JP7122017B2 - 画像解析方法、推定装置、推定システム、制御プログラム、記録媒体 - Google Patents

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特許法第３０条第２項適用 ・刊行物名「Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．１９４，１０５５２８」 発行日 令和２年５月２６日

本発明は人体の組織を撮像した組織画像を解析して、組織の細胞の分化の度合いを推定する画像解析方法および推定装置等に関する。

熟練した病理医は、対象者（例えば、患者）の身体から採取された組織に生じた腫瘍に関して、該組織を撮像した組織画像に基づいて診断する。しかし、組織に含まれる細胞の分化の度合いに関する病理学的指標の中には、組織画像を眼で見ただけでは識別困難なものがある。

そこで、コンピュータによるさまざまな画像解析方法が考案されている。非特許文献１には、前立腺がんの検出および分類のための複数の異なるアプローチを検討している。

C. Mosquera-Lopes et. al.，"Computer-aided prostate cancer diagnosis from digitized histopathology: a review on texture-based systems."IEEE Rev. Biomed. Eng. Vol 8, pp98-113, 2014

病理医は、組織に生じた腫瘍細胞の構造上の特性、配置、および浸潤様式を理解しており、組織に生じた腫瘍がどのような組織画像として撮像され得るのかについても理解している。その上で、病理医は、組織画像に基づいて組織に含まれる細胞の分化の度合いを判定する。

例えば、前立腺がんの病理学的診断に用いられる指標であるグリソン分類（Gleason’s grade）を適用した場合、前立腺がんは、最も軽い病状を表すグレード１から、最も重い病状を表すグレード５までの、５つの異なるグレードのいずれかに分類される。腺の分化の度合いがグリソン分類の最も強い決定因子ではあるものの、病理医の眼による分類は主観的であり、特に中程度の病状を表すグレード３とグレード４との分類においては、熟練した病理医であっても時間がかかる上に、病理医間で一致しない場合が多い。

非特許文献１に記載されているさまざまな画像解析方法は、このような状況を改善するために提案されているが、各画像解析方法には判定結果の正確性および信頼性において改善の余地がある。

本発明の一態様は、組織に含まれる細胞の分化の度合いについて、精度良く判定する画像解析方法および推定装置等を実現する。

＜１＞上記の課題を解決するために、本発明の一態様に係る画像解析方法は、組織を撮像した組織画像を解析する画像解析方法であって、前記組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する二値化ステップと、前記複数の二値化画像のそれぞれについて、第１画素値と第２画素値とに二値化された後における前記第１画素値の画素に囲まれた、該二値化後における前記第２画素値の画素からなる穴形状の領域の数を示す第１特徴数、前記第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す第２特徴数、および前記第１特徴数と前記第２特徴数との比である第３特徴数を算出する特徴数算出ステップと、前記複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１特徴数の分布に関する第１統計量、前記第２特徴数の分布に関する第２統計量、および前記第３特徴数の分布に関する第３統計量、を算出する統計量算出ステップと、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を含む入力データを、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量と、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化した推定モデルに入力し、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する推定ステップと、を含む。

＜７＞また、本発明の一態様に係る画像解析装置は、組織を撮像した組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する二値化部と、前記複数の二値化画像のそれぞれについて、第１画素値と第２画素値とに二値化された後における前記第１画素値の画素に囲まれた、該二値化後における前記第２画素値の画素からなる穴形状の領域の数を示す第１特徴数、前記第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す第２特徴数、および前記第１特徴数と前記第２特徴数との比である第３特徴数を算出する特徴数算出部と、前記複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１特徴数の分布に関する第１統計量、前記第２特徴数の分布に関する第２統計量、および前記第３特徴数の分布に関する第３統計量、を算出する統計量算出部と、を備える。

＜１０＞また、本発明の一態様に係る推定装置は、上記＜７＞に記載の画像解析装置から、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を取得し、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を含む入力データを、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量と、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化した推定モデルに入力して、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する推定部、を備える。

＜１１＞あるいは、本発明の一態様に係る推定装置は、組織を撮像した組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する二値化部と、前記複数の二値化画像のそれぞれについて、第１画素値と第２画素値とに二値化された後における前記第１画素値の画素に囲まれた、該二値化後における前記第２画素値の画素からなる穴形状の領域の数を示す第１特徴数、前記第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す第２特徴数、および前記第１特徴数と前記第２特徴数との比である第３特徴数を算出する特徴数算出部と、前記複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１特徴数の分布に関する第１統計量、前記第２特徴数の分布に関する第２統計量、および前記第３特徴数の分布に関する第３統計量、を算出する統計量算出部と、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を含む入力データを、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量と、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化した推定モデルに入力して、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する推定部、を備える。

＜１４＞また、本発明の一態様に係る推定システムは、上記＜７＞に記載の画像解析装置と、上記＜１０＞に記載の推定装置と、前記組織画像を前記画像解析装置へ送信する外部機器と、前記推定装置から出力された推定結果を取得して該推定結果を提示する提示装置と、を含む。

＜１４＞また、本発明の一態様に係る推定システムは、上記＜７＞に記載の画像解析装置と、上記＜１０＞に記載の推定装置と、前記組織画像を前記推定装置へ送信する外部機器と、前記推定装置から出力された推定結果を取得して該推定結果を提示する提示装置と、を含む。

本発明の各態様に係る推定装置および画像解析装置は、コンピュータによって実現してもよく、この場合には、コンピュータを前記推定装置が備える各部（ソフトウェア要素）として動作させることにより前記推定装置をコンピュータにて実現させる推定装置の制御プログラム、およびそれを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も、本発明の範疇に入る。

本発明の一態様によれば、組織に含まれる細胞の分化の度合いについて、精度良く判定することができる。

（ｂ）は、前立腺の針生検画像の全体を示す図であり、（ａ）および（ｃ）は、（ｂ）に示す針生検画像から中程度の病状の前立腺がんが生じている領域を抽出して拡大した部分画像を示す図である。 ホモロジーの概念におけるベッチ数を説明するための模式図である。 本発明の一態様に係る推定装置を備える推定システムの構成例を示す機能ブロック図である。 組織画像から生成された二値化画像、および各二値化画像において算出された０次元ベッチ数および１次元ベッチ数の例を示す図である。 推定装置が行う処理の流れの一例を示すフローチャートである。 訓練用組織画像のデータ構造の一例を示す図である。 推定モデルを生成する推定装置の要部構成の一例を示す機能ブロック図である。 推定モデルを生成するために推定装置が行う処理の流れの一例を示すフローチャートである。 本発明の一態様に係る画像解析方法による推定精度と、他の公知の画像解析方法による推定精度とを比較した結果を示す図である。 本発明の一態様に係る画像解析方法による推定精度と、他の公知の画像解析方法による推定精度とを比較した結果を示す図である。 ハイパーパラメータｋを変更した場合の、推定モデルから出力される推定結果の精度に関する各評価指標を示す図である。 本発明の一態様に係る推定システムの構成例を示す機能ブロック図である。 本発明の一態様に係る推定システムの構成例を示す機能ブロック図である。

