JP7020669B2 - Manufacturing method of desmosine and isodesmosine - Google Patents
Manufacturing method of desmosine and isodesmosine Download PDFInfo
- Publication number
- JP7020669B2 JP7020669B2 JP2017243119A JP2017243119A JP7020669B2 JP 7020669 B2 JP7020669 B2 JP 7020669B2 JP 2017243119 A JP2017243119 A JP 2017243119A JP 2017243119 A JP2017243119 A JP 2017243119A JP 7020669 B2 JP7020669 B2 JP 7020669B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound represented
- solvent
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC*[C@@](*)CCCCN Chemical compound CC*[C@@](*)CCCCN 0.000 description 3
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、デスモシンおよびイソデスモシンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing desmosine and isodesmosine.
慢性閉塞性肺疾患（Chronic Obstructive Pulmonary Disease：ＣＯＰＤ）は、気管支炎や肺気腫などの病気の総称である。世界保健機関（World Health Organization：ＷＨＯ）によると、ＣＯＰＤは２０１５年の死亡原因の第４位を占めている。ＣＯＰＤについては、そもそもの病態が極めて複雑で未知の部分が多く、根本的治療薬すら存在しない。今世紀、発展途上国での喫煙者の増加や産業発展による大気汚染により、世界規模でのＣＯＰＤ患者の急増が危惧されているため、迅速かつ簡便な検査法の確立が至上命題となっている。 Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a general term for diseases such as bronchitis and emphysema. According to the World Health Organization (WHO), COPD is the fourth leading cause of death in 2015. With regard to COPD, the pathological condition is extremely complicated in the first place, and there are many unknown parts, and even a radical therapeutic drug does not exist. Due to the increasing number of smokers in developing countries and air pollution caused by industrial development in this century, there is a concern that the number of COPD patients will increase rapidly on a global scale, so the establishment of a quick and simple test method has become a top priority.
ＣＯＰＤ患者の痰・血液・尿を加水分解処理し、高速液体クロマトグラフ－タンデム質量分析計（Liquid Chromatography-Mass Spectrometry：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）で分析すると、肺胞の伸縮を司る弾性繊維エラスチンの架橋アミノ酸であり下記式（１）に示されるイソデスモシンおよびその異性体であり下記式（２）に示されるデスモシンが観測される。健常者と比べて、ＣＯＰＤ患者におけるそれらの存在量が異なることから、デスモシン類はＣＯＰＤのバイオマーカーとして有望視されている。 When sputum, blood, and urine of COPD patients are hydrolyzed and analyzed by a high-speed liquid chromatography-Mass spectrometer (LC-MS / MS), the elastic fiber elastin that controls the expansion and contraction of the alveolar alveolar Isodesmosine, which is a cross-linked amino acid and is represented by the following formula (1), and desmosin, which is an isomer thereof and is represented by the following formula (2), are observed. Desmosine is a promising biomarker for COPD because of its different abundance in COPD patients compared to healthy individuals.
デスモシンの全合成に関する技術として、非特許文献１および２に記載のものがある。 As a technique relating to the total synthesis of desmosine, there are those described in Non-Patent Documents 1 and 2.
また、技術分野は異なるが、ピリジン環を有する化合物の合成法に関する技術として、非特許文献３に記載のものがある。 Further, although the technical fields are different, there is one described in Non-Patent Document 3 as a technique for synthesizing a compound having a pyridine ring.
本発明は、デスモシンまたはイソデスモシンを選択的に得る製造方法を提供するものである。 The present invention provides a production method for selectively obtaining desmosine or isodesmosine.
下記一般式（Ｉ－１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ－２）に示される化合物またはその塩の一方を他方に対して選択的に製造する方法であって、
以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程と、
溶媒群Ａ：水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒および水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒、
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒、
溶媒群を選択する前記工程で選択した前記溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程と、
を含み、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ａを選択する工程である場合、一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－１）を選択的に得る工程であり、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ｂを選択する工程である場合、一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－２）を選択的に得る工程である、製造方法が提供される。
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
The step of selecting one of the following solvent groups, solvent group A and solvent group B, and
Solvent group A: water / tetrahydrofuran mixed solvent, water / dimethyl sulfoxide mixed solvent, water / dimethylformamide mixed solvent, water / dioxane mixed solvent and water / dimethylformamide / dioxane mixed solvent ,
Solvent group B: an organic chlorine compound solvent, a non-polar solvent having an ether bond, and a hydrocarbon solvent having a total carbon number of 6 or more and 10 or less.
Selecting the solvent group In the solvent or mixed solvent selected from the solvent contained in the solvent group selected in the above step or the mixed solvent, the compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and the following general formula (XIII) ) In the presence of the compound represented by the following general formula (XIV), the compound represented by the following general formula (XV-1) or a salt thereof and the following general formula (XV-2). Or the step of selectively forming one of the compounds shown in the salt with respect to the other,
Including
When the step of selecting the solvent group is the step of selecting the solvent group A, the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof. The step of selectively forming one with respect to the other is a step of selectively obtaining the general formula (XV-1).
When the step of selecting the solvent group is the step of selecting the solvent group B, the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof. Provided is a manufacturing method in which the step of selectively forming one with respect to the other is a step of selectively obtaining the general formula (XV-2) .
M (OTf) 3 (XIV)
(In the above general formula (XIV), M is a trivalent metal atom and Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.)
本発明によれば、デスモシンまたはイソデスモシンを選択的に得る製造方法を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a production method for selectively obtaining desmosine or isodesmosine.
以下、本発明の実施形態を具体例に基づいて説明する。複数の実施形態に記載の態様を組み合わせて用いることもできる。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to specific examples. It is also possible to use a combination of the embodiments described in a plurality of embodiments.
（第一の実施形態）
本実施形態は、下記一般式（Ｉ－１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ－２）に示される化合物またはその塩の一方を他方に対して選択的に製造する方法に関する。
(First embodiment)
The present embodiment relates to a method for selectively producing one of the compound represented by the following general formula (I-1) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (I-2) or a salt thereof with respect to the other. ..
（上記一般式（Ｉ－１）および（Ｉ－２）中、Ｒ1は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ基である。）
上記一般式（Ｉ－１）および（Ｉ－２）に示した化合物は、具体的には、それぞれ、イソデスモシンおよびデスモシンである。
(In the above general formulas (I-1) and (I-2), R 1 is a −CH 2 CH 2 CH 2 CH (NH 2 ) COOH group.)
Specifically, the compounds represented by the general formulas (I-1) and (I-2) are isodesmosine and desmosine, respectively.
本実施形態における製造方法は、以下の工程１および工程２を含む。
（工程１）以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程。
溶媒群Ａ：水と水混和性有機溶媒との混合溶媒
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒
（工程２）工程１で選択した溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程。
The manufacturing method in the present embodiment includes the following steps 1 and 2.
(Step 1) A step of selecting one of the following solvent groups A and B.
Solvent group A: A mixed solvent of water and a water-miscible organic solvent Solvent group B: An organic chlorine compound solvent, a non-polar solvent having an ether bond, and a hydrocarbon solvent having a total carbon number of 6 or more and 10 or less (step 2). In the solvent selected from the solvent included in the solvent group selected in 1 or the mixed solvent or the mixed solvent, the compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (XIII) are mixed. By reacting in the presence of the compound represented by the following general formula (XIV), the compound represented by the following general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (XV-2) or a salt thereof The process of selectively forming one with respect to the other.
