JP7050734B2 - Film preparation for sublingual allergen immunotherapy - Google Patents
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Description
本発明は、アレルゲン及びコラーゲンペプチドを含む、舌下アレルゲン免疫療法用フィルム製剤に関する。 The present invention relates to a sublingual allergen immunotherapy film preparation containing an allergen and a collagen peptide.
アレルゲン免疫療法は、スギ花粉症やダニアレルギー性鼻炎といったアレルギー性疾患に対して、疾患の原因となるアレルゲンを投与し、アレルゲンに対する反応を減弱させることにより、アレルギー反応の進展を防ぐことを目的とした治療法である。この治療法は、薬物療法といった対症治療とは異なり、アレルギー疾患を根治させる唯一の治療法であるとされている。従来、アレルゲン免疫療法は、皮下投与によるアレルゲン免疫療法（皮下免疫療法）が中心であった。しかしながら、近年は皮下投与以外の投与経路、特に舌下粘膜を利用した舌下投与によるアレルゲン免疫療法（舌下免疫療法）が知られるようになり1)（非特許文献１）、現在ではアレルゲン免疫療法の代表的な投与方法2) （非特許文献２）として、国内でも開発され3) （非特許文献３）、スギ花粉症やダニアレルギー性鼻炎の治療法として用いられている。 Allergen immunotherapy aims to prevent the development of allergic reactions by administering allergens that cause the diseases to allergic diseases such as cedar pollinosis and mite allergic rhinitis and diminishing the reaction to the allergens. It is a treatment method. This treatment method is said to be the only treatment method that cures allergic diseases, unlike symptomatic treatment such as drug therapy. Conventionally, allergen immunotherapy has mainly been allergen immunotherapy (subcutaneous immunotherapy) by subcutaneous administration. However, in recent years, allergen immunotherapy (sublingual immunotherapy) by sublingual administration using administration routes other than subcutaneous administration, especially sublingual mucosa, has become known 1) (Non-Patent Document 1), and now allergen immunity. It has been developed in Japan as a typical administration method of therapy 2) (Non-Patent Document 2) 3) (Non-Patent Document 3) and is used as a treatment method for cedar pollinosis and mite allergic rhinitis.
皮下免疫療法は、注射部位の痛みや局所反応の他に、全身性のアレルギー症状や希にアナフィラキシーショックを発現すること、長期間、頻回の通院が必要で患者への負担が大きいことといった問題点があるが、舌下免疫療法は皮下療法がもつ問題点が少なく、安全性に優れ患者への負担も少ない方法とされている。
また、舌下免疫療法は、従来の皮下免疫療法とは異なり、口腔内局所へアレルゲンを投与することで効果を発揮させる治療法であり、作用機序として舌下粘膜の抗原提示細胞によって捕捉されたアレルゲンが引き起こす免疫応答が知られている4), 5)（非特許文献４、５）。この時、口腔内においてアレルゲンと舌下粘膜に存在する免疫細胞との相互作用の程度を決定するのは、アレルゲンの局所濃度と粘膜接触時間である6）,7) （非特許文献６、７）。
Subcutaneous immunotherapy has problems such as systemic allergic symptoms and rare anaphylactic shock, in addition to pain at the injection site and local reactions, and the need for long-term, frequent visits to the patient, which is a heavy burden on the patient. Although there are some points, sublingual immunotherapy has few problems with subcutaneous therapy, and is considered to be a method with excellent safety and less burden on patients.
In addition, sublingual immunotherapy is a therapeutic method that exerts its effect by administering an allergen locally to the oral cavity, unlike conventional subcutaneous immunotherapy, and is captured by antigen-presenting cells of the sublingual mucosa as a mechanism of action. Immune responses caused by allergens are known 4), 5) (Non-Patent Documents 4 and 5). At this time, it is the local concentration of the allergen and the mucosal contact time that determine the degree of interaction between the allergen and the immune cells present in the sublingual mucosa in the oral cavity 6), 7) (Non-Patent Documents 6 and 7). ).
口腔内投与を想定した製剤はいくつか開発されているが8) （非特許文献８）、免疫療法は一般的に3年程度の長期間投与が必要であり、患者QOLに添う適切な剤型が必要である。舌下免疫療法を目的とした製剤では、アレルゲン抽出液をそのまま、或いは希釈した液剤及び抽出液を製剤化した錠剤が市販され使用されている。液剤はアレルゲンの安定性保持の観点から、冷蔵保存が必要であり携帯性の悪さの問題があった。錠剤では室温での取扱いが可能となり、薬剤の保管、携帯性における利便性は大きく向上した。更に凍結乾燥末技術を用いた多孔質の錠剤が開発され、水の浸透が極めて速い速崩錠として知られている9) （非特許文献９）。しかしながら、錠剤では服用する際、水が必要なこと、特に高齢者、小児あるいは精神病患者等で飲み込むことが困難な場合があること、さらに速崩錠に関しても、服用後に噛んだり飲み込んだりするリスク、錠剤のもろさといった問題もあった10) （非特許文献１０）。
これに対し、フィルム製剤として、ゼラチン等のゲル化特性を利用した製剤も知られているが11), 12)（特許文献１、２）、ゼラチン等を含む製剤は、崩壊時間が長い、長期保存が困難である等の課題を有する。
Although several formulations for oral administration have been developed 8) (Non-Patent Document 8), immunotherapy generally requires long-term administration of about 3 years, and is an appropriate dosage form according to the patient's QOL. is required. In the preparation for sublingual immunotherapy, tablets obtained by formulating the allergen extract as it is or a diluted solution and the extract are commercially available. From the viewpoint of maintaining the stability of allergens, the liquid preparation needs to be stored in a refrigerator and has a problem of poor portability. Tablets can be handled at room temperature, greatly improving the convenience of drug storage and portability. Furthermore, a porous tablet using freeze-dried powder technology has been developed, and it is known as a quick-disintegrating tablet in which water permeates extremely quickly 9) (Non-Patent Document 9). However, when taking tablets, water is required, especially for elderly people, children or mentally ill patients, it may be difficult to swallow, and even for quick-disintegrating tablets, there is a risk of chewing or swallowing after taking. There was also a problem such as the brittleness of tablets 10) (Non-Patent Document 10).
On the other hand, as a film preparation, a preparation utilizing gelling properties such as gelatin is also known, but 11), 12) (Patent Documents 1 and 2), a preparation containing gelatin and the like has a long disintegration time and a long period of time. It has problems such as difficulty in storage.
一方で、アレルゲンが熱に不安定である点、容器などへの吸着による取扱いづらさなどから、液剤及び錠剤以外の舌下免疫療法用製剤は開発されていないのが現状である。局所での高アレルゲン濃度を実現するために口腔内での崩壊性は極めて重要であり、またアレルゲンを含有するフィルム製剤では服用時の指へのべたつき、口腔内に適用した際の違和感を低減させることも求められている。 On the other hand, due to the fact that allergens are heat-unstable and difficult to handle due to adsorption to containers, sublingual immunotherapy preparations other than liquids and tablets have not been developed at present. Disintegration in the oral cavity is extremely important for achieving a high local allergen concentration, and film preparations containing allergens reduce stickiness on the fingers when taken and discomfort when applied in the oral cavity. It is also required.
以上から、製造工程やその後の保管条件下でアレルゲンが安定的に維持されつつ、速崩性があり服用時の使用感の良好な新しい製剤が望まれている。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ゲル化しないコラーゲンペプチドを基材として用いることにより、上記課題を解決し得るフィルム状製剤を製造することに成功し、本発明を完成するに至った。
From the above, there is a demand for a new formulation which has a rapid collapse property and a good usability when taken while the allergen is stably maintained under the manufacturing process and the subsequent storage conditions.
As a result of diligent studies to solve the above problems, the present inventor has succeeded in producing a film-like preparation that can solve the above problems by using a collagen peptide that does not gel as a base material. The invention was completed.
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）アレルゲン及びコラーゲンペプチドを含む、舌下アレルゲン免疫療法用フィルム製剤。
（２）さらに添加剤を含む、（１）に記載のフィルム製剤。
（３）以下の（ａ）～（ｈ）の少なくとも１つの性質を有する、（１）又は（２）に記載のフィルム製剤。
（ａ）ぬめり感がない
（ｂ）濡れ感がない
（ｃ）フィルムの面積が１００ｍｍ２以上３００ｍｍ２未満である
（ｄ）フィルムの厚さが１０μｍ以上１００μｍ未満である
（ｅ）２５℃で１か月保存したときに、少なくとも８０％のアレルゲン活性の残存率を有する
（ｆ）崩壊時間が３０秒以下である
（ｇ）製剤調製時の水分含有量が９～１６％である
（ｈ）リン酸緩衝液中へのアレルゲンの溶出試験において、溶出時間２０秒で少なくとも７０．０％のアレルゲンが溶出する
（４）アレルゲンが花粉アレルゲン又はダニアレルゲンである（１）～（３）のいずれか１項に記載のフィルム製剤。
（５）アレルゲン及びコラーゲンペプチドを含む水性溶液を延展する工程、及び温風乾燥する工程を含む、舌下アレルゲン免疫療法用フィルム製剤の製造方法。
（６）多層の舌下アレルゲン免疫療法用フィルム製剤の製造方法であって、アレルゲン及びコラーゲンペプチドを含む水性溶液を延展する工程、及び温風乾燥する工程の後、前記延展工程及び温風乾燥工程を複数回繰り返す、前記方法。
That is, the present invention is as follows.
(1) Sublingual allergen immunotherapy film preparation containing allergen and collagen peptide.
(2) The film preparation according to (1), which further contains an additive.
(3) The film preparation according to (1) or (2), which has at least one of the following properties (a) to (h).
(A) No slimy feeling (b) No wet feeling (c) Film area is 100 mm 2 or more and less than 300 mm 2 (d) Film thickness is 10 μm or more and less than 100 μm (e) 1 at 25 ° C. When stored for months, it has a residual rate of at least 80% of allergen activity. (F) The disintegration time is 30 seconds or less. (G) The water content at the time of preparing the preparation is 9 to 16%. (H) Lin In the allergen dissolution test into the acid buffer, at least 70.0% of the allergen is eluted with an dissolution time of 20 seconds. (4) The allergen is a pollen allergen or a dania allergen. The film formulation according to the section.
(5) A method for producing a film preparation for sublingual allergen immunotherapy, which comprises a step of spreading an aqueous solution containing an allergen and a collagen peptide and a step of drying with warm air.
