JP7160921B2 - 硝子体液に進入する易滑性マイクロプロペラ - Google Patents
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Description
本発明は、媒体を介する粒子の拡散または能動輸送を容易にする新しい方法を提供する課題に対処する。本発明はさらに、新しい粒子を提供する課題に対処する。
その課題は、請求項1に記載の方法を提供することによって解決される。また、請求項2に記載の粒子を提供することによって解決される。好ましくは、粒子は、粒子の表面に連結した少なくとも1つの固体層および固体層を取り囲む少なくとも1つの液体層でコーティングされる。本発明の他の好ましい実施形態は、従属請求項および以下の説明に提供される。単独または組合せで適用することができる本発明の好ましい特色は、従属請求項、以下の説明および図において論じられる。本発明をその様々な実施形態で実現するために、本説明、特許請求の範囲および図に開示される特色は、個々に、ならびに任意の組合せにより関連付けることができる。
易滑性マイクロプロペラの製作および表面コーティング
易滑性マイクロプロペラの製作は、らせん状マイクロ構造を調製し、マイクロらせん上に易滑性層をコーティングする2つの主なステップからなる(図2a)。らせん状マイクロ構造を、既に記載されている通り、視射角蒸着(GLAD)技術によって製作した33。らせんは、構造的セグメントとしてのシリカおよび磁気セグメントとしてのニッケルからなる(詳細については方法のセクションを参照されたい)。得られたマイクロらせんを、気相蒸着によって分子ペルフルオロカーボン層で官能化し、その後、易滑性ペルフルオロカーボン液体層と融合させた34。最後に、易滑性マイクロらせんを、ウエハから放出させ、水性媒体に十分に分散させた。ペルフルオロカーボン分子官能化マイクロらせん上へのペルフルオロカーボン液体の融合によって、潤滑液表面の完全な被覆性および耐久性が保持された。
ブタの眼は、硝子体の解剖学的構造および特性がヒトの眼に類似しているため、ブタの眼をヒトの眼のモデルとして使用した36。マイクロプロペラを、8mTの均質な大きさの回転磁場によって無線で駆動した。硝子体のメッシュサイズと同等のサイズ(500nmのシリカヘッド)のマイクロプロペラは、硝子体のメッシュ構造を通り抜けて運動することができる。さらに、易滑性液体層によって、マイクロプロペラが硝子体の粘着に対して容易に反発し、それら両方の効果が、硝子体のメッシュ構造を通り抜ける易滑性プロペラの硝子体内推進を高める。硝子体において生じた推進を確認するために、補足図2に示される通り、観測戦略を設計した。易滑性マイクロプロペラおよび参照としてのシリカマイクロ粒子を、水溶液に懸濁させた。混合物懸濁液を硝子体に注射し、注射した水溶液以外の硝子体における推進を確認するために、参照粒子から少なくとも3mm離れた領域で観測を実施した。一方、回転磁場での裸のマイクロプロペラおよびペルフルオロカーボン分子官能化プロペラの硝子体における挙動も、対照として調査した。図3aのタイムラプス画像は、裸のマイクロプロペラの1サイクルの回転を示しており、裸のプロペラは、完全に回転することができず、揺動動作を示し、不整合角度で軸回りを回転したが(図3a、補足映像1)、このことは、ペルフルオロカーボンによる官能化が、マイクロらせんと媒体のポリマー性メッシュ構造との間の粘着を低減することによって、硝子体における推進に必須であることを示している。
硝子体の不均質性は、他の粘弾性媒体モデルにおける挙動と比較して、マイクロプロペラの独特な自発運動挙動をもたらす。例えば、硝子体における易滑性マイクロプロペラの2つの典型的な軌道である直線動作および揺動動作が見出された(図4a)。特に本発明者らは、プロペラが、硝子体において揺動動作中には運動を止め、再開するという現象を観測したが、この現象は、他の均質な粘弾性媒体におけるらせん形状プロペラにとって異常な運動挙動である25。2つの軌道の動的速度を分析すると、易滑性マイクロプロペラは、硝子体内を推進中に0μm/sの過渡的速度で存在する。
