JP6964707B2 - A solution containing a stabilized mycosporin-like amino acid, and a method for producing the same. - Google Patents
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Description
本発明は、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液、およびその製造方法に関する。本発明はまた、マイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を安定化させる方法に関する。 The present invention relates to a solution containing a stabilized mycosporin-like amino acid and a method for producing the same. The present invention also relates to a method for stabilizing a solution containing a mycosporin-like amino acid.
紫外線（ＵＶ）は、紅斑などの急性皮膚反応、皮膚老化および皮膚癌を誘発することが知られている。太陽光線に含まれる紫外線は、その波長によって、ＵＶ−Ａ（３２０ｎｍ−４００ｎｍ）、ＵＶ−Ｂ（２８０ｎｍ−３２０ｎｍ）およびＵＶ−Ｃ（２００−２８０ｎｍ）の３種類に分類される。この中で、生体への影響があるのはＵＶ−ＡとＵＶ−Ｂであり、ＵＶ−Ｃは通常は大気を通過することができないため問題とならない。 Ultraviolet light (UV) is known to induce acute skin reactions such as erythema, skin aging and skin cancer. Ultraviolet rays contained in the sun's rays are classified into three types, UV-A (320 nm-400 nm), UV-B (280 nm-320 nm) and UV-C (200-280 nm), depending on the wavelength. Of these, UV-A and UV-B have an effect on the living body, and UV-C does not usually pose a problem because it cannot pass through the atmosphere.
ＵＶ−Ｂは、屋外での日焼けの主因であり、ＵＶ−Ａと比べて相対的にエネルギーが大きいことが知られている。皮膚層に吸収されると、角質層および表皮に到達し、シミ・ソバカスなどの急性皮膚色素沈着を引き起こす。また、老化や皮膚癌の発症に関与する、免疫抑制を引き起こすことも知られている。 UV-B is a major cause of outdoor sunburn and is known to have a relatively higher energy than UV-A. When absorbed by the skin layer, it reaches the stratum corneum and epidermis, causing acute skin pigmentation such as age spots and freckles. It is also known to cause immunosuppression, which is involved in the development of aging and skin cancer.
ＵＶ−Ａは、ＵＶ−Ｂに比べてエネルギーは小さいが波長が長く、ＵＶ−Ｂよりも皮膚のさらに深いところまで浸透し、真皮にまで到達することが知られている。その結果、シミ・ソバカスなどの急性皮膚色素沈着だけでなく、真皮の弾力低下（光線性弾性線維症）を引き起こし、しわ・たるみといった早期皮膚老化現象を引き起こす。さらに近年、ＵＶ−Ａも免疫抑制を引き起こし、前癌性の皮膚病変および皮膚癌の発症に関与することがわかってきている。 It is known that UV-A has a smaller energy than UV-B but a longer wavelength, penetrates deeper into the skin than UV-B, and reaches the dermis. As a result, not only acute skin pigmentation such as age spots and freckles, but also a decrease in elasticity of the dermis (photoelastic fibrosis) is caused, and an early skin aging phenomenon such as wrinkles and sagging is caused. Furthermore, in recent years, it has been found that UV-A also causes immunosuppression and is involved in the development of precancerous skin lesions and skin cancer.
ＵＶ−Ｂは、季節、天候、緯度などによってその量が異なるのに対し、ＵＶ−Ａは一年を通して一定量が地表に達する。そのため、ＵＶ−ＢのみならずＵＶ−Ａから皮膚を保護することも、重要である。 The amount of UV-B varies depending on the season, weather, latitude, etc., whereas the amount of UV-A reaches the surface of the earth throughout the year. Therefore, it is important to protect the skin not only from UV-B but also from UV-A.
現行の紫外線防御剤は、紫外線吸収剤と紫外線散乱剤に分類することができる。紫外線吸収剤は、紫外線エネルギーを熱エネルギーに変換して放出するものであり、例えば、４−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４’−ｍｅｔｈｏｘｙｄｉｂｅｎｚｏｙｌｍｅｔｈａｎｅなどの合成有機化合物が挙げられる。紫外線散乱剤は、酸化チタン（ＴｉＯ２）、酸化亜鉛（ＺｎＯ）などの無機粒子を含み、皮膚に塗布した場合、皮膚表面に存在する無機粒子が紫外線を反射するバリアとして機能する。 Current UV protection agents can be classified into UV absorbers and UV scatterers. The ultraviolet absorber converts ultraviolet energy into heat energy and emits it, and examples thereof include synthetic organic compounds such as 4-tert-butyl-4'-methoxydibenzoylmethane. The ultraviolet scattering agent contains inorganic particles such as titanium oxide (TiO 2 ) and zinc oxide (ZnO), and when applied to the skin, the inorganic particles existing on the surface of the skin function as a barrier for reflecting ultraviolet rays.
