JP7032903B2 - Method for producing a sulfonamide compound - Google Patents

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Description

本発明は、４－（｛（４－シクロプロピルイソキノリン－３－イル）［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 4-({(4-cyclopropylisoquinoline-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid.

４－（｛（４－シクロプロピルイソキノリン－３－イル）［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（化合物（Ｉ）ともいう。）は、ＴＲＰＭ８（transient receptor potential melastatin 8）遮断作用を有し、神経障害性疼痛等の予防・治療のための医薬として有用であることが報告されている（特許文献１）。

Figure 0007032903000001
4-({(4-Cyclopropylisoquinoline-3-yl) [4- (trifluoromethoxy) benzyl] amino} sulfonyl) benzoic acid (also referred to as compound (I)) is TRPM8 (transient receptor potential melastatin 8). It has been reported that it has a blocking action and is useful as a pharmaceutical for the prevention and treatment of neuropathy pain and the like (Patent Document 1).
Figure 0007032903000001

特許文献１に記載された化合物（Ｉ）は、当該文献の記載によれば、以下の反応スキーム（Ｉ）により製造することができる。

Figure 0007032903000002
（式中、Ｅｔはエチルを示す。）
特許文献１に記載された化合物（Ｉ）の製造方法では、パラジウム触媒を用いるカップリング反応（工程３）を最終目的化合物の製造直前で実施しているため、最終目的化合物中にパラジウム触媒が残留する可能性が高いと考えられ、よって工業的規模で実施するのに最適な製造方法とはいえない。 The compound (I) described in Patent Document 1 can be produced by the following reaction scheme (I) according to the description of the document.
Figure 0007032903000002
 (In the formula, Et indicates ethyl.)
In the method for producing compound (I) described in Patent Document 1, since the coupling reaction (step 3) using a palladium catalyst is carried out immediately before the production of the final target compound, the palladium catalyst remains in the final target compound. Therefore, it is not the most suitable manufacturing method for implementation on an industrial scale.

また、特許文献２に記載された化合物（Ｉ）の製造方法として、反応スキーム（Ｉ）の化合物（５）において、臭素原子がヨウ素原子に置換された化合物（化合物６）を用いた、以下の反応スキーム（ＩＩ）に示す製造ルートが記載されている。

Figure 0007032903000003
（式中、Ｅｔはエチルを示す。）
上記製造方法においても、最終目的化合物の製造直前でカップリング反応を実施しているため、反応スキーム（Ｉ）と同様に、パラジウム触媒の残留の可能性に大きな違いはない。また、反応スキーム（ＩＩ）の工程４において、晶析により得られた化合物（８）中のパラジウム触媒の残留量は約１０００ｐｐｍであり、カラムクロマトグラフィーを用いた精製により得られた化合物（８）中のパラジウム触媒の残留量は約１０ｐｐｍであった。そのため、カラムクロマトグラフィーを用いることなく、化合物（８）中のパラジウム触媒の残留量を低減させることは困難であり、最良の方法ではなかった。 Further, as a method for producing the compound (I) described in Patent Document 2, the following compound (Compound 6) in which the bromine atom is replaced with an iodine atom in the compound (5) of the reaction scheme (I) is used. The production route shown in reaction scheme (II) is described.
Figure 0007032903000003
 (In the formula, Et indicates ethyl.)
Also in the above production method, since the coupling reaction is carried out immediately before the production of the final target compound, there is no big difference in the possibility of residual palladium catalyst as in the reaction scheme (I). Further, in step 4 of the reaction scheme (II), the residual amount of the palladium catalyst in the compound (8) obtained by crystallization was about 1000 ppm, and the compound (8) obtained by purification using column chromatography. The residual amount of the palladium catalyst in it was about 10 ppm. Therefore, it is difficult to reduce the residual amount of the palladium catalyst in the compound (8) without using column chromatography, and this is not the best method.

一方、特許文献１および２には、以下の中間体化合物：

Figure 0007032903000004
が記載されている。最終目的化合物中へのパラジウム触媒の残留リスクを回避するため、以下の反応スキーム（ＩＩＩ）の製造ルートで、化合物（Ｉ）の工業的製法を検討した。
Figure 0007032903000005
 その結果、上記反応スキーム（ＩＩＩ）の工程１のブロム化反応では、反応後の処理の間にタール状の不純物が副生し、ろ過性が低下した。工業的な製法ではタール状の不純物は除去することが困難であり、反応性および製造作業性が悪いという問題点があった。
また、上記工程１の目的化合物（２）を晶析により得た後、この化合物（２）を用いて工程２のカップリング反応を行ったところ、多量のパラジウム触媒（少なくとも約０．１モル当量）が必要となり、さらに、反応溶液の撹拌性が悪いという問題点があった。一方、工程２において、パラジウム触媒の使用量を反応基質である化合物（２）に対して０．０３モル当量まで減らすとカップリング反応が進行しなかった。このため、化合物（２）の純度が工程２の反応性に影響すると考えられ、反応スキーム（ＩＩＩ）の工程１および工程２では工業的な製法として満足のいく結果は得られなかった。したがって、反応スキーム（ＩＩＩ）の製造ルートを工業的規模で実施する場合には、反応性、撹拌性および製造作業性が悪く、製造中間体化合物の品質が低いという問題点があった。 On the other hand, Patent Documents 1 and 2 describe the following intermediate compounds:
Figure 0007032903000004
 Is described. In order to avoid the risk of the palladium catalyst remaining in the final target compound, the industrial production method of the compound (I) was examined by the production route of the following reaction scheme (III).
Figure 0007032903000005
 As a result, in the bromification reaction of step 1 of the above reaction scheme (III), tar-like impurities were by-produced during the post-reaction treatment, and the filterability was deteriorated. It is difficult to remove tar-like impurities by an industrial manufacturing method, and there is a problem that reactivity and manufacturing workability are poor.
Further, when the target compound (2) of the above step 1 was obtained by crystallization and then the coupling reaction of the step 2 was carried out using this compound (2), a large amount of palladium catalyst (at least about 0.1 molar equivalent) was carried out. ) Is required, and there is a problem that the stirring property of the reaction solution is poor. On the other hand, in step 2, when the amount of the palladium catalyst used was reduced to 0.03 molar equivalent with respect to the compound (2) as the reaction substrate, the coupling reaction did not proceed. Therefore, it is considered that the purity of the compound (2) affects the reactivity of the step 2, and the steps 1 and 2 of the reaction scheme (III) did not give satisfactory results as an industrial production method. Therefore, when the production route of the reaction scheme (III) is carried out on an industrial scale, there are problems that the reactivity, the stirring property and the production workability are poor, and the quality of the production intermediate compound is low.