〔実施形態１〕
以下、本発明の一実施形態について、詳細に説明する。

（本発明の技術思想）
まず、本発明の一態様に係る画像解析方法の技術思想について以下に説明する。

前立腺がんは、グリソン分類を適用した場合、最も軽い病状を表すグレード１から、最も重い病状を表すグレード５までの、５つの異なるグレードのいずれかに分類され得る。グリソン分類において、前立腺（組織）に含まれる腺の分化の度合いが最も強い決定因子である。ここで、前立腺に含まれる細胞の分化の度合いは、腫瘍の構造および浸潤の度合いに対応付けられた病理学的指標であってもよい。例えば、前立腺の針生検画像（以下、針生検画像と記す）に基づいて、中程度の病状を表すグレードを正しく識別するには、熟練した病理医であっても、針生検画像を慎重に確認する必要があるため、時間を要する上に、病理医間で診断結果が一致しない場合もある。

本発明の発明者らは、組織画像の一例として針生検画像を解析対象に選び、針生検画像（組織画像）における、前立腺がんが生じていない領域と、前立腺がんが生じている領域とを詳細に比較・検討した。本発明の発明者らは、腺腔に対応する細胞の細胞核同士のトポロジカルな配列を記述し、前立腺がんの針生検スライドの中の腺分化の度合いを定量化するために、ホモロジーの概念を適用した。

より具体的には、本発明の発明者らは、針生検画像から、解析対象となる領域が写っている部分画像（組織画像）を抽出し、該部分画像に対して二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成した。そして、本発明の発明者らは、二値化画像のそれぞれについて、１次元ベッチ数ｂ１（第１特徴数）および０次元ベッチ数ｂ０（第２特徴数）、および１次元ベッチ数ｂ１と０次元ベッチ数ｂ０との比Ｒ（第３特徴数）を算出した。ここで、比Ｒは、ｂ１／ｂ０であってもよいし、ｂ０／ｂ１であってもよい。これにより、本発明の発明者らは、針生検画像から生成された二値化画像群について、（１）１次元ベッチ数ｂ１の群、（２）０次元ベッチ数ｂ０の群、および（３）比Ｒの群、を得た。

次に、本発明の発明者らは、（１）１次元ベッチ数ｂ１の群、（２）０次元ベッチ数ｂ０の群、および（３）比Ｒの群を、それぞれ離散した確率分布として捉えて、それぞれの分布に関する統計量を算出した。同じ針生検画像について算出されたこれらの統計量の組は、該針生検画像に写っている組織に含まれる細胞の細胞核同士のトポロジカルな配列の特徴を示す特徴ベクトルと考えられる。

本発明の発明者らは、このように算出した統計量に基づいて、各針生検画像に写っている腺の分化の度合いを精度良く判定可能であることを見いだし、本発明の一態様に係る画像解析方法を発明するに至った。例えば、本発明の一対応に係る画像解析方法を適用すれば、針生検画像に基づいて、前立腺がんの病状を表すグリソン分類のグレード１～５をそれぞれ精度良く識別することができる。

熟練した病理医であっても、グリソン分類における中程度の病状を表すグレード３とグレード４とを識別することは容易ではない場合がある。本発明の一態様に係る画像解析方法を適用すれば、グリソン分類におけるグレード３とグレード４との識別結果を、短時間で、かつ正確に行うことが可能である。

（針生検画像とグリソン分類）
ここで、針生検画像に基づいて判断されるグリソン分類について、図１を用いて説明する。図１は、組織画像の一例を示す図であり、（ｂ）は、針生検画像の全体を示す図であり、（ａ）および（ｃ）はいずれも、前立腺がんが生じている領域を抽出した部分画像を示す図である。

図１の（ｂ）に示す針生検画像は、対象者から採取された前立腺の複数個所から採取された組織片をパラフィン包埋し、薄片にスライスした後に、ＨＥ（Hematoxylin-Eosin）染色した標本を撮像した画像を４０倍に拡大した画像である。

ＨＥ染色は、採取された組織片を染色するために用いられる方法の１つであり、ヘマトキシリンによる染色と、エオシンによる染色とを併用する。ヘマトキシリンは、細胞核のクロマチンと細胞質のリボソームを青紫色に染める。一方、エオシンは、細胞質の構成成分と細胞外の基質とを赤色に染める。

組織画像に写っている腺腔を構成する個々の細胞の細胞核の位置および配列を明確化するために、組織画像に対して染色分離（color deconvolution）処理を施してもよい。染色分離処理は、ヘマトキシリン染色による色の強さと、エオシン染色による色の強さとを、正規化するための処理である。例えば、組織画像がＲＧＢの３色相によって表現されている場合、染色分離処理において、下記に示す式（１）または式（２）のような正規化係数行列が使用され得る。式（１）に示す正規化係数行列は、Ruifrokらの染色行列そのものであり、式（２）に示す正規化係数行列は、Macenkoらによる適応評価方法を用いて算出された平均染色行列である。なお、各正規化係数行列の１行目（上段）はヘマトキシリン染色に関する正規化係数であり、２行目（下段）はエオシン染色に関する正規化係数である。

図１の（ａ）および（ｃ）はいずれも、図１の（ｂ）に示す針生検画像から、中程度の病状の前立腺がんが生じている領域を抽出した部分画像を示す図である。一例として、図１の（ａ）および（ｃ）にそれぞれ２つずつ部分画像を示す。図１の（ａ）および（ｃ）に示す部分画像は、図１の（ｂ）に示す針生検画像に写っている各領域を４０倍に拡大した画像である。

画像に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを解析するためには、個々の細胞の細胞核ではなく、複数の細胞の細胞核同士のトポロジーおよび連結性に関する特徴を評価する必要がある。そこで、部分画像を解析対象とする場合、拡大倍率１０倍とし、縦および横のピクセル数を１６０としてもよい。

針生検画像に写っている前立腺は、局所的に前立腺がんの領域を含んでいる場合がある。針生検画像の局所的な領域を解析対象とし、該領域についてグリソン分類におけるグレードを割当ててもよい。このために、解析対象となる部分画像を針生検画像から複数抽出してもよい。

針生検画像から組織が写っていない背景領域を除くために、任意の公知のアルゴリズムが用いられてもよい。このようなアルゴリズムの一例としては、ＯＴＳＵアルゴリズム（Ｏｔｓｕ、1979、IEEE Trans. Syst. Man. Cybern. Vol.9(1)、p62-66、doi:10.1109/tsmc.1979.4310076.）が挙げられる。また、部分画像を抽出するために、画像認識機能を備える任意の学習済のニューラルネットワークが用いられてもよい。

例えば、針生検画像に写っている前立腺の全体についてのグリソン分類は、該針生検画像から抽出された複数の部分画像についての解析結果に基づいて推定され得る。針生検画像から複数の部分画像を抽出するための抽出ウィンドウは、針生検画像の各領域を行ごとに左上から右下に所定のステップサイズで移動させてもよい。例えば、抽出される部分画像の縦および横のピクセル数が１６０である場合、ステップサイズは８０ピクセルであってもよい。

図１の（ａ）に示す部分画像では、細胞核同士が腺腔に対応して配列しているのに対し、図１の（ｃ）に示す部分画像では、細胞核同士の配列が小孔状に配列している箇所および腺腔に対応して配列していない箇所が見られる。熟練した病理医は、図１の（ａ）に示す部分画像に写っている領域はグリソン分類におけるグレード３に該当すると判定し、図１の（ｃ）に示す部分画像に写っている領域はグリソン分類におけるグレード４に該当すると判定する。