紫外線吸収剤には、（１）光で分解されやすく安定性が悪い、（２）分子励起を起こし、メラニン生成を促進することで、かゆみやアレルギーを引き起こす、（３）化学合成物質であるため、使用者に与えるイメージが悪い、といった問題点がある。紫外線散乱剤には、（１）皮膚に塗布した際、白くなりやすく、皮膚に重たい感じを与えやすい、（２）活性酸素の生成を引きおこす、（３）皮膚の毛穴を塞ぎ、外分泌腺の機能が阻害される懸念がある、といった問題点がある。このような問題点から、天然由来の安全な紫外線吸収物質への期待が高まっている。 UV absorbers are (1) easily decomposed by light and have poor stability, (2) cause molecular excitation and promote melanin production, causing itching and allergies, and (3) because they are chemically synthesized substances. , There is a problem that the image given to the user is bad. Ultraviolet scattering agents (1) tend to whiten and give a heavy feeling to the skin when applied to the skin, (2) cause the production of active oxygen, (3) block the pores of the skin, and function of the exocrine glands. There is a problem that there is a concern that it will be hindered. Due to these problems, expectations for safe UV absorbers of natural origin are increasing.
マイコスポリン様アミノ酸（Ｍｙｃｏｓｐｏｒｉｎｅ−ｌｉｋｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ、以下「ＭＡＡ」とする）は、サンゴ、紅藻類、魚の内臓、微細藻類等、水生生物に広く存在することが知られている、天然のＵＶ吸収物質である。 Mycosporine-like Amino Acid (hereinafter referred to as "MAA") is a natural UV absorber known to be widely present in aquatic organisms such as coral, red algae, fish internal organs, and microalgae. be.
これまでに、化学合成やシアノバクテリアを用いる光照射法によるＭＡＡの製造も試みられている（特許文献１および非特許文献１）。さらに、ノリ、藻類、貝などの天然物からＭＡＡを抽出することも試みられている（特許文献２および非特許文献２〜４）。また、本発明者らは、以前に、微生物を用いてマイコスポリン様アミノ酸を生産する方法を開発した（特許文献３）。 So far, production of MAA by chemical synthesis or light irradiation method using cyanobacteria has been attempted (Patent Document 1 and Non-Patent Document 1). Furthermore, it has been attempted to extract MAA from natural products such as seaweed, algae, and shellfish (Patent Document 2 and Non-Patent Documents 2 to 4). In addition, the present inventors have previously developed a method for producing a mycosporin-like amino acid using a microorganism (Patent Document 3).
ＭＡＡは、溶液状態の場合に着色するという問題点が指摘されている。しかしながら、この着色を防止する方法はこれまで見出されていない。また、本発明者らは、ＭＡＡを生産・精製する過程で、ＭＡＡが溶液中で分解するという問題点、およびＭＡＡ溶液を皮膚などに塗布した際にＵＶ吸収能が低下するという問題点を見出した。本発明の解決課題には、これらの問題点を解決すること等が包含される。 It has been pointed out that MAA has a problem of being colored in a solution state. However, no method has been found so far to prevent this coloring. Further, the present inventors have found a problem that MAA decomposes in a solution in the process of producing and purifying MAA, and a problem that UV absorption ability decreases when the MAA solution is applied to skin or the like. rice field. The problem to be solved of the present invention includes solving these problems.
本発明者らは、ＭＡＡを含有する溶液に添加することで、（１）ＭＡＡ溶液の着色、（２）溶液中のＭＡＡの分解、および（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下という、ＭＡＡ溶液の安定性に関する問題点を解決する物質を見出し、本発明を完成させた。 The present inventors say that by adding to a solution containing MAA, (1) coloring of the MAA solution, (2) decomposition of MAA in the solution, and (3) reduction of the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution. , A substance that solves the problem of stability of the MAA solution was found, and the present invention was completed.