(6) A method for producing a multi-layered sublingual allergen immunotherapy film preparation, which comprises a step of spreading an aqueous solution containing an allergen and a collagen peptide, and a step of warm air drying, followed by the spreading step and the warm air drying step. The above method, wherein the process is repeated a plurality of times.
本発明により、少量の水分で速やかに崩壊し、口腔内においてもより短時間で崩壊させることが可能なフィルム製剤が提供される。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a film preparation that can be rapidly disintegrated with a small amount of water and can be disintegrated even in the oral cavity in a shorter time.
1 概要
本発明は、特定物質に対するアレルギーを持つ患者への舌下免疫療法に用いるフィルム製剤に関するものである。すなわち、本発明は、患者の舌下粘膜に発症の原因となるアレルゲンを曝露することで、免疫寛容を獲得させる特異的減感作療法を目的とし、かつ舌下投与に適したフィルム製剤である。
本発明のフィルム製剤は、既報されているゼラチン等のゲル化特性を利用した製剤11), 12)とは異なり、基材としてゲル化しないコラーゲンペプチドを用い、アレルゲン、及び必要により添加剤を含んだフィルム製剤である。
1 Overview The present invention relates to a film preparation used for sublingual immunotherapy for patients who are allergic to a specific substance. That is, the present invention is a film preparation aimed at specific desensitization therapy for acquiring immune tolerance by exposing a patient's sublingual mucosa to an allergen that causes the onset, and is suitable for sublingual administration. ..
Unlike the previously reported formulations 11) and 12) that utilize the gelling properties of gelatin and the like, the film formulation of the present invention uses a collagen peptide that does not gel as a base material, and contains allergens and, if necessary, additives. It is a film preparation.
スギ花粉症やダニアレルギー性鼻炎の治療法のひとつにアレルゲン免疫療法があり、アレルゲンを含む治療薬を皮下に注射する皮下免疫療法が行われてきたが、近年では治療薬を舌の下に投与する舌下免疫療法が登場し、自宅でも服用できるようになった。 Allergen immunotherapy is one of the treatment methods for cedar pollinosis and mite allergic rhinitis. Subcutaneous immunotherapy, in which a therapeutic drug containing allergen is injected subcutaneously, has been performed, but in recent years, the therapeutic drug is administered under the tongue. With the advent of sublingual immunotherapy, it is now possible to take it at home.
前記の通り、皮下免疫療法は、アナフィラキシーショックの危険性、注射の際には通院が必要なこと、また注射による痛み等といった改良すべき点があるが、舌下免疫療法は、それら皮下免疫療法が有する欠点が少ない方法として注目されている。舌下投与を目的とした製剤では、既に液剤及び錠剤が市販され広く使用されているが、本発明は、スギ花粉症等のアレルギー患者に対する舌下免疫療法に用いる舌下投与のための、フィルム製剤に関したものである。すなわち、患者の舌下粘膜にアレルゲンタンパク質（アレルゲン）を曝露することで免疫寛容を獲得させる特異的減感作療法を目的とした、舌下投与に適したフィルム製剤である。 As mentioned above, subcutaneous immunotherapy has some points to be improved such as the risk of anaphylactic shock, the need to go to the hospital for injection, and the pain caused by injection. It is attracting attention as a method with few drawbacks. Liquids and tablets have already been marketed and widely used in preparations for sublingual administration, but the present invention is a film for sublingual administration used for sublingual immunotherapy for allergic patients such as cedar pollinosis. It is related to the formulation. That is, it is a film preparation suitable for sublingual administration for the purpose of specific desensitization therapy for acquiring immune tolerance by exposing an allergen protein (allergen) to the sublingual mucosa of a patient.
舌下免疫療法に使用するフィルム製剤は、口腔内粘膜において標的としているアレルゲンと免疫系の接触が生じるため、飲み込む前に曝露量が最大限となるように製剤に含まれるアレルゲンはできるだけ迅速に放出されなければならず、口腔内でできるだけ短時間で崩壊することが望ましい。また、アレルゲンは、温度や水分により不安定になることから、加熱の影響を受けず水分含量の少ない製剤とすることが、アレルゲンの活性の長期保存を可能とする。 Film formulations used for sublingual immunotherapy cause contact between the targeted allergen in the oral mucosa and the immune system, so the allergens contained in the formulation are released as quickly as possible to maximize exposure before swallowing. It must be done and it is desirable to disintegrate in the oral cavity in the shortest possible time. In addition, since the allergen becomes unstable due to temperature and water content, it is possible to maintain the activity of the allergen for a long period of time by preparing a preparation having a low water content without being affected by heating.
本発明は、基材としてゲル化しないコラーゲンペプチドを用い、アレルゲン、及び必要により添加剤を含んだフィルム製剤である。既報のゼラチンのゲル化特性を利用した製剤に比べ、口腔内において、より短時間で崩壊する特徴を有し、また水分含量が低いことにより室温での長期保存を可能としている。 The present invention is a film preparation using a collagen peptide that does not gel as a base material, and contains an allergen and, if necessary, an additive. Compared to the previously reported formulations that utilize the gelling properties of gelatin, it has the characteristic of disintegrating in a shorter time in the oral cavity, and its low water content enables long-term storage at room temperature.
舌下免疫療法の作用機序の起点は、舌下粘膜下の樹状細胞によるアレルゲンの捕捉と考えられ、その後アレルゲンを取り込んだ樹状細胞によるT細胞への抗原提示により免疫応答が誘導され、アレルギー反応が抑制されると考えられている1), 13), 14), 15)。すなわち、最初に口腔内粘膜において標的としているアレルゲンと免疫系の接触が生じるため、飲み込む前に曝露量が最大限となるように、製剤に含まれるアレルゲンはできるだけ迅速に放出されることが求められる。また、患者の負担軽減や吸収性の向上といった点からも、免疫療法に使用するフィルム製剤は、舌下への投与において違和感なく投与できる大きさであり、且つ口腔内において短時間で崩壊することが望ましい。本フィルム製剤は、ゼラチンのゲル化特性を利用した製剤に比べ、少量の水分で速やかに崩壊することから、口腔内においてもより短時間で崩壊させることが可能である。 The origin of the mechanism of action of sublingual immunotherapy is considered to be the capture of allergens by sublingual submucosal dendritic cells, and then the immune response is induced by the presentation of antigens to T cells by the dendritic cells that have taken up the allergen. It is thought that allergic reactions are suppressed 1), 13), 14), 15) . That is, because the immune system first comes into contact with the targeted allergen in the oral mucosa, the allergen contained in the formulation is required to be released as quickly as possible so that the exposure is maximized before swallowing. .. In addition, from the viewpoint of reducing the burden on the patient and improving the absorbability, the film preparation used for immunotherapy is large enough to be administered sublingually without discomfort, and disintegrates in the oral cavity in a short time. Is desirable. Since this film preparation disintegrates rapidly with a small amount of water as compared with the preparation utilizing the gelling property of gelatin, it can be disintegrated in a shorter time even in the oral cavity.
アレルゲンは水分によって不安定になるが、その不安定性を解決するために、フィルム化時の温風乾燥により含水分を低くすることで室温での長期保存が可能となった。長期保存は、服薬管理面及び品質管理面においてもメリットと言える。また、本剤は極めて薄い柔軟性のあるフィルム状製剤であるため、持ち運びしやすく携帯時の破損がないなど携帯性に優れ、患者及び医療従事者にとって利便性が高いフィルム製剤である。 Allergens become unstable due to moisture, but in order to solve the instability, long-term storage at room temperature has become possible by reducing the moisture content by drying with warm air during film formation. Long-term storage can be said to be an advantage in terms of medication control and quality control. In addition, since this drug is an extremely thin and flexible film-like preparation, it is a film preparation that is easy to carry and has excellent portability such as no damage during carrying, and is highly convenient for patients and medical professionals.
２．アレルゲン
本発明において使用されるアレルゲンは、アレルギー疾患を持っているヒトの抗体と反応する抗原であって舌下免疫療法に使用し得る限り特に限定されるものではない。このようなアレルゲンの由来としては、例えば樹木類、草木類若しくは雑草の花粉、昆虫、真菌若しくは細菌、動物、ハウスダスト、食物タンパク質等が挙げられる。これらのアレルゲンの由来の代表例を以下に示す。
2. 2. Allergen The allergen used in the present invention is an antigen that reacts with a human antibody having an allergic disease and is not particularly limited as long as it can be used for sublingual immunotherapy. Examples of the origin of such allergens include pollen of trees, plants and weeds, insects, fungi or bacteria, animals, house dust, food proteins and the like. Representative examples of the origin of these allergens are shown below.
樹木類：スギ 、ヒノキ、ビャクシン、ビャクダン、ハンノキ、カバ、コナラ、ブナ、マツ、ニレ、ヤナギ、カエデ、クルミ、クワ、アカシア、オリーブ、リョウブ等
草木類：
カモガヤ、オオアワガエリ、ハルガヤ、ギョウギシバ 、オオスズメノテッポウ、セイバンモロコシ 、ホソムギ、ナガハグサ、ヒロハウシノケグサ、アシ、コムギ、スズメノヒエ、コヌカグサ等
Trees: Sugi, Hinoki, Juniper, Sandalwood, Alder, Hippo, Konara, Beech, Pine, Nile, Yanagi, Maple, Walnut, Kwa, Acacia, Olive, Clethra, etc.
Dactylis, Timothy, Vernalgrass, Dactylis, Alopecurus pratensis, Johnsongrass, Perennial ryegrass, Kentucky bluegrass, Hirohaushi no kegusa, Ashi, Wheat, Suzumenohie, Agrostis gigantea, etc.
雑草：ブタクサ、オオブタクサ、ブタクサモドキ、アキノキリンソウ、ヨモギ、ニガヨモギ、キク、フランスギク、ススキ、タンポポ、カナムグラ、ヘラオオバコ、シロザ、イラクサ、ヒメスイバ、ヒメガマ等
真菌又は細菌：アルテルナアリア、カンジダ、アスペルギルス、クラドスポリウム、ペニシリウム、ムコール、ヘルミントスポリウム、マラセチア、ピティロスポリウム、トリコフィトン、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンA、黄色ブドウ球菌エンテロトキシンB等
Weeds: Ragweed, Oobtaxa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus Rium, Penicillium, Mucor, Helmintsporium, Maracetia, Pitilosporium, Trichophyton, Staphylococcus aureus enterotoxin A, Staphylococcus aureus enterotoxin B, etc.