実用的な臨床ルーチンへの人工マイクロ/ナノプロペラの適用を妨げる主な障害の1つは、in vivoでの適切な画像化技術が欠如していることである38。眼球全体にわたる大量推進を調査するために、本発明者らは、最初に、蛍光画像化を利用することによって硝子体における易滑性マイクロプロペラの制御可能な大量運動を観測することを試みる。易滑性マイクロらせんプロペラ(propelller)を、量子ドット(QD)で官能化し、次に易滑性マイクロプロペラの高濃縮懸濁液を、ブタの眼の中心に注射した。補足図5のタイムラプス画像は、強度8mTおよび周波数70Hzのヘルムホルツコイルの下での、硝子体における蛍光性易滑性マイクロプロペラの20分間にわたる大規模運動を示している。雲のような領域は、マイクロプロペラの濃縮懸濁液を示しており、補足図5aおよび5bの蛍光雲は、外部回転磁場の操作につれて眼の軸に対して垂直および水平にそれらの形状を変化させたが、このことは、硝子体において制御可能に推進する易滑性マイクロらせんの有効な集団が存在することを示している。易滑性マイクロプロペラの濃縮懸濁液は、十分な画像化蛍光シグナルを得るために注射したものであり、それによってプロペラの集中的凝集も生じ、したがってプロペラ速度が低下し得ることに留意されたい。
つまり、本発明者らは最初に、多孔質生体組織を介するマイクロ粒子の能動的な長距離推進を報告する。推進は、媒体のメッシュサイズと類似の直径を有する磁気らせん状マイクロプロペラ、および媒体との吸着を最小限に抑えるための易滑性コーティングによって可能になる。具体的には、長さ2μmのらせん状マイクロプロペラとほぼ1μm2の表面コーティングは、ブタ硝子体において10μm・s-1超の最大速度で推進することができる。臨床標準OCT系では、粒子の運動をモニタリングし、それらが30分で網膜に到着することを確認することができる。眼の硝子体内の急速な長距離推進は、臨床的に承認された非侵襲的な方法によるモニタリングと共に、能動的マイクロ粒子の臨床適用に光を投じるものである。
易滑性マイクロプロペラの製作プロセス
裸のマイクロらせんを、本発明者らの過去の報告通り、GLAD蒸着によって調製した。平均サイズ500nmのシリカ粒子のラングミュア-ブロジェット単層を、まず、シード層として働くシリコンウエハ上に噴霧した。最初に、ニッケルをシリカ粒子シードの表面上に蒸着させ、その後、シリカをマイクロらせんのニッケルセグメント上に蒸発させた。
接触角を、Dataphysics OCAH 230で実施した。試料を、裸のウエハ、マイクロらせんパターンを有する裸のウエハ、易滑性ウエハ、および易滑性マイクロらせんパターンを有するウエハを含む異なる試料を水滴3μLに浸すことによって調製した。結果は、試料に対して三滴の平均値として示した。走査電子顕微鏡(SEM)による特徴付けを、Zeiss Ultra 55機器により作動電圧5keVで実施した。一滴の試料懸濁液を、易滑性マイクロプロペラの試験のためにシリコンウエハ上に滴下した。フーリエ変換赤外減衰全反射(FTIR-ATR)分析を、Bruker Vertex 70Vを用いて単一反射モード45°で実施した。
易滑性マイクロプロペラのマイクロスケールでの推進のための硝子体を、ブタの眼から切断することによって直接得た。試料を調製するために、まず、体積およそ10μLの硝子体を、geneframe(Thermo Scientific)を用いて1枚のガラススリップ上に置いた。次にその後、マイクロプロペラを含有するPBS緩衝液2μLを硝子体に注射した。その後、試料を、磁気ヘルムホルツコイルを取り付けた顕微鏡(Zeiss Observer)の中心に置いた。硝子体における推進を確実にするために、受動的シリカ粒子からかなり離れた部位で観測を実施した。Image Jを用いて、すべての映像フレームを抽出し、様々な軌道、異なる操作パラメータの下での平均速度、動的速度、スイング角度、および偏差角を含めた、硝子体における易滑性マイクロプロペラの運動挙動を分析した。
マクロスケールでの硝子体における大量運動の特徴付けには、ヘルムホルツコイルの組立ておよび蛍光立体鏡の設定、ブタの眼の処理、ならびに濃縮易滑性マイクロプロペラの注射が伴う。眼内での易滑性マイクロプロペラのマクロスケールの大量運動を誘発し、観測するために、水冷ヘルムホルツコイル、蛍光フィルタを設置した立体鏡、およびUV光を、一緒に組み立てた。ヘルムホルツコイルを、立体鏡のプレートに固定し、フィルタおよびカメラを、ヘルムホルツコイルの上に垂直にし、ランプからのUV光を、ヘルムホルツコイルの中心に水平に照射した。
大まかな全体のサイズが15mm2のマイクロらせんウエハを、水溶液100μL中、20μmの受動的シリカマイクロ粒子(sicastar(登録商標)-greenF、micromod Partikeltechnologie GmbH)と共にインキュベートし、その後、3分間超音波処理した。すぐに、ピペットを使用することによって、混合物100μLをブタの眼の中心に注射した。次に、眼を、網膜に向かう方向にした強度8mTおよび周波数70Hzのヘルムホルツコイルの中心に、1時間置いた。得られたブタの眼を棚に固定し、OCT機器を使用して、網膜における蛍光シリカ粒子および易滑性マイクロプロペラを画像化した。