すなわち、本発明は以下を提供する：
［１］安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）溶媒
を含む、溶液；
［２］安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、および
（ｃ）グリセロール、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を含む、溶液；
［３］安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を含む、溶液；
［４］皮膚用剤に用いられる［１］〜［３］のいずれか１つに記載の溶液；
［５］医薬品に用いられる［１］〜［３］のいずれか１つに記載の溶液；
［６］化粧品に用いられる［１］〜［３］のいずれか１つに記載の溶液；
［７］安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を製造する方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）溶媒
を混合することを含む、方法；
［８］安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を製造する方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、および
（ｃ）グリセロール、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を混合することを含む、方法；ならびに
［９］安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を製造する方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を混合することを含む、方法。
That is, the present invention provides:
[1] A solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate A solution comprising one or more substances selected from the group and (c) a solvent;
[2] A solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
Includes (a) mycosporin-like amino acids and (c) one or more substances selected from the group consisting of glycerol, 1,4-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, and pentaethylene glycol. Solution containing solvent;
[3] A solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate. One or more substances selected from the group, and (c) methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glycerol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, A solution comprising a solvent containing one or more substances selected from the group consisting of triethylene glycol, tetraethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO) and pentaethylene glycol;
[4] The solution according to any one of [1] to [3] used for a skin preparation;
[5] The solution according to any one of [1] to [3] used in pharmaceutical products;
[6] The solution according to any one of [1] to [3] used in cosmetics;
[7] A method for producing a solution containing a stabilized mycosporin-like amino acid.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate A method comprising mixing one or more substances selected from the group, and (c) a solvent;
[8] A method for producing a solution containing a stabilized mycosporin-like amino acid.
Contains one or more substances selected from the group consisting of (a) mycosporin-like amino acids and (c) glycerol, 1,4-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, and pentaethylene glycol. A method comprising mixing solvents; and [9] a method for producing a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate. One or more substances selected from the group, and (c) methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glycerol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, A method comprising mixing a solvent containing one or more substances selected from the group consisting of triethylene glycol, tetraethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO) and pentaethylene glycol. ..
本発明によれば、安定化されたＭＡＡを含有する溶液を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a solution containing stabilized MAA.
１つの実施態様では、本発明は、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、
および
（ｃ）溶媒
を含む、溶液を提供する。
In one embodiment, the invention is a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate One or more substances selected from the group,
And (c) provide a solution containing a solvent.
上記（ｂ）に記載の物質を添加することで、（１）ＭＡＡ溶液の着色、および／または（２）溶液中のＭＡＡの分解が防止され得る。 By adding the substance described in (b) above, (1) coloring of the MAA solution and / or (2) decomposition of MAA in the solution can be prevented.
本実施態様における、上記（ｃ）に記載の「溶媒」としては、マイコスポリン様アミノ酸を溶解する任意の溶媒が用いられ得る。かかる溶媒の例としては、水、あるいは水と他の物質との混合液が挙げられるが、これらに限定されない。 As the "solvent" described in (c) above in this embodiment, any solvent that dissolves mycosporin-like amino acids can be used. Examples of such solvents include, but are not limited to, water or a mixture of water and other substances.
他の実施態様では、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、および
（ｃ）グリセロール、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を含む、溶液を提供する。
In another embodiment, it is a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
Includes (a) mycosporin-like amino acids and (c) one or more substances selected from the group consisting of glycerol, 1,4-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, and pentaethylene glycol. A solution containing the solvent is provided.
上記（ｃ）に記載の物質を添加することで、（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下が防止され得る。 By adding the substance described in (c) above, it is possible to prevent (3) a decrease in the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution.
本実施態様において、上記（ｃ）に記載の「溶媒」は、水を含んでもよく、含まなくてもよい。 In this embodiment, the "solvent" described in (c) above may or may not contain water.
別の実施態様では、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を含む、溶液を提供する。
In another embodiment, a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate. One or more substances selected from the group, and (c) methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glycerol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, Provided is a solution comprising a solvent containing one or more substances selected from the group consisting of triethylene glycol, tetraethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO) and pentaethylene glycol.
上記（ｂ）に記載の物質を添加し、かつ上記（ｃ）に記載の物質を添加することで、（１）ＭＡＡ溶液の着色および／または（２）溶液中のＭＡＡの分解が防止され、かつ（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下が防止され得る。 By adding the substance described in (b) above and the substance described in (c) above, (1) coloring of the MAA solution and / or (2) decomposition of MAA in the solution can be prevented. And (3) deterioration of the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution can be prevented.