（上記一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。） (In the above general formula (XII), X 1 is an amino group which may be protected, and Y 1 is a carboxyl group which may be protected.)
（上記一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。）
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
(In the above general formula (XIII), X 2 is an amino group which may be protected, and Y 2 is a carboxyl group which may be protected.)
M (OTf) 3 (XIV)
(In the above general formula (XIV), M is a trivalent metal atom and Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.)
（上記一般式（ＸＶ－１）および（ＸＶ－２）中、Ｘ1およびＹ1はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1およびＹ1と同一であり、Ｘ2およびＹ2はそれぞれ前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2と同一である。また、Ｒ17は－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨＸ2Ｙ2基である。） (In the general formulas (XV-1) and (XV-2), X 1 and Y 1 are the same as X 1 and Y 1 in the general formula (XII), respectively, and X 2 and Y 2 are the general formulas, respectively. It is the same as X 2 and Y 2 in the formula (XIII), and R 17 is -CH 2 CH 2 CH 2 CHX 2 Y 2 groups.)
本実施形態においては、工程１において、溶媒群ＡおよびＢのうち、いずれか一方を選択するとともに、工程２において、選択した溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒を用いて、一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下、一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを反応させる。これにより、一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物と、一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物のうち、一方を他方に対して選択的に形成する。このため、工程１において選択した溶媒群に基づき、一般式（Ｉ－１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ－２）に示される化合物またはその塩のうち、一方を他方に対して高い選択性で安定的に得ることができる。
以下、各工程についてさらに具体的に説明する。
In the present embodiment, one of the solvent groups A and B is selected in step 1, and the solvent or mixed solvent contained in the selected solvent group is used in step 2 to use the general formula (XIV). In the presence of the compound represented by the above, the compound represented by the general formula (XII) or a salt thereof is reacted with the compound represented by the general formula (XIII). Thereby, one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof are selectively formed with respect to the other. Therefore, based on the solvent group selected in step 1, one of the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (I-2) or a salt thereof is used as the other. On the other hand, it can be stably obtained with high selectivity.
Hereinafter, each step will be described in more detail.
（工程１）
工程１においては、溶媒群ＡおよびＢのうち、いずれか１つの群を選択する。
このうち、溶媒群Ａは、水と水混和性有機溶媒との混合溶媒である。ここで、水混和性有機溶媒とは、水と任意の割合で相溶する有機溶媒をいう。水混和性有機溶媒の具体例として、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチル、メタノールが挙げられる。
溶媒群Ｂにおいて、エーテル結合を有する非極性溶媒として、ジオキサン、ジエチルエーテル等の、エーテル結合を有する非極性化合物である溶媒が挙げられる。
溶媒群Ｂにおいて、有機塩素化合物溶媒の具体例として、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムが挙げられる。
また、溶媒群Ｂにおいて、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒の具体例として、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；ヘキサン等の飽和炭化水素溶媒が挙げられる。
(Step 1)
In step 1, any one of the solvent groups A and B is selected.
Of these, the solvent group A is a mixed solvent of water and a water-miscible organic solvent. Here, the water-miscible organic solvent means an organic solvent that is compatible with water at an arbitrary ratio. Specific examples of the water-miscible organic solvent include tetrahydrofuran (THF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), ethyl acetate, and methanol.
In the solvent group B, examples of the non-polar solvent having an ether bond include a solvent which is a non-polar compound having an ether bond such as dioxane and diethyl ether.
Specific examples of the organic chlorine compound solvent in the solvent group B include dichloromethane, dichloroethane, and chloroform.
Further, in the solvent group B, specific examples of the hydrocarbon solvent having 6 or more and 10 or less total carbon atoms include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene; and saturated hydrocarbon solvents such as hexane.
さらに具体的には、本実施形態において、溶媒群Ａが、水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒および水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒を含み、溶媒群Ｂが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエンを含む。 More specifically, in the present embodiment, the solvent group A is a water / tetrahydrofuran mixed solvent, a water / dimethylsulfoxide mixed solvent, a water / dimethylformamide mixed solvent, a water / dioxane mixed solvent, and a water / dimethylformamide / dioxane mixed solvent. The solvent group B contains dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dioxane, diethyl ether, benzene and toluene.
本実施形態において、一般式（Ｉ－１）に示した化合物を選択的に合成する場合には、溶媒群Ａを選択し、一般式（Ｉ－２）に示した化合物を選択的に合成する場合には、溶媒群Ｂを選択する。これらの各場合について、第二および第三の実施形態にてさらに説明する。 In the present embodiment, when the compound represented by the general formula (I-1) is selectively synthesized, the solvent group A is selected and the compound represented by the general formula (I-2) is selectively synthesized. In that case, the solvent group B is selected. Each of these cases will be further described in the second and third embodiments.
（工程２）
工程２においては、アミノ基を有する化合物であるリシンまたはその保護体あるいはその塩と、アルデヒド基を有する化合物であるアリシンまたはその保護体とを原料として、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩を触媒としたChichibabinピリジン合成により、ピリジン環を形成して一般式（ＸＶ－１）に示される化合物またはその塩あるいは一般式（ＸＶ－２）に示される化合物またはその塩のうち一方を他方に対して選択的に得る。
(Step 2)
In step 2, lysine, which is a compound having an amino group, or a protected substance thereof or a salt thereof, and alysine, which is a compound having an aldehyde group or a protected substance thereof, are used as raw materials, and a metal trifluoromethanesulfonate is used as a catalyst. By Chichibabin pyridine synthesis, a pyridine ring is formed and one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof or the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof is selectively selected with respect to the other. Get to.
上記原料のうち、アミノ基を有する化合物として一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が用いられる。一般式（ＸＩＩ）中、Ｘ1は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ1は保護されていてもよいカルボキシル基である。
また、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物の塩の具体例として、一般式（ＸＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
Among the above raw materials, the compound represented by the general formula (XII) or a salt thereof is used as the compound having an amino group. In the general formula (XII), X 1 is an amino group which may be protected, and Y 1 is a carboxyl group which may be protected.
Specific examples of the salt of the compound represented by the general formula (XII) include hydrochloride of terminal amines and trifluoromethanesulfonates in the general formula (XII). By using these salts, for example, water solubility can be enhanced.
一般式（ＸＩＩ）において、Ｘ1が保護されたアミノ基である化合物の具体例として、下記一般式（ＩＩ）に示す化合物が挙げられる。 Specific examples of the compound in which X 1 is a protected amino group in the general formula (XII) include the compounds represented by the following general formula (II).
（上記一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基（以下、「Ｂｏｃ基」とも呼ぶ。）またはベンジルオキシカルボニル基（以下、「Ｃｂｚ基」とも呼ぶ。）であり、Ｒ4はｔｅｒｔ－ブチル基（以下、「ｔＢｕ基」とも呼ぶ。）、ベンジル基（以下、「Ｂｎ基」とも呼ぶ。）、メチル基またはエチル基である。） (In the above general formula (II), R 3 is a tert-butyloxycarbonyl group (hereinafter, also referred to as “Boc group”) or a benzyloxycarbonyl group (hereinafter, also referred to as “Cbz group”), and R 4 Is a tert-butyl group (hereinafter, also referred to as " t Bu group"), a benzyl group (hereinafter, also referred to as "Bn group"), a methyl group or an ethyl group.)