動物（哺乳類）：ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、マウス、ラット、家兎、ウマ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ等の体毛、フケ、上皮等
動物（鳥類）：セキセイインコ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ等の羽毛
Animals (mammals): cats, dogs, guinea pigs, hamsters, mice, rats, rabbits, horses, cows, pigs, goats, sheep and other hair, fluff, epithelium, etc. Animals (birds): budgerigars, chickens, ducks, geese Etc. feathers
ダニ：コナヒョウヒダニ、ヤケヒョウヒダニ等
昆虫：ゴキブリ、ユスリカ（成虫）、アシナガバチ、ミツバチ、スズメバチ、ヤブカ、ガ等
Mites: Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides farinae, etc. Insects: Polistes, chironomids (adults), paper wasps, honeybees, wasps, Aedes, moths, etc.
食品：牛乳、脱脂粉乳、調製粉乳、バター、マヨネーズ、卵白 、卵黄、うずら卵、米、モチ米、パン、ソバ、コムギ、オオムギ、オートムギ、ライムギ、アワ、ヒエ、キビ、トウモロコシ、大豆、アズキ、インゲン、エンドウ、ラッカセイ、ウド、ピーナッツ、アーモンド、アンズ、イチジク、カキ（柿）、クリ、クルミ、 カシューナッツ、ココナッツ、ブラジルナッツ、ハシバミ、イチゴ、サクランボ、ダイダイ、ナシ、ナツミカン、ビワ、ブドウ、ユズ、リンゴ、モモ、バナナ、メロン、オレンジ、グレープフルーツ、キウイ、マンゴ、アボガド、洋ナシ、アスパラガス、キャベツ、キュウリ、ギンナン、クワイ、コショウ、ゴボウ、サトイモ、サヤエンドウ、シイタケ、シメジ、ショウガ、ソラマメ、ダイコン、トウガラシ、トマト、ナス、ニラ、セロリ、パセリ、玉ネギ、ネギ、ハス、フキ、ミツバ、ラッキョウ、レタス、ワサビ、ワラビ、スイカ、ニンジン、コンニャク、ヤマイモ、ジャガイモ、サツマイモ、カボチャ、ホウレンソウ、タケノコ、ニンニク、ゴマ、マスタード、麦芽、ビール酵母、カカオ、チーズ、モールドチーズ 、α-ラクトアルブミン、β-ラクトグロブリン、カゼイン、グルテン、牛肉、豚肉 鶏肉、羊肉、兎肉、鯨肉、ハム、ソーセージ、ベーコン、エビ、ロブスター、カニ、ムラサキイガイ、アサリ、アワビ、ウニ、カキ（牡蠣）、ハマグリ、ホタテ、イカ、タコ、サバ 、アジ、アナゴ、イワシ、ウナギ、カツオ、カマス、キス、タイ、タラ、トビウオ、ナマリ、カレイ、サケ、サメ、サンマ、ヒラメ、ブリ、マグロ、イクラ、タラコ、ホヤ、ウイスキ－、清酒、新清酒、焼酎、ビ－ル、カマボコ、コンブ、ショウユ、ソース、トウフ、チクワ、ノリ（海苔）、ヒジキ、ミソ、ワカメ、イースト（パン種）、コウジ、ココア、チョコレート、ホップ等
雑物：新聞紙、アサ布，綿布、ナイロン、キヌ、綿、畳、ソバガラ、モミガラ、繭、イネワラ、ムギワラ、タバコ、カポック、せん茶（茶ガラ）等
Foods: Milk, defatted milk powder, prepared powdered milk, butter, mayonnaise, egg white, egg yolk, quail egg, rice, glutinous rice, bread, buckwheat, wheat, barley, oat wheat, lime tree, oyster, shrimp, corn, soybean, azuki, Green beans, pea, lacquer, udo, peanuts, almonds, apricots, figs, oysters, chestnuts, walnuts, cashew nuts, coconuts, Brazilian nuts, seaweed, strawberries, cherries, daidai, pears, nuts, beer, grapes, yuzu, Apples, peaches, bananas, melons, oranges, grapefruits, kiwis, mangoes, avocados, pears, asparagus, cabbage, cucumbers, ginkgo nuts, kwai, peppers, gobos, satimo, pods, shiitake, shimeji, ginger, soramame, daikon, Togarashi, tomato, eggplant, nira, celery, parsley, onion, onion, hass, fuki, honeybee, rakkyo, lettuce, wasabi, warabi, watermelon, carrot, konjac, yam, potato, sweet potato, pumpkin, spinach, bamboo shoot, garlic , Sesame, mustard, malt, beer yeast, oyster, cheese, molded cheese, α-lactoalbumin, β-lactoglobulin, casein, gluten, beef, pork chicken, sheep, rabbit, whale, ham, sausage, bacon, Shrimp, lobster, crab, purple mussel, asari, abalone, seaweed, oyster (oyster), hamaguri, scallop, squid, octopus, mackerel, horse mackerel, anago, sardine, eel, bonito, barracuda, kiss, tie, cod, tobiuo, namari , Curry, salmon, shark, saury, flatfish, bristle, tuna, squid, tarako, squirrel, whiskey, sake, new sake, shochu, beer, oyster, kombu, shoyu, sauce, tofu, chikuwa, nori (seaweed) ), Hijiki, miso, wakame, yeast (bread type), koji, cocoa, chocolate, hop, etc. , Oyster, Sencha (tea gala), etc.
上記アレルゲン中、アレルギー患者の多いスギ花粉、ヒノキ花粉、ダニアレルゲン等が好ましい。
上記アレルゲンは、それらを含む液状であってもよく、固体であってもよい。
上記アレルゲンの含有量としては、その性質などによっても異なるが、本発明のアレルゲン含有フィルム製剤の全重量に対して、0.003～0.156重量％、好ましくは0.006～0.125重量％である。
Among the above allergens, sugi pollen, cypress pollen, mite allergen and the like, which have many allergic patients, are preferable.
The above allergens may be liquid or solid containing them.
The content of the allergen varies depending on its properties and the like, but is 0.003 to 0.156% by weight, preferably 0.006 to 0.125% by weight, based on the total weight of the allergen-containing film preparation of the present invention.
２．コラーゲンペプチド
コラーゲンペプチドとは、コラーゲンを酸又はアルカリ存在下で加熱することで１本鎖になったゼラチンをさらに酵素により加水分解した、平均分子量が1,500～6,000の低分子化ペプチドである。
本発明のフィルム製剤の主成分として使用されるコラーゲンペプチドは、可食性分子であり、本発明のアレルゲン含有フィルム製剤において基材として機能する材料である。このようなコラーゲンペプチドは、ゼラチンを加水分解することによって製造することができるが、市販品（例えば新田ゼラチン社製）を使用することもできる。
2. 2. Collagen peptide Collagen peptide is a low molecular weight peptide having an average molecular weight of 1,500 to 6,000, which is obtained by further hydrolyzing gelatin, which has become a single strand by heating collagen in the presence of acid or alkali, with an enzyme.
The collagen peptide used as the main component of the film preparation of the present invention is an edible molecule and is a material that functions as a base material in the allergen-containing film preparation of the present invention. Such a collagen peptide can be produced by hydrolyzing gelatin, but a commercially available product (for example, manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd.) can also be used.
本発明において、コラーゲンペプチドの含有量は、その製造過程で温風乾燥を行なう直前のアレルゲン含有溶液の全重量に基づいて、1～20重量％、好ましくは4～10重量％である。 In the present invention, the content of collagen peptide is 1 to 20% by weight, preferably 4 to 10% by weight, based on the total weight of the allergen-containing solution immediately before hot air drying in the production process.
３．添加剤
本発明において、基材中に添加剤として添加できる物質として、天然の又は合成の高分子化合物を使用することができる。例えば、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルアルコール（PVA）、PEGとPVAとのブロック又はグラフトコポリマー、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デキストラン、カゼイン、プルラン、グァーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガム、トラガカントガム、アカシアガム、アラビアガム、澱粉、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ゼラチン等が挙げられる。
3. 3. Additives In the present invention, natural or synthetic polymer compounds can be used as substances that can be added as additives to the substrate. For example, polyethylene glycol (PEG), polyvinyl alcohol (PVA), block or graft copolymer of PEG and PVA, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc. Sodium Carboxymethyl Cellulose, Calcium Carboxymethyl Cellulose, Carboxymethyl Cellulose, Sodium Carboxymethyl Ethyl Cellulose, Sodium Carboxymethyl Starch, Sodium Hyaluronate, Dextran, Casein, Pluran, Guar Gum, Locust Bean Gum, Xanthan Gum, Tamarind Gum, Tragacanth Gum, Acacia Gum, Arabia Gum, Starch , Pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, gelatin and the like.
さらに、上記高分子化合物のほかに、添加剤として、グリセリン、D-ソルビトール、D-マンニトール、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（105）ポリオキシプロピレン（5）グリコール、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、白糖、精製白糖、軽質無水ケイ酸、デキストリン等を使用することができる。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ポリオオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。また、ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル等が挙げられる。
また、必要に応じて、香料として、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、レモンフレーバー等のフルーツフレーバーやペパーミント、メントール、デントミント等の清涼フレーバー等を使用することができる。
Furthermore, in addition to the above polymer compounds, as additives, glycerin, D-sorbitol, D-mannitol, triethyl citrate, propylene glycol, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polysorbate, sorbitan fatty acid ester , Sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl starch, low substitution hydroxypropyl cellulose, povidone, sucrose, purified sucrose, light anhydrous silicic acid, dextrin and the like can be used. Examples of the sorbitan fatty acid ester include sorbitan monooleate, sorbitan trioleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan coconut oil fatty acid, and polyooxyethylene sorbitan fatty acid ester. Examples of the sucrose fatty acid ester include sucrose stearate ester, sucrose oleic acid ester, sucrose palmitate ester, sucrose myristic acid ester, sucrose behenic acid ester, sucrose erucic acid ester, and sucrose mixture. Examples include fatty acid esters.
If necessary, fruit flavors such as orange flavor, strawberry flavor, and lemon flavor, and refreshing flavors such as peppermint, menthol, and dentmint can be used as the fragrance.
４．フィルム製剤の製法
本発明のフィルム製剤の製法を以下に示す。
まず、アレルゲンを乾燥末にしたものを水（例えば精製水）に溶解し、アレルゲン溶液とする。他方、コラーゲンペプチド、添加剤及び水（例えば精製水）を加えて溶解し、基材溶液とする。そして、アレルゲン溶液と基材溶液とを混合して水性混合液を得、当該混合液を薄く延展する。その後、温風乾燥することにより、フィルム状シートを得る。乾燥後のフィルム状シートを必要な大きさに切断することにより、フィルム製剤を製造することができる。
4. Manufacturing method of film preparation The manufacturing method of the film preparation of the present invention is shown below.