本実施態様において、上記（ｃ）に記載の「溶媒」は、水を含んでもよく、含まなくてもよい。 In this embodiment, the "solvent" described in (c) above may or may not contain water.
上述した実施態様において、上記（ａ）に記載の物質の添加量は、溶液全量に対して０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１重量％、より好ましくは０．００５〜０．５重量％である。 In the above-described embodiment, the amount of the substance described in (a) added is 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 1% by weight, more preferably 0.005 to 0% by weight based on the total amount of the solution. It is 5.5% by weight.
上述した実施態様において、上記（ｂ）に記載の物質の添加量は、溶液全量に対して０．００００１〜２０重量％、好ましくは、０．０００１〜１０重量％、より好ましくは０．００１〜５重量％、特に好ましくは０．０１〜２重量％である。 In the above-described embodiment, the amount of the substance added according to (b) above is 0.00001 to 20% by weight, preferably 0.0001 to 10% by weight, more preferably 0.001 to 0% by weight, based on the total amount of the solution. It is 5% by weight, particularly preferably 0.01 to 2% by weight.
上述した実施態様において、上記（ｃ）に記載の物質は、例えば、溶媒全量に対して５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、または８０重量％以上の割合で添加される。好ましくは、（ｃ）に記載の物質は、溶媒全量に対して９０重量％以上の割合で添加される。一実施形態では、かかる溶媒は、５０重量％以上の（ｃ）に記載の物質と５０重量％以下の水からなる混合物である。例えば、６０重量％以上の（ｃ）に記載の物質と４０重量％以下の水からなる混合物、７０重量％以上の（ｃ）に記載の物質と３０重量％以下の水からなる混合物、または８０重量％以上の（ｃ）に記載の物質と２０重量％以下の水からなる混合物である。好ましくは、９０重量％以上の（ｃ）に記載の物質と１０重量％以下の水からなる混合物である。 In the above-described embodiment, the substance according to (c) is added, for example, at a ratio of 50% by weight or more, 60% by weight or more, 70% by weight or more, or 80% by weight or more based on the total amount of the solvent. Preferably, the substance according to (c) is added in a proportion of 90% by weight or more based on the total amount of the solvent. In one embodiment, such solvent is a mixture of 50% by weight or more of the substance according to (c) and 50% by weight or less of water. For example, a mixture of 60% by weight or more of the substance according to (c) and 40% by weight or less of water, a mixture of 70% by weight or more of the substance of (c) and 30% by weight or less of water, or 80. It is a mixture consisting of the substance according to (c) in an amount of% by weight or more and water in an amount of 20% by weight or less. Preferably, it is a mixture consisting of 90% by weight or more of the substance according to (c) and 10% by weight or less of water.
本明細書で用いる場合、「安定化」とは、マイコスポリン様アミノ酸を安定化させることだけでなく、マイコスポリン様アミノ酸を含む溶液の状態の変化を少なくすることをいう。 As used herein, "stabilizing" means not only stabilizing mycosporin-like amino acids, but also reducing changes in the state of the solution containing mycosporin-like amino acids.
本明細書で用いる場合、「マイコスポリン様アミノ酸」および「ＭＡＡ」とは、置換基を有していても良いシクロヘキセノンまたはシクロヘキセンイミン骨格にアミノ酸、アミン、アンモニアまたはアミノアルコールが結合した化合物の総称である。 As used herein, "mycosporin-like amino acid" and "MAA" are a general term for compounds in which an amino acid, amine, ammonia or aminoalcohol is bound to a cyclohexenenone or cyclohexeneimine skeleton which may have a substituent. be.
具体的には、本発明で用いられるＭＡＡは、式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、Ｑ１は酸素原子、アミノ酸、アミン、アンモニアまたはアミノアルコールであり、Ｑ１がアミノ酸、アミン、アンモニアまたはアミノアルコールである場合、該Ｑ１は窒素原子を介して環に結合しているものであり；Ｑ２はアミノ酸、アミン、アンモニアまたはアミノアルコールであり、該Ｑ２は窒素原子を介して環に結合しているものである］
で示される化合物である。
Specifically, the MAA used in the present invention is the formula (I) :.
[In formula (I), if Q 1 is an oxygen atom, amino acid, amine, ammonia or amino alcohol and Q 1 is an amino acid, amine, ammonia or amino alcohol, then Q 1 is ringed via a nitrogen atom. are those that are bonded to; Q 2 is amino, amine, and ammonia or amino alcohols, the Q 2 is those bound to the ring through a nitrogen atom
It is a compound indicated by.