一般式（ＩＩ）中、Ｒ3はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、Ｒ4はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはｔＢｕ基である。
一般式（ＩＩ）に示した化合物の塩の具体例としては、一般式（ＩＩ）における末端アミンの塩酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等が挙げられる。これらの塩を用いることにより、たとえば水溶性を高めることができる。
In the general formula (II), R 3 is a Boc group or a Cbz group, preferably a Boc group. Further, R 4 is a t Bu group, a Bn group, a methyl group or an ethyl group, and is preferably a t Bu group.
Specific examples of the salt of the compound represented by the general formula (II) include hydrochlorides of terminal amines and trifluoromethanesulfonates in the general formula (II). By using these salts, for example, water solubility can be enhanced.
また、工程２における原料のうち、アルデヒド基を有する化合物として、一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が用いられる。一般式（ＸＩＩＩ）中、Ｘ2は保護されていてもよいアミノ基であり、Ｙ2は保護されていてもよいカルボキシル基である。
Ｙ1が保護されたカルボキシル基である化合物の具体例として、下記一般式（ＩＩＩ）に示す化合物が挙げられる。
Further, among the raw materials in step 2, the compound represented by the general formula (XIII) is used as the compound having an aldehyde group. In the general formula (XIII), X 2 is an amino group which may be protected, and Y 2 is a carboxyl group which may be protected.
Specific examples of the compound in which Y 1 is a protected carboxyl group include the compound represented by the following general formula (III).
（上記一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5は各々独立してＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基である。） (In the above general formula (III), R 5 is independently a Boc group or a Cbz group, and R 6 is a t Bu group, a Bn group, a methyl group or an ethyl group.)
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ5はＢｏｃ基またはＣｂｚ基であり、好ましくはＢｏｃ基である。また、２つのＲ5基は同じであっても異なっていてもよいが、同じ基であることが好ましく、２つのＲ5基がいずれもＢｏｃ基であることがさらに好ましい。Ｒ6はｔＢｕ基、Ｂｎ基、メチル基またはエチル基であり、好ましくはＢｎ基またはｔＢｕ基である。 In the general formula (III), R 5 is a Boc group or a Cbz group, preferably a Boc group. Further, the two R5 groups may be the same or different, but it is preferable that they are the same group, and it is further preferable that both of the two R5 groups are Boc groups. R 6 is a t Bu group, a Bn group, a methyl group or an ethyl group, preferably a Bn group or a t Bu group.
また、後述する工程３における工程短縮化の観点からは、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5を同じ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6を同じ基とすることが好ましい。また、Ｒ3～Ｒ6が同一工程で除去可能な基である構成とすることが好ましい。具体的には、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5をいずれもＢｏｃ基とし、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6をいずれもｔＢｕ基とすることが好ましい。これにより、工程３においてＲ3～Ｒ6の脱保護を一段階でおこなうことができる。 Further, from the viewpoint of process shortening in step 3 described later, R 3 in the general formula (II) and R 5 in the general formula (III) are used as the same group, and R 4 in the general formula (II) and the general formula (II) are used as the same group. It is preferable to use R 6 in the formula (III) as the same group. Further, it is preferable that R 3 to R 6 are groups that can be removed in the same step. Specifically, R 3 in the general formula (II) and R 5 in the general formula (III) are both Boc groups, and R 4 in the general formula (II) and R 6 in the general formula (III). Is preferably a tBu group. As a result, deprotection of R 3 to R 6 can be performed in one step in step 3.
工程２における一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物の使用量としては、目的とする反応を妨げない程度であれば制限はないが、たとえば、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して１モル当量以上、好ましくは３モル当量以上とし、また、たとえば２０モル当量以下、好ましくは１０モル当量以下とすることができる。 The amount of the compound represented by the general formula (XIII) used in step 2 is not limited as long as it does not interfere with the desired reaction, but is, for example, 1 mol with respect to the compound represented by the general formula (XII). It can be equal to or more than, preferably 3 molar equivalents or more, and can be, for example, 20 molar equivalents or less, preferably 10 molar equivalents or less.
一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）に示した化合物は、公知の方法を用いて合成することができる。たとえば、国際公開第２０１４／１１９４７９号に記載の方法を用いてこれらの化合物を得ることができる。 The compounds represented by the general formulas (XII) and (XIII) can be synthesized by using known methods. For example, these compounds can be obtained using the methods described in WO 2014/11479.
次に、工程２における原料のうち、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物について説明する。
一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、金属のトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、Chichibabinピリジン合成反応の触媒として機能する。また、一般式（ＸＩＶ）に示した化合物は、たとえばプロトン性溶媒中で安定なルイス酸として機能する。
一般式（ＸＩＶ）において、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。また、一般式（ＸＩＶ）において、Ｍは３価の金属原子を示す。Ｍの具体例として、ランタノイド系金属や遷移金属が挙げられ、好ましくは、Ｍはランタノイド系金属である。
ランタノイド系金属の具体例として、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｔｂ、Ｈｏ、ＴｍおよびＬｕからなる群から選択される１種が挙げられ、好ましくは、Ｌａ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｇｄ、Ｓｃ、Ｙ、Ｄｙ、ＥｒおよびＹｂからなる群から選択される１種であり、より好ましくはＰｒまたはＬａであり、さらに好ましくはＰｒである。
また、遷移金属の具体例として、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｚｎが挙げられる。
Next, among the raw materials in step 2, the compound represented by the general formula (XIV) will be described.
The compound represented by the general formula (XIV) is a metal trifluoromethanesulfonate and functions as a catalyst for the Chichibabin pyridine synthesis reaction. Further, the compound represented by the general formula (XIV) functions as a stable Lewis acid in a protonic solvent, for example.
In the general formula (XIV), Tf is a trifluoromethylsulfonyl group. Further, in the general formula (XIV), M represents a trivalent metal atom. Specific examples of M include lanthanoid-based metals and transition metals, and M is preferably a lanthanoid-based metal.
Specific examples of the lanthanoid-based metal include one selected from the group consisting of La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er, Yb, Sm, Eu, Tb, Ho, Tm and Lu. It is preferably one selected from the group consisting of La, Pr, Nd, Gd, Sc, Y, Dy, Er and Yb, more preferably Pr or La, and even more preferably Pr.
Moreover, Cu, Fe, Zn can be mentioned as a specific example of a transition metal.
溶媒としては、工程１で選択された溶媒群Ａに含まれる混合溶媒、または、溶媒群Ｂに含まれる溶媒を用いる。
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してモル濃度でたとえば０．００１～１Ｍ程度とすることができ、０.０１～０．０２Ｍとすることが好ましい。
As the solvent, the mixed solvent contained in the solvent group A selected in step 1 or the solvent contained in the solvent group B is used.
The amount of the solvent used can be, for example, about 0.001 to 1 M in molar concentration with respect to the compound represented by the general formula (XII), and is preferably 0.01 to 0.02 M.
また、工程２において、反応効率の向上、目的化合物の収率向上等の観点から、反応溶媒とは別に、添加剤を用いてもよい。たとえば、出発物質に加えて、微量の水を反応溶媒中に添加してもよい。
このとき、添加剤としての水の使用量は、触媒活性および副反応抑制の観点から、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対してたとえば２０～２００物質量倍程度とすることができ、好ましくは５０～１００物質量倍とする。
Further, in step 2, an additive may be used separately from the reaction solvent from the viewpoint of improving the reaction efficiency and the yield of the target compound. For example, in addition to the starting material, trace amounts of water may be added to the reaction solvent.