First, the dried allergen is dissolved in water (for example, purified water) to prepare an allergen solution. On the other hand, collagen peptide, additives and water (for example, purified water) are added and dissolved to prepare a base solution. Then, the allergen solution and the base material solution are mixed to obtain an aqueous mixed solution, and the mixed solution is spread thinly. Then, it is dried with warm air to obtain a film-like sheet. A film preparation can be produced by cutting the dried film-like sheet to a required size.
延展工程は、ミクロンコーター等，溶液を薄く延ばすことのできる装置を用いることで実施できる。
本発明において、基材物質を溶解する場合は、必要に応じて加熱（室温～100℃）してもよいが、薬液との混合時には28℃以下にする必要がある。また、延展前の混合液を脱泡してもよい。
The spreading step can be carried out by using a device such as a micron coater that can spread the solution thinly.
In the present invention, when the base substance is dissolved, it may be heated (room temperature to 100 ° C.) if necessary, but it must be 28 ° C. or lower when mixed with the chemical solution. Further, the mixed solution before spreading may be defoamed.
本発明においては、フィルム製剤を複数の層に形成することができる。２層目のフィルムは、最初に製造したフィルム状シートを延展装置に装着し、このフィルム状シートに対して、アレルゲン溶液と基材溶液との混合液を延展する。３層目以降は、２層目を作製したときの延展工程及び温風乾燥工程を繰り返せばよい。このようにして、複数層のフィルム製剤を製造することができる。本発明においては、複数層の場合、好ましくは２層又は３層である。フィルムを複数層とすることで、各層に異なるアレルゲンを含有させることができ、その結果、複数のアレルギー疾患に対する舌下免疫療法に使用することができる。 In the present invention, the film preparation can be formed into a plurality of layers. For the second layer film, the first produced film-like sheet is attached to the spreading device, and the mixed solution of the allergen solution and the base solution is spread on the film-like sheet. After the third layer, the spreading step and the warm air drying step when the second layer is prepared may be repeated. In this way, a multi-layer film preparation can be produced. In the present invention, in the case of a plurality of layers, it is preferably two layers or three layers. By forming the film into a plurality of layers, different allergens can be contained in each layer, and as a result, it can be used for sublingual immunotherapy for a plurality of allergic diseases.
５．フィルム製剤の特徴
本発明の方法により製造されたフィルム製剤は、以下の特徴を有している。
（ａ）ぬめり感がない
「ぬめり感」とは、粘り感を意味し、フィルム製剤を指で円を描くように触ったときに感じるネバネバ感を意味する。本発明のフィルム製剤は、そのようなぬめり感がない。
5. Characteristics of the film preparation The film preparation produced by the method of the present invention has the following characteristics.
(A) No slimy feeling The “slimy feeling” means a sticky feeling, and means a sticky feeling that is felt when the film preparation is touched in a circular motion with a finger. The film pharmaceutical product of the present invention does not have such a slimy feeling.
（ｂ）濡れ感がない
「濡れ感」とは、フィルム製剤を指で円を描くように触ったときに指が感じる濡れた感覚、湿り気の感覚又はべたつき感を意味する。本発明のフィルム製剤は、そのような濡れ感がない。
(B) No wet feeling The “wet feeling” means the wet feeling, the damp feeling, or the sticky feeling that the finger feels when the film preparation is touched in a circular motion with the finger. The film formulation of the present invention does not have such a wet feeling.
（ｃ）フィルムの面積が１００ｍｍ２以上３００ｍｍ２未満である
本発明によって定義されるフィルムの面積は、所定の量のアレルゲンを含めるのに必要とする面積であり、フィルムの厚さと相まって設定される面積である。本発明においては、フィルムの体積が1ｍｍ３～30ｍｍ３となるように面積及びフィルム厚さから選択される。本発明においては、延展後に製造されたフィルムシートを、１００ｍｍ２以上３００ｍｍ２未満となるように切断することでフィルム製剤を製造することができる。
(C) The area of the film is 100 mm 2 or more and less than 300 mm 2. The area of the film defined by the present invention is the area required to contain a predetermined amount of allergen and is set in combination with the thickness of the film. The area. In the present invention, the volume of the film is selected from the area and the film thickness so as to be 1 mm 3 to 30 mm 3 . In the present invention, a film preparation can be produced by cutting a film sheet produced after spreading so as to be 100 mm 2 or more and less than 300 mm 2 .
（ｄ）フィルムの厚さが１０μｍ以上１００μｍ未満である
本発明によって定義されるフィルムの厚さは、所定の量のアレルゲンを含めるのに必要とする厚さであり、フィルムの面積と相まって設定される厚さである。本発明においては、フィルムの体積が1ｍｍ３～30ｍｍ３となるように面積及びフィルム厚さから選択される。本発明においては、厚さが１０μｍ以上１００μｍ未満となるように、延展時に厚さを調整することができる。複数層のフィルム製剤とする場合は、上記厚さの範囲内となるように延展すればよい。
(D) The thickness of the film is 10 μm or more and less than 100 μm The thickness of the film defined by the present invention is the thickness required to contain a predetermined amount of allergen and is set in combination with the area of the film. Thickness. In the present invention, the volume of the film is selected from the area and the film thickness so as to be 1 mm 3 to 30 mm 3 . In the present invention, the thickness can be adjusted at the time of extension so that the thickness is 10 μm or more and less than 100 μm. In the case of a multi-layer film preparation, it may be spread so as to be within the above-mentioned thickness range.
（ｅ）２５℃で１か月保存したときに、少なくとも８０％のアレルゲン活性の残存率を有する
「アレルゲン活性」とは、主要アレルゲンであるCry j 1及びCry j 2の量を意味する。「残存率」とは、保存条件下でも維持しているアレルゲン活性を意味する。残存率は、恒温槽（インキュベータ等）内にフィルム製剤を入れて１か月保存後、アレルゲン活性を測定することにより、算出することができる。
本発明のフィルム製剤は、少なくとも８０％の残存率を有し、好ましくは９０％以上の残存率を有する。
(E) “Allergen activity” having a residual rate of at least 80% of allergen activity when stored at 25 ° C. for 1 month means the amount of the major allergens Cry j 1 and Cry j 2. "Residuality" means allergen activity maintained under storage conditions. The residual rate can be calculated by placing the film preparation in a constant temperature bath (incubator or the like), storing it for 1 month, and then measuring the allergen activity.
The film pharmaceutical product of the present invention has a residual ratio of at least 80%, preferably 90% or more.
（ｆ）崩壊時間が３０秒以下の崩壊性を有する
「崩壊性」とは、本発明のフィルム製剤を水中に配置したときに、フィルムの原形をとどめない状態、すなわちフィルムが消失するまでの時間で定義される性質である。崩壊性は、シャーレ法で測定してもよく、日本薬局方の一般試験法（崩壊試験法）で測定してもよい。
本発明のフィルム製剤の崩壊時間は３０秒以下であり、好ましくは１５秒未満である。
(F) Disintegration having a disintegration time of 30 seconds or less "disintegration" means a state in which the original shape of the film is not retained when the film preparation of the present invention is placed in water, that is, the time until the film disappears. It is a property defined by. The disintegration property may be measured by the Petri dish method or by the general test method (disintegration test method) of the Japanese Pharmacopoeia.
The disintegration time of the film preparation of the present invention is 30 seconds or less, preferably less than 15 seconds.
（ｇ）製剤調製時の水分含有量が９～１６％である
「水分含有量」は、日本薬局方の一般試験法である水分測定法（カールフィッシャー法）により測定される水分含有量であり、本発明のフィルム製剤の水分含有量は、５～２０％、好ましくは９～１６％である。
(G) The "water content" in which the water content at the time of preparation of the preparation is 9 to 16% is the water content measured by the water measurement method (Karl Fischer method) which is a general test method of the Japanese Pharmacopoeia. The water content of the film preparation of the present invention is 5 to 20%, preferably 9 to 16%.
（ｈ）リン酸緩衝液中へのアレルゲンの溶出試験において、溶出時間２０秒で少なくとも７０．０％のアレルゲンが溶出する
「溶出試験」とは、リン酸緩衝液中にフィルム製剤を入れた後、所定時間経過後にリン酸緩衝液を採取してアレルゲン活性を測定する試験を意味する。本発明のフィルム製剤は、溶出時間２０秒で少なくとも７０．０％のアレルゲンが溶出し、溶出時間３０秒で少なくとも８０．０％のアレルゲンが溶出し、溶出時間６０秒で少なくとも９０．０％のアレルゲンが溶出する。
(H) In the elution test of allergens into the phosphate buffer solution, the "elution test" in which at least 70.0% of the allergens are eluted with an elution time of 20 seconds is after the film preparation is placed in the phosphate buffer solution. , Means a test in which a phosphate buffer is collected after a lapse of a predetermined time to measure the allergen activity. The film formulation of the present invention elutes at least 70.0% of allergens at an elution time of 20 seconds, elutes at least 80.0% of allergens at an elution time of 30 seconds, and elutes at least 90.0% at an elution time of 60 seconds. Allergen elutes.
本発明のフィルム製剤は、口腔内に含めると即座に崩壊し溶解するため、残渣感がなく嚥下しやすい。また、物理的に安定で、指で持ってもぬめり感がなく、溶解したり、性状が悪化することがないため、患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることができる。 When the film preparation of the present invention is contained in the oral cavity, it immediately disintegrates and dissolves, so that there is no feeling of residue and it is easy to swallow. In addition, since it is physically stable, does not feel slimy even when held by a finger, does not dissolve or deteriorate in properties, the QOL of patients and caregivers can be significantly improved.