説明
技術分野
本発明は、プロペラを少なくとも部分的に取り囲む媒体に対してプロペラを自発運動させる方法であって、作動装置が、媒体に対する、プロペラの回転軸回りのプロペラの回転を誘導し、プロペラが、その回転運動を、媒体に対するプロペラの自発運動に変換する、方法に関する。本発明はさらに、プロペラの回転運動を、媒体に対するプロペラの自発運動に変換するための、らせん状または変性(modifiedly)らせん状プロペラに関する。さらに、本発明は、プロペラを生成するための方法に関する。
医薬および生物学における多くの適用では、生体液および軟組織を含めた生物学的媒体に進入できることは利点となり得る。例えば、物質の標的送達または低侵襲性外科手技などの低侵襲性手順では、このような方法は侵襲性が潜在的に低く、より大きいまたは係留(tethered)デバイスを使用する方法よりも良好に制御できるので、小型の非係留デバイスを、媒体に進入するように運動させることが望ましい場合がある。
本発明の目的は、プロペラを少なくとも部分的に取り囲む媒体に対してプロペラを自発運動させる改善された方法であって、作動装置が、媒体に対する、プロペラの回転軸回りのプロペラの回転を誘導し、プロペラが、その回転運動を、媒体に対するプロペラの自発運動に変換する、方法を提供することである。本発明の別の目的は、プロペラの回転運動を、媒体に対するプロペラの自発運動に変換するための、改善されたらせん状または変性らせん状プロペラを提供することである。また、本発明の目的は、改善されたプロペラを提供することである。本発明のさらなる目的は、プロペラを生成する改善された方法を提供することである。本発明を用いることにより、従来技術における前述の困難の1つまたは複数に対処することが達成可能である。
本発明の一態様では、課題は、プロペラを少なくとも部分的に取り囲む媒体に対してプロペラを自発運動させる方法を提供することによって解決される。作動装置は、媒体に対する、プロペラの回転軸回りのプロペラの回転を誘導し、プロペラは、その回転運動を、媒体に対するプロペラの自発運動に変換する。プロペラの少なくとも1つの横断面の縦横比は、3以上であり、横断面は、プロペラの回転軸に関係する横断面である。
単独または組合せで適用することができる、本発明のさらに好ましい特色は、従属請求項、以下の説明および図において論じられる。
図面の簡単な説明
[追加図1(b)]図1(a)のプロペラの横断面図である。
[追加図2]磁石が取り付けられ、軟組織に包埋された本発明によるプロペラの光学顕微鏡画像である。
[追加図3]Matrigel(登録商標)に進入する図2のプロペラの2つの光学顕微鏡画像を示しており、下の画像は上の画像の18秒後に撮影したものである。
[追加図4(a)-(d)]図4(a)に示されている本発明によるプロペラの断面形状を、図4(b)~4(d)に示されている従来技術のプロペラの断面形状と模式的に比較する。
[追加図5]本発明によるプロペラと、プロペラと共回転する媒体の模式的断面表示である。
[追加図6(a)]媒体の変形を視覚化するために媒体に包埋されたトレーサー粒子を用いる、粘弾性媒体におけるプロペラの映像のフレームを示す。
[追加図6(b)]プロペラの多数回転期間にわたる1つのトレーサー粒子の軌道を示す。正規化変形が大きいと、軸推進力が大きくなる。
[追加図7]粘弾性媒体において回転する本発明によるプロペラの横断面図を示しており、プロペラの回転によって誘導された媒体の有効に変形した領域を、斜線で標識する。
[追加図8]粘弾性媒体において回転する従来技術のプロペラ設計の横断面図を示しており、プロペラの回転によって誘導された媒体の有効に変形した領域を、斜線で標識する。
[追加図9]粘弾性媒体において回転する別の従来技術のプロペラ設計の横断面図を示しており、プロペラの回転によって誘導された媒体の有効に変形した領域を、斜線で標識する。
[追加図10]本発明によるプロペラのエッジに対する、短い部分の示力図である。
[追加図11]ブタ脳組織に進入する図2のプロペラの2つの光学顕微鏡画像を示しており、下の画像は上の画像の300秒後に撮影したものである。
[追加図12]本発明によるプロペラを生成する方法を示す。
[追加図13]本発明によるプロペラを生成する別の方法を示す。
[追加図14]両端に順テーパーを有する本発明による2つのプロペラの斜視図である。
組織モデル内で運動するプロペラ
