡを社内で開発し、検証した。この研究においては、これらの血清型特異的阻害ＥＬＩＳＡを用いて、血清型特異的ＩｇＧ応答を測定した。
Lepto serology (using in-house serogroup-specific ELISA)
The MAT (microagglutination) test is commonly used to detect leptospiral antibodies after infection. However, this test measures primarily IgM antibodies, which are short-lived and primarily induced after primary vaccination, while primarily IgG antibodies are induced after booster vaccination. In addition, some serotypes respond poorly in the MAT test, which also makes this test less suitable for serological studies. Since IgG is involved in protection and the MAT test is not well suited, a serotype-specific antibody ELISA was developed and validated in-house. In this study, these serotype-specific inhibition ELISAs were used to measure serotype-specific IgG responses.
研究開始時には、全ての動物が血清陰性であった。提携混合使用ワクチン接種（群１および２）の後の応答は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏ単独（群３）と少なくとも同程度に良好であり、一方、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳ単独の群４は低レベルのままであった。したがって、２０週齢または２４週齢での提携混合使用は、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋ｐａｒｖｏ＋ＬｅｐｔｏのＬｅｐｔｏ成分のいずれにも悪影響を及ぼさなかったと結論づけられうる。加えて、抗体価の経時的低下は類似プロファイルを示し、このことは、免疫の持続期間も影響を受けないことを示唆している。 All animals were seronegative at the start of the study. Responses after co-administered vaccination (groups 1 and 2) were at least as good as Porcilis Ery + parvo + Lepto alone (group 3), while Porcilis PRRS alone group 4 remained at low levels. It can therefore be concluded that affiliated admixture use at 20 or 24 weeks of age did not adversely affect any of the Lepto components of Porcilis Ery + parvo + Lepto. In addition, the decline in antibody titers over time showed a similar profile, suggesting that the duration of immunity was also unaffected.
結論としては、Ｐｏｒｃｉｌｉｓ ＰＲＲＳとＰｏｒｃｉｌｉｓ Ｅｒｙ＋Ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏとの提携混合使用の後の抗体反応はいずれかのワクチン単独でのワクチン接種の後と少なくとも同程度に高く、したがって、ワクチン接種および免疫レベルは提携混合使用による悪影響を受けないと結論づけられうる。同様に、抗体力価の経時的低下は類似プロファイルを示し、このことは、全てのワクチン成分に関する免疫の持続期間も提携により悪影響を受けないことを示している。 In conclusion, the antibody response after aligning use of Porcilis PRRS and Porcilis Ery + Parvo + Lepto was at least as high as after vaccination with either vaccine alone, thus vaccination and immunity levels were higher with aligning use. It can be concluded that there are no adverse effects. Similarly, the decline in antibody titers over time showed a similar profile, indicating that the duration of immunity for all vaccine components was not adversely affected by the alliance.
実験４：Ｅｒｙ＋Ｐａｒｖｏ＋Ｌｅｐｔｏとの混合ワクチンにおける最小用量でのＰＲＲＳの有効性
この実験の目的は、ＥＰＬワクチンにおいて４．０ ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０／動物の最小用量で再構成された生弱毒化ＰＲＲＳＶ ２型ワクチン（Ｐｒｉｍｅ Ｐａｃ（登録商標）ＰＲＲＳ）の有効性を評価することであった。
Experiment 4: Efficacy of PRRS at Minimal Dose in Combination Vaccine with Ery + Parvo + Lepto was to evaluate the efficacy of Pac® PRRS).