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明の範囲はこれらの実施例により限定されるものではない。
Examples Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
比較例1の調製方法（表１）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にヒアルロン酸ナトリウム10質量に対し、精製水80質量を加え溶解し、基材溶液とした。ヒアルロン酸ナトリウムの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液を混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Comparative Example 1 (Table 1)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 80 mass of purified water was added to 10 mass of sodium hyaluronate and dissolved to prepare a base solution. The sodium hyaluronate may be dissolved by heating if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after the dissolution. The Sugi pollen extract solution and the base solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
実施例1の調製方法（表１）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にヒアルロン酸ナトリウム5質量に対し、コラーゲンペプチド5質量を加え、精製水40質量を加え溶解し、基材溶液とした。ヒアルロン酸ナトリウムの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Example 1 (Table 1)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 5 mass of collagen peptide was added to 5 mass of sodium hyaluronate, and 40 mass of purified water was added and dissolved to prepare a base solution. The sodium hyaluronate may be dissolved by heating if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after the dissolution. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
比較例2,3,4の調製方法（表１）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にプルラン又はポリビニルアルコール若しくはコリコートIR 10質量に対し、精製水20質量を加え溶解し、基材溶液とした。プルラン又はポリビニルアルコール若しくはコリコートIRの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation methods for Comparative Examples 2, 3 and 4 (Table 1)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 20% by mass of purified water was added to 10% by mass of pullulan, polyvinyl alcohol or Coricort IR and dissolved to prepare a base solution. The dissolution of pullulan, polyvinyl alcohol or Coricort IR may be heated if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after dissolution. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
実施例2,3,4の調製方法（表１）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にプルラン又はポリビニルアルコール若しくはコリコートIR 8質量に対し、コラーゲンペプチド2質量を加え、精製水20質量を加え溶解し、基材溶液とした。プルラン又はポリビニルアルコール若しくはコリコートIRの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Examples 2, 3 and 4 (Table 1)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 2 mass of collagen peptide was added to 8 mass of purulan, polyvinyl alcohol or Coricort IR, and 20 mass of purified water was added and dissolved to prepare a base solution. The dissolution of pullulan, polyvinyl alcohol or Coricort IR may be heated if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after dissolution. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
比較例5の調製方法（表２）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にヒアルロン酸ナトリウム10質量に対し、精製水80質量を加え溶解した。この液に濃グリセリン2質量、結晶セルロース2質量を加え混合し、基材溶液とした。ヒアルロン酸ナトリウムの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Comparative Example 5 (Table 2)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 80 mass of purified water was added to 10 mass of sodium hyaluronate to dissolve it. To this solution, 2 mass of concentrated glycerin and 2 mass of crystalline cellulose were added and mixed to prepare a base solution. The sodium hyaluronate may be dissolved by heating if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after the dissolution. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
実施例5の調製方法（表２）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にヒアルロン酸ナトリウム5質量に対し、コラーゲンペプチド5質量を加え、精製水40質量を加え溶解した。この液に濃グリセリン2質量、結晶セルロース2質量を加え混合し、基材溶液とした。ヒアルロン酸ナトリウムの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Example 5 (Table 2)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 5 mass of collagen peptide was added to 5 mass of sodium hyaluronate, and 40 mass of purified water was added and dissolved. To this solution, 2 mass of concentrated glycerin and 2 mass of crystalline cellulose were added and mixed to prepare a base solution. The sodium hyaluronate may be dissolved by heating if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after the dissolution. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
比較例6の調製方法（表２）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にプルラン10質量に対し、精製水20質量を加え溶解した。この液に濃グリセリン1質量、結晶セルロース2質量、ショ糖脂肪酸エステル0.2質量を加え混合し、基材溶液とした。プルランの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Comparative Example 6 (Table 2)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 20 mass of purified water was added to 10 mass of pullulan and dissolved. To this solution, 1 mass of concentrated glycerin, 2 mass of crystalline cellulose, and 0.2 mass of sucrose fatty acid ester were added and mixed to prepare a base solution. Pullulan may be melted by heating if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after melting. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
実施例6の調製方法（表２）
スギ花粉エキスの凍結乾燥末を常温で水に溶解し、スギ花粉エキス溶液とした。別にプルラン8質量に対し、コラーゲンペプチド2質量を加え、精製水20質量を加え溶解した。この液に濃グリセリン1質量、結晶セルロース2質量、ショ糖脂肪酸エステル0.2質量を加え混合し、基材溶液とした。プルランの溶解は必要に応じて加温しても良いが、溶解後28℃以下とした。28℃以下の温度でスギ花粉エキス溶液と基材溶液とを混合し、必要に応じて脱泡した。この液を薄く延展し、約55℃で温風乾燥した。フィルムが乾いた後、必要な大きさに切断し、フィルム製剤とした。
Preparation method of Example 6 (Table 2)
The freeze-dried powder of Sugi pollen extract was dissolved in water at room temperature to prepare a Sugi pollen extract solution. Separately, 2 mass of collagen peptide was added to 8 mass of pullulan, and 20 mass of purified water was added and dissolved. To this solution, 1 mass of concentrated glycerin, 2 mass of crystalline cellulose, and 0.2 mass of sucrose fatty acid ester were added and mixed to prepare a base solution. Pullulan may be melted by heating if necessary, but the temperature was kept below 28 ° C after melting. The Sugi pollen extract solution and the substrate solution were mixed at a temperature of 28 ° C. or lower, and defoamed as necessary. This liquid was spread thinly and dried with warm air at about 55 ° C. After the film had dried, it was cut to the required size to prepare a film preparation.
比較例7の調製方法（表３）
精製水29質量に、結晶セルロース1質量を加えて超音波溶解及び分散を行った。ここに魚由来の水溶性ゼラチン（平均分子量約10万）10質量を加え、30～50℃の温度で溶解させ、28～32℃の恒温下でシェーカーにかけてゼラチン溶液とした。
別途、治療用標準化エキス スギ花粉2,000JAU/mLを50質量取り、D-ソルビトールを7質量、PEG 4000を3質量、2～8℃下で溶解し、25～30℃の温度になるよう加温した後、前もって用意しておいたゼラチン溶液に全量加え、28～32℃下で速やかに混合し、6 cm2プラスチック製ケースに2.7 gずつ分注し、2～8℃下で1昼夜冷却固化して、シート状製剤とした。
Preparation method of Comparative Example 7 (Table 3)
1 mass of crystalline cellulose was added to 29 mass of purified water for ultrasonic dissolution and dispersion. To this, 10 mass of water-soluble gelatin derived from fish (average molecular weight of about 100,000) was added, dissolved at a temperature of 30 to 50 ° C., and shaken at a constant temperature of 28 to 32 ° C. to prepare a gelatin solution.
Separately, take 50 mass of 2,000 JAU / mL of the standardized extract for treatment, 7 mass of D-sorbitol, 3 mass of PEG 4000, dissolve at 2-8 ° C, and heat to a temperature of 25-30 ° C. After that, add the whole amount to the prepared gelatin solution, mix quickly at 28-32 ° C, dispense 2.7 g each into a 6 cm 2 plastic case, and cool and solidify at 2-8 ° C for 1 day and night. Then, it was made into a sheet-like preparation.
1.2 実験方法
実施例及び比較例で調製した検体について、25℃±2℃／60%RH±5%RH、40℃±2℃／75%RH±5%RHの条件下で１箇月の安定性試験を実施した。評価は、調製時の検体では外観、触感、使用感、アレルゲン活性、崩壊性、水分含量及び溶出性について、安定性試験検体は外観、触感、使用感、アレルゲン活性及び崩壊性について実施した。外観は製剤として成形の可否及び保存した際の成形の維持、触感は調製時及び保存時における製剤に触れた場合の違和感、使用感は調製時及び保存時における舌下に投与した場合の違和感、アレルゲン活性は調製時及び保存時における活性の維持、崩壊性は調製時及び保存時における舌下に投与した際の崩壊性（静置状態の崩壊性をシャーレ法、認知されている日本薬局方の方法）、水分含量は製剤中の含有量、溶出性は10、20、30、60及び120秒後の製剤中の主要アレルゲンの溶出率として評価した。ただし、使用感についてはアレルゲンを服用することができないため検体の大きさや厚さを指標として評価した。
1.2 Experimental method The samples prepared in the examples and comparative examples are stable for one month under the conditions of 25 ° C ± 2 ° C / 60% RH ± 5% RH and 40 ° C ± 2 ° C / 75% RH ± 5% RH. The test was carried out. The evaluation was performed on the appearance, tactile sensation, usability, allergen activity, disintegration, water content and elution in the sample at the time of preparation, and in the appearance, tactile sensation, usability, allergen activity and disintegration in the stability test sample. The appearance is the propriety of molding as a formulation and the maintenance of molding when stored, the tactile sensation is a discomfort when touching the formulation at the time of preparation and storage, and the feeling of use is the discomfort when administered under the tongue at the time of preparation and storage. The allergen activity is the maintenance of the activity at the time of preparation and storage, and the disintegration property is the disintegration property when sublingually administered at the time of preparation and storage. Method), the water content was evaluated as the content in the preparation, and the dissolution property was evaluated as the dissolution rate of the main allergen in the preparation after 10, 20, 30, 60 and 120 seconds. However, the feeling of use was evaluated using the size and thickness of the sample as an index because the allergen could not be taken.
1.2.1 外観
1) 方法
検体を肉眼観察し、3段階で評価した。
2：フィルム又はシート状に成形されている。
1：フィルム又はシート状に成形されているが、脆い。
0：フィルム又はシート状に成形されていない。
1.2.1 Appearance
1) Method The sample was visually observed and evaluated on a three-point scale.
2: It is molded into a film or sheet.
1: It is molded into a film or sheet, but it is brittle.
0: Not formed into a film or sheet.
1.2.2 触感
1) 方法
検体を実際に指で5秒間円を描くように触り、その感触を5段階で評価した。
4：ネバネバしないし、指も濡れない。
3：若干ネバネバするまたは指が濡れている。
2：ネバネバ感及び指の濡れに関して違和感を覚える。
1：離水し、かなりネバネバし、指に残る。
0：液状になっている。
1.2.2 Tactile sensation
1) Method The sample was actually touched with a finger in a circular motion for 5 seconds, and the feel was evaluated on a 5-point scale.
4: It's not sticky and your fingers don't get wet.
3: Slightly sticky or wet fingers.
2: I feel a sense of discomfort regarding the sticky feeling and the wetness of my fingers.
1: The water is separated, it is quite sticky, and it remains on the finger.
0: It is in liquid form.
1.2.3 使用感
1) 方法
検体を舌下に投入した場合の違和感を検体の大きさや厚さを指標とし使用感として評価した。評価は以下の5段階で実施した。
1.2.3 Usability
1) Method The discomfort when the sample was put under the tongue was evaluated as a feeling of use using the size and thickness of the sample as an index. The evaluation was carried out in the following five stages.