国際公開ＷＯ２０１２／１２４８２５号パンフレットInternational Publication WO2012 / 124825 Pamphlet 国際公開ＷＯ２０１４／０４２２３８号パンフレットInternational Publication WO2014 / 042238 Pamphlet

本発明は、従来の製造方法と比較して、反応性、撹拌性および製造作業性が良く、製造中間体の品質が高く、工業的規模での生産に有用な、化合物（Ｉ）の製造方法を提供することを目的とする。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention is a method for producing compound (I), which has better reactivity, stirring and workability than conventional production methods, high quality of production intermediates, and is useful for production on an industrial scale. The purpose is to provide.

本発明者等は、化合物（Ｉ）の工業的規模での生産が可能な製造方法を鋭意検討した結果、カップリング反応に使用する中間体化合物をクロロ体とすることで、タール状の不純物の副生が抑制され、ろ過性が改善されるため、カラム精製を用いる必要がなく、製造作業性が良好で、且つ製造中間体の品質を向上させることが可能となることを見出した。また、カップリング反応において、特定の比率の二層系溶媒を使用することにより、反応液の撹拌性が改善されることを見出した。その結果、カップリング反応に用いるパラジウム触媒の使用量を約０．０３モル当量まで低減することが可能となり、最終目的化合物を良好な収率で製造することが可能な工業的に有利な製造方法を見出し、本発明を完成させた。 As a result of diligent studies on a production method capable of producing the compound (I) on an industrial scale, the present inventors have decided to use a chloro compound as an intermediate compound used in the coupling reaction to obtain tar-like impurities. It has been found that since by-products are suppressed and the filterability is improved, it is not necessary to use column purification, the manufacturing workability is good, and the quality of the manufacturing intermediate can be improved. It was also found that the stirring property of the reaction solution was improved by using a two-layer solvent having a specific ratio in the coupling reaction. As a result, the amount of the palladium catalyst used in the coupling reaction can be reduced to about 0.03 molar equivalent, and an industrially advantageous production method capable of producing the final target compound in a good yield. And completed the present invention.

すなわち、本発明は、以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
項〔１〕 化合物（４）：

Figure 0007032903000006
の製造方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
Figure 0007032903000007
 をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：
Figure 0007032903000008
 を得る；そして、
（ii）該化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）：
Figure 0007032903000009
 とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：
Figure 0007032903000010
 を得る、
ことを含む、該製造方法。
項〔２〕 化合物（９）：
Figure 0007032903000011
 の製造方法であって、
（iii）化合物（４）：
Figure 0007032903000012
 を化合物（５）：
Figure 0007032903000013
 とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：
Figure 0007032903000014
 を得る；
（iv）該化合物（６）を化合物（７）：
Figure 0007032903000015
 とのＮ－アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：
Figure 0007032903000016
 を得る；そして、
（v）化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：
Figure 0007032903000017
 を得ることを含む、該製造方法。
項〔３〕 化合物（９）
Figure 0007032903000018
 の製造方法であって、
（i）化合物（１）：
Figure 0007032903000019
 をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：
Figure 0007032903000020
 を得る；
（ii）化合物（２）を、パラジウム触媒の存在下、化合物（３）：
Figure 0007032903000021
 とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：
Figure 0007032903000022
 を得る；
（iii）該化合物（４）を化合物（５）：
Figure 0007032903000023
 とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：
Figure 0007032903000024
 を得る；
（iv）該化合物（６）を化合物（７）：
Figure 0007032903000025
 とのＮ－アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：
Figure 0007032903000026
 を得る；そして、
（v）該化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：
Figure 0007032903000027
 を得ることを含む、該製造方法。
項〔４〕 工程（ｉ）において使用するクロロ化剤が、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ－クロロフタルイミドからなる群から選ばれる試薬である、項〔１〕または〔３〕に記載する製造方法。
項〔５〕 工程（ｉ）におけるクロロ化反応が、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類および水からなる群から選ばれる溶媒中で行われる、項〔１〕、〔３〕または〔４〕に記載する製造方法。
項〔６〕 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムからなる群から選ばれる試薬である、項〔１〕、〔３〕～〔５〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔７〕 工程（ii）において使用する塩基が、アルカリ金属低級アルコキシドおよび無機塩基からなる群から選ばれる試薬である、項〔１〕、〔３〕～〔６〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔８〕 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウムまたは酢酸パラジウムであり、塩基が、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる無機塩基であり、配位子が、トリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンである、項〔１〕、〔３〕～〔７〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔９〕 工程（ii）のカップリング反応が、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で行われ、ここで、該有機溶媒が、芳香族炭化水素類、エステル類、非プロトン性極性溶媒、スルホキシド類、エーテル類、およびニトリル類からなる群から選ばれる、項〔１〕、〔３〕～〔８〕のいずれか１項に記載する製造方法。
項〔１０〕 工程（iii）において使用する化合物（４）が、項〔１〕に記載の製造方法で製造された化合物（４）である、項〔２〕に記載する製造方法。
項〔１１〕 エチル ４－［（４－シクロプロピルイソキノリン－３－イル）スルファモイル］ベンゾアート：
Figure 0007032903000028
 。 That is, the present invention is as follows, but is not limited thereto.
Item [1] Compound (4):
Figure 0007032903000006
 It is a manufacturing method of
(I) Compound (1):
Figure 0007032903000007
 By reacting with a chlorogenic agent to chloronate the compound (2):
Figure 0007032903000008
 And get
(Ii) The compound (2) is subjected to the compound (3): in the presence of a palladium catalyst.
Figure 0007032903000009
 By subjecting to the coupling reaction with compound (4) :.
Figure 0007032903000010
 To get
The manufacturing method including the above.
Item [2] Compound (9):
Figure 0007032903000011
 It is a manufacturing method of
(Iii) Compound (4):
Figure 0007032903000012
 Compound (5):
Figure 0007032903000013
 By subjecting to the sulfonylamidation reaction with compound (6):
Figure 0007032903000014
 Get;
(Iv) The compound (6) is compounded with compound (7) :.
Figure 0007032903000015
 By subjecting to the N-alkylation reaction with compound (8) :.
Figure 0007032903000016
 And get
(V) By subjecting compound (8) to a hydrolysis reaction, compound (9):
Figure 0007032903000017
 The manufacturing method comprising obtaining.
Item [3] Compound (9)
Figure 0007032903000018
 It is a manufacturing method of
(I) Compound (1):
Figure 0007032903000019
 By reacting with a chlorogenic agent to chloronate the compound (2):
Figure 0007032903000020
 Get;
(Ii) Compound (2) was added to compound (3) in the presence of a palladium catalyst.
Figure 0007032903000021
 By subjecting to the coupling reaction with compound (4) :.
Figure 0007032903000022
 Get;
(Iii) The compound (4) is compounded with the compound (5):
Figure 0007032903000023
 By subjecting to the sulfonylamidation reaction with compound (6):
Figure 0007032903000024
 Get;
(Iv) The compound (6) is compounded with compound (7) :.
Figure 0007032903000025
 By subjecting to the N-alkylation reaction with compound (8) :.
Figure 0007032903000026
 And get
(V) By subjecting the compound (8) to a hydrolysis reaction, the compound (9):
Figure 0007032903000027
 The manufacturing method comprising obtaining.
Item [4] The chlorolytic agent used in step (i) is N-chlorosuccinimide (NCS), 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantin (DCH), hydrogen peroxide / hydrochloric acid, chlorine, trichloroisocyanuric. The reagent selected from the group consisting of acid, copper chloride, sulfuryl chloride, t-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite, oxalyl chloride, and N-chlorophthalimide, according to Item [1] or [3]. Manufacturing method.
Item [5] The chlorination reaction in step (i) is carried out in a solvent selected from the group consisting of esters, aromatic hydrocarbons, ethers and water, according to items [1], [3] or [4]. ] The manufacturing method described in.
Item [6] The palladium catalysts used in step (ii) are palladium chloride, palladium acetate, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (PdCl 2 (dppf)), and tetrakistriphenylphosphine. Item 6. The production method according to any one of Items [1] and [3] to [5], which is a reagent selected from the group consisting of palladium.
Item [7] Item 6. The item [1], any one of [3] to [6], wherein the base used in the step (ii) is a reagent selected from the group consisting of an alkali metal lower alkoxide and an inorganic base. Manufacturing method.
Item [8] The palladium catalyst used in step (ii) is palladium chloride or palladium acetate, and the base is an inorganic base selected from the group consisting of potassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, and sodium carbonate. Item 6. The production method according to any one of Items [1] and [3] to [7], wherein the ligand is triphenylphosphine or tricyclohexylphosphine.
Item [9] The coupling reaction of step (ii) is carried out in a two-layer solvent consisting of water and an organic solvent, wherein the organic solvent is aromatic hydrocarbons, esters, aprotonic polarities. Item 6. The production method according to any one of Items [1] and [3] to [8], which is selected from the group consisting of solvents, sulfoxides, ethers, and nitriles.
Item [10] The production method according to item [2], wherein the compound (4) used in the step (iii) is the compound (4) produced by the production method according to item [1].
Item [11] Ethyl 4-[(4-Cyclopropylisoquinoline-3-yl) sulfamoyl] Benzoart:
Figure 0007032903000028
 ..