ＰＲＲＳＶに関して血清反応陰性の６６頭の５週齢の子ブタをこの研究に含めた。ＥＰＬ製剤（群１；再構成とワクチン接種との間に２５℃で１時間の待機時間）において又はディルバック・フォルテ（Ｄｉｌｕｖａｃ Ｆｏｒｔｅ）（群２）において再構成されたＰｒｉｍｅ Ｐａｃ（登録商標）ＰＲＲＳの最小用量を、子ブタの頚部の右側の筋肉内にワクチン接種した。群３における子ブタには、同じＥＰＬ製剤の２ｍｌを頚部の右側の筋肉内にワクチン接種し、ＰＲＲＳチャレンジ対照として用いた。ワクチン接種後第４週に、毒性ＰＲＲＳＶ ２型株，ネブラスカ（Ｎｅｂｒａｓｋａ）－１の５．０ ｌｏｇ１０ ＴＣＩＤ５０の用量で、鼻腔内（ＩＮ）経路により鼻孔当たり１ｍｌで子ブタをチャレンジした。ワクチン接種の日、チャレンジの日、チャレンジの５、７、１０、１４および２８日後に、子ブタからの血液サンプルを採取した。チャレンジの１日前、チャレンジの直前、チャレンジの４時間後、およびその後チャレンジの１日後から１０日後まで毎日、直腸温度を測定した。チャレンジの前日、チャレンジの９日後および２５日後、体重を測定した。チャレンジ後第１０日に、群当たり１１頭のブタを安楽死させ、肺病変に関して観察した。チャレンジ後第２８日に、残りの子ブタを安楽死させた。 Sixty-six 5-week-old piglets seronegative for PRRSV were included in this study. Prime Pac® PRRS reconstituted in EPL formulation (Group 1; 1 hour waiting time at 25° C. between reconstitution and vaccination) or in Diluvac Forte (Group 2) was vaccinated intramuscularly in the right side of the neck of piglets. Piglets in Group 3 were vaccinated intramuscularly in the right side of the neck with 2 ml of the same EPL formulation and served as PRRS challenge controls. Four weeks after vaccination, piglets were challenged by the intranasal (IN) route with a dose of 5.0 log10 TCID50 of the virulent PRRSV type 2 strain, Nebraska-1, at 1 ml per nostril. Blood samples from the piglets were taken on the day of vaccination, the day of challenge, 5, 7, 10, 14 and 28 days after challenge. Rectal temperatures were measured 1 day before challenge, just before challenge, 4 hours after challenge, and then daily from 1 day to 10 days after challenge. Body weights were measured the day before challenge, 9 days and 25 days after challenge. On day 10 post-challenge, 11 pigs per group were euthanized and observed for lung lesions. On day 28 post-challenge, the remaining piglets were euthanized.
体温および体重
体温に関しては、ワクチン群のそれぞれにおいて、体温は対照群３の場合より低かった。混合使用群１とＰｒｉｍｅＰａｃ（登録商標）ＰＲＲＳ単独群（群２）との間に差異がないことも判明した。体重に関しては、ワクチン接種動物は群３における非ワクチン接種動物より早く成長した。混合使用群１における動物は、Ｐｒｉｍｅ Ｐａｃ（登録商標）ＰＲＲＳ単独群（群２）における動物と同様の速度で成長することも判明した。
Body temperature and body weight With regard to body temperature, body temperature was lower than that of control group 3 in each of the vaccine groups. It was also found that there was no difference between the mixed use Group 1 and the PrimePac® PRRS alone group (Group 2). In terms of body weight, vaccinated animals grew faster than non-vaccinated animals in group 3. Animals in mixed use group 1 were also found to grow at a similar rate to animals in the Prime Pac® PRRS alone group (group 2).