本発明によるプロペラ1の達成可能な利点は、粘弾性媒体、例えば生体組織を介して効率的に自己推進できることである。図2では、プロペラを検証するための組織モデルとして使用されるヒドロゲルである、Matrigel(登録商標)のゲル媒体2に完全に包埋されている、本発明によるプロペラ1が示されている。gibco(登録商標)、Life Technologies(登録商標)から利用可能なMatrigel(登録商標)は、マウス肉腫細胞によって分泌されたゼラチン質タンパク質混合物の商標名である。これは、多くの組織に見出される複雑な細胞外マトリックス(ECM)に似ており、細胞3D培養、腫瘍細胞転移研究およびがん薬物スクリーニングのためのin vitroモデルとして広く許容されている。ここで、Matrigel(登録商標)は、プロペラ1が進入する結合組織のためのゲル媒体2モデルとして働く。Matrigel(登録商標)溶液を受け取ったまま使用し、氷上で解凍し、インキュベーター内で37℃において1時間ゲル化した。
本発明者らは、本発明によるプロペラ1が、粘弾性媒体において使用される場合、過去に公開されている粘性流体における推進機序とは異なる新しい推進機序を、権利を侵害することなく活用すると考える。図6(a)および6(b)は、粒子画像化速度測定(PIV)実験の結果を示している。実験では、直径15μmの蛍光性ポリスチレンビーズ(FluoSpheres(登録商標)、Life Technologies)を、トレーサー粒子として使用し、Matrigel(登録商標)ゲル媒体2に混合して、ゲル媒体2の運動、特に変形を示した。波長532nm(ナノメートル)の緑色レーザー光線を、円筒水晶体によってレーザーシートに拡大し、Matrigel(登録商標)ゲル媒体2の薄シート上に向けた。プロペラ1およびトレーサー粒子の動作を、ロングパスフィルタ(OD4-550nm、Edmund Optics)および映像カメラを備えた顕微鏡によって記録した。トレーサー粒子の位置を、Matlabの特注スクリプト(R2014b、Mathworks)によって分析し、映像のすべてのフレームにおいて円で囲んだ。円は、図6(a)および拡大図6(b)の両方に見ることができる。図6(b)では、1つのトレーサー粒子13の軌道が示されている。粒子13は、プロペラ1の多数回転期間にわたって、本質的に楕円の閉鎖軌道14をたどる。正規化変形は、半径方向変位dおよび回転軸からの距離rの商として計算することができる。
図11の光学顕微鏡写真は、本発明によるプロペラ1が、ブタの脳組織に進入して、実際の生物学的軟組織中で運動する能力を実証することを示している。新鮮なブタの脳を氷上で保存し、地方の屠殺場から受け取った。体積約25×25×8mm3(立方ミリメートル)の脳を解剖し、プロペラ1をピンセットで挿入した。組織は相対的に薄かったので、明るい白色光の背景照明を使用し、脳組織内のプロペラの運動を観測した。点線は、プロペラ1の初期位置を示す。回転数約1Hzで、平均推進速度およそ35μm/sを測定した。プロペラ1の形状に起因して、プロペラ1の回転は、磁気トルクを制限して作動することができる。実験では、プロペラ1を脳組織試料中で駆動させるのに、100~300Gの大きさの磁場で十分であった。この磁場は、さらに以下でより詳細に論じられる通り、電気コイルまたは永久磁石装置(setup)などの一般的な磁場発生装置を用いて印加することができる。
本発明によるプロペラ1を生成する方法は、図12に示されている。プロペラ1を、機械加工手法によって銅から作製した。直径50μmの銅ワイヤーを、幅255μmおよび厚さ13μmの平らなプレート17に機械で圧延した。図12に示される通り、プレート17を、互いに対して回転することができる2つの同心クランプ18と19の間に搭載した。クランプの一方18を回転させると同時に他方19を固定させたままにすることによって、プレート17をねじってキラル構造にした。ねじる間、軸方向vには通常の力が生じ、したがって2つのクランプ18と19の間の距離をそれに応じて調整した。このプロセス中の力およびトルクを測定するためにセンサーを使用することができ、クランプの距離および角度位置は、コンピューターを用いてモーターによって制御することができる。プロペラのピッチ寸法およびキラリティーは、このようにして制御することができる。その後、ねじった長いプレート17を、2mmの望ましい長さを有する個々のプロペラ1に切断した。最後に、直径200μmおよび長さ400μmの小型磁石を、プロペラ1の一方の先端に取り付けた。
回転磁場を用いてプロペラの回転を誘導するのに適した装置は、例えば、T Qiu、J Gibbs、D Schamel、A Mark、U Choudhury、およびP Fischerの前述の刊行物から公知である。この文書の関連部分は、参照によって本開示に組み込まれる。