At this time, the amount of water used as an additive can be, for example, about 20 to 200 times the amount of the compound represented by the general formula (XII) from the viewpoint of catalytic activity and suppression of side reactions, which is preferable. Is 50 to 100 times the amount of substance.
反応温度は、たとえば－２０℃程度から溶媒の沸点までとすることができるが、反応速度の観点からは２０℃以上が好ましい。また、生成物の安定性の観点からは１００℃以下が好ましい。また、たとえば室温（２５℃、以下同じ。）環境下で反応をおこなってもよい。 The reaction temperature can be, for example, from about −20 ° C. to the boiling point of the solvent, but is preferably 20 ° C. or higher from the viewpoint of the reaction rate. Further, from the viewpoint of product stability, 100 ° C. or lower is preferable. Further, for example, the reaction may be carried out in an environment of room temperature (25 ° C., the same applies hereinafter).
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば６～５０時間、好ましくは１２～２４時間とする。 The reaction time can be set depending on the reaction temperature, stirring efficiency, etc., and is, for example, 6 to 50 hours, preferably 12 to 24 hours.
また、一般式（ＸＩＩ）におけるＸ1、Ｙ1、一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ2およびＹ2のうち、少なくとも１つが保護された基であるとき、工程２の後、以下の工程をさらに含んでもよい：
（工程３）一般式（ＸＶ－１）に示す化合物またはその塩あるいは一般式（ＸＶ－２）に示す化合物またはその塩を一般式（Ｉ－１）に示した化合物またはその塩あるいは一般式（Ｉ－２）に示す化合物またはその塩に変換する工程。
Further, when at least one of X 1 , Y 1 in the general formula (XII) and X 2 and Y 2 in the general formula (XIII) is a protected group, the following steps are further included after the step 2. May be:
(Step 3) A compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof or a compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof is a compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof or a general formula (step 3). Step of converting to the compound shown in I-2) or a salt thereof.
工程３においては、工程２で得られた一般式（ＸＶ－１）または（ＸＶ－２）の化合物中のアミノ基およびカルボキシル基を脱保護することにより、一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に示した化合物を得る。
脱保護には、Ｘ1、Ｙ1、Ｘ2およびＹ2の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
In step 3, the general formula (I-1) or (I) is obtained by deprotecting the amino group and the carboxyl group in the compound of the general formula (XV-1) or (XV-2) obtained in step 2. -The compound shown in -2) is obtained.
For deprotection, known methods can be used depending on the type of protecting group X 1 , Y 1 , X 2 and Y 2 .
たとえば、一般式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、それぞれ、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に示した化合物であるとき、脱保護には、Ｒ3～Ｒ6の保護基の種類に応じて公知の方法を用いることができる。
たとえば、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4がｔＢｕ基であり、一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がＢｎ基である場合には、たとえば水素およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を用いた接触還元によりＢｎ基を除去する。接触還元の条件は、たとえばＰｄ／Ｃ ５００ｍｏｌ／％、室温（２５℃、以下同じ。）、２４時間とする。
次いで、たとえばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。
For example, when the compounds represented by the general formulas (XII) and (XIII) are the compounds represented by the general formulas (II) and (III), respectively, deprotection involves the protecting groups of R 3 to R 6 . A known method can be used depending on the type.
For example, R 3 in the general formula (II) and R 5 in the general formula (III) are both Boc groups, and R 4 in the general formula (II) is a t Bu group, and the general formula (III). When R 6 in the group is a Bn group, the Bn group is removed by catalytic reduction using hydrogen and palladium carbon (Pd / C), for example. The conditions for catalytic reduction are, for example, Pd / C 500 mol /%, room temperature (25 ° C., the same applies hereinafter), and 24 hours.
Then, the Boc group and the tBu group can be removed by acid treatment using, for example, an aqueous solution of trifluoroacetic acid (TFA). The acid treatment conditions are, for example, TFA / water = 95/5, room temperature, and 2 hours.
また、一般式（ＩＩ）中のＲ3および一般式（ＩＩＩ）中のＲ5がいずれもＢｏｃ基であり、一般式（ＩＩ）中のＲ4および一般式（ＩＩＩ）中のＲ6がいずれもｔＢｕ基である場合には、たとえば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液等を用いた酸処理により、Ｂｏｃ基およびｔＢｕ基を同一工程で除去することができる。酸処理の条件は、たとえばＴＦＡ／水＝９５／５、室温、２時間とする。 Further, R 3 in the general formula (II) and R 5 in the general formula (III) are both Boc groups, and R 4 in the general formula (II) and R 6 in the general formula (III) are any of them. When also has a t Bu group, the Boc group and the t Bu group can be removed in the same step by acid treatment using, for example, an aqueous solution of trifluoroacetic acid (TFA). The acid treatment conditions are, for example, TFA / water = 95/5, room temperature, and 2 hours.
本実施形態によれば、一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に示した化合物あるいはこれらの塩を高い選択性で安定的に得ることができる。
また、本実施形態によれば、たとえば、一般式（Ｉ－１）および（Ｉ－２）またはこれらの塩の実質的に一方のみを合成することも可能となる。
また、本実施形態によれば、たとえば、一般式（Ｉ－１）または（Ｉ－２）に示した化合物あるいはこれらの塩を高い収率で得ることも可能となる。
According to this embodiment, the compound represented by the general formula (I-1) or (I-2) or a salt thereof can be stably obtained with high selectivity.
Further, according to the present embodiment, for example, it is possible to synthesize substantially only one of the general formulas (I-1) and (I-2) or salts thereof.
Further, according to the present embodiment, for example, the compound represented by the general formula (I-1) or (I-2) or a salt thereof can be obtained in a high yield.
以下の実施形態においては、第一の実施形態と異なる点を中心に説明する。 In the following embodiment, the differences from the first embodiment will be mainly described.
（第二の実施形態）
本実施形態は、一般式（Ｉ－１）に示した化合物を選択的に得る方法に関する。
本実施形態においては、工程１が、溶媒群Ａを選択する工程であって、工程２が、一般式（ＸＶ－１）を選択的に得る工程である。
(Second embodiment)
The present embodiment relates to a method for selectively obtaining the compound represented by the general formula (I-1).
In the present embodiment, step 1 is a step of selecting the solvent group A, and step 2 is a step of selectively obtaining the general formula (XV-1).
本実施形態において、溶媒群Ａに含まれる混合溶媒の具体例として、水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒等が挙げられる。 In the present embodiment, specific examples of the mixed solvent contained in the solvent group A include water / tetrahydrofuran mixed solvent, water / dimethyl sulfoxide mixed solvent, water / dimethylformamide mixed solvent, water / dioxane mixed solvent, and water / dimethylformamide / dioxane. Examples include a mixed solvent.
水と水混和性有機溶媒との混合溶媒における混合比（ｖ／ｖ、体積比）は、イソデスモシンを選択的に得る観点から、好ましくは０．１／１～１０／１、より好ましくは１／１～４／１とする。 The mixing ratio (v / v, volume ratio) of the mixed solvent of water and the water-miscible organic solvent is preferably 0.1 / 1 to 10/1, more preferably 1 /, from the viewpoint of selectively obtaining isodesmosine. It shall be 1 to 4/1.