本明細書において、組織画像とは、対象者の身体から採取された組織の切片を撮像した画像であってもよい。なお、本発明の一態様に係る画像解析方法は、対象者の身体の組織に含まれる細胞の細胞が写っている組織画像に基づいて、細胞の分化の度合いを推定することが可能であり、前立腺の針生検画像に限定されない。本発明の一態様に係る画像解析方法は、例えば、前立腺のほか、消化管、肝臓、膵臓、およびリンパ節などを解析対象とすることが可能である。

（組織画像を解析するための数学的表現）
次に、本発明の一態様に係る画像解析方法において、組織画像を解析するために適用される数学的表現について説明する。

組織に生じた変化を定量化して解析するために、本発明の一態様に係る画像解析方法では、二値化画像に対して、ホモロジーの概念、特にパーシステントホモロジーを適用する。ホモロジーとは、図形の形態上の性質を代数的に置き換えて、図形の結合などの解析を容易にする数学の一分野である。

ホモロジーの概念は、構成要素の連結および接触を表す数学的な概念である。組織画像において、適切な二値化の基準値（二値化パラメータともいう）を設定して二値化する。そして、二値化された画像から０次元ベッチ数および１次元ベッチ数ｂ１を算出する。算出された０次元ベッチ数ｂ０および１次元ベッチ数ｂ１を用いて、その組織の構成要素同士の連結の程度、および構成要素同士の接触の程度の評価が可能である。

ベッチ数とは、図形（例えば、組織の構成要素に該当）の形状には無関係であり、図形同士の接触と分離とにのみ関係するトポロジカルな示唆数である。ｑ次元特異ホモロジー群が有限生成のとき、このｑ次特異ホモロジー群は、自由アーベル群と有限アーベル群との直和に分けられる。この自由アーベル群の階級をベッチ数という。

＜０次元ベッチ数ｂ０＞
０次元ベッチ数ｂ０は、数学的には以下のように定義される。一般に有限個の線分を繋ぎ合わせて成る図形（１次元複体とも呼称される）Ｋの連結成分の個数を０次元ベッチ数という。「有限個の点を有限個の線分で結んだ図形が連結である」とは、この図形の任意の頂点から他の任意の頂点に、この図形の辺を辿って到達し得ることを意図する。

異なる二値化の基準値を用いて生成した複数の二値化画像のそれぞれにおいて、二値化後の一方の画素値（例えば、二値化の結果、画素値が０）の画素が連結して成る連結領域の数が、０次元ベッチ数ｂ０である。

＜１次元ベッチ数ｂ１＞
１次元ベッチ数ｂ１は、数学的には以下のように定義される。以下の（１）および（２）の条件が満たされる場合、図形Ｋの１次元ベッチ数ｂ１はｒである。（１）有限個の線分を繋ぎ合わせて成る図形（連結な１次元複体）Ｋに対して、適当なｒ個の、開いた（両端を含まない）１次元単体（例えば、線分）を図形Ｋから取り去っても図形Ｋの連結成分の個数は増加しない。（２）任意の（ｒ＋１）個の、開いた１次元単体をＫから取り去った場合にはＫは連結でなくなる（すなわち、Ｋの連結成分の個数が１つ増加する）。

異なる二値化の基準値を用いて生成した複数の二値化画像のそれぞれにおいて、二値化後の一方の画素値（例えば、二値化の結果、画素値が０）の画素に囲まれた穴形状の領域（例えば、二値化の結果、画素値が２５５）の数が、１次元ベッチ数ｂ１である。

＜例示的な図形の０次元ベッチ数ｂ０および１次元ベッチ数ｂ１＞
ここで、図２に示す例示的な図形を用いて、二値化画像における０次元ベッチ数ｂ０および１次元ベッチ数ｂ１について説明する。図２は、ホモロジーの概念におけるベッチ数を説明するための模式図である。図２に示す図形Ｍ１の場合、黒い領域の数は１つである。したがって、図形Ｍ１の０次元ベッチ数ｂ０は１である。また、図形Ｍ１の場合、黒い領域によって囲まれた白い領域の数は１つである。したがって、図形Ｍ１の１次元ベッチ数ｂ１は１である。

図２に示す図形Ｍ２の場合、黒い領域の数は２つである。したがって、図形Ｍ２の０次元ベッチ数ｂ０は２である。また、図形Ｍ２の場合、黒い領域によって囲まれた白い領域の数は３つである。したがって、図形Ｍ２の１次元ベッチ数ｂ１は３である。

２次元画像の場合、０次元ベッチ数ｂ０は互いに連結した成分の纏まりの数であり、１次元ベッチ数ｂ１は当該連結した成分が外縁となって囲んだ空間（以下、「穴形状の領域」と記す場合がある）の数である。穴形状の領域の数は、連結成分中に存在する「穴」の総数である。

本発明の一態様に係る画像解析方法では、組織画像に写っている領域について、複数の細胞の細胞核同士のトポロジーおよび連結性に関する特徴を評価する。これにより、本発明の一態様に係る画像解析方法によれば、組織画像に写っている組織に含まれる細胞の構造上の特性および配置に基づいて、細胞の分化の度合いを推定することができる。例えば、本発明の一態様に係る画像解析方法を、針生検画像および部分画像などの組織画像に適用すれば、熟練した病理医に匹敵する精度で、グリソン分類のグレードを識別することができる。

（推定システム１００の構成）
続いて、推定システム１００の構成について、図３を用いて説明する。図３は、本発明の一態様に係る画像解析方法を実行する推定装置１を備える推定システム１００の構成の一例を示すブロック図である。

推定システム１００は、推定装置１と、組織画像３１を推定装置１へ送信する外部機器８と、推定装置１から出力された推定結果を取得して該推定結果を提示する提示装置５と、を含んでいる。なお、図３では、医療機関Ｈ１が推定システム１００を導入した例を示している。

外部機器８は、例えば、撮像機能を備える顕微鏡装置であってもよいし、または顕微鏡に接続されており、顕微鏡から画像データを取得可能なコンピュータであってもよい。あるいは、外部機器８は、各種医用画像データおよび病理画像データなどを保存・管理している医療機関Ｈ１内のサーバ装置（図示せず）であってもよい。

提示装置５は、推定装置１から出力される情報などを提示可能なディスプレイおよびスピーカなどであってもよい。一例において、提示装置５は、推定装置１または外部機器８が備えるディスプレイであってもよい。あるいは、医療機関Ｈ１に所属する病理医、検査技師、研究者などが使用するコンピュータおよびタブレット端末などであってもよい。

推定装置１と外部機器８、および、推定装置１と提示装置５は無線通信で接続されていてもよいし、有線通信で接続されていてもよい。

（推定装置１の構成）
推定装置１は、画像取得部２、記憶部３、および制御部４を備えている。記憶部３には、組織画像３１および推定モデル３３が記憶されていてもよい。推定モデル３３については、後に説明する。