本発明の製造方法は、従来の製造方法と比較して、反応性、撹拌性および製造作業性が良く、製造中間体の品質が高く、良好な収率で化合物（Ｉ）を製造することができるため、工業的規模での生産に有用である。 The production method of the present invention has better reactivity, stirring and production workability, higher quality of production intermediate, and can produce compound (I) in a good yield as compared with the conventional production method. Because it can be used, it is useful for production on an industrial scale.

本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について、以下、具体的に説明する。

Figure 0007032903000029
（式中、Ｅｔはエチルを意味する。） The method for producing the compound (I) of the present invention will be specifically described below.
Figure 0007032903000029
 (In the formula, Et means ethyl.)

（工程１）
化合物（１）に、溶媒中、クロロ化剤を反応させることで、化合物（２）を製造することができる。
クロロ化剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素（例えば、塩素ガス）、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ－クロロフタルイミドなどが挙げられる。典型的な例としては、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素ガス、次亜塩素酸ナトリウム、塩化スルフリル、およびＮ－クロロフタルイミドが挙げられる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水などが挙げられる。典型的な例としては、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類、および水が挙げられる。
本反応のクロロ化剤の添加は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、１回で反応溶液に加えてもよく、あるいは数回にわけてもしくは滴下して加えてもよい。 (Step 1)
Compound (2) can be produced by reacting compound (1) with a chlorogenic agent in a solvent.
The chlorolytic agent is not particularly limited, and is, for example, N-chlorosuccinimide (NCS), 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCH), hydrogen peroxide / hydrochloric acid, chlorine (for example, chlorine gas). , Trichloroisocyanuric acid, copper chloride, sulfuryl chloride, t-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite, oxalyl chloride, N-chlorophthalimide and the like. Typical examples are N-chlorosuccinimide (NCS), 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCH), hydrogen peroxide / hydrochloric acid, chlorine gas, sodium hypochlorite, sulfuryl chloride, and N-chlorophthalimide can be mentioned.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but for example, esters (for example, ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), and non-esters. Protic and aprotic solvents (eg 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), ethers (eg, diethyl ether, 1,4- Dioxane, tetrahydrofuran, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water, and the like. Typical examples include esters, aromatic hydrocarbons, ethers, and water.
The addition of the chlorolytic agent for this reaction may vary depending on the reagent used or the reaction conditions, but may be added to the reaction solution at one time, or may be added in several times or in drops.

本反応のクロロ化剤の添加温度は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、通常、冷却下～加熱下、好ましくは－２０℃～７０℃である。例えば、本反応でＮ－クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は０℃～５０℃であり、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は－２０℃～１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、滴下が好ましく、好ましい試薬滴下温度は４５℃～７０℃である。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、冷却下～加熱下、好ましくは－２０℃～７０℃である。例えば、本反応でＮ－クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応温度は３５～６０℃であり、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応温度は－２０～１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応温度は４５～７０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、１～３６時間、好ましくは１～２４時間である。例えば、本反応でＮ－クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応時間は２～２０時間であり、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応時間は１０～２４時間であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応時間は１～１２時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。 The temperature at which the chlorogenic agent is added in this reaction may vary depending on the reagent used or the reaction conditions, but is usually under cooling to heating, preferably −20 ° C. to 70 ° C. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, the preferred reagent charging temperature is 0 ° C to 50 ° C, and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, the preferred reagent charging temperature is-. The temperature is 20 ° C to 10 ° C, and when hydrogen peroxide / hydrochloric acid is used, dropping is preferable, and the reagent dropping temperature is preferably 45 ° C to 70 ° C.
The reaction temperature of this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but is usually under cooling to heating, preferably −20 ° C. to 70 ° C. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, the preferred reaction temperature is 35 to 60 ° C., and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, the preferred reaction temperature is -20 to 10. ° C., and when hydrogen peroxide / hydrochloric acid is used, the preferred reaction temperature is 45-70 ° C.
The reaction time of this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but is usually 1 to 36 hours, preferably 1 to 24 hours. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, the preferred reaction time is 2 to 20 hours, and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, the preferred reaction time is 10 to 24 hours. When hydrogen peroxide / hydrochloric acid is used, the preferred reaction time is 1 to 12 hours.
This reaction may be carried out in the presence of an inert gas, for example, nitrogen gas or argon gas.