面積
4：検体の面積が100mm2以上300mm2未満
3：検体の面積が300mm2以上500mm2未満
2：検体の面積が500mm2以上700mm2未満
1：検体の面積が700mm2以上900mm2未満
0：検体の面積が100mm2未満若しくは900mm2以上
area
4: Specimen area is 100 mm 2 or more and less than 300 mm 2
3: Specimen area is 300 mm 2 or more and less than 500 mm 2
2: Specimen area is 500 mm 2 or more and less than 700 mm 2
1: Specimen area is 700 mm 2 or more and less than 900 mm 2
0: Specimen area is less than 100 mm 2 or 900 mm 2 or more
厚さ
4：検体の厚さが10 μm以上、100 μm未満
3：検体の厚さが100 μm以上、200 μm未満
2：検体の厚さが200 μm以上、300 μm未満
1：検体の厚さが300 μm以上、400 μm未満
0：検体の厚さが10 μm未満若しくは400 μm以上
thickness
4: Specimen thickness is 10 μm or more and less than 100 μm
3: Specimen thickness is 100 μm or more and less than 200 μm
2: Specimen thickness is 200 μm or more and less than 300 μm
1: Specimen thickness is 300 μm or more and less than 400 μm
0: Specimen thickness is less than 10 μm or 400 μm or more
2) 使用機器及び器具
1. 定規：コクヨ、JIS１級
2. DIGMATIC MICROMETER：MITUTOYO、0～25mm
2) Equipment and equipment used
1. Ruler: KOKUYO, JIS 1st grade
2. DIGMATIC MICROMETER: MITUTOYO, 0-25mm
1.2.4 アレルゲン活性（スギ花粉エキス）
1) 方法
検体を正確に量り、水を加えて溶解した後、アルブミン添加緩衝液で希釈して試料溶液とした。別に標準物質にアルブミン添加緩衝液を加えて、検量線を作製するための標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液を、抗Cry j 1抗体結合マイクロプレート又は抗Cry j 2抗体結合マイクロプレートの各穴に入れ、放置した後、洗浄した。次にビオチン化抗Cry j 1抗体溶液又はビオチン化抗Cry j 2抗体溶液をプレートの各穴に入れ放置した後、洗浄した。さらに、アビジン化ぺルオキシダーゼ溶液をプレートの各穴に入れ、1時間以上放置した後、洗浄した。基質液をプレートの各穴に加え放置し、更に反応停止液を加え、マイクロプレート分光光度計を用いて波長490～492 nmにおける各穴の吸光度を測定した。標準溶液の吸光度から得た検量線を用いて試料溶液中のCry j 1量又はCry j 2量を求め、検体当たりのCry j 1量又はCry j 2の量を求めた。
1.2.4 Allergen activity (Sugi pollen extract)
1) Method The sample was accurately weighed, dissolved by adding water, and then diluted with albumin-added buffer to prepare a sample solution. Separately, albumin-added buffer was added to the standard substance to prepare a standard solution for preparing a calibration curve.
The sample solution and the standard solution were placed in each hole of the anti-Cry j 1 antibody-bound microplate or the anti-Cry j 2 antibody-bound microplate, left to stand, and then washed. Next, a biotinylated anti-Cry j 1 antibody solution or a biotinylated anti-Cry j 2 antibody solution was placed in each hole of the plate and left to stand, and then washed. Further, an avidinated peroxidase solution was placed in each hole of the plate, left for 1 hour or more, and then washed. The substrate solution was added to each hole of the plate and left to stand, a reaction stop solution was further added, and the absorbance of each hole at a wavelength of 490 to 492 nm was measured using a microplate spectrophotometer. The amount of Cry j 1 or Cry j 2 in the sample solution was determined using the calibration curve obtained from the absorbance of the standard solution, and the amount of Cry j 1 or Cry j 2 per sample was determined.
調製時は、理論値に対しての各検体のCry j 1量及びCry j 2量を回収率(%)として算出し、調製の可能性として、以下の5段階で評価した。
保存安定性試験においては、各検体のCry j 1量及びCry j 2量を初期値（100%）とし、各保存検体の残存率を算出し、保存安定性として以下の5段階で評価した。
At the time of preparation, the amount of Cry j 1 and the amount of Cry j 2 of each sample with respect to the theoretical value were calculated as the recovery rate (%), and the possibility of preparation was evaluated in the following five stages.
In the storage stability test, the amount of Cry j 1 and the amount of Cry j 2 of each sample were set as the initial values (100%), the residual rate of each stored sample was calculated, and the storage stability was evaluated in the following five stages.
調製の可能性
4：良好 回収率が80%以上
3：可能性あり 回収率が70%以上～80%未満
2：改善の余地あり 回収率が60%以上～70%未満
1：大幅な改善の余地あり 回収率が50%以上～60%未満
0：不可 回収率が50%未満
Possibility of preparation
4: Good recovery rate is 80% or more
3: Possible recovery rate is 70% or more and less than 80%
2: There is room for improvement Recovery rate is 60% or more and less than 70%
1: There is room for significant improvement Recovery rate is 50% or more and less than 60%
0: Impossible recovery rate is less than 50%
保存安定性
4：変化なし 残存率が80%以上
3：良好 残存率が70%以上～80%未満
2：改善の余地あり 残存率が60%以上～70%未満
1：大幅な改善の余地あり 残存率が50%以上～60%未満
0：不良 残存率が50%未満
Storage stability
4: No change Residual rate is 80% or more
3: Good Residual rate is 70% or more and less than 80%
2: There is room for improvement. Survival rate is 60% or more and less than 70%.
1: There is room for significant improvement. Residual rate is 50% or more and less than 60%.
0: Residual defect rate is less than 50%
2) 使用機器及び器具
1. マイクロプレート：Thermo Scientific Inc.、IMMULON 2 平底プレート
2. マイクロプレート分光光度計：Molecular Devices、SPECTRAmaxPLUS 384
3. クールインキュベーター：三菱電機エンジニアリング、CN-40A
4. マイクロプレートウォッシャー：バイオテック、AMW-96SX
5. 電子天秤：ザルトリウス、MSA225S-100-DI
2) Equipment and equipment used
1. Microplate: Thermo Scientific Inc., IMMULON 2 Flat Bottom Plate
2. Microplate spectrophotometer: Molecular Devices, SPECTRAmaxPLUS 384
3. Cool Incubator: Mitsubishi Electric Engineering, CN-40A
4. Microplate washer: Biotech, AMW-96SX
5. Electronic balance: Sartorius, MSA225S-100-DI
3) 使用試薬
1. 抗Cry j 1抗体：鳥居薬品
2. 抗Cry j 2抗体：鳥居薬品
3. ビオチン化抗Cry j 1抗体：鳥居薬品
4. ビオチン化抗Cry j 2抗体：鳥居薬品
5. 標準物質：神戸天然物化学
6. アビジン化ペルオキシダーゼ：Thermo Fisher Scientific Inc.、ストレプトアビジン－ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ コンジュゲート
7. o-フェニレンジアミン二塩酸塩：和光純薬工業
8. ゼラチン：和光純薬工業
9. ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート（ポリソルベート20）：純正化学
10. 塩化ナトリウム：純正化学
11. ウシ血清アルブミン：SIGMA-ALDRICH
12. リン酸水素二ナトリウム・12水和物：純正化学
13. リン酸二水素カリウム：純正化学
14. 炭酸水素ナトリウム：純正化学
15. 無水炭酸ナトリウム：純正化学
16. 過酸化水素（強過酸化水素水）：純正化学
17. クエン酸三ナトリウム二水和物：純正化学
18. クエン酸一水和物：純正化学
19. 硫酸：純正化学
3) Reagents used
1. Anti-Cry j 1 antibody: Torii Pharmaceutical
2. Anti-Cry j 2 antibody: Torii Pharmaceutical
3. Biotinylated anti-Cry j 1 antibody: Torii Pharmaceutical
4. Biotinylated anti-Cry j 2 antibody: Torii Pharmaceutical
5. Standard substance: KNC Laboratories Co., Ltd.
6. Avidinized Peroxidase: Thermo Fisher Scientific Inc., Streptavidin-Horseradish Peroxidase Conjugate
7. o-Phenylenediamine dihydrochloride: Wako Pure Chemical Industries
8. Gelatin: Wako Pure Chemical Industries
9. Polyoxyethylene sorbitan monolaurate (polysorbate 20): Junsei Chemical
10. Sodium chloride: Junsei Chemical
11. Bovine serum albumin: SIGMA-ALDRICH
12. Disodium Hydrogen Phosphate / 12 Hydrate: Junsei Chemical
13. Potassium dihydrogen phosphate: Junsei Chemical
14. Sodium bicarbonate: Junsei Chemical
15. Anhydrous sodium carbonate: Junsei Chemical
16. Hydrogen peroxide (strong hydrogen peroxide solution): Junsei Chemical
17. Trisodium Citrate Dihydrate: Junsei Chemical
18. Citric acid monohydrate: Junsei Chemical
19. Sulfuric acid: Junsei Chemical
1.2.5 崩壊性（シャーレ法；静置）
1) 方法
ガラスシャーレに37℃に加温した水を入れ、検体を水に入れ、検体の崩壊の様子を観察し、崩壊までの時間を測定した。検体の原形をとどめない状態になった場合、崩壊したと判断した。但し、試験は水を37±2℃で保持した状態で実施した。
崩壊時間について、以下の5段階で評価した。
1.2.5 Disintegration (Petri dish; static)
1) Method Water heated to 37 ° C was put in a glass petri dish, the sample was put in water, the state of disintegration of the sample was observed, and the time until disintegration was measured. If the original shape of the sample could not be retained, it was judged to have collapsed. However, the test was carried out with water held at 37 ± 2 ° C.
The collapse time was evaluated in the following five stages.
崩壊時間
4：崩壊時間が15秒未満
3：崩壊時間が15秒以上、30秒未満
2：崩壊時間が30秒以上、45秒未満
1：崩壊時間が45秒以上、60秒未満
0：崩壊時間が60秒以上
Collapse time
4: Collapse time is less than 15 seconds
3: Collapse time is 15 seconds or more and less than 30 seconds
2: Collapse time is 30 seconds or more and less than 45 seconds
1: Collapse time is 45 seconds or more and less than 60 seconds
0: Collapse time is 60 seconds or more
2) 使用機器及び器具
1. ストップウォッチ：セイコー、S140-4A00型
2. 超純水製造装置：メルク、Milli-Q Integral 5
3. 恒温槽：TAITEC、thermo minder SD mini
4. ガラスシャーレ：直径約116 mm
2) Equipment and equipment used
1. Stopwatch: Seiko, S140-4A00 type
2. Ultrapure water production equipment: Merck, Milli-Q Integral 5
3. Constant temperature bath: TAITEC, thermo minder SD mini
4. Glass petri dish: diameter about 116 mm
1.2.6 崩壊性（日本薬局方 一般試験法 6.09 崩壊試験法）
1) 方法
第17改正日本薬局方 一般試験法 6.09 崩壊試験法に準じて試験を行った。1000 mLの機器付属のビーカーに水を入れ、37±2℃の温度下で、1分間に29～32往復、振幅53～57 mmで試験器を上下させる条件下により試験を行った。試験器の中に検体（必要に応じて検体をシンカーに入れる）を入れ、試験を開始し、試験開始から検体を全く認めないか、検体が原形をとどめない状態である場合の時間を崩壊時間とした。なお、検体の内、透明であり、水に入れた時点で検体の形状が肉眼で判別できないものについては、崩壊性（シャーレ法）のみの評価とした。
崩壊時間について、以下の5段階で評価した。
1.2.6 Disintegration (Japanese Pharmacopoeia General Test Method 6.09 Disintegration Test Method)
1) Method The test was conducted according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method 6.09 Disintegration Test Method. Water was placed in a beaker attached to a 1000 mL device, and the test was performed under the conditions of raising and lowering the tester at a temperature of 37 ± 2 ° C, 29 to 32 reciprocations per minute, and an amplitude of 53 to 57 mm. Place the sample (put the sample in the sinker if necessary) in the tester, start the test, and do not recognize the sample at all from the start of the test, or the time when the sample is in a state where it does not retain its original shape is the disintegration time And said. Of the specimens, those that were transparent and whose shape could not be discerned with the naked eye when placed in water were evaluated only for their disintegration (Petri dish method).