画像取得部２は、外部機器８から、組織を撮像した組織画像３１を取得する。ここで、解析対象の組織が前立腺である場合、組織画像３１は、対象者の身体から採取された前立腺の組織片を、所定の拡大倍率で撮像した画像であってもよい。画像取得部２は、外部機器８から、組織画像３１から抽出された領域に対応する部分画像を取得してもよい。画像取得部２は、図３に示すように、取得した組織画像３１を記憶部３に格納してもよい。

なお、図３では、推定装置１が、推定装置１とは別体の外部機器８から組織画像３１を取得する例を図示しているが、これに限定されない。例えば、外部機器８に推定装置１が内蔵された構成であってもよい。

記憶部３には、組織画像３１に加え、制御部４が実行する各部の制御プログラム、ＯＳプログラム、アプリケーションプログラムなどが格納されている。また、記憶部３には、これらプログラムを制御部４が実行するときに読み出す各種データが格納されている。記憶部３は、ハードディスク、フラッシュメモリなどの不揮発性の記憶装置によって構成される。なお、記憶部３の他に、上述の各種プログラムを実行する過程でデータを一時的に保持するための作業領域として使用される記憶装置であり、ＲＡＭ（Random Access Memory）などの揮発性の記憶装置を備えていてもよい。

なお、図３では、推定装置１が、推定装置１とは別体の提示装置５と接続されている例を図示しているが、これに限定されない。例えば、推定装置１が提示装置５を専用の提示部として備える構成であってもよい。

＜制御部４の構成＞
制御部４は、例えば、ＣＰＵ（central processing unit）または専用プロセッサなどの制御装置により構成されてもよい。図３を参照して後述する制御部４の各部は、ＣＰＵなどの制御装置が、ＲＯＭ（read only memory）などで実現された記憶部３に記憶されているプログラムをＲＡＭ（random access memory）などに読み出して実行することで実現できる。

制御部４は、解析対象となる組織画像３１を解析することにより、該組織画像３１に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを推定し、推定結果を出力する。この制御部４は、二値化部４１、ベッチ数算出部４２（特徴数算出部）、統計量算出部４３、推定部４４、および出力制御部４５を備えている。

［二値化部４１］
二値化部４１は、組織画像３１に対して二値化処理を行い、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する。

二値化部４１は、公知の画像認識機能および画像処理機能を備えていてもよい。これにより、二値化部４１は、解析対象となる組織が写っている領域を組織画像３１から切り出したり、組織画像３１に対して染色分離処理を施したり、組織画像３１を分割して複数の部分画像を生成したりすることが可能である。例えば、二値化部４１は、組織画像３１において、組織が写っている領域を、周囲の領域（例えば、樹脂が写っている領域）と区別して切り出すことが可能であってもよい。

二値化部４１は、二値化処理において、二値化の基準値よりも大きい画素値を有する画素を白色の画素に変換し、二値化の基準値以下の画素値を有する画素を黒色の画素に変換する。このとき二値化部４１は、組織画像３１に対して、二値化の基準値を変更する度に二値化処理を行い、複数の二値化画像を生成する。すなわち、二値化部４１は、組織画像３１について、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する。

一例において、二値化部４１は、二値化の基準値を０以上２５５以下の範囲において設定する。例えば、二値化の基準値が画素値１００に設定された場合、画素値が１００以下の画素の画素値は二値化処理の結果０となり、画素値が１００より高い画素の画素値は二値化処理の結果２５５となる。一例において、二値化部４１は、組織画像毎に、二値化の基準値を１から２５５まで１ずつ変更して、２５５の二値化画像を生成してもよい。あるいは、組織画像毎に、二値化の基準値を２から２５４まで１ずつ変更して、２５３の二値化画像を生成してもよい。あるいは、組織画像毎に、二値化の基準値を２から２５４まで５ずつ変更して、２５３の二値化画像を生成してもよい。なお、これらに限定されず、二値化部４１は、組織画像毎に、二値化の基準値を所望のルールに従って変更し、複数の二値化画像を生成すればよい。

［ベッチ数算出部４２］
ベッチ数算出部４２は、複数の二値化画像のそれぞれについて、二値化後における一方の画素値（以下、第１画素値）の画素に囲まれた、該二値化後における他方の画素値（以下、第２画素値）の画素からなる穴形状の領域の数を示す１次元ベッチ数ｂ１を算出する。また、ベッチ数算出部４２は、第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す０次ベッチ数ｂ０、および１次元ベッチ数ｂ１と０次元ベッチ数ｂ０との比Ｒを算出する。以下では、比Ｒはｂ１／ｂ０である場合を例に挙げるが、比Ｒは、ｂ０／ｂ１であってもよい。

上記連結領域は、例えば、二値化処理後の画素値が０である画素同士が連結して成る領域である。それぞれの連結領域は、二値化処理後の画素値が２５５である画素によって囲まれており、互いに独立している領域である。

他方、上記穴形状の領域は、例えば、二値化処理後の画素値が２５５である画素同士が連結して成る領域である。それぞれの穴形状の領域は、二値化処理後の画素値が０である画素によって囲まれており、互いに独立している領域である。

例えば、組織画像毎に、二値化の基準値を１から２５５まで１ずつ変更することによって、２５５の二値化画像が生成された場合、ベッチ数算出部４２は、２５５の１次元ベッチ数ｂ１、２５５の０次元ベッチ数ｂ０、２５５の比Ｒを算出する。

図４は、組織画像３１から生成された二値化画像、および各二値化画像において算出された０次元ベッチ数ｂ０および１次元ベッチ数ｂ１の例を示す図である。例えば、図４において、二値化の基準値を４０として生成された二値化画像では、０次元ベッチ数ｂ０は２２、１次元ベッチ数ｂ１は２、と算出されている（したがって、比Ｒは１１である）。同様に、二値化の基準値を１００として生成された二値化画像においては、０次元ベッチ数ｂ０は１６、１次元ベッチ数ｂ１は４、と算出されている（したがって、比Ｒは４である）。また、二値化の基準値を１５０として生成された二値化画像においては、０次元ベッチ数ｂ０は３１、１次元ベッチ数ｂ１は２、と算出されている（したがって、比Ｒは１５．５である）。

なお、ベッチ数算出部４２によって算出される１次元ベッチ数ｂ１および０次元ベッチ数ｂ０の値は、組織画像３１を取得するときに設定された拡大倍率、解像度、および、組織画像３１に撮像されている領域の面積に依存する。それゆえ、ベッチ数算出部４２は、拡大倍率および解像度が等しい組織画像３１であって、撮像されている領域の面積が等しい組織画像３１について、１次元ベッチ数ｂ１および０次元ベッチ数ｂ０を算出することが望ましい。

ベッチ数算出部４２として、既存のプログラムが用いられ得る。このようなプログラムの一例としてＣＨｏｍＰを挙げることができる。ＣＨｏｍＰは、ＧＮＵ（General Public License）に準拠したフリーウェアである。なお、これに限定されるものではなく、画像に関する０次元ベッチ数ｂ０および１次元ベッチ数ｂ１を算出できるプログラムであれば、ＣＨｏｍＰ以外のプログラムを用いてもよい。