本反応で使用するクロロ化剤の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（１）の１当量に対して、およそ１当量から過剰量が好ましく、例えば、０．９５～５．０モル当量である。例えば、本反応でＮ－クロロスクシンイミドを使用する場合、その好ましい当量は、１．０～１．２モル当量であり、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインを使用する場合、その好ましい当量は１．０～１．１モル当量であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、過酸化水素の好ましい当量は０．９５～１．１モル当量であって、塩酸の好ましい当量は３．０～５．０モル当量である。 The equivalent amount of the chlorogenic agent used in this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but is usually preferably about 1 equivalent to an excess amount with respect to 1 equivalent of compound (1), for example, 0.95 to 5 It is 0.0 molar equivalent. For example, when N-chlorosuccinimide is used in this reaction, its preferred equivalent is 1.0 to 1.2 molar equivalent, and when 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin is used, it is preferred. The equivalent is 1.0 to 1.1 molar equivalents, and when hydrogen peroxide / hydrochloric acid is used, the preferred equivalent of hydrogen peroxide is 0.95 to 1.1 molar equivalents, and the preferred equivalent of hydrochloric acid is 3. It is 0.0 to 5.0 molar equivalents.

（工程２）
化合物（２）を、溶媒中、パラジウム触媒、塩基及び配位子の存在下で、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ナフタレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水などまたはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。典型的な例としては、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒、およびエーテル類が挙げられる。
本反応は、良好な撹拌性を得るためには、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で実施するのが好ましく、とりわけ、水および芳香族炭化水素類からなる混合溶媒が好ましく、特に、水およびトルエンの混合溶媒が好ましい。本反応を二層系溶媒で実施する場合、例えば、トルエン：水を使用する場合には、通常１０：１～１：５の比率、好ましくは２：１～１：１の比率で混合した溶媒が挙げられる。 (Step 2)
Compound (4) can be produced by reacting compound (2) with cyclopropylboronic acid (compound (3)) in the presence of a palladium catalyst, a base and a ligand in a solvent.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but for example, aromatic hydrocarbons (for example, toluene, xylene, naphthalene, etc.), esters (for example, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, etc.), etc. ), Aprotic polar solvents (eg 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), ethers (eg 1,4- Dioxane, tetrahydrofuran, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), water, etc., or a mixed solvent of two or more of these. Typical examples include aromatic hydrocarbons, aprotic polar solvents, and ethers.
In order to obtain good stirring properties, this reaction is preferably carried out in a two-layer solvent consisting of water and an organic solvent, and in particular, a mixed solvent consisting of water and aromatic hydrocarbons is preferable. A mixed solvent of water and toluene is preferred. When this reaction is carried out with a two-layer solvent, for example, when toluene: water is used, the solvent is usually mixed at a ratio of 10: 1 to 1: 5, preferably 2: 1 to 1: 1. Can be mentioned.

パラジウム触媒としては、クロスカップリング反応において使用される一般的なパラジウム触媒であれば特に限定されないが、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。典型的な例としては、塩化パラジウム、および酢酸パラジウムが挙られる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属低級アルコキシド（例えば、ナトリウムｔ－ブトキシド等）、または無機塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）等が挙げられる。典型的な例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、および炭酸ナトリウムが挙げられる。
配位子としては、クロスカップリング反応において使用される一般的な配位子であれば特に限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（o－トリル）ホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－ＰＨＯＳ）、２－ジシクロへキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－ＰＨＯＳ）、および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリン配位子が挙げられる。典型的な例としては、トリフェニルホスフィン、およびトリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。 The palladium catalyst is not particularly limited as long as it is a general palladium catalyst used in the cross-coupling reaction, but for example, palladium chloride, palladium acetate, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium. (PdCl 2 (dppf)), tetrakistriphenylphosphine palladium and the like. Typical examples include palladium chloride and palladium acetate.
Examples of the base include alkali metal lower alkoxides (eg, sodium t-butoxide, etc.), inorganic bases (eg, potassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.) and the like. Typical examples include cesium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, and sodium carbonate.
The ligand is not particularly limited as long as it is a general ligand used in the cross-coupling reaction, and is, for example, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, 1,1'. -Bis (diphenylphosphino) ferrocene, 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl (S-PHOS), 2-dicyclohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (X-) PHOS), and phosphorus ligands such as 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene (Xantphos). Typical examples include triphenylphosphine and tricyclohexylphosphine.

本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行うことができる。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下～加熱下、好ましくは０℃～４０℃である
本反応の反応温度は、２５～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、６～２４時間、好ましくは８～１６時間である。 This reaction can be carried out in the presence of an inert gas, for example, nitrogen gas or argon gas.
The reagent charging temperature of this reaction is usually under cooling to heating, preferably 0 ° C to 40 ° C. The reaction temperature of this reaction can be 25 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
The reaction time of this reaction is usually 6 to 24 hours, preferably 8 to 16 hours.

本反応で使用する各試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（２）の１当量に対して、それぞれ０．０３～５．０モル当量である。例えば、パラジウム触媒として酢酸パラジウムを使用する場合、その好ましい当量は０．０３～０．１モル当量であり、配位子としてトリシクロヘキシルホスフィンを使用する場合、その好ましい当量は０．０６～０．２モル当量であり、塩基として炭酸セシウムを使用する場合、その好ましい当量は２．０～５．０モル当量であり、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））の好ましい当量は１．３～２．０モル当量である。 The equivalent of each reagent used in this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but is usually 0.03 to 5.0 molar equivalent with respect to one equivalent of compound (2). For example, when palladium acetate is used as the palladium catalyst, its preferred equivalent is 0.03 to 0.1 molar equivalent, and when tricyclohexylphosphine is used as the ligand, its preferred equivalent is 0.06 to 0. It is 2 molar equivalents, and when cesium carbonate is used as the base, its preferred equivalent is 2.0 to 5.0 molar equivalents, and the preferred equivalent of cyclopropylboronic acid (compound (3)) is 1.3-2. It is 0.0 molar equivalent.