符号の説明
1 プロペラ
1’ プロペラ
2 媒体
2’ 媒体
3 磁石
4 回転軸
5 横断面
6 半径
6’ 半径
7 半径
7’ 半径
8 点
9 外周
10 媒体の部分
11 半径
12 半径
13 粒子
14 軌道
15 孔
15 間隙
15’ 間隙
16 先端
17 プレート
18 クランプ
19 クランプ
20 型
出願時の特許請求の範囲は以下の通り。
[請求項1]
媒体を介する粒子の拡散または能動輸送を容易にする方法であって、前記粒子が前記媒体に粘着するのを回避するために、前記粒子を、前記粒子の表面に連結した少なくとも1つの固体層および/または前記固体層を取り囲む少なくとも1つの液体層でコーティングすることを特徴とする、方法。
[請求項2]
粒子が前記媒体に粘着するのを回避するために、前記粒子を、前記粒子の表面に連結した少なくとも1つの固体層および/または前記固体層を取り囲む少なくとも1つの液体層でコーティングすることを特徴とする、粒子。
[請求項3]
前記粒子の特徴的サイズが、前記媒体のメッシュサイズと等しい、またはそれよりも小さいことを特徴とする、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の粒子。
[請求項4]
前記粒子の特徴的サイズが、前記媒体のメッシュサイズよりも大きく、前記メッシュサイズの好ましくは1000倍以下であり、より好ましくは10倍以下であることを特徴とし、かつ/または前記固体層が、0.2nm~20μmの間の厚さを有しており、かつ/もしくは前記液体層が、0.5nm~500μmの間の厚さを有していることを特徴とする、請求項1に記載の方法または請求項2に記載の粒子。
[請求項5]
前記固体層または前記液体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリエチレングリコール、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ヒアルロン酸、ポロキサマー、酵素、アルブミン、多糖類、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有することを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項6]
粒子を、前記媒体に適用する前に水溶液に分散させることを特徴とし、かつ/または粒子を、前記媒体に直接適用することを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項7]
少なくとも1つの安定剤が、前記粒子を分散させておくために前記水溶液に添加され、前記安定剤が、ポリ(ビニルアルコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(エチレンオキシド)、ポリエチレングリコール、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、ヒアルロン酸、ポロキサマー、デンプン、デキストリン、キトサン、アルギネート、単離ダイズタンパク質、ゼラチン、カタラーゼ、乳清タンパク質、アルブミン、ヒストン、カラゲニン、キサンタンガム、フェニルプロパンアミド、ベンゼンスルホン酸ナトリウムの少なくとも1つの成分を含むことを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項8]
前記粒子が、治療機能を有することを特徴とし、かつ/または前記粒子が、生物医学的画像化もしくは診断画像化を補助するために使用されることを特徴とし、かつ/または粒子が、放射性であり、もしくは外部刺激の下で熱もしくは光放射を生じることを特徴とし、かつ/または前記粒子が、治療剤と関連付けられ、もしくは接触させられることを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項9]
前記粒子が、キラルもしくは変性キラル部分を有することを特徴とし、かつ/または前記粒子が、らせん形状の一部を有することを特徴とし、かつ/または前記粒子が、磁気モーメントを有することを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項10]