［統計量算出部４３］
図３に戻り、統計量算出部４３は、複数の二値化画像のそれぞれについて算出された１次元ベッチ数ｂ１の分布に関する第１統計量Ｔ１、０次元ベッチ数ｂ０の分布に関する第２統計量Ｔ２、および比Ｒの分布に関する第３統計量Ｔ３、を算出する。

例えば、ベッチ数算出部４２によって２５５の１次元ベッチ数ｂ１が算出された場合、統計量算出部４３は、この２５５の１次元ベッチ数ｂ１を１つの離散確率分布と見做した場合における、該離散確率分布に関する第１統計量Ｔ１を算出する。同様に、統計量算出部４３は、２５５の０次元ベッチ数ｂ０を１つの離散確率分布と見做した場合における、該離散確率分布に関する第２統計量Ｔ２、および、２５５の比Ｒを１つの離散確率分布と見做した場合における、該離散確率分布に関する第３統計量Ｔ３を算出する。

統計量算出部４３は、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３として、平均値、中央値、標準偏差、分布範囲、変動係数、歪度、および尖度のうちの少なくとも１つを算出してもよい。

ここで、分布範囲は、最大値と最小値との差であり、変動係数は、標準偏差を平均値で除した値である。また、歪度は、分布が正規分布からどれだけ歪んでいるかを示す統計量であり、分布の平均値を中心とする非対称性の程度と非対称性の大きさを示す指標である。尖度は、分布が正規分布と比較してどれだけ尖っているかを示す統計量であり、分布の尖り具合を示す指標である。

［推定部４４］
推定部４４は、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を含む入力データを後述の推定モデル３３に入力して、組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する。ここで、分化の度合いとは、組織に生じた腫瘍細胞の構造上の特性、配置、および浸潤様式に基づいて算出される分化の程度を表す値または指標であってもよい。解析対象の組織が前立腺である場合、分化の度合いは、前立腺の腺分化の度合いに応じて判定されるグリソン分類のグレードを示す値であってもよい。推定モデル３３は、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３と、組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化したものである。すなわち、推定モデル３３は、下記の（１）および（２）の組み合わせを学習データとして用いた機械学習によって生成されたものである。
・（１）組織を撮像した訓練用組織画像であって、該訓練用組織画像に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを示す分化情報が予め付与されている訓練用組織画像３２。
・（２）訓練用組織画像３２から生成された、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像のそれぞれについて算出された第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３。

推定モデル３３を生成するための、訓練用組織画像３２を用いた機械学習処理については、後に説明する。

［出力制御部４５］
出力制御部４５は、推定部４４から出力される推定結果を示す情報を、提示装置５に提示させる。なお、出力制御部４５は、推定結果を示す情報と共に、解析対象となった組織画像３１を提示装置５に提示させる構成であってもよい。

また、出力制御部４５は、組織画像３１から抽出された領域についての推定結果を、組織画像３１の該領域に対応する位置に提示するよう、提示装置５を制御する構成であってもよい。このように構成すれば、推定装置１は、組織画像３１について出力された推定結果と、該推定結果に対応する領域の位置とを病理医、検査技師、研究者などに提示することができる。

なお、推定結果をユーザに提示する方法は所望の態様であってもよい。例えば、図３に示すように、提示装置５に判定結果が表示される構成であってもよいし、プリンター（図示せず）およびスピーカー（図示せず）などから出力される構成であってもよい。

（推定装置１が実行する処理）
続いて、推定装置１が実行する処理について、図５を用いて説明する。図５は、推定装置１が行う処理の流れの一例を示すフローチャートである。

まず、画像取得部２は、外部機器８から組織画像３１を取得する（ステップＳ１）。

次に、二値化部４１は、組織画像３１から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する（ステップＳ２）。

続いて、ベッチ数算出部４２は、複数の二値化画像のそれぞれについて、１次元ベッチ数ｂ１、０次元ベッチ数ｂ０、および比Ｒを算出する（ステップＳ３：特徴数算出ステップ）。図５において、比Ｒは「ｂ１／ｂ０」と記載されている。

統計量算出部４３は、複数の二値化画像のそれぞれについて算出された、１次元ベッチ数ｂ１の分布に関する統計量Ｔ１、０次元ベッチ数ｂ０の分布に関する統計量Ｔ２、および比Ｒの分布に関する統計量Ｔ３を算出する（ステップＳ４：統計量算出ステップ）。

次に、推定部４４は、統計量Ｔ１、統計量Ｔ２、および統計量Ｔ３を含む入力データを推定モデル３３に入力し（ステップＳ５：推定ステップ）、組織画像３１に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する（ステップＳ６：推定ステップ）。

上記の構成によれば、推定装置１は、組織画像３１について二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成し、二値化画像のそれぞれについて、１次元ベッチ数ｂ１、０次元ベッチ数ｂ０、および比Ｒを算出する。次に、推定装置１は、１次元ベッチ数ｂ１、０次元ベッチ数ｂ０、および比Ｒのそれぞれの分布に関する統計量である、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を算出する。そして、推定装置１は、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を一組のデータとして推定モデル３３に入力して、組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する。これにより、推定装置１は、組織画像３１に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを、該組織に含まれる細胞の構造上の特性に基づいて精度良く判定することができる。

組織に含まれる細胞は、分化の度合いに応じて、形状および大きさの均一さが変化する。上記の方法を採用すれば、組織を撮像した組織画像３１が有する性状をホモロジーの概念を用いて数学的に解析し、該解析結果に基づいて組織に含まれる細胞の分化の度合いを推定する。この推定結果は、後述する訓練用組織画像３２を用いた機械学習によって生成された推定モデル３３から出力されるため、病理医による病理学的診断の結果と同様、組織画像３１の性状に根拠がある。それゆえ、推定結果は、病理医による判断結果と同様に理解可能であり、信頼性も高い。

（訓練用組織画像３２）
推定モデル３３を生成するために、訓練用組織画像３２が用いられてもよい。図６は、訓練用組織画像３２のデータ構造の一例を示す図である。

図６に示すように、訓練用組織画像３２は、訓練用組織画像ＩＤが付与された、対象者の身体から採取された組織が写っている組織画像を含んでいる。訓練用組織画像３２に含まれる各組織画像には、写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを示す分化情報が予め付与されている。分化情報は、訓練用組織画像３２に含まれる組織画像を確認した病理医によって判定された判定結果であり、各組織画像に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを示す情報である。

（推定モデル３３を生成する機能を備える推定装置１の構成）
次に、推定モデル３３を生成するための学習アルゴリズムを実行中の推定装置１の構成について、図７を用いて説明する。図７は、推定モデル３３を生成する推定装置１の要部構成の一例を示す機能ブロック図である。なお、説明の便宜上、図３にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。

図７では、推定装置１の記憶部３に訓練用組織画像３２が予め記憶されている例を示しているが、これに限定されない。例えば、図３に示す画像取得部２が、外部機器８から訓練用組織画像３２を取得する構成であってもよい。

また、図７に示す例では、推定装置１が推定モデル３３を生成する機能を備えているが、これに限定されない。例えば、推定装置１と異なる他のコンピュータに上述のような処理を実行させて、推定モデル３３を生成してもよい。この場合、推定装置１の記憶部３に、他のコンピュータによって生成された推定モデル３３を格納し、推定部４４が該推定モデル３３を利用すればよい。