（工程３）
化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（５）と縮合させることにより、化合物（６）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンおよびＮ－メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、ニトリル類、エーテル類、および炭化水素類が挙げられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、ピリジン等）が挙げられる。典型的な例としては、有機アミンが挙げられる。 (Step 3)
Compound (6) can be produced by condensing compound (4) with compound (5) in the presence of a base in a solvent.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but for example, ethers (for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), hydrocarbons (for example, toluene, etc.). Xylene, etc.), esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, butanone, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.) Included are 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methylpyrrolidone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), and nitriles (eg, acetonitrile, etc.). Typical examples include nitriles, ethers, and hydrocarbons.
As the base, a conventional base can be used, for example, an alkali metal amide (for example, lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilylamide, etc.), an alkali metal carbonate (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.). , Potassium hydrogen carbonate, etc.), alkali metals phosphate (eg, sodium phosphate, potassium phosphate, etc.), and organic amines (eg, pyridine, etc.). Typical examples include organic amines.

本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下～加熱下、好ましくは２０℃～６０℃である。
反応温度は、冷却下～加熱下、好ましくは２０℃～６０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、４～２４時間、好ましくは４～１２時間である。 This reaction may be carried out in the presence of an inert gas, for example, nitrogen gas or argon gas.
The reagent charging temperature for this reaction is usually under cooling to heating, preferably 20 ° C to 60 ° C.
The reaction temperature can be carried out under cooling to heating, preferably 20 ° C to 60 ° C.
The reaction time of this reaction is usually 4 to 24 hours, preferably 4 to 12 hours.

本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、化合物（４）の１当量に対して、例えば、塩基としてピリジンを使用する場合、その好ましい使用量は１５～２９当量であり、エチル ４－(クロロスルホニル)ベンゾアート（化合物（５））の好ましい当量は１．０５～１．２当量である。 The equivalent of the reagent used in this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but for example, when pyridine is used as a base with respect to 1 equivalent of compound (4), the preferable amount to be used is 15 to 29 equivalents. Yes, the preferred equivalent of ethyl 4- (chlorosulfonyl) benzoate (compound (5)) is 1.05 to 1.2 equivalents.

（工程４）
化合物（６）と化合物（７）を、溶媒中、塩基の存在下で縮合させることにより、化合物（８）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンおよびＮ－メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、アミド類、およびニトリル類が挙げられる。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等）が挙げられる。典型的な例としては、炭酸アルカリ金属、およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。 (Step 4)
Compound (8) can be produced by condensing compound (6) and compound (7) in a solvent in the presence of a base.
The solvent is not particularly limited as long as it is a solvent inert to the reaction, but for example, ethers (for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), hydrocarbons (for example, toluene, etc.). Xylene, etc.), esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, isopropyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, butanone, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.) Included are 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone and N-methylpyrrolidone, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.), and nitriles (eg, acetonitrile, etc.). Typical examples include amides and nitriles.
As the base, a conventional base can be used, for example, an alkali metal amide (for example, lithium diisopropylamide, sodium amide, lithium bistrimethylsilylamide, etc.), an alkali metal carbonate (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.). Examples include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkali metals phosphate (eg, sodium phosphate, potassium phosphate, etc.), and organic amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholin, etc.). Typical examples include alkali metal carbonates and diisopropylethylamine.

本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下～加熱下、好ましくは０℃～４０℃である。
本反応の温度は、冷却下～加熱下、好ましくは、１５℃～３５℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、２～７２時間、好ましくは２～２４時間である。 The reagent charging temperature for this reaction is usually from cooling to heating, preferably 0 ° C to 40 ° C.
The temperature of this reaction can be cool to heated, preferably 15 ° C to 35 ° C.
The reaction time of this reaction is usually 2 to 72 hours, preferably 2 to 24 hours.

本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、例えば、炭酸カリウムを使用する場合、その好ましい使用量は０．９～３．０モル当量であり、１－(ブロモメチル)－４－(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（化合物（７））の好ましい当量は１．０～１．５モル当量である。 The equivalent of the reagent used in this reaction varies depending on the reagent used or the reaction conditions, but for example, when potassium carbonate is used, the preferable amount to be used is 0.9 to 3.0 molar equivalent, which is 1- (bromomethyl). The preferred equivalent of -4- (trifluoromethoxy) benzene (compound (7)) is 1.0 to 1.5 molar equivalents.

（工程５）
上記のようにして得られた化合物（８）を特許文献１または特許文献２に記載の方法に準じて、エステルの加水分解反応を行うことにより、化合物（９）を製造することができる。 (Step 5)
The compound (9) can be produced by subjecting the compound (8) obtained as described above to a hydrolysis reaction of an ester according to the method described in Patent Document 1 or Patent Document 2.

次に、本発明の製造方法について、以下に実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。 Next, the production method of the present invention will be specifically described with reference to Examples below, but the present invention is not limited to these Examples.

実施例１
（１）4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）の製造

Figure 0007032903000030
イソキノリン-3-アミン（25.01 ｇ）（1）、酢酸イソプロピル（250 mL）を混合し、-10℃で1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン（40.09 g）を加え約16時間撹拌した。10℃へ昇温後、0.6N塩酸水溶液（250 mL）を滴下し、異物ろ過後、水（50 mL）で洗浄した。活性炭（2.5 g）でプレコートろ過後、水（50 mL）で洗浄し、分液した。有機層に2N塩酸水溶液（75 mL）を加えて撹拌後、分液した。水層を混合し、10℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（175 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（125 mL）で洗浄した。取得した結晶、水（158 mL）、2N塩酸水溶液（68 mL）およびトルエン（100 mL）を混合し、撹拌後、活性炭（2.0 g）でプレコートろ過後、水（50 mL）で洗浄し、分液した。10℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（140 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（125 mL）で洗浄後、減圧乾燥して4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（20.52 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］＋ Example 1
(1) Production of 4-chloroisoquinoline-3-amine (2)
Figure 0007032903000030
 Isoquinoline-3-amine (25.01 g) (1) and isopropyl acetate (250 mL) were mixed, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (40.09 g) was added at -10 ° C, and the mixture was stirred for about 16 hours. .. After raising the temperature to 10 ° C., a 0.6N aqueous hydrochloric acid solution (250 mL) was added dropwise, and the mixture was filtered with foreign matter and washed with water (50 mL). After precoat filtration with activated carbon (2.5 g), the mixture was washed with water (50 mL) and separated. A 2N aqueous hydrochloric acid solution (75 mL) was added to the organic layer, and the mixture was stirred and then separated. The aqueous layer was mixed, and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (175 mL) was added dropwise at 10 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (125 mL). The obtained crystals, water (158 mL), 2N aqueous hydrochloric acid solution (68 mL) and toluene (100 mL) are mixed, stirred, precoated with activated carbon (2.0 g), washed with water (50 mL), and minute. Liquid. A 2N aqueous sodium hydroxide solution (140 mL) was added dropwise at 10 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water (125 mL), and dried under reduced pressure to obtain 4-chloroisoquinoline-3-amine (2) (20.52 g, yellow crystals).
MS / APCI (m / z): 179/181 [M + H] +