前記粒子が、ヒトもしくは動物の硝子体液、粘液、滑液、リンパ液、細胞、結合組織;脳、神経、心臓、肺、腎臓、血管、肝臓、膵臓、胆嚢、胃腸管、尿路、精巣、陰茎、女性生殖器系、乳房、前立腺、耳、鼻、虫垂、関節および骨の組織を含む、生物学的に関連する媒体中に拡散することを特徴とし、または前記粒子が、ヒトまたは動物の硝子体液、粘液、滑液、リンパ液、細胞、結合組織;脳、神経、心臓、肺、腎臓、血管、肝臓、膵臓、胆嚢、胃腸管、尿路、精巣、陰茎、女性生殖器系、乳房、前立腺、耳、鼻、虫垂、関節および骨の組織を含む、生物学的に関連する媒体中に、外部力もしくはトルクの印加によって輸送されることを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項11]
前記粒子の動作が、磁場を用いることによって遠隔で誘導されることを特徴とする、前記請求項のいずれか1項に記載の方法または粒子。
[請求項12]
コーティングを用いて粒子を生成するための方法であって、
画定された形状の前記粒子を製作するステップと、
前記粒子の表面に連結する固体層をコーティングするステップと、
前記固体層と融合する液体層をコーティングするステップと
を含むことを特徴とする、方法。
[請求項13]
コーティングを有する粒子を利用するための方法であって、
前記粒子を水溶液に懸濁させるステップと、
懸濁液を媒体に注射するステップと、
前記粒子の運動を誘導するために磁場を印加するステップと、
画像化技術を用いて前記運動を観測するステップと
を含むことを特徴とする、方法。
[請求項14]
コーティングを有する粒子を利用するための方法であって、
前記粒子を媒体に分散させるステップと、
前記粒子の運動を誘導するために磁場を印加するステップと、
画像化技術を用いて前記運動を観測するステップと
を含むことを特徴とする、方法。
[請求項15]
前記磁場が、画像化の結果のフィードバックに基づいて変えられ、前記粒子が、前記媒体における標的位置に導かれることを特徴とする、請求項13または14に記載の方法。
Claims (13)
- 多孔質媒体を介する粒子の拡散または能動輸送を容易にするための粒子であって、前記粒子が多孔質媒体に粘着するのを回避するために、前記粒子が当該粒子の表面に連結した少なくとも1つの固体層および前記固体層を取り囲む少なくとも1つの液体層でコーティングされた粒子であって、
前記多孔質媒体が生体高分子メッシュ構造であり、
前記粒子の特徴的サイズが、前記多孔質媒体の平均細孔径よりも大きく、かつ、平均細孔径の10倍以下であり、
前記固体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ヒアルロン酸、ポロキサマー、酵素、アルブミン、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有し、または、
前記液体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリエチレングリコール、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ポロキサマー、酵素、アルブミン、多糖類、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有する、粒子。 - 粒子が多孔質媒体に粘着するのを回避するために、前記粒子を、前記粒子の表面に連結した少なくとも1つの固体層および前記固体層を取り囲む少なくとも1つの液体層でコーティングすることを特徴とし、
前記多孔質媒体が生体高分子メッシュ構造であり、
前記粒子の特徴的サイズが、前記多孔質媒体の平均細孔径よりも大きく、かつ、平均細孔径の10倍以下であり、
前記固体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ヒアルロン酸、ポロキサマー、酵素、アルブミン、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有する、または、
前記液体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリエチレングリコール、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ポロキサマー、酵素、アルブミン、多糖類、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有する粒子。 - 前記固体層が、0.2nm~20μmの間の厚さを有しており、かつ/もしくは前記液体層が、0.5nm~500μmの間の厚さを有していることを特徴とする、請求項1または2に記載の粒子。
- 前記多孔質媒体に適用する前に水溶液に分散されることを特徴とし、かつ/または、前記多孔質媒体に直接適用されることを特徴とする、請求項1~3のいずれか1項に記載の粒子。