推定モデル３３を生成するための学習アルゴリズムを実行中の推定装置１の制御部４は、二値化部４１、ベッチ数算出部４２、統計量算出部４３、推定部４４、および推定モデル生成部４６を備えている。

［推定モデル生成部４６］
推定モデル生成部４６は、推定モデル候補に対して、訓練用組織画像３２を用いた機械学習アルゴリズムを実行し、推定モデル３３（訓練済）を生成する。推定モデル３３（訓練済）は、記憶部３に格納される。

推定モデル３３を生成するための機械学習において、公知の任意の機械学習アルゴリズムを適用可能である。一例として、推定モデル３３の生成には、ｋ近傍法または重み付きｋ近傍法が用いられてもよい。しかし、これに限定されるものではく、推定モデル３３を生成するための機械学習に、例えば、サポートベクトルマシンおよびランダムフォレストなどを適用してもよい。

なお、推定モデル３３の生成にｋ近傍法または重み付きｋ近傍法を適用する場合、平均値および分散に基づいて正規化された、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を用いてもよい。これにより、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３のそれぞれが、推定モデル３３に与える影響の大きさを調整することができる。

（推定モデル３３を生成する処理）
続いて、推定モデル３３を生成する処理について、図８を用いて説明する。図８は、推定モデル３３を生成するために推定装置１が行う処理の流れの一例を示すフローチャートである。

まず、推定モデル生成部４６は、記憶部３から訓練用組織画像３２を読み出して（ステップＳ１１）、訓練用組織画像３２から未選出の訓練用組織画像（例えば、図６において、訓練用組織画像ＩＤが「Ｐ１」である組織画像）を選出する（ステップＳ１２）。

次に、二値化部４１は、推定モデル生成部４６によって選出された組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する（ステップＳ１３）。

続いて、ベッチ数算出部４２は、図５におけるステップＳ３と同様、複数の二値化画像のそれぞれについて、１次元ベッチ数ｂ１、０次元ベッチ数ｂ０、および比Ｒを算出する。続いて、統計量算出部４３は、複数の二値化画像のそれぞれについて算出された、１次元ベッチ数ｂ１の分布に関する統計量Ｔ１、０次元ベッチ数ｂ０の分布に関する統計量Ｔ２、および比Ｒの分布に関する統計量Ｔ３を算出する（ステップＳ１４）。

次に、推定部４４は、統計量Ｔ１、統計量Ｔ２、および統計量Ｔ３を含む入力データを推定モデル候補に入力し（ステップＳ１５）、組織画像に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを推定した推定結果を出力する（ステップＳ１６）。

次に、推定モデル生成部４６は、推定部４４から出力された推定結果と、ステップＳ１２にて選出した組織画像に対応する分化情報とを比較して誤差を算出する（ステップＳ１７）。また、推定モデル生成部４６は、算出した誤差が最少となるように、ステップＳ１６にて推定結果を出力した推定モデル候補を更新する（ステップＳ１８）。例えば、機械学習アルゴリズムとしてｋ近傍法を用いる場合、ハイパーパラメータであるｋの値を更新してもよい。

訓練用組織画像３２に含まれる全ての訓練用組織画像が、ステップＳ１２において選出されていない場合（ステップＳ１９にてＮＯ）、推定モデル生成部４６は、ステップＳ１２に戻り、訓練用組織画像３２から未選出の組織画像を選出する。例えば、訓練用組織画像ＩＤが「Ｐ１」である組織画像が選出された場合、次に、訓練用組織画像ＩＤが「Ｐ２」である組織画像が選出される（図４参照）。

一方、訓練用組織画像３２に含まれる全ての訓練用組織画像が、ステップＳ１２において選出済である場合（ステップＳ１９にてＹＥＳ）、推定モデル生成部４６は、現在の推定モデル候補を推定モデル３３（訓練済）として記憶部３に格納する（ステップＳ２０）。

このように生成された推定モデルは、ある組織画像（例えば、図３の組織画像３１）について算出された、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３が入力されたことに応じて、該組織画像３１に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いに関する高い精度の推定結果を出力することができる。

なお、推定装置１とは異なるコンピュータに図８に示す処理を行わせて、推定モデル３３を生成してもよい。この場合、推定装置１に、訓練済の推定モデル３３をインストールすればよい。

（推定精度の評価）
本発明に係る画像解析方法を針生検画像に適用し、各針生検画像から前立腺がんのグリソン分類を推定した場合の推定精度を評価した結果について、図９および図１０を用いて説明する。図９および図１０は、本発明の一態様に係る画像解析方法による推定精度と、他の公知の画像解析方法による推定精度とを比較した結果を示す図である。

推定精度を評価するために、専門の病理医による判定結果が付与された４３の針生検画像から抽出された１８２７６の部分画像が用いられた。ここでは、一例として、４３の針生検画像としては、グリソン分類におけるグレード３およびグレード４のいずれかに分類される前立腺がんの領域を含む画像が用いられている。これは、グリソン分類において、最も困難性を伴う、グレード３およびグレード４を分類させた場合の推定精度を評価するためである。

図９には、各部分画像から推定された結果に基づいて算出された指標値が示されており、図１０には、各針生検画像から推定された結果に基づいて算出された指標値が示されている。

図９および図１０において、「ＳＲＨＰ」は「Statistic Representation of Homology Profile」を略しており、本発明に係る画像解析方法を意図している。「ＤＬＧｇ」は、Ａｒｖａｎｉｔｉらが、前立腺がんのグリソン分類を推定するために用いた手法（Ａｒｖａｎｉｔｉら、2018、Sci. Rep. Vol.8、doi:10.1038/ｓ41598-018-30535-1）を意図している。「ＤＬＧｇ」は、教師有り学習が施されたニューラルネットワークが利用されている。「ＳＳＡＥ」は、Ｘｕらによって開発された教師無し学習のアルゴリズム「Stacked Sparse autoencoder algorithm」（Ｘｕら、2016、IEEE Trans. Med. Imaging Vol.35(1), p119-130）を適用したニューラルネットワークを意図している。「ＭＡＴＦ」は、「Morphplogical, Architectural and Textures Features」を略しており、Ａｌｉらによって開発された手法（Ａｌｉら、2015、Comput. Med. Imaging Graph. Vol.41 p3-13）を意図している。

図９には、ＡＵＣ（area under curve）、正確度（Accuracy）、・再現率（Recall）、制度（Precision）、特異度（Specificity）、およびＦ１スコア、という６つの評価指標が示されている。

ＳＲＨＰは、判別能を示すＡＵＣ（０．９６）、正確度（８９．０２％）、再現率（０．９４）、およびＦＩスコア（０．８９）において、他の手法よりも高い値を示しており、精度（０．８４）および特異性（０．８４）も良好な値を示している。すなわち、ＳＲＨＰは、針生検画像から抽出された部分画像に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを高い精度で推定することに成功している。

さらに、図１０に示すように、ＳＲＨＰは、針生検画像の全体から、グリソン分類におけるグレード３およびグレード４を高い精度で識別することにも成功している。すなわち、ＳＲＨＰによる推定は頑健性（robustness）を有している。