（別法１）4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）の製造

Figure 0007032903000031
イソキノリン-3-アミン（1）（10.0 ｇ）、酢酸イソプロピル（100 mL）を混合し、20℃でN-クロロスクシンイミド（9.26g）を加えた。反応液を45℃へ加温し約5時間反応させた後、25℃へ冷却した。2N塩酸水溶液（31 mL）を加えて撹拌後、分液した。有機層に0.63N塩酸水溶液（20 mL）を加えて撹拌後、分液した。水層を混合し、活性炭（0.52 g）を加えて撹拌後、減圧ろ過し、水（10 mL）で洗浄した。N-メチルピロリドン（30 mL）を加え、20℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（42 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（150 mL）で洗浄した。取得した結晶、2N塩酸水溶液（40 mL）およびN-メチルピロリドン（10 mL）を混合し、撹拌後、30℃で活性炭（0.52 g）を加えて撹拌後、減圧ろ過し、水（10 mL）で洗浄した。N-メチルピロリドン（25 mL）を加え、20℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、エタノール（30 mL）、水（120 mL）で順次洗浄後、減圧乾燥して4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（9.45 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］＋ (Alternative method 1) Production of 4-chloroisoquinoline-3-amine (2)
Figure 0007032903000031
 Isoquinoline-3-amine (1) (10.0 g) and isopropyl acetate (100 mL) were mixed, and N-chlorosuccinimide (9.26 g) was added at 20 ° C. The reaction mixture was heated to 45 ° C. and reacted for about 5 hours, and then cooled to 25 ° C. A 2N aqueous hydrochloric acid solution (31 mL) was added, and the mixture was stirred and then separated. A 0.63N hydrochloric acid aqueous solution (20 mL) was added to the organic layer, and the mixture was stirred and then separated. The aqueous layer was mixed, activated carbon (0.52 g) was added, the mixture was stirred, filtered under reduced pressure, and washed with water (10 mL). N-Methylpyrrolidone (30 mL) was added, and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (42 mL) was added dropwise at 20 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water (150 mL). The obtained crystals, 2N aqueous hydrochloric acid solution (40 mL) and N-methylpyrrolidone (10 mL) are mixed, stirred, activated carbon (0.52 g) is added at 30 ° C., stirred, filtered under reduced pressure, and water (10 mL). Washed with. N-Methylpyrrolidone (25 mL) was added, and a 2N aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added dropwise at 20 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with ethanol (30 mL) and water (120 mL), and dried under reduced pressure to give 4-chloroisoquinoline-3-amine (2) (9.45 g, yellow crystals).
MS / APCI (m / z): 179/181 [M + H] +

（別法２）4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）の製造

Figure 0007032903000032
イソキノリン-3-アミン（1）（10.00 ｇ）、水（20 mL）および35%塩酸（28.02 g）を混合し、65℃へ昇温した。35%過酸化水素水（6.68 g）を滴下し、約2時間撹拌した。セライト（0.50 g）と活性炭（0.50 g）の混合物でプレコートろ過後、2N塩酸水（20 g）で洗浄した。20℃で24%水酸化ナトリウム水溶液（52.24 g）を滴下し、THF（28.22 mL）を滴下した。水（30 mL）を滴下して撹拌後、析出した結晶をろ取し、20%THF水溶液（50 g）で洗浄後、減圧乾燥して4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（10.3 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１７９／１８１［Ｍ＋Ｈ］＋ (Another method 2) Production of 4-chloroisoquinoline-3-amine (2)
Figure 0007032903000032
 Isoquinoline-3-amine (1) (10.00 g), water (20 mL) and 35% hydrochloric acid (28.02 g) were mixed and heated to 65 ° C. A 35% hydrogen peroxide solution (6.68 g) was added dropwise, and the mixture was stirred for about 2 hours. After precoat filtration with a mixture of Celite (0.50 g) and activated carbon (0.50 g), the cells were washed with 2N hydrochloric acid water (20 g). A 24% aqueous sodium hydroxide solution (52.24 g) was added dropwise at 20 ° C., and THF (28.22 mL) was added dropwise. After dropping water (30 mL) and stirring, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with a 20% THF aqueous solution (50 g), and dried under reduced pressure to 4-chloroisoquinoline-3-amine (2) (10.3 g). , Yellow crystals) were obtained.
MS / APCI (m / z): 179/181 [M + H] +