溶媒群Ａに含まれる混合溶媒は、イソデスモシンを選択的に得る観点から、好ましくは好ましくは水／ジメチルホルムアミド混合溶媒である。
水／ジメチルホルムアミド混合溶媒における混合比（ｖ／ｖ、体積比）については、同様の観点から、好ましくは水／ジメチルホルムアミドが０．５／１～５／１であり、より好ましくは０．８／１～４．５／１、さらに好ましくは１／１～４／１である。
The mixed solvent contained in the solvent group A is preferably a water / dimethylformamide mixed solvent from the viewpoint of selectively obtaining isodesmosine.
Regarding the mixing ratio (v / v, volume ratio) in the water / dimethylformamide mixed solvent, from the same viewpoint, water / dimethylformamide is preferably 0.5 / 1 to 5/1, and more preferably 0.8. It is 1/1 to 4.5 / 1, more preferably 1/1 to 4/1.
本実施形態において、イソデスモシンを選択的に得る観点から、反応温度は、好ましくは０℃以上であり、また、好ましくは６０℃以下である。 In the present embodiment, the reaction temperature is preferably 0 ° C. or higher, and preferably 60 ° C. or lower, from the viewpoint of selectively obtaining isodesmosine.
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して、イソデスモシンを選択的に得る観点から、モル濃度で好ましくは０．００１～１Ｍ、より好ましくは０.０１～０．０２Ｍとする。 The amount of the solvent used is preferably 0.001 to 1 M, more preferably 0.01 to 0.02 M in molar concentration from the viewpoint of selectively obtaining isodesmosine with respect to the compound represented by the general formula (XII). do.
反応温度は、イソデスモシンの製造効率を高める観点から、好ましくは０℃以上、より好ましくは１０℃以上である。また、イソデスモシンの製造安定性を高める観点から、反応温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。 The reaction temperature is preferably 0 ° C. or higher, more preferably 10 ° C. or higher, from the viewpoint of increasing the production efficiency of isodesmosine. Further, from the viewpoint of enhancing the production stability of isodesmosine, the reaction temperature is preferably 60 ° C. or lower, more preferably 40 ° C. or lower.
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２～２４時間程度とする。 The reaction time can be set depending on the reaction temperature, stirring efficiency, etc., but is, for example, about 12 to 24 hours.
本実施形態によれば、一般式（Ｉ－１）に示した化合物すなわちイソデスモシンまたはその塩を高い選択性で安定的に得ることができる。また、本実施形態によれば、たとえば、イソデスモシンまたはその塩を高い収率で得ることも可能となる。 According to this embodiment, the compound represented by the general formula (I-1), that is, isodesmosine or a salt thereof can be stably obtained with high selectivity. Further, according to the present embodiment, for example, isodesmosine or a salt thereof can be obtained in a high yield.
（第三の実施形態）
本実施形態は、一般式（Ｉ－２）に示した化合物を選択的に得る方法に関する。
本実施形態においては、工程１が、溶媒群Ｂを選択する工程であって、工程２が、一般式（ＸＶ－２）を選択的に得る工程である。
(Third embodiment)
The present embodiment relates to a method for selectively obtaining the compound represented by the general formula (I-2).
In the present embodiment, step 1 is a step of selecting the solvent group B, and step 2 is a step of selectively obtaining the general formula (XV-2).
本実施形態において、溶媒群Ｂに含まれる混合溶媒の具体例として、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等の有機塩素化合物溶媒；
ジオキサン、ジエチルエーテル等の水とエーテル結合を有する非極性溶媒；および
ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒が挙げられる。
これらの溶媒は１種または２種以上組み合わせて用いることができる。
In the present embodiment, as a specific example of the mixed solvent contained in the solvent group B,
Organochlorine compound solvents such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform;
Non-polar solvents having an ether bond with water such as dioxane and diethyl ether; and hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane having a total carbon number of 6 or more and 10 or less can be mentioned.
These solvents can be used alone or in combination of two or more.
溶媒群Ｂに含まれる混合溶媒は、デスモシンを選択的に得る観点から、好ましくはジオキサン、トルエン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される溶媒であり、より好ましくはジクロロメタンである。 The mixed solvent contained in the solvent group B is preferably a solvent selected from the group consisting of dioxane, toluene, dichloromethane and dichloroethane, and more preferably dichloromethane, from the viewpoint of selectively obtaining desmosine.
本実施形態において、デスモシンを選択的に得る観点から、反応温度は、好ましくは０℃以上であり、また、好ましくは６０℃以下である。 In the present embodiment, from the viewpoint of selectively obtaining desmosine, the reaction temperature is preferably 0 ° C. or higher, and preferably 60 ° C. or lower.
溶媒の使用量は、一般式（ＸＩＩ）に示した化合物に対して、デスモシンを選択的に得る観点から、好ましくは０．００１～１Ｍ、より好ましくは０.０１～０．０２Ｍとする。 The amount of the solvent used is preferably 0.001 to 1 M, more preferably 0.01 to 0.02 M from the viewpoint of selectively obtaining desmosine with respect to the compound represented by the general formula (XII).
反応温度は、デスモシンの製造効率を高める観点から、好ましくは０℃以上、より好ましくは１０℃以上である。また、デスモシンの製造安定性を高める観点から、反応温度は、好ましくは６０℃以下、より好ましくは４０℃以下である。 The reaction temperature is preferably 0 ° C. or higher, more preferably 10 ° C. or higher, from the viewpoint of increasing the production efficiency of desmosine. Further, from the viewpoint of enhancing the production stability of desmosine, the reaction temperature is preferably 60 ° C. or lower, more preferably 40 ° C. or lower.
また、反応時間は、反応温度、撹拌効率等により設定することができるが、たとえば１２～２４時間程度とする。 The reaction time can be set depending on the reaction temperature, stirring efficiency, etc., but is, for example, about 12 to 24 hours.
本実施形態によれば、一般式（Ｉ－２）に示した化合物すなわちデスモシンまたはその塩を高い選択性で安定的に得ることができる。また、本実施形態によれば、たとえば、デスモシンまたはその塩を高い収率で得ることも可能となる。 According to this embodiment, the compound represented by the general formula (I-2), that is, desmosine or a salt thereof can be stably obtained with high selectivity. Further, according to the present embodiment, for example, desmosine or a salt thereof can be obtained in a high yield.
以上、本発明の実施形態について述べたが、これらは本発明の例示であり、上記以外の様々な構成を採用することもできる。
以下、参考形態の例を付記する。
１． 下記一般式（Ｉ－１）に示される化合物またはその塩および下記一般式（Ｉ－２）に示される化合物またはその塩の一方を他方に対して選択的に製造する方法であって、
以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程と、
溶媒群Ａ：水と水混和性有機溶媒との混合溶媒、
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒、
溶媒群を選択する前記工程で選択した前記溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程と、
を含む、製造方法。
Ｍ（ＯＴｆ）
3
（ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
２． １．に記載の製造方法において、
前記溶媒群Ａが、水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒および水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒を含み、
前記溶媒群Ｂが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエンを含む、製造方法。
３． １．または２．に記載の製造方法において、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ａを選択する工程であって、
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－１）を選択的に得る工程である、製造方法。
４． ３．に記載の製造方法において、
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程において、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させる、製造方法。
５． ４．に記載の製造方法において、
前記水／ジメチルホルムアミド混合溶媒における混合体積比が、水／ジメチルホルムアミド＝０．５／１～５／１である、製造方法。
６． １．または２．に記載の製造方法において、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ｂを選択する工程であって、
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－２）を選択的に得る工程である、製造方法。
７． ６．に記載の製造方法において、
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程において、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させる、製造方法。
８． １．乃至７．いずれか１つに記載の製造方法において、前記一般式（ＸＩＩ）におけるＸ
1
、Ｙ
1
、前記一般式（ＸＩＩＩ）におけるＸ
2
およびＹ
2
のうち、少なくとも１つが保護された基であり、
前記一般式（ＸＶ－１）に示す化合物またはその塩あるいは前記一般式（ＸＶ－２）に示す化合物またはその塩を、前記一般式（Ｉ－１）に示した化合物またはその塩あるいは前記一般式（Ｉ－２）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。
９． ８．に記載の製造方法において、
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
Although the embodiments of the present invention have been described above, these are examples of the present invention, and various configurations other than the above can be adopted.