肺病変スコア
チャレンジ後第１０日に群当たり合計１１頭の動物のうちの半分の動物を安楽死させて、ＰＲＲＳ関連肺炎に関してそれらの肺を観察した。表３は、群当たりの視認可能な肺炎に罹患した肺の平均推定百分率を示す。この表から、一般に、ＰＲＲＳＶチャレンジ株は平均して肺病変をほとんど引き起こさなかったと結論づけられうる。それでも、ワクチン接種後第１０日に、ワクチン接種動物は、対照より少ない肺病変を示した。全体として、混合使用群とＰｒｉｍｅＰａｃ（登録商標）ＰＲＲＳ単独群との間に大きな差異は見られなかった。
血清学的反応
ワクチン接種の日に、全ての動物はＰＲＲＳＶに関して血清陰性であり、このことは、ＰＲＲＳＶ陰性動物がこの研究に使用されたことを示している。ワクチン未接種対照群における動物は、チャレンジの日（すなわち、ワクチン接種の４週間後）まで血清陰性のままであった。一方、チャレンジの日に、ワクチン接種群に関しては抗体応答が測定され、このことは、混合使用群１およびＰｒｉｍｅ Ｐａｃ（登録商標）ＰＲＲＳ単独群（群２）の両方における動物がＰＲＲＳワクチン接種によって成功裏に感作されたことを示している。チャレンジ後のより遅い時点、すなわち、１０および２８ｄｐｃにおいて、抗体レベルの高さの上昇が観察されたが、これは、おそらく、チャレンジにより引き起こされたものである。
Serological Response On the day of vaccination, all animals were seronegative for PRRSV, indicating that PRRSV-negative animals were used in this study. Animals in the unvaccinated control group remained seronegative until the day of challenge (ie, 4 weeks after vaccination). On the day of challenge, on the other hand, antibody responses were measured for the vaccinated groups, demonstrating that animals in both the mixed use group 1 and the Prime Pac® PRRS alone group (Group 2) were successfully vaccinated with PRRS. It shows that the back has been sensitized. At later time points after challenge, ie, 10 and 28 dpc, higher levels of antibody were observed, presumably induced by challenge.
ＰＲＲＳウイルス血症
群当たりの平均ウイルス力価を表４に表す。この表は、ワクチン接種動物（群１および２）が、対照動物（群３）と比較して、平均して減少したそれらの血清中のウイルス量を有することを明らかに示している。ワクチン接種群のそれぞれの間でウイルス血症の高さにはほとんど差がない。
結論としては、最低用量（すなわち、ラベル表示による下限）においてさえも、ＥＰＬ製剤中で再構成された市販ワクチンＰｒｉｍｅ Ｐａｃ（登録商標）ＰＲＲＳは動物を適切に血清転換し、病原性ＰＲＲＳＶに対する防御が得られることが確認された。 In conclusion, even at the lowest dose (i.e., the lower labeled limit), the commercial vaccine Prime Pac® PRRS reconstituted in an EPL formulation adequately seroconverts animals and provides protection against virulent PRRSV. confirmed to be obtained.
Claims (6)
エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）の非複製性免疫原、ブタパルボウイルスの非複製性免疫原、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原、および、生弱毒化ＰＲＲＳウイルス、並びに、薬学的に許容される担体を含むワクチンを投与する工程を含み、
ここで、該ワクチンは、ＰＲＲＳウイルスに対して血清陰性である前記ブタに対して、ＰＲＲＳウイルスによる感染に対する治療に関して１回投与形態で投与され、ここで、
エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルス、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の非複製性免疫原が、それぞれ、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ）、ブタパルボウイルスおよびレプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）の不活化病原体であることを特徴とする、方法。 A method of prophylactic treatment of pigs seronegative for PRRS virus against infection by Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, Leptospira interrogans and PRRS virus, comprising: ,
Erysipelothrix rhusiopathiae non-replicating immunogen, porcine parvovirus non-replicating immunogen, Leptospira interrogans non-replicating immunogen, and live attenuated PRRS virus, and , administering a vaccine comprising a pharmaceutically acceptable carrier;
wherein said vaccine is administered in a single dose form for treatment against infection by PRRS virus to said pigs seronegative for PRRS virus , wherein
Non-replicating immunogens of Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus, and Leptospira interrogans are isolated from Erysipelothrix rhusiopathiae, porcine parvovirus and Leptospira interrogans, respectively. is an inactivated pathogen of (Leptospira interrogans) .
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