The collapse time was evaluated in the following five stages.
崩壊時間
4：崩壊時間が15秒未満
3：崩壊時間が15秒以上、30秒未満
2：崩壊時間が30秒以上、45秒未満
1：崩壊時間が45秒以上、60秒未満
0：崩壊時間が60秒以上
Collapse time
4: Collapse time is less than 15 seconds
3: Collapse time is 15 seconds or more and less than 30 seconds
2: Collapse time is 30 seconds or more and less than 45 seconds
1: Collapse time is 45 seconds or more and less than 60 seconds
0: Collapse time is 60 seconds or more
2) 使用機器、器具
1. 崩壊試験器：富山産業、NT-20HS型
2. 超純水製造装置：メルク、Milli-Q Integral 5L型
3. 温度計：渡部計器製作所
4. ストップウォッチ：セイコー、S140-4A00型
5. シンカー：日本バリデーション・テクノロジーズ
2) Equipment and equipment used
1. Collapse tester: Toyama Sangyo, NT-20HS type
2. Ultrapure water production equipment: Merck, Milli-Q Integral 5L type
3. Thermometer: Watanabe Keiki Seisakusho
4. Stopwatch: Seiko, S140-4A00 type
5. Sinker: Japan Validation Technologies
1.2.7 水分含量（日本薬局方 一般試験法 2.48 水分測定法（カールフィッシャー法）
1) 方法
検体を精密に量りとり、第17改正日本薬局方 一般試験法 2.48 水分測定法（カールフィッシャー法）の電量滴定法に準じて試験を行った。なお、水分気化装置を使用した。
1.2.7 Moisture content (Japanese Pharmacopoeia general test method 2.48 Moisture measurement method (Karl Fischer method))
1) Method The sample was precisely weighed and tested according to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia General Test Method 2.48 Moisture Measurement Method (Karl Fischer Method) Potentiometric Titration Method. A moisture vaporizer was used.
2) 使用機器及び器具
1. 電子天秤：メトラー・トレド株式会社、XP205
2. カールフィッシャー水分計：京都電子
・メインコントロールユニット：MCU-610
・滴定ユニット（電量滴定）：MKC-610
・多検体チェンジャ：CHK-501
2) Equipment and equipment used
1. Electronic balance: METTLER TOLEDO, Inc., XP205
2. Karl Fischer Moisture Meter: Kyoto Electronics ・ Main Control Unit: MCU-610
・ Titration unit (coulometric titration): MKC-610
・ Multi-sample changer: CHK-501
3) 使用試薬
1. 水標準品（乳糖一水和物）：シグマ・アルドリッチ
2. ハイドラナール－水・標準品KF-Oven、140～160℃
3. 水分測定用陽極液：三菱化学、アクアミクロンAX
4. 水分測定用陰極液：三菱化学、アクアミクロンCXU
5. メタノール：純正化学、低水分用
3) Reagents used
1. Water standard (lactose monohydrate): Sigma-Aldrich
2. Hydranal-Water / Standard KF-Oven, 140-160 ℃
3. Anode solution for moisture measurement: Mitsubishi Chemical, Aquamicron AX
4. Cathode solution for moisture measurement: Mitsubishi Chemical, Aquamicron CXU
5. Methanol: Junsei Chemical, for low moisture
1.2.8 溶出性
1) 方法
200 mLのベッセルに溶出試験第2液（pH 6.8のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加える）を50 mL加え、37±2℃の温度下で、1分間に50 rpmの回転数により試験を行った。ベッセルに検体を入れる際にパドルの上約5 mmの位置で崩壊させることができるように加工した針金を使用した。検体投入後、10、20、30、60及び120秒毎に500 μLを採取し、その度毎に37±2℃に加温した溶出試験第2液500 μLをベッセルに加えた。採取した液について、アレルゲン活性（Cry j 1含量、Cry j 2含量）を測定した。
1.2.8 Elution
1) Method
Add 50 mL of the second solution of the dissolution test (1 volume of water to 1 volume of phosphate buffer at pH 6.8) to a 200 mL vessel, and rotate at 50 rpm per minute at a temperature of 37 ± 2 ° C. Was tested by. A wire processed so that it could be disintegrated about 5 mm above the paddle when the sample was placed in the vessel was used. After charging the sample, 500 μL was collected every 10, 20, 30, 60 and 120 seconds, and 500 μL of the second solution of the dissolution test heated to 37 ± 2 ° C. was added to the vessel each time. Allergen activity (Cry j 1 content, Cry j 2 content) was measured in the collected liquid.
2) 使用機器及び器具
溶出性
1. 溶出試験器：DISTEK、Dissolution system 2500
2. ベッセル：DISTEK、200 mL
3. パドル：DISTEK、200 mL用
2) Dissolution of equipment and instruments used
1. Dissolution tester: DISTEK, Dissolution system 2500
2. Vessel: DISTEK, 200 mL
3. Paddle: DISTEK, for 200 mL
アレルゲン活性
使用機器及び器具は、「1.2.4 アレルゲン活性（スギ花粉エキス）」の2)項に記載のものと同じ機器及び器具を使用した。
Allergen activity The same equipment and devices as described in Section 2) of "1.2.4 Allergen activity (Sugi pollen extract)" were used.
3) 使用試薬
溶出性
1. pH 6.8 リン酸塩緩衝液（10倍濃度）：ナカライテスク
3) Reagent elution
1. pH 6.8 Phosphate buffer (10-fold concentration): Nacalai Tesque
アレルゲン活性
使用試薬は、1.2.4 アレルゲン活性（スギ花粉エキス）の3)項に記載のものと同じ試薬を使用した。
Allergen activity The same reagent as described in Section 3) of 1.2.4 Allergen activity (Sugi pollen extract) was used.
2 実験結果
2.1 外観
調製時及び安定性の各検体の結果を3段階で評価し、その総和を示した。
2：フィルムあるいはシート状に成形されている。
1：フィルムあるいはシート状に成形されているが、脆い。
0：フィルムあるいはシート状に成形されていない。
表4及び表5にスギ花粉エキスを用いた検体の外観の結果を示す。実施例及び比較例1～6では、すべての例でフィルム状に成形されていた。比較例7もシート状に成形されていた。
2 Experimental results
2.1 Appearance The results of each sample at the time of preparation and stability were evaluated in three stages, and the total was shown.
2: It is molded into a film or sheet.
1: It is molded into a film or sheet, but it is brittle.
0: Not formed into a film or sheet.
Tables 4 and 5 show the results of the appearance of the sample using Sugi pollen extract. In Examples and Comparative Examples 1 to 6, all the examples were formed into a film. Comparative Example 7 was also molded into a sheet shape.
2.2 触感
調製時及び安定性の各検体の結果を5段階で評価し、その総和を示した。
4：ネバネバしないし、指も濡れない。
3：若干ネバネバするまたは指が濡れている。
2：ネバネバ感及び指の濡れに関して違和感を覚える。
1：離水し、かなりネバネバし、指に残る。
0：液状になっている。
2.2 Tactile sensation The results of each sample at the time of preparation and stability were evaluated on a 5-point scale, and the total was shown.
4: It's not sticky and your fingers don't get wet.
3: Slightly sticky or wet fingers.
2: I feel a sense of discomfort regarding the sticky feeling and the wetness of my fingers.
1: The water is separated, it is quite sticky, and it remains on the finger.
0: It is in liquid form.
表6及び表7にスギ花粉エキスを用いた検体の触感の結果を示す。調製時や保管時の実施例及び比較例1～6に係わるフィルム製剤は、全ての例においてネバネバする、あるいは指が濡れるといった違和感はなく、シート状製剤である比較例7よりも良好な結果を示した。 Tables 6 and 7 show the tactile sensation results of the sample using Sugi pollen extract. The film formulations according to Examples and Comparative Examples 1 to 6 at the time of preparation and storage did not have a feeling of discomfort such as stickiness or wet fingers in all the examples, and gave better results than Comparative Example 7 which is a sheet-like formulation. Indicated.
2.3 使用感
調製時及び安定性の各検体の結果を面積5段階、厚さ5段階で評価し、その和を使用感とし、使用感の総和を示した。
2.3 Usability The results of each sample at the time of preparation and stability were evaluated in 5 stages of area and 5 stages of thickness, and the sum was used as the feeling of use, and the total feeling of use was shown.
面積
4：検体の面積が100mm2以上300mm2未満
3：検体の面積が300mm2以上500mm2未満
2：検体の面積が500mm2以上700mm2未満
1：検体の面積が700mm2以上900mm2未満
0：検体の面積が100mm2未満若しくは900mm2以上
area
4: Specimen area is 100 mm 2 or more and less than 300 mm 2
3: Specimen area is 300 mm 2 or more and less than 500 mm 2
2: Specimen area is 500 mm 2 or more and less than 700 mm 2
1: Specimen area is 700 mm 2 or more and less than 900 mm 2
0: Specimen area is less than 100 mm 2 or 900 mm 2 or more
厚さ
4：検体の厚さが10 μm以上、100 μm未満
3：検体の厚さが100 μm以上、200 μm未満
2：検体の厚さが200 μm以上、300 μm未満
1：検体の厚さが300 μm以上、400 μm未満
0：検体の厚さが10 μm未満若しくは400 μm以上
thickness
4: Specimen thickness is 10 μm or more and less than 100 μm
3: Specimen thickness is 100 μm or more and less than 200 μm
2: Specimen thickness is 200 μm or more and less than 300 μm
1: Specimen thickness is 300 μm or more and less than 400 μm
0: Specimen thickness is less than 10 μm or 400 μm or more
表8及び表9にスギ花粉エキスを用いた検体の使用感の結果を示す。調製時及び保管時の実施例及び比較例1～6に係わるフィルム製剤は、全ての例において舌下に投与した場合に違和感がないものであることが示唆され、シート状製剤である比較例7よりも良好な結果を示した。 Tables 8 and 9 show the results of the feeling of use of the sample using Sugi pollen extract. It is suggested that the film formulations according to Examples and Comparative Examples 1 to 6 at the time of preparation and storage do not cause discomfort when administered sublingually in all the examples, and are sheet-like formulations in Comparative Example 7. Showed better results than.