Hereinafter, an example of the reference form will be added.
1. 1. A method for selectively producing one of the compound represented by the following general formula (I-1) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (I-2) or a salt thereof with respect to the other.
The step of selecting one of the following solvent groups, solvent group A and solvent group B, and
Solvent group A: A mixed solvent of water and a water-miscible organic solvent,
Solvent group B: an organic chlorine compound solvent, a non-polar solvent having an ether bond, and a hydrocarbon solvent having a total carbon number of 6 or more and 10 or less.
Selecting a Solvent Group In a solvent or mixed solvent selected from the solvent contained in the solvent group selected in the above step or the mixed solvent, the compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and the following general formula (XIII) ) In the presence of the compound represented by the following general formula (XIV), the compound represented by the following general formula (XV-1) or a salt thereof and the following general formula (XV-2). Or the step of selectively forming one of the compounds shown in the salt with respect to the other,
Manufacturing method, including.
M (OTf) 3 (XIV)
(In the above general formula (XIV), M is a trivalent metal atom and Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.)
2. 2. 1. 1. In the manufacturing method described in
The solvent group A contains a water / tetrahydrofuran mixed solvent, a water / dimethyl sulfoxide mixed solvent, a water / dimethylformamide mixed solvent, a water / dioxane mixed solvent, and a water / dimethylformamide / dioxane mixed solvent.
The production method, wherein the solvent group B contains dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dioxane, diethyl ether, benzene and toluene.
3. 3. 1. 1. Or 2. In the manufacturing method described in
The step of selecting the solvent group is a step of selecting the solvent group A.
The step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other is the step of the general formula (XV). A manufacturing method, which is a step of selectively obtaining -1).
4. 3. 3. In the manufacturing method described in
Water / dimethylformamide mixture in the above step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other. A production method in which a compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (XIII) are reacted in a solvent in the presence of the compound represented by the following general formula (XIV).
5. 4. In the manufacturing method described in
A production method in which the mixed volume ratio of the water / dimethylformamide mixed solvent is water / dimethylformamide = 0.5 / 1 to 5/1.
6. 1. 1. Or 2. In the manufacturing method described in
The step of selecting the solvent group is a step of selecting the solvent group B.
The step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other is the step of the general formula (XV). -2) A manufacturing method, which is a process for selectively obtaining (2).
7. 6. In the manufacturing method described in
Dioxane, toluene, dichloromethane in the step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other. In a solvent selected from the group consisting of and dichloroethane, the compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (XIII) are compounded with respect to the compound represented by the following general formula (XIV). A manufacturing method that reacts in the presence.
8. 1. 1. ~ 7. In the production method according to any one, at least one of X 1 , Y 1 in the general formula (XII) and X 2 and Y 2 in the general formula (XIII) is a protected group.
The compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof or the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof is the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof or the general formula. A production method further comprising a step of converting into the compound shown in (I-2) or a salt thereof.
9. 8. In the manufacturing method described in
The compound represented by the general formula (XII) or a salt thereof is a compound represented by the following general formula (II) or a salt thereof.
The production method, wherein the compound represented by the general formula (XIII) is a compound represented by the following general formula (III).
以下の例において、各工程で得られた化合物の同定は、ＮＭＲ測定およびＭＳ測定によりおこなった。
また、以下において、化合物１１および化合物１３として、いずれも、国際公開第２０１４／１１９４７９号に記載の方法を用いて製造されたものを用いた。
In the following examples, the compounds obtained in each step were identified by NMR measurement and MS measurement.
Further, in the following, as Compound 11 and Compound 13, those produced by the method described in International Publication No. 2014/11479 were used.
（実施例１、２）
化合物１'（2-{16-(tert-Butoxycarbonyl-16-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-3,5-bis-{20,24-(tert-butoxycarbonyl)-20,24-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-1-{11-(tert-butoxycarbonyl)-11-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium）および化合物２'（3,5-bis-{20,20'-(tert-butoxycarbonyl)-20,20'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-propyl}-4-{16-(tert-butoxycarbonyl-16-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl)-amino]-butyl}-1-{11-(tert-butoxycarbonyl)-1-(S)-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-pentyl}-pyridinium）の合成
(Examples 1 and 2)
Compound 1'(2- {16-(tert-Butoxycarbonyl-16- (S)-[bis- (tert-butoxycarbonyl) -amino] -butyl} -3,5-bis- {20,24- (tert-butoxycarbonyl)- )-20,24-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl) -amino] -propyl} -1- {11-(tert-butoxycarbonyl) -11- (S)-[(tert-butoxycarbonyl) -amino ] -pentyl} -pyridinium) and compound 2'(3,5-bis-{20,20'-(tert-butoxycarbonyl) -20,20'-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl) -amino] -propyl} -4- {16-(tert-butoxycarbonyl-16-(S)-[bis-(tert-butoxycarbonyl) -amino] -butyl} -1- {11-(tert-butoxycarbonyl) -1- (S) )-[(tert-butoxycarbonyl) -amino] -pentyl} -pyridinium)
（実施例１）
以下の条件Ａにて合成反応をおこなった。条件Ａでは、反応溶媒として水／ＤＭＦ混合溶媒を用い、水／ＤＭＦ＝２／１（体積比）とした。
Ｐｒ（ＯＴｆ）3（１１．１ｍｇ、１８．８μｍｏｌ、０．５ｅｑ）、および、化合物１３（１１．４ｍｇ、３７．７μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を水（２５１μＬ）とＤＭＦ（１２６μＬ）との混合物に溶かした溶液を、化合物１１（６１．２ｍｇ、１５２．４μｍｏｌ、４．０ｅｑ）に加えた。室温にて２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１１．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）により希釈した。そして、水層を１１．０ｍＬのＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をまとめて食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その後、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１／０、０／１０／１）で単離精製をおこない、化合物１'（１９．８ｍｇ、１３．３μｍｏｌ、３５％）を黄色油状物として得た。
(Example 1)
The synthetic reaction was carried out under the following condition A. Under condition A, water / DMF mixed solvent was used as the reaction solvent, and water / DMF = 2/1 (volume ratio).
Pr (OTf) 3 (11.1 mg, 18.8 μmol, 0.5 eq) and compound 13 (11.4 mg, 37.7 μmol, 1.0 eq) in a mixture of water (251 μL) and DMF (126 μL). The dissolved solution was added to compound 11 (61.2 mg, 152.4 μmol, 4.0 eq). After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EtOAc, 11.0 mL) and water (20.0 mL). The aqueous layer was then extracted 3 times with 11.0 mL of EtOAc. The organic layers were collectively washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, isolation and purification were performed by neutral silica gel column chromatography (hexane / EtOAc / MeOH = 1/1/0, 0/10/1) to obtain compound 1'(19.8 mg, 13.3 μmol, 35%). Obtained as a yellow oil.