（２）4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（4）の製造

Figure 0007032903000033
精製水（40 mL）、炭酸セシウム（29,29 g）を混合し、トルエン（48 mL）を加えた。酢酸パラジウム（0.30 g）、トリシクロヘキシルホスフィン（0.75 g）、4-クロロイソキノリン-3-アミン（2）（LIA，8.00g）およびシクロプロピルボロン酸（3）（5.80 g）を加え、トルエン（8 mL）で洗い込み後、アルゴン置換した。89℃で約8時間反応させた後、50℃へ冷却し、トルエン（24 mL）を加えて撹拌後、分液した。有機層を異物ろ過した後、トルエン（24 mL）で洗浄した。50℃で2N塩酸水溶液（38mL）、活性炭（0.41 g）を加えて撹拌後、減圧ろ過し、2N塩酸水溶液（8 mL）で洗浄後、分液した。水層に活性炭（0.42 g）を加え、撹拌後、減圧ろ過し、2N塩酸水溶液（16 mL）で洗浄後、アセトニトリル（41 mL）を加えた。25℃で2N水酸化ナトリウム水溶液（72 mL）を滴下した。析出した結晶をろ取し、水（80 mL）で3回洗浄後、減圧乾燥して4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（4）（7.34 g，黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋ (2) Production of 4-cyclopropylisoquinoline-3-amine (4)
Figure 0007032903000033
 Purified water (40 mL) and cesium carbonate (29,29 g) were mixed, and toluene (48 mL) was added. Add palladium acetate (0.30 g), tricyclohexylphosphin (0.75 g), 4-chloroisoquinoline-3-amine (2) (LIA, 8.00 g) and cyclopropylboronic acid (3) (5.80 g) and toluene (8). After washing with mL), it was replaced with argon. After reacting at 89 ° C. for about 8 hours, the mixture was cooled to 50 ° C., toluene (24 mL) was added, and the mixture was stirred and then separated. The organic layer was filtered for foreign matter and then washed with toluene (24 mL). A 2N aqueous hydrochloric acid solution (38 mL) and activated carbon (0.41 g) were added at 50 ° C., the mixture was stirred, filtered under reduced pressure, washed with a 2N aqueous hydrochloric acid solution (8 mL), and separated. Activated carbon (0.42 g) was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred, filtered under reduced pressure, washed with a 2N aqueous hydrochloric acid solution (16 mL), and then acetonitrile (41 mL) was added. A 2N aqueous sodium hydroxide solution (72 mL) was added dropwise at 25 ° C. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water (80 mL) three times, and dried under reduced pressure to obtain 4-cyclopropylisoquinoline-3-amine (4) (7.34 g, yellow crystals).
MS / APCI (m / z): 185 [M + H] +

（３）エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)スルファモイル]ベンゾアート（6）の製造

Figure 0007032903000034
ピリジン (28 mL)、4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（4） (4.00 g)を混合し、40 ℃でエチル 4-(クロロスルホニル)ベンゾアート(5)(5.68 g)のアセトニトリル (16 mL)溶液を滴下し、約4時間撹拌した。25℃へ温度調節後、4-(クロロスルホニル)ベンゾアート（5） (0.51 g)を追加し、さらに約10時間撹拌した。水道水(0.8 mL)を加え、液量が14 mLになるまで減圧濃縮し、トルエン (44 mL)、2N塩酸水溶液 (30 mL)を加え、50℃で撹拌した。分液後、有機層に2N塩酸水溶液 (27 mL)を仕込み、50℃にて撹拌した。分液後、炭酸カリウム (0.84 g)、水 (28 mL)の混合液を加え、50℃にて撹拌した。分液後、水道水 (28 mL)を加え、50℃で撹拌した。分液後、液量が16 mL以下になるまで減圧濃縮後、アセトニトリル (60 mL)を加え、液量が16 mL以下になるまで減圧濃縮した。再度、アセトニトリル (60 mL)を加え、液量が16 mL以下になるまで減圧濃縮後、アセトニトリルを加え、液量を25.6 mLとした後、エタノール (6 mL)を加え50℃で撹拌した。20℃まで冷却し、水 (40 mL)を滴下後、撹拌し、析出した結晶をろ取した。アセトニトリル（12 mL）、水 (28 mL)の混液にて結晶を洗浄後、減圧乾燥することにより、エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)スルファモイル]ベンゾアート（6）（8.16 g，黄土色結晶)を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋ (3) Production of ethyl 4-[(4-cyclopropylisoquinoline-3-yl) sulfamoyl] benzoate (6)
Figure 0007032903000034
 Pyridine (28 mL), 4-cyclopropylisoquinoline-3-amine (4) (4.00 g) are mixed and ethyl 4- (chlorosulfonyl) benzoate (5) (5.68 g) acetonitrile (16 mL) at 40 ° C. ) The solution was added dropwise and stirred for about 4 hours. After adjusting the temperature to 25 ° C, 4- (chlorosulfonyl) benzoate (5) (0.51 g) was added, and the mixture was further stirred for about 10 hours. Tap water (0.8 mL) was added, concentrated under reduced pressure until the liquid volume reached 14 mL, toluene (44 mL) and 2N aqueous hydrochloric acid solution (30 mL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. After the liquid separation, a 2N aqueous hydrochloric acid solution (27 mL) was charged into the organic layer, and the mixture was stirred at 50 ° C. After separation, a mixture of potassium carbonate (0.84 g) and water (28 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. After separation, tap water (28 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. After separation, the mixture was concentrated under reduced pressure until the volume was 16 mL or less, acetonitrile (60 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure until the volume was 16 mL or less. Acetonitrile (60 mL) was added again, concentrated under reduced pressure until the liquid volume became 16 mL or less, acetonitrile was added, the liquid volume was adjusted to 25.6 mL, ethanol (6 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. The mixture was cooled to 20 ° C., water (40 mL) was added dropwise, the mixture was stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing the crystals with a mixed solution of acetonitrile (12 mL) and water (28 mL) and drying under reduced pressure, ethyl 4-[(4-cyclopropylisoquinoline-3-yl) sulfamoyl] benzoate (6) (8.16). g, ocher crystals) were obtained.
MS / APCI (m / z): 397 [M + H]＋

（４）エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート（8）

Figure 0007032903000035
N-メチルピロリドン (NMP) (45 mL)、エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート（6） (5.00 g)を混合し、炭酸カリウム (1.75 g)を加えた。25℃で撹拌下、1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（7）(3.56 g)とN-メチルピロリドン (2.5 mL)の混合溶液を滴下後、N-メチルピロリドン (2.5 mL)で洗い込んだ後、25℃にて約6時間撹拌した。水 (20 mL)を滴下して撹拌し、析出した結晶をろ取した。水 (120 mL)で洗浄した後、減圧乾燥することにより、エチル 4-[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート（8）（6.88 g，淡黄色結晶）を得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋ (4) Ethyl 4-[(4-Cyclopropylisoquinoline-3-yl) {[4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} sulfamoyl] benzoart (8)
Figure 0007032903000035
 N-Methylpyrrolidone (NMP) (45 mL), ethyl 4-[(4-cyclopropylisoquinoline-3-yl) {[4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} sulfamoyl] benzoate (6) (5.00 g) ) Was mixed and potassium carbonate (1.75 g) was added. Under stirring at 25 ° C, a mixed solution of 1- (bromomethyl) -4- (trifluoromethoxy) benzene (7) (3.56 g) and N-methylpyrrolidone (2.5 mL) was added dropwise, and then N-methylpyrrolidone (2.5 mL) was added dropwise. After washing with), the mixture was stirred at 25 ° C. for about 6 hours. Water (20 mL) was added dropwise, the mixture was stirred, and the precipitated crystals were collected by filtration. After washing with water (120 mL) and drying under reduced pressure, ethyl 4-[(4-cyclopropylisoquinoline-3-yl) {[4- (trifluoromethoxy) phenyl] methyl} sulfamoyl] benzoate (8) ) (6.88 g, pale yellow crystals) was obtained.
MS / APCI (m / z): 571 [M + H] +

本発明によって、良好な収率で、医薬品としての工業的規模での生産に好適な化合物（Ｉ）の製造方法が提供される。 The present invention provides a method for producing compound (I), which has a good yield and is suitable for industrial scale production as a pharmaceutical product.