2.4 アレルゲン活性
調製時及び安定性の各検体の結果を調製時は5段階、安定性は5段階で評価し、その総和を示した。
2.4 Allergen activity The results of each sample at the time of preparation and stability were evaluated in 5 stages at the time of preparation and in 5 stages for stability, and the total was shown.
調製の可能性
4：良好 回収率が80%以上
3：可能性あり 回収率が70%以上～80%未満
2：改善の余地あり 回収率が60%以上～70%未満
1：大幅な改善の余地あり 回収率が50%以上～60%未満
0：不可 回収率が50%未満
Possibility of preparation
4: Good recovery rate is 80% or more
3: Possible recovery rate is 70% or more and less than 80%
2: There is room for improvement Recovery rate is 60% or more and less than 70%
1: There is room for significant improvement Recovery rate is 50% or more and less than 60%
0: Impossible recovery rate is less than 50%
保存安定性
4：変化なし 残存率が80%以上
3：良好 残存率が70%以上～80%未満
2：改善の余地あり 残存率が60%以上～70%未満
1：大幅な改善の余地あり 残存率が50%以上～60%未満
0：不良 残存率が50%未満
Storage stability
4: No change Residual rate is 80% or more
3: Good Residual rate is 70% or more and less than 80%
2: There is room for improvement. Survival rate is 60% or more and less than 70%.
1: There is room for significant improvement. Residual rate is 50% or more and less than 60%.
0: Residual defect rate is less than 50%
表10～表13にスギ花粉エキスを用いた検体のアレルゲン活性の結果を示す。調製時及び保管時の実施例に係わるフィルム製剤のアレルゲン活性は、スギ花粉アレルゲン(Cry j 1及びCry j 2)においていずれも良好な結果を示した。その結果は、ほとんどの例においてフィルム製剤及びシート状製剤の比較例のアレルゲン活性を上回る結果であった。 Tables 10 to 13 show the results of allergen activity of the sample using Sugi pollen extract. The allergen activity of the film preparations according to the examples at the time of preparation and storage showed good results in the Sugi pollen allergens (Cry j 1 and Cry j 2). The result was higher than the allergen activity of the comparative example of the film preparation and the sheet-like preparation in most cases.
2.5 崩壊性（シャーレ法；静置）
調製時及び安定性の各検体の結果を5段階で評価し、その総和を示した。
2.5 Disintegration (Petri dish; static)
The results of each sample at the time of preparation and stability were evaluated on a 5-point scale, and the total was shown.
崩壊時間
4：崩壊時間が15秒未満
3：崩壊時間が15秒以上、30秒未満
2：崩壊時間が30秒以上、45秒未満
1：崩壊時間が45秒以上、60秒未満
0：崩壊時間が60秒以上
Collapse time
4: Collapse time is less than 15 seconds
3: Collapse time is 15 seconds or more and less than 30 seconds
2: Collapse time is 30 seconds or more and less than 45 seconds
1: Collapse time is 45 seconds or more and less than 60 seconds
0: Collapse time is 60 seconds or more
表14及び表15にスギ花粉エキスを用いた検体の崩壊性（シャーレ；静置）の結果を示す。調製時及び保管時の実施例に係わるフィルム製剤の崩壊時間は、ほとんどの例においてフィルム製剤及びシート状製剤の比較例よりも短時間であり、崩壊性は良好であった。 Tables 14 and 15 show the results of the disintegration (Petri dish; static) of the sample using the Sugi pollen extract. The disintegration time of the film preparation according to the examples at the time of preparation and storage was shorter than that of the comparative example of the film preparation and the sheet-like preparation in most cases, and the disintegration property was good.
2.6 崩壊性（日本薬局方）
調製時及び安定性の各検体の結果を5段階で評価し、その総和を示した。
2.6 Disintegration (Japanese Pharmacopoeia)
The results of each sample at the time of preparation and stability were evaluated on a 5-point scale, and the total was shown.
崩壊時間
4：崩壊時間が15秒未満
3：崩壊時間が15秒以上、30秒未満
2：崩壊時間が30秒以上、45秒未満
1：崩壊時間が45秒以上、60秒未満
0：崩壊時間が60秒以上
表16にスギ花粉エキスを用いた検体の崩壊性（日本薬局方）の結果を示す。本試験は、処方1～4については、フィルム製剤が透明なため終点の判別が不明瞭であるため実施しなかった。調製時の実施例に係わるフィルム製剤の崩壊時間は、ほとんどの例においてフィルム製剤及びシート状製剤の比較例よりも短時間であり、崩壊性は良好であった。
Collapse time
4: Collapse time is less than 15 seconds
3: Collapse time is 15 seconds or more and less than 30 seconds
2: Collapse time is 30 seconds or more and less than 45 seconds
1: Collapse time is 45 seconds or more and less than 60 seconds
0: Disintegration time is 60 seconds or more Table 16 shows the results of disintegration (Japanese Pharmacopoeia) of the sample using Sugi pollen extract. This test was not performed for formulations 1 to 4 because the film formulation is transparent and the end point is unclear. The disintegration time of the film preparation according to the example at the time of preparation was shorter than that of the comparative example of the film preparation and the sheet-shaped preparation in most cases, and the disintegration property was good.
2.7 水分含量
表17にスギ花粉エキスを用いた検体の水分含量の結果を示す。
フィルム製剤の実施例5,6及び比較例5,6の調製時の水分含量は9～16 %であった。
2.7 Moisture content Table 17 shows the results of the water content of the sample using Sugi pollen extract.
The water content at the time of preparation of Examples 5 and 6 and Comparative Examples 5 and 6 of the film preparation was 9 to 16%.
2.8 溶出性
表18及び図 1にCry j 1含量を指標とした溶出性の結果、表19及び図 2にCry j 2含量を指標とした溶出性の結果を示す。
フィルム製剤である各実施例の主要アレルゲンは、崩壊後迅速に溶出されていることが確認された。一方、シート状製剤である比較例では120秒後でも20%の溶出には至らなかった。
2.8 Dissolution Table 18 and Fig. 1 show the elution results using the Cry j 1 content as an index, and Table 19 and Fig. 2 show the elution results using the Cry j 2 content as an index.
It was confirmed that the major allergen of each example, which is a film preparation, was rapidly eluted after disintegration. On the other hand, in the comparative example which is a sheet-like preparation, 20% elution was not reached even after 120 seconds.
3 総合評価
各実施例及び各比較例で製した検体について外観、触感、使用感、アレルゲン活性及び崩壊性の結果を踏まえて総合的に評価した。フィルム製剤とシート状製剤の比較としての外観、触感及び使用感の総合評価を表20に示し、フィルム製剤におけるコラーゲンペプチドの有無の比較としてアレルゲン活性及び崩壊性の総合評価を表21に示した。
外観、触感及び使用感の総合評価では、フィルム製剤はシート状製剤よりも良好な結果であり、フィルム製剤は製剤として利用者のQOLを向上させるものであった。
また、フィルム製剤において、コラーゲンペプチドを入れた実施例は、アレルゲン活性及び崩壊性において比較例よりも良好な結果であり、服薬管理面及び品質管理面でより良い製剤になり得るものであった。
また、崩壊性及び溶出性の結果より、実施例は、迅速な崩壊及び溶出が求められる舌下免疫療法において、最適な製剤であることが示された。
なお、参考までに表22に実施例5及び6における5℃±3℃の12箇月の安定性の結果及び25℃±2℃、60%RH±5%RHの12箇月の安定性の結果を示す。いずれの検体も良好な結果であり、室温で長期間保存可能な製剤であることが示された。
3 Comprehensive evaluation Comprehensive evaluation was performed on the samples prepared in each Example and each Comparative Example based on the results of appearance, touch, usability, allergen activity and disintegration. Table 20 shows the comprehensive evaluation of the appearance, tactile sensation and usability as a comparison between the film preparation and the sheet-shaped preparation, and Table 21 shows the comprehensive evaluation of allergen activity and disintegration as a comparison of the presence or absence of collagen peptide in the film preparation.
In the comprehensive evaluation of appearance, touch and usability, the film preparation gave better results than the sheet-shaped preparation, and the film preparation improved the user's QOL as a preparation.
In addition, in the film preparation, the example containing the collagen peptide had better results than the comparative example in terms of allergen activity and disintegration, and could be a better preparation in terms of medication control and quality control.
In addition, the disintegrating and elution results showed that the example was the optimal formulation for sublingual immunotherapy, which requires rapid disintegration and elution.
For reference, Table 22 shows the results of 12-month stability of 5 ° C ± 3 ° C and the results of 12-month stability of 25 ° C ± 2 ° C and 60% RH ± 5% RH in Examples 5 and 6. show. All the samples showed good results, indicating that they are formulations that can be stored at room temperature for a long period of time.
4 参考文献
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Claims (6)
（ａ）ぬめり感がない
（ｂ）濡れ感がない
（ｃ）フィルムの面積が１００ｍｍ２以上３００ｍｍ２未満である
（ｄ）２５℃で１か月保存したときに、少なくとも８０％のアレルゲン活性の残存率を有する
（ｅ）崩壊時間が３０秒以下である
（ｆ）製剤調製時の水分含有量が９～１６％である
（ｇ）リン酸緩衝液中へのアレルゲンの溶出試験において、溶出時間２０秒で少なくとも７０．０％のアレルゲンが溶出する The film preparation according to claim 1 or 2, further having at least one of the following properties (a) to (g) .
(A) No slimy feeling (b) No wet feeling (c) Film area is 100 mm 2 or more and less than 300 mm 2 ( d ) At least 80% of allergen activity when stored at 25 ° C. for 1 month It has a residual rate ( e ) The disintegration time is 30 seconds or less ( f ) The water content at the time of preparation of the preparation is 9 to 16% ( g ) In the dissolution test of the allergen into the phosphate buffer, the dissolution time At least 70.0% of allergens elute in 20 seconds
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