（実施例２）
以下の条件Ｂにて合成反応をおこなった。条件Ｂでは、反応溶媒としてジクロロメタンを用いるとともに、微量の水を添加剤とした。
水（４５．８μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、５０ｅｑ）、Ｐｒ（ＯＴｆ）3（１５．０ｍｇ、２５．５μｍｏｌ、０．５ｅｑ）、および、化合物１３（１５．４ｍｇ、５０．９μｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、化合物１１（８０．０ｍｇ、２０３．７μｍｏｌ、４．０ｅｑ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５５μＬ）溶液に加えた。室温にて２４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１１．０ｍＬ）および水（２０．０ｍＬ）により希釈した。そして、水層を１１．０ｍＬのＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機層をまとめて食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その後、中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／１／０、０／１／０、０／１０／１）で単離精製をおこない、化合物２'（２２．０ｍｇ、１４．８μｍｏｌ、２９％）を黄色油状物として、また、化合物１'（２．５ｍｇ、１．６８μｍｏｌ、３％）を黄色油状物として得た。
(Example 2)
The synthetic reaction was carried out under the following condition B. Under condition B, dichloromethane was used as the reaction solvent and a small amount of water was used as an additive.
Water (45.8 μL, 2.55 mmol, 50 eq), Pr (OTf) 3 (15.0 mg, 25.5 μmol, 0.5 eq), and Compound 13 (15.4 mg, 50.9 μmol, 1.0 eq). , Compound 11 (80.0 mg, 203.7 μmol, 4.0 eq) was added to a CH 2 Cl 2 (255 μL) solution. After stirring at room temperature for 24 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (EtOAc, 11.0 mL) and water (20.0 mL). The aqueous layer was then extracted 3 times with 11.0 mL of EtOAc. The organic layers were collectively washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Then, isolation and purification were performed by neutral silica gel column chromatography (hexane / EtOAc / MeOH = 1/1/0, 0/1/0, 0/10/1), and compound 2'(22.0 mg, 14. 8 μmol, 29%) was obtained as a yellow oil and compound 1'(2.5 mg, 1.68 μmol, 3%) was obtained as a yellow oil.
実施例１および２の結果を表１に示す。表１中、条件（Condition）ＡおよびＢは、それぞれ、実施例１および２に対応する。 The results of Examples 1 and 2 are shown in Table 1. In Table 1, Conditions A and B correspond to Examples 1 and 2, respectively.
表１より、実施例１（条件Ａ）においては、イソデスモシン誘導体をデスモシン誘導体に対して高い選択性で得ることができた。また、実施例２（条件Ｂ）においては、デスモシン誘導体をイソデスモシン誘導体に対して高い選択性で得ることができた。 From Table 1, in Example 1 (Condition A), the isodesmosine derivative could be obtained with high selectivity for the desmosine derivative. Further, in Example 2 (Condition B), the desmosine derivative could be obtained with high selectivity for the isodesmosine derivative.
また、実施例１または２で得られた化合物を脱保護することにより、イソデスモシンまたはデスモシンを得ることができる。たとえば、化合物１'または化合物２'に、ＴＦＡと蒸留水の混合溶液（化合物１'または化合物２'に対して１．６Ｍ、ＴＦＡ／ｗａｔｅｒ＝９５／５）を加え、２時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮し、逆相シリカゲルクロマトグラフィー（蒸留水、含０．１％ ＴＦＡ）にて単離精製し、イソデスモシンまたはデスモシンを得ることができる。 In addition, isodesmosine or desmosine can be obtained by deprotecting the compound obtained in Example 1 or 2. For example, a mixed solution of TFA and distilled water (1.6 M for compound 1'or compound 2', TFA / water = 95/5) is added to compound 1'or compound 2'and stirred for 2 hours. The reaction solution can be concentrated under reduced pressure and isolated and purified by reverse phase silica gel chromatography (distilled water, 0.1% TFA) to obtain isodesmosine or desmosine.
（実施例３）
実施例１または２において、反応溶媒を変更し、それ以外については実施例１または２に準じて合成反応をおこなった。
溶媒の組成比および結果を表２に示す。
(Example 3)
In Example 1 or 2, the reaction solvent was changed, and other than that, the synthetic reaction was carried out according to Example 1 or 2.
The composition ratio and results of the solvent are shown in Table 2.
表２の脚注ｇにおける化合物１５を以下に示す。 Compound 15 in footnote g of Table 2 is shown below.
本明細書において、以下の略記を用いた。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ｒｔ：室温
ｈ：時間
The following abbreviations are used herein.
Me: Methyl Et: Ethyl Bu: Butyl Ac: Acetyl rt: Room temperature h: Time
Claims (9)
以下の溶媒群Ａおよび溶媒群Ｂのいずれか一つの溶媒群を選択する工程と、
溶媒群Ａ：水／テトラヒドロフラン混合溶媒、水／ジメチルスルホキシド混合溶媒、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒、水／ジオキサン混合溶媒および水／ジメチルホルムアミド／ジオキサン混合溶媒、
溶媒群Ｂ：有機塩素化合物溶媒、エーテル結合を有する非極性溶媒、および、総炭素数６以上１０以下の炭化水素溶媒、
溶媒群を選択する前記工程で選択した前記溶媒群に含まれる溶媒または混合溶媒から選択される溶媒または混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させることにより、下記一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および下記一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する工程と、
を含み、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ａを選択する工程である場合、一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－１）を選択的に得る工程であり、
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ｂを選択する工程である場合、一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－２）を選択的に得る工程である、製造方法。
Ｍ（ＯＴｆ）3 （ＸＩＶ）
（上記一般式（ＸＩＶ）中、Ｍは３価の金属原子であり、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基である。）
The step of selecting one of the following solvent groups, solvent group A and solvent group B, and
Solvent group A: water / tetrahydrofuran mixed solvent, water / dimethyl sulfoxide mixed solvent, water / dimethylformamide mixed solvent, water / dioxane mixed solvent and water / dimethylformamide / dioxane mixed solvent ,
Solvent group B: an organic chlorine compound solvent, a non-polar solvent having an ether bond, and a hydrocarbon solvent having a total carbon number of 6 or more and 10 or less.
Selecting the solvent group In the solvent or mixed solvent selected from the solvent contained in the solvent group selected in the above step or the mixed solvent, the compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and the following general formula (XIII) ) In the presence of the compound represented by the following general formula (XIV), the compound represented by the following general formula (XV-1) or a salt thereof and the following general formula (XV-2). Or the step of selectively forming one of the compounds shown in the salt with respect to the other,
Including
When the step of selecting the solvent group is the step of selecting the solvent group A, the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof. The step of selectively forming one with respect to the other is a step of selectively obtaining the general formula (XV-1).
When the step of selecting the solvent group is the step of selecting the solvent group B, the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof. The manufacturing method, wherein the step of selectively forming one with respect to the other is a step of selectively obtaining the general formula (XV-2) .
M (OTf) 3 (XIV)
(In the above general formula (XIV), M is a trivalent metal atom and Tf is a trifluoromethylsulfonyl group.)
前記溶媒群Ｂが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼンおよびトルエンを含む、製造方法。 In the manufacturing method according to claim 1 ,
The production method, wherein the solvent group B contains dichloromethane, dichloroethane, chloroform, dioxane, diethyl ether, benzene and toluene.