［ｋ近傍法を適用して生成された推定モデルにおける、ハイパーパラメータｋの影響］
次に、ｋ近傍法を適用して生成された推定モデル３３における、ハイパーパラメータｋの影響について図１１を用いて説明する。図１１は、ハイパーパラメータｋを変更した場合の、推定モデル３３から出力される推定結果の精度に関する各評価指標を示す図である。

図１１に示すように、ハイパーパラメータｋを３～２０のいずれに設定した場合においても、各評価指標は高いままであった。このことは、本発明に係る画像解析方法における推定モデル３３は、ハイパーパラメータｋに対して頑健性を有していることを示す。

〔実施形態２〕
本発明の他の実施形態について、以下に説明する。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。

図３では、医療機関Ｈ１が推定システム１００を導入した例を示したが、これに限定されない。例えば、推定装置１ａが通信ネットワーク５０を介して医療機関Ｈ２の外部機器８と通信可能に接続されていてもよい。このような構成を採用した推定システム１００ａについて、図１２を用いて説明する。図１２は、本発明の一態様に係る推定システム１００ａの構成例を示す機能ブロック図である。

図１２に示すように、推定装置１ａは、医療機関Ｈ２の外部機器８との通信インターフェースとして機能する通信部６を備えている。これにより、画像取得部２は、医療機関Ｈ２の外部機器８から、通信ネットワーク５０を介して組織画像を取得することができる。

また、推定装置１ａは、推定部４４から出力される推定結果を、通信ネットワーク５０を介して外部機器８に送信する。

なお、推定装置１ａは、複数の医療機関の外部機器８と通信可能に接続されていてもよい。この場合、医療機関Ｈ２から推定装置１ａに送信される各組織画像には、各組織画像を示す画像ＩＤ、組織画像に写っている組織が採取された対象者（例えば、患者）に固有の識別番号（患者ＩＤ）が付与されていてもよい。さらに、各組織画像に、送信元である医療機関Ｈ２を示す医療機関ＩＤが付与されていてもよい。

このような構成を採用すれば、推定装置１ａは、複数の医療機関のそれぞれから取得した組織画像を解析して得た推定結果を、組織画像データの送信元である各医療機関に提供することができる。例えば、推定装置１ａを管理する管理者は、取得した組織画像から推定された推定結果を提供するサービスに対する対価として、各医療機関に対して所定の料金を請求してもよい。

また、推定装置１ａは、通信可能なコンピュータ（例えば、医療機関Ｈ２内に配備されている提示装置５など）に、該コンピュータが組織画像から第１統計量、第２統計量、および第３統計量を算出するためのコンピュータプログラム（以下、画像解析アプリ）を配信してもよい。この場合、例えば、推定装置１ａは、配信された画像解析アプリをインストールしたコンピュータに対して、対価を請求する通知を送信してもよい。これにより、推定装置１ａを管理する管理者は、画像解析アプリを提供するサービスに対する対価として、医療機関Ｈ２に対して所定の料金を請求してもよい。

〔実施形態３〕
本発明の他の実施形態について、以下に説明する。なお、説明の便宜上、上記実施形態にて説明した部材と同じ機能を有する部材については、同じ符号を付記し、その説明を繰り返さない。

図３に示す推定装置１および図１２に示す推定装置１ａは、組織画像に対する画像解析機能と、推定モデル３３を用いた推定機能との両方の機能を備えている。換言すれば、図３に示す推定装置１および図１２に示す推定装置１ａは、後述する画像解析装置１Ａと推定装置１Ｂとを１つの装置として実現した装置である。しかし、この構成に限定されるものではない。例えば、二値化部４１、ベッチ数算出部４２、および統計量算出部４３を備える画像解析装置１Ａと、制御部４Ｂを備える推定装置１Ｂとを組み合わせることによって、推定装置１、１ａの機能を実現してもよい。制御部４Ｂは、推定部４４を備えている。このような構成を採用した推定システム１００ｂについて、図１３を用いて説明する。図１３は、本発明の一態様に係る推定システム１００ｂの構成例を示す機能ブロック図である。

図１３に示すように、画像解析装置１Ａは、医療機関Ｈ２の外部機器８、および推定装置１Ｂとの通信インターフェースとして機能する通信部６Ａを備えている。これにより、画像取得部２は、医療機関Ｈ２の外部機器８から、通信ネットワークを介して組織画像を取得することができる。

また、画像解析装置１Ａは、統計量算出部４３によって算出された第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を、通信ネットワーク５０を介して推定装置１Ｂに送信する。

推定装置１Ｂは、画像解析装置１Ａ、および医療機関Ｈ２の外部機器８との通信インターフェースとして機能する通信部６Ｂを備えている。これにより、推定部４４は、画像解析装置１Ａから、通信ネットワークを介して、第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を取得することができる。

また、推定装置１Ｂは、推定部４４から出力される推定結果を、通信ネットワーク５０を介して外部機器８に送信する。

なお、推定装置１Ｂは、複数の画像解析装置１Ａと通信可能に接続されていてもよい。この場合、画像解析装置１Ａから推定装置１Ｂに送信される統計量（第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を含む）には、各種ＩＤが付与されていてもよい。各種ＩＤは、解析対象となった組織画像に写っている組織が採取された対象者に固有の識別番号（患者ＩＤ）、各組織画像の送信元である医療機関Ｈ２を示す医療機関ＩＤ、および画像解析を実行した画像解析装置１Ａに固有の装置ＩＤ等を含んでいてもよい。

このような構成を採用すれば、画像解析装置１Ａは、複数の医療機関のそれぞれから取得した組織画像を解析して所定の統計量を算出し、推定装置１Ｂに送信する。推定装置１Ｂは、画像解析装置１Ａから取得した統計量を用いて推定結果を出力し、該推定結果を、組織画像データの送信元である各医療機関に提供することができる。例えば、推定装置１Ｂを管理する管理者は、取得した組織画像から推定された推定結果を提供するサービスに対する対価として、各医療機関に対して所定の料金を請求してもよい。

〔変形例〕
画像解析装置１Ａおよび推定装置１Ｂの少なくとも一方は、通信可能なコンピュータ（例えば、医療機関Ｈ２内に配備されている提示装置５など）に、該コンピュータが画像解析装置１Ａとして機能するためのコンピュータプログラム（以下、画像解析アプリ）を配信してもよい。画像解析アプリがインストールされたコンピュータは、画像解析装置１Ａとして機能することができる。この場合、例えば、画像解析装置１Ａまたは推定装置１Ｂは、配信された画像解析アプリをインストールしたコンピュータに対して、対価を請求する通知を送信してもよい。これにより、推定装置１Ｂを管理する管理者は、画像解析アプリを提供するサービスに対する対価として、医療機関Ｈ２に対して所定の料金を受け取ることができる。

なお、画像解析アプリがインストールされた医療機関Ｈ２内に配備されているコンピュータから推定装置１Ｂに送信される統計量（第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を含む）には、各種ＩＤが付与されていてもよい。各種ＩＤは、解析対象となった組織画像に写っている組織が採取された対象者に固有の識別番号（患者ＩＤ）、各組織画像の送信元である医療機関Ｈ２を示す医療機関ＩＤ、および画像解析を実行した画像解析装置１Ａに固有の装置ＩＤ等を含んでいてもよい。