Claims (8)

化合物（４）：
Figure 0007032903000036
 の製造方法であって、
（ｉ）化合物（１）：
Figure 0007032903000037
 をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：
Figure 0007032903000038
 を得る；そして、
（ii）該化合物（２）を、パラジウム触媒、塩基、および配位子の存在下、化合物（３）：
Figure 0007032903000039
 とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：
Figure 0007032903000040
 を得る、
ことを含む、該製造方法。 Compound (4):
Figure 0007032903000036
 It is a manufacturing method of
(I) Compound (1):
Figure 0007032903000037
 By reacting with a chlorogenic agent to chloronate the compound (2):
Figure 0007032903000038
 And get
(Ii) The compound (2) is subjected to the compound (3): in the presence of a palladium catalyst , a base, and a ligand .
Figure 0007032903000039
 By subjecting to the coupling reaction with compound (4) :.
Figure 0007032903000040
 To get
The manufacturing method including the above. 化合物（９）
Figure 0007032903000041
 の製造方法であって、
（i）化合物（１）：
Figure 0007032903000042
 をクロロ化剤と反応させてクロロ化することにより、化合物（２）：
Figure 0007032903000043
 を得る；
（ii）化合物（２）を、パラジウム触媒、塩基、および配位子の存在下、化合物（３）：
Figure 0007032903000044
 とのカップリング反応に付すことにより、化合物（４）：
Figure 0007032903000045
 を得る；
（iii）該化合物（４）を化合物（５）：
Figure 0007032903000046
 とのスルホニルアミド化反応に付すことにより、化合物（６）：
Figure 0007032903000047
 を得る；
（iv）該化合物（６）を化合物（７）：
Figure 0007032903000048
 とのＮ－アルキル化反応に付すことにより、化合物（８）：
Figure 0007032903000049
 を得る；そして、
（v）該化合物（８）を加水分解反応に付すことにより、化合物（９）：
Figure 0007032903000050
 を得ることを含む、該製造方法。 Compound (9)
Figure 0007032903000041
 It is a manufacturing method of
(I) Compound (1):
Figure 0007032903000042
 By reacting with a chlorogenic agent to chloronate the compound (2):
Figure 0007032903000043
 Get;
(Ii) Compound (2) is added to compound (3) in the presence of a palladium catalyst , a base, and a ligand .
Figure 0007032903000044
 By subjecting to the coupling reaction with compound (4) :.
Figure 0007032903000045
 Get;
(Iii) The compound (4) is compounded with the compound (5):
Figure 0007032903000046
 By subjecting to the sulfonylamidation reaction with compound (6):
Figure 0007032903000047
 Get;
(Iv) The compound (6) is compounded with compound (7) :.
Figure 0007032903000048
 By subjecting to the N-alkylation reaction with compound (8) :.
Figure 0007032903000049
 And get
(V) By subjecting the compound (8) to a hydrolysis reaction, the compound (9):
Figure 0007032903000050
 The manufacturing method comprising obtaining. 工程（ｉ）において使用するクロロ化剤が、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ－クロロフタルイミドからなる群から選ばれる試薬である、請求項１または２に記載する製造方法。 The chloroagent used in step (i) is N-chlorosuccinimide (NCS), 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin (DCH), hydrogen peroxide / hydrochloric acid, chlorine, trichloroisocyanuric acid, copper chloride. The production method according to claim 1 or 2 , wherein the reagent is selected from the group consisting of sulfyl chloride, t-butyl hypochlorite, sodium hypochlorite, oxalyl chloride, and N-chlorophthalimide. 工程（ｉ）におけるクロロ化反応が、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類および水からなる群から選ばれる溶媒中で行われる、請求項１、２または３のいずれか１項に記載する製造方法。 The chlorolysis reaction in the step (i) is carried out in a solvent selected from the group consisting of esters, aromatic hydrocarbons, ethers and water, according to any one of claims 1, 2 or 3 . Production method. 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ〔１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムからなる群から選ばれる試薬である、請求項１または２～４のいずれか１項に記載する製造方法。 The group in which the palladium catalyst used in step (ii) consists of palladium chloride, palladium acetate, dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (PdCl 2 (dppf)), and tetrakistriphenylphosphine palladium. The production method according to any one of claims 1 or 2 to 4 , which is a reagent selected from the above. 工程（ii）において使用する塩基が、アルカリ金属低級アルコキシドおよび無機塩基からなる群から選ばれる試薬である、請求項１または２～５のいずれか１項に記載する製造方法。 The production method according to any one of claims 1 or 2 to 5 , wherein the base used in the step (ii) is a reagent selected from the group consisting of an alkali metal lower alkoxide and an inorganic base. 工程（ii）において使用するパラジウム触媒が、塩化パラジウムまたは酢酸パラジウムであり、塩基が、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選ばれる無機塩基であり、配位子が、トリフェニルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンである、請求項１または２～６のいずれか１項に記載する製造方法。 The palladium catalyst used in step (ii) is palladium chloride or palladium acetate, the base is an inorganic base selected from the group consisting of potassium phosphate, cesium carbonate, potassium carbonate, and sodium carbonate, and the ligand is , Triphenylphosphine or tricyclohexylphosphine, according to any one of claims 1 or 2 to 6 . 工程（ii）のカップリング反応が、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で行われ、ここで、該有機溶媒が、芳香族炭化水素類、エステル類、非プロトン性極性溶媒、スルホキシド類、エーテル類、およびニトリル類からなる群から選ばれる、請求項１または２～７のいずれか１項に記載する製造方法。 The coupling reaction of step (ii) is carried out in a two-layer solvent consisting of water and an organic solvent, wherein the organic solvent is an aromatic hydrocarbon, an ester, an aprotic polar solvent, a sulfoxide and the like. The production method according to any one of claims 1 or 2 to 7 , which is selected from the group consisting of, ethers, and nitriles.
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