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ａを選択する工程であって、
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－１）を選択的に得る工程である、製造方法。 In the manufacturing method according to claim 1 or 2.
The step of selecting the solvent group is a step of selecting the solvent group A.
The step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other is the step of the general formula (XV). A manufacturing method, which is a step of selectively obtaining -1).
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程において、水／ジメチルホルムアミド混合溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させる、製造方法。 In the manufacturing method according to claim 3,
Water / dimethylformamide mixture in the above step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other. A production method in which a compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and a compound represented by the following general formula (XIII) are reacted in a solvent in the presence of the compound represented by the following general formula (XIV).
前記水／ジメチルホルムアミド混合溶媒における混合体積比が、水／ジメチルホルムアミド＝０．５／１～５／１である、製造方法。 In the manufacturing method according to claim 4,
A production method in which the mixed volume ratio of the water / dimethylformamide mixed solvent is water / dimethylformamide = 0.5 / 1 to 5/1.
溶媒群を選択する前記工程が、前記溶媒群Ｂを選択する工程であって、
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程が、前記一般式（ＸＶ－２）を選択的に得る工程である、製造方法。 In the manufacturing method according to claim 1 or 2.
The step of selecting the solvent group is a step of selecting the solvent group B.
The step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other is the step of the general formula (XV). A manufacturing method, which is a step of selectively obtaining -2).
一般式（ＸＶ－１）またはその塩に示される化合物および一般式（ＸＶ－２）またはその塩に示される化合物の一方を他方に対して選択的に形成する前記工程において、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンおよびジクロロエタンからなる群から選択される溶媒中で、下記一般式（ＸＩＩ）に示される化合物またはその塩と下記一般式（ＸＩＩＩ）に示される化合物とを下記一般式（ＸＩＶ）に示される化合物の存在下に反応させる、製造方法。 In the manufacturing method according to claim 6,
Dioxane, toluene, dichloromethane in the step of selectively forming one of the compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof and the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof with respect to the other. In a solvent selected from the group consisting of and dichloroethane, the compound represented by the following general formula (XII) or a salt thereof and the compound represented by the following general formula (XIII) are compounded with respect to the compound represented by the following general formula (XIV). A manufacturing method that reacts in the presence.
前記一般式（ＸＶ－１）に示す化合物またはその塩あるいは前記一般式（ＸＶ－２）に示す化合物またはその塩を、前記一般式（Ｉ－１）に示した化合物またはその塩あるいは前記一般式（Ｉ－２）に示した化合物またはその塩に変換する工程をさらに含む、製造方法。 In the production method according to any one of claims 1 to 7, at least one of X 1 , Y 1 in the general formula (XII) and X 2 and Y 2 in the general formula (XIII) is protected. Is the basis and
The compound represented by the general formula (XV-1) or a salt thereof or the compound represented by the general formula (XV-2) or a salt thereof is the compound represented by the general formula (I-1) or a salt thereof or the general formula. A production method further comprising a step of converting into the compound shown in (I-2) or a salt thereof.
前記一般式（ＸＩＩ）に示した化合物またはその塩が、下記一般式（ＩＩ）に示される化合物またはその塩であり、
前記一般式（ＸＩＩＩ）に示した化合物が、下記一般式（ＩＩＩ）に示される化合物である、製造方法。
The compound represented by the general formula (XII) or a salt thereof is a compound represented by the following general formula (II) or a salt thereof.
The production method, wherein the compound represented by the general formula (XIII) is a compound represented by the following general formula (III).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017243119A JP7020669B2 (en) | 2017-12-19 | 2017-12-19 | Manufacturing method of desmosine and isodesmosine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017243119A JP7020669B2 (en) | 2017-12-19 | 2017-12-19 | Manufacturing method of desmosine and isodesmosine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019108304A JP2019108304A (en) | 2019-07-04 |
| JP7020669B2 true JP7020669B2 (en) | 2022-02-16 |
Family
ID=67179026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017243119A Active JP7020669B2 (en) | 2017-12-19 | 2017-12-19 | Manufacturing method of desmosine and isodesmosine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7020669B2 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014119479A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | 学校法人上智学院 | Method for producing desmosine, isodesmosine and derivatives thereof |
-
2017
- 2017-12-19 JP JP2017243119A patent/JP7020669B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014119479A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | 学校法人上智学院 | Method for producing desmosine, isodesmosine and derivatives thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Sugimura, Takanori et al.，Pr(OTf)3-promoted Chichibabin pyridine synthesis of isodesmosine in H2O/MeOH，Tetrahedron Letters，2014年，(2014), 55(46), 6343-6346 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019108304A (en) | 2019-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102487509B1 (en) | Method for synthesizing 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)-pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde | |
| JP2021178872A (en) | Processes for preparing antiviral compounds | |
| JP6061158B2 (en) | Synthesis intermediate of 6- (7-((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxyquinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its use | |
| EA019431B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| JP2023548666A (en) | 3-Fluoro-5-(((1S,2aR)-1,3,3,4,4-pentafluoro-2a-hydroxy-2,2a,3,4-tetrahydro-1H-cyclopenta[cd]indene-7 Method of preparing -yl)oxy)-benzonitrile | |
| KR20190091460A (en) | Novel picolinic acid derivatives and their use as intermediates | |
| JP7020669B2 (en) | Manufacturing method of desmosine and isodesmosine | |
| KR20210127961A (en) | Methods and compounds | |
| EP2952504B1 (en) | Method for producing desmosine, isodesmosine and derivatives thereof | |
| JPH02289563A (en) | Improved process for producing ortho-carboxypyridyl- and ortho-carboxyquinolylimidazolinones | |
| JPH0262854A (en) | Production of substituted phenoxyethylamines | |
| KR102622992B1 (en) | Method for preparing imidazoline derivatives and intermediates thereof | |
| JP7020679B2 (en) | Method for producing isotope-labeled compound | |
| JP4509327B2 (en) | Process for producing N, N-disubstituted-4-aminocrotonic acid ester | |
| CN111100063A (en) | Preparation method for synthesizing 2-fluoromethyl substituted pyrrolidine, piperidine and piperazine derivatives | |
| CN116940545A (en) | Method for producing fluorine-containing compound, and fluorine-containing compound | |
| WO2022082337A1 (en) | Process of preparing 3-fluoro-5 ( ( (1r, 2ar) -3, 3, 4, 4-tetrafluoro-1, 2a-dihydroxy-2, 2a, 3, 4-tetrahydro-1h-cyclopenta [cd] inden-7-yl) oxy) benzonitrile | |
| CN116836062A (en) | Efficient preparation method of N, N-dimethyl-1-naphthylamine compound | |
| CN114423727A (en) | Process for producing fluorine-containing compound | |
| CN117304094A (en) | Synthesis method of 3-trifluoromethyl pyridine or 3-difluoro methyl pyridine compound | |
| JP2005350479A (en) | Zinc(ii) porphyrin derivative | |
| JP2019023167A (en) | Method for producing 1,3-pyrenedicarboaldehyde and synthetic intermediate thereof | |
| CN106795164A (en) | Method of the one kind for preparing alkyl amino imidazo [1,2 b] pyridyl derivatives of 3 phenyl/heteroaryl, 6 phenoxy group 8 | |
| JPH04273872A (en) | Novel diketeneimine derivative and preparation of the same | |
| KR19990085359A (en) | Process for preparing para and / or meta-substituted cyanophenylalanine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201013 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210824 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211012 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211210 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220118 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220127 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7020669 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |