JP7154568B2 - 両親媒性高分子、およびその利用 - Google Patents
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Description
<1>親水性高分子鎖と、疎水性高分子鎖とを有する、両親媒性高分子であり、
前記親水性高分子鎖が、下記の式(1):
で示される構造を含む高分子鎖であることを特徴とする、両親媒性高分子。
<2>前記疎水性高分子鎖が、下記の式(2):
で示される構造を含む高分子鎖であることを特徴とする、<1>に記載の両親媒性高分子。
<3>下記の式(3):
で示される高分子であることを特徴とする、<1>または<2>に記載の両親媒性高分子。
<4>温度応答性であることを特徴とする、<1>~<3>のいずれかに記載の両親媒性高分子。
<5><1>~<4>のいずれかに記載の両親媒性高分子により形成されてなる分子集合体。
<6>疎水性物質を内包することを特徴とする、<5>に記載の分子集合体。
<7>前記疎水性物質が、低分子薬剤および治療用放射性薬剤からなる群より選択される少なくとも一つであることを特徴とする、<6>に記載の分子集合体。
<8>前記疎水性物質が、低分子薬剤および治療用放射性薬剤であることを特徴とする、<7>に記載の分子集合体。
<9><6>~<8>のいずれかに記載の分子集合体を含むことを特徴とする、化学物質搬送システム用分子材料。
<10><5>~<8>のいずれかに記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、ナノポーラス構造を有することを特徴とする、凝集体。
<11><6>~<8>のいずれかに記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記疎水性物質が徐放されることを特徴とする、凝集体。
<12><8>に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記治療用放射性薬剤が放出されず、かつ、前記分子集合体に内包された前記低分子薬剤が徐放されるものであることを特徴とする、凝集体。
<13>前記低分子薬剤の放出率が90%以上であることを特徴とする、<12>に記載の凝集体。
<14>粒子径が5μm以上であることを特徴とする、<10>~<13>のいずれかに記載の凝集体。
本発明の一実施形態において、新規の両親媒性高分子を提供する。また、本発明の一実施形態において、前記両親媒性高分子により形成されてなる分子集合体、および前記分子集合体含む化学物質搬送システム用分子材料を提供する。さらに、本発明の一実施形態において、前記分子集合体により形成されてなる凝集体を提供する。
・新規の温度応答性両親媒性高分子を見出した。
・該両親媒性高分子により形成される分子集合体は、温度応答的に凝集体を形成することを見出した。
・該分子集合体により形成された凝集体は、該分子集合体に内包された低分子薬剤を徐放する性質を有することを見出した。
・該分子集合体により形成された凝集体は、該分子集合体が低分子薬剤および治療用放射性薬剤を内包する場合に、低分子薬剤のみを徐放する性質を有することを見出した。
・該分子集合体により形成された凝集体は、該分子集合体に内包された低分子薬剤の極めて高い放出率を有することを見出した。
本発明の一実施形態に係る両親媒性高分子(以下、「本発明の両親媒性高分子」と称する。)は、親水性高分子鎖と、疎水性高分子鎖とを有する、両親媒性高分子であり、前記親水性高分子鎖が、下記の式(1):
本発明の一実施形態に係る分子集合体(以下、「本発明の分子集合体」と称する。)は、本発明の両親媒性高分子、例えば、上記〔1.両親媒性高分子〕に記載の両親媒性高分子により形成されている。
本発明の一実施形態に係る化学物質搬送システム用分子材料(以下、「本発明の分子材料」と称する。)は、本発明の分子集合体、例えば、上記〔2.分子集合体〕に記載の分子集合体を含む。
本発明の一実施形態に係る凝集体(以下、「本発明の凝集体」と称する。)は、本発明の分子集合体、例えば、上記〔2.分子集合体〕に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、ナノポーラス構造を有する。
本発明の分子集合体は、内包される物質を代えることにより、種々の用途で利用可能である。
(化合物3)
化合物1と化合物2とを用いて、化合物3を得た。
化合物3を用いて、化合物4を得た。
(化合物7)
化合物5と化合物6とを用いて、化合物7を得た。
化合物7を用いて、化合物8を得た。
化合物8を用いて、化合物9を得た。
化合物4と、化合物9と、化合物11とを用いて、化合物12を得た。
アセトン(50μL)に化合物12(1.0mg)を添加し、溶解させた。該アセトン溶液を、氷冷したPBS(1.0mL)に素早く注入し、スターラーで撹拌することにより集合化させた。サイズ排除クロマトグラフィー(PD-10 prepacked column)により、4℃環境下で、分子集合体を精製した。
以下で示すスキームにより、化合物15(DOTA-PLLA)を合成した。
アセトン(50μL)に化合物12(1.0mg)を溶解させたアセトン溶液(50μL)に、ドセタキセル(0.05mg、0.10mg、0.15mg、0.20mg、0.30mg、0.40mg、0.50mg)を添加し、それぞれ分子集合体を調製した。PD-10 prepacked columnにより、分子集合体を精製し、該分子集合体が含まれる画分に含まれるドセタキセルの量を、HPLCにより決定した。ドセタキセルの内包率を算出したところ、それぞれ58%、73%、96%、95%、95%、84%、85%であった。
分子集合体溶液の温度を、10℃から1℃ずつ上昇させた。1℃上昇させる毎に、7740Gで1分間遠心分離を行い、UV(254nm)における吸光度を測定した。10℃における吸光度を1として、温度による吸光度の変化をプロットした(図2)。その結果、温度を上昇させるにつれて、分子集合体溶液中の分子集合体が凝集する傾向が強まり、25℃において、分子集合体がほぼ完全に凝集体化していることが分かった。
分子集合体溶液の温度を、10℃から35℃まで上昇させて、温度変化による分子集合体溶液の見た目(濁度)の変化を観察した(図3)。その結果、10℃に比して35℃においてより高い濁度が観察され、35℃の分子集合体溶液は、分子集合体が凝集していることが示唆された。
上記〔4.ドセタキセルおよび放射性同位元素内包ミセル(分子集合体)の調製〕で調製した分子集合体溶液(1mL)を、透析膜(MWCO14000)に入れ、PBS中で透析を行った。外液を定期的に交換し、そこに漏出した内包した化合物の量を、HPLC(ドセタキセル)またはγカウンター(放射性同位元素)で測定した(図5)。その結果、ドセタキセルは、時間の経過と共に徐々に放出され、144時間後に100%放出されるのに対して(図5(b))、放射性同位元素は、96時間経過後でもほとんど放出されない(図5(a))ことが分かった。この結果は、本発明の一実施形態に係る凝集体が、比較的低分子であるドセタキセルを徐放的に放出しつつ、比較的高分子かつ疎水性に設計された放射性同位元素は放出しない特性を有することを示唆する。
Claims (13)
- 温度応答性であることを特徴とする、請求項1または2に記載の両親媒性高分子。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の両親媒性高分子により形成されてなる分子集合体。
- 疎水性物質を内包することを特徴とする、請求項4に記載の分子集合体。
- 前記疎水性物質が、低分子薬剤および治療用放射性薬剤からなる群より選択される少なくとも一つであることを特徴とする、請求項5に記載の分子集合体。
- 前記疎水性物質が、低分子薬剤および治療用放射性薬剤であることを特徴とする、請求項6に記載の分子集合体。
- 請求項5~7のいずれか1項に記載の分子集合体を含むことを特徴とする、化学物質搬送システム用分子材料。
- 請求項4~7のいずれか1項に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、ナノポーラス構造を有することを特徴とする、凝集体。
- 請求項5~7のいずれか1項に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記疎水性物質が徐放されることを特徴とする、凝集体。
- 請求項7に記載の分子集合体により形成されてなる凝集体であり、前記分子集合体に内包された前記治療用放射性薬剤が放出されず、かつ、前記分子集合体に内包された前記低分子薬剤が徐放されるものであることを特徴とする、凝集体。
- 前記低分子薬剤の放出率が90%以上であることを特徴とする、請求項11に記載の凝集体。
- 粒子径が5μm以上であることを特徴とする、請求項9~12のいずれか1項に記載の凝集体。
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JP2018119349A JP7154568B2 (ja) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | 両親媒性高分子、およびその利用 |
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JP2012509983A (ja) | 2008-11-25 | 2012-04-26 | エコール ポリテクニク フェデラル ド ローザンヌ(エーペーエフエル) | ブロックコポリマーおよびその使用 |
JP2014105161A (ja) | 2012-11-25 | 2014-06-09 | Shimadzu Corp | 金属イオン含有両親媒性ブロックポリマー及び金属イオン含有ナノ粒子、並びに前記ナノ粒子を用いた分子イメージング用プローブ及び薬剤搬送システム |
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