- 少なくとも1つの安定剤が、前記粒子を分散させておくために前記水溶液に添加され、前記安定剤が、ポリ(ビニルアルコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(エチレンオキシド)、ポリエチレングリコール、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、ヒアルロン酸、ポロキサマー、デンプン、デキストリン、キトサン、アルギネート、単離ダイズタンパク質、ゼラチン、カタラーゼ、乳清タンパク質、アルブミン、ヒストン、カラゲニン、キサンタンガム、フェニルプロパンアミド、ベンゼンスルホン酸ナトリウムの少なくとも1つの成分を含むことを特徴とする、請求項4に記載の粒子。
- 前記粒子が、放射性であり、もしくは外部刺激の下で熱もしくは光放射を生じることを特徴とする、請求項1~5のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記粒子が、キラルもしくは変性キラル部分を有することを特徴とし、かつ/または前記粒子が、らせん形状の一部を有することを特徴とし、かつ/または前記粒子が、磁気モーメントを有することを特徴とする、請求項1~6のいずれか1項に記載の粒子。
- ヒトもしくは動物の硝子体液、粘液、滑液、リンパ液、細胞、結合組織;脳、神経、心臓、肺、腎臓、血管、肝臓、膵臓、胆嚢、胃腸管、尿路、精巣、陰茎、女性生殖器系、乳房、前立腺、耳、鼻、虫垂、関節および骨の組織を含む、生物学的に関連する媒体中に拡散するための、ヒトまたは動物の硝子体液、粘液、滑液、リンパ液、細胞、結合組織;脳、神経、心臓、肺、腎臓、血管、肝臓、膵臓、胆嚢、胃腸管、尿路、精巣、陰茎、女性生殖器系、乳房、前立腺、耳、鼻、虫垂、関節および骨の組織を含む、生物学的に関連する媒体中で、外部力もしくはトルクの印加による輸送を受けるための、治療のための、または生物医学的画像化もしくは診断画像化の補助のための請求項1~7のいずれか1項に記載の粒子。
- 前記粒子の動作が、磁場を用いることによって遠隔で誘導されることを特徴とする、請求項4または5に記載の粒子。
- コーティングを用いて多孔質媒体を介する粒子の拡散または能動輸送を容易にするための粒子を生成するための方法であって、
前記多孔質媒体が生体高分子メッシュ構造であり、
前記粒子の特徴的サイズが、前記多孔質媒体の平均細孔径よりも大きく、かつ、平均細孔径の10倍以下であり、
画定された形状の前記粒子を製作するステップと、
前記粒子の表面に連結する固体層をコーティングするステップと、
前記固体層と融合する液体層をコーティングするステップと
を含み、
前記固体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ヒアルロン酸、ポロキサマー、酵素、アルブミン、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有する、または、
前記液体層のコーティング材料が、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(4-スチレンスルホン酸)、ポリ(4-スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリエチレングリコール、シロキサン、ペルフルオロカーボン、負電荷高分子電解質、ポロキサマー、酵素、アルブミン、多糖類、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルピロリドン)を含む成分の群の1つまたは複数の成分を含有することを特徴とする、方法。 - 前記粒子を水溶液に懸濁させるステップと、
懸濁液を多孔質媒体に注射するステップと、
前記粒子の運動を誘導するために磁場を印加するステップと、
画像化技術を用いて前記運動を観測するステップと
を含む方法に用いるための請求項1または2に記載の粒子。 - 前記粒子を多孔質媒体に分散させるステップと、
前記粒子の運動を誘導するために磁場を印加するステップと、
画像化技術を用いて前記運動を観測するステップと
を含む方法に用いるための請求項1または2に記載の粒子。 - 前記方法において、前記磁場が、画像化の結果のフィードバックに基づいて変えられ、前記粒子が、前記多孔質媒体における標的位置に導かれることを特徴とする、請求項11または12に記載の粒子。
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