この構成によれば、医療機関Ｈ２は、組織画像を医療機関Ｈ２の外部（例えば、画像解析装置１Ａ）へ送信する必要はない。医療機関Ｈ２は、画像解析アプリを用いて各組織画像を解析することによって、各組織画像から第１統計量Ｔ１、第２統計量Ｔ２、および第３統計量Ｔ３を算出して、これらを推定装置１Ｂに送信すればよい。

組織画像は、対象者の診断情報に関するものであるため、組織画像を医療機関Ｈ２の外部へ送信する場合、個人情報の保護に配慮する必要がある。この構成を採用すれば、組織画像を医療機関Ｈ２の外部へ送信する必要が無い。さらに、この構成を採用すれば、組織画像そのものを送信するよりも通信負荷を低減させることができる。

〔ソフトウェアによる実現例〕
推定装置１、１ａ、および、画像解析装置１Ａの制御ブロック（特に制御部４）、および、推定装置１Ｂの制御ブロック（制御部４Ｂ）は、集積回路（ＩＣチップ）等に形成された論理回路（ハードウェア）によって実現してもよいし、ソフトウェアによって実現してもよい。

後者の場合、推定装置１、１ａ、画像解析装置１Ａ、および推定装置１Ｂは、各機能を実現するソフトウェアであるプログラムの命令を実行するコンピュータを備えている。このコンピュータは、例えば１つ以上のプロセッサを備えていると共に、上記プログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な記録媒体を備えている。そして、上記コンピュータにおいて、上記プロセッサが上記プログラムを上記記録媒体から読み取って実行することにより、本発明の目的が達成される。上記プロセッサとしては、例えばＣＰＵ（Central Processing Unit）を用いることができる。上記記録媒体としては、「一時的でない有形の媒体」、例えば、ＲＯＭ（Read Only Memory）等の他、テープ、ディスク、カード、半導体メモリ、プログラマブルな論理回路などを用いることができる。また、上記プログラムを展開するＲＡＭ（Random Access Memory）などをさらに備えていてもよい。また、上記プログラムは、該プログラムを伝送可能な任意の伝送媒体（通信ネットワークや放送波等）を介して上記コンピュータに供給されてもよい。なお、本発明の一態様は、上記プログラムが電子的な伝送によって具現化された、搬送波に埋め込まれたデータ信号の形態でも実現され得る。

本発明は上述した各実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。

１Ａ 画像解析装置
１、１ａ、１Ｂ 推定装置
５ 提示装置
８ 外部機器
４１ 二値化部
４２ ベッチ数算出部（特徴数算出部）
４３ 統計量算出部
４４ 推定部
Ｓ３ 特徴数算出ステップ
Ｓ４ 統計量算出ステップ
Ｓ５、Ｓ６ 推定ステップ

Claims (13)

1. 組織を撮像した組織画像を解析する画像解析方法であって、
   前記組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する二値化ステップと、
   前記複数の二値化画像のそれぞれについて、第１画素値と第２画素値とに二値化された後における前記第１画素値の画素に囲まれた、該二値化後における前記第２画素値の画素からなる穴形状の領域の数を示す第１特徴数、前記第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す第２特徴数、および前記第１特徴数と前記第２特徴数との比である第３特徴数を算出する特徴数算出ステップと、
   前記複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１特徴数の分布に関する第１統計量、前記第２特徴数の分布に関する第２統計量、および前記第３特徴数の分布に関する第３統計量、を算出する統計量算出ステップと、
   前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を含む入力データを、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量と、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化した推定モデルに入力し、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する推定ステップと、
   を含む、
   画像解析方法。
2. 前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量は、平均値、中央値、標準偏差、分布範囲、変動係数、歪度、および尖度のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の画像解析方法。
3. 前記推定モデルは、（１）組織を撮像した訓練用組織画像であって、該訓練用組織画像に写っている組織に含まれる細胞の分化の度合いを示す分化情報が予め付与されている訓練用組織画像と、（２）前記訓練用組織画像から生成された、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量、との組み合わせを学習データとして用いた機械学習によって生成されたものである、
   請求項１または２に記載の画像解析方法。
4. 前記推定モデルは、ｋ－近傍法を用いて生成されたものである、
   請求項３に記載の画像解析方法。
5. 前記組織画像は、対象者の身体から採取された前記組織の切片を撮像した画像である、
   請求項１から４のいずれか１項に記載の画像解析方法。
6. 前記組織に含まれる細胞の分化の度合いは、腫瘍の構造および浸潤の度合いに対応付けられた病理学的指標である、
   請求項１から５のいずれか１項に記載の画像解析方法。
7. 組織を撮像した組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成し、前記複数の二値化画像のそれぞれについて、第１画素値と第２画素値とに二値化された後における前記第１画素値の画素に囲まれた、該二値化後における前記第２画素値の画素からなる穴形状の領域の数を示す第１特徴数、前記第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す第２特徴数、および前記第１特徴数と前記第２特徴数との比である第３特徴数を算出し、前記複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１特徴数の分布に関する第１統計量、前記第２特徴数の分布に関する第２統計量、および前記第３特徴数の分布に関する第３統計量、を算出する画像解析装置から、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を取得し、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を含む入力データを、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量と、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化した推定モデルに入力して、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する推定部、
   を備える、
   推定装置。
8. 組織を撮像した組織画像から、二値化の基準値が異なる複数の二値化画像を生成する二値化部と、
   前記複数の二値化画像のそれぞれについて、第１画素値と第２画素値とに二値化された後における前記第１画素値の画素に囲まれた、該二値化後における前記第２画素値の画素からなる穴形状の領域の数を示す第１特徴数、前記第１画素値の画素が連結して成る連結領域の数を示す第２特徴数、および前記第１特徴数と前記第２特徴数との比である第３特徴数を算出する特徴数算出部と、
   前記複数の二値化画像のそれぞれについて算出された前記第１特徴数の分布に関する第１統計量、前記第２特徴数の分布に関する第２統計量、および前記第３特徴数の分布に関する第３統計量、を算出する統計量算出部と、
   前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を含む入力データを、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量と、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いとの対応関係をモデル化した推定モデルに入力して、前記組織に含まれる細胞の分化の度合いを出力する推定部、
   を備える、
   推定装置。
9. 前記推定装置は、前記組織画像から、前記第１統計量、前記第２統計量、および前記第３統計量を算出するためのコンピュータプログラムを配信する、
   請求項７または８に記載の推定装置。
10. 前記推定装置は、前記コンピュータプログラムをインストールしたコンピュータに対して、該コンピュータプログラムを提供したことに対する対価を請求する通知を送信する、請求項９に記載の推定装置。
11. 請求項７に記載の画像解析装置および推定装置と、
    前記組織画像を前記画像解析装置へ送信する外部機器と、
    前記推定装置から出力された推定結果を取得して該推定結果を提示する提示装置と、を含む、
    推定システム。
12. 請求項７から１０のいずれか１項に記載の推定装置としてコンピュータを機能させるための制御プログラムであって、前記推定部としてコンピュータを機能させるための制御プログラム。
13. 請求項１２に記載の制御プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。

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