一実施形態では、Ｑ１が、酸素原子、グリシン、アラニン、バリン、セリン、スレオニン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、およびグルタミン酸からなる群から選択され、Ｑ２が、バリン、アスパラギン、アスパラギン酸、スレオニン、ロイシン、イソロイシン、アラニン、グリシン、セリン、グルタミン、およびグルタミン酸、からなる群から選択される。 In one embodiment, Q 1 is an oxygen atom, glycine, alanine, valine, serine, threonine, leucine, isoleucine, asparagine, aspartic acid, glutamine, and is selected from the group consisting of glutamic acid, Q 2 is, valine, asparagine, It is selected from the group consisting of aspartic acid, threonine, leucine, isoleucine, alanine, glycine, serine, glutamine, and glutamic acid.
他の実施形態では、Ｑ１およびＱ２の組み合わせが以下の表のいずれか一つの組み合わせである。
別の実施形態では、ＭＡＡは、シノリン（以下、式（ＩＩ））、ポルフィラ−３３４（以下、式（ＩＩＩ））、アステリナ−３３０（以下、式（ＩＶ））、パリテン（以下、式（Ｖ））、パリチン（以下、式（ＶＩ））、マイコスポリン−グリシン（以下、式（ＶＩＩ））、マイコスポリン−グリシン：バリン（以下、式（ＶＩＩＩ））、マイコスポリンセリノール（以下、式（ＩＸ））、またはマイコスポリン−グリシン−アラニン（以下、式（Ｘ））である。
In another embodiment, the MAA is synolin (hereinafter, formula (II)), porphyra-334 (hereinafter, formula (III)), asterina-330 (hereinafter, formula (IV)), pariten (hereinafter, formula (V)). )), Paritin (hereinafter, formula (VI)), mycosporin-glycine (hereinafter, formula (VII)), mycosporin-glycine: valine (hereinafter, formula (VIII)), mycosporin serinol (hereinafter, formula (IX)) ), Or mycosporin-glycine-alanine (hereinafter, formula (X)).
本明細書で用いる場合、ＭＡＡには、上記式（Ｉ）〜（Ｘ）で示される化合物、ならびにそれらの医薬上許容される塩、プロドラッグ、オキシド、エーテル、エステル、配糖体、または複合体も含まれる。あるいは、本発明で用いられるＭＡＡは、上記式（Ｉ）〜（Ｘ）で示される化合物の組み合わせであってもよい。 As used herein, MAA refers to the compounds represented by the formulas (I)-(X) above, as well as pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, oxides, ethers, esters, glycosides, or complexes thereof. The body is also included. Alternatively, the MAA used in the present invention may be a combination of compounds represented by the above formulas (I) to (X).
本明細書中における「医薬上許容される塩」には、硫酸、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、炭酸などの無機酸との塩、あるいは、
酢酸、安息香酸、シュウ酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、マンデル酸、グルコン酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸、グリコール酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、又はナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン、銀イオンなどの１種または複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、１，３−ジアミノプロパン、コリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、ベンザチン、Ｎ−メチルモルホリン、プロリノール、２−ピペリジンメタノールなどのアミンとの塩が含まれる。これらの塩は、従来公知の方法にしたがって製造することができる。
The "pharmaceutically acceptable salt" in the present specification includes inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, and carbonic acid. Salt, or
Acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citrate, malonic acid, mandelic acid, gluconic acid, galactal acid, glucoheptonic acid, glycolic acid, aspartic acid, glutamate, Salts with organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, or naphthalene-2-sulfonic acid, lithium ion, sodium ion, potassium ion, Salts with one or more metal ions such as calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, silver ion, ammonia, arginine, lysine, piperazine, N-methylpiperazin, 1- (2-hydroxyethyl) piperazine, 1,3-Diaminopropane, choline, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, 4-phenylcyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, 2-amino-1-propanol, 1,3-diamino-2-propanol, benzatin, N -Includes salts with amines such as methylmorpholin, prolinol, 2-piperidin methanol. These salts can be produced according to conventionally known methods.
「プロドラッグ」は、対象に投与したとき、上述した化合物またはその活性代謝産物もしくはその残基を直接的または間接的に得ることができる、上述の化合物の何れかの誘導体を意味する。プロドラッグは、以下の利点を有し得る：化合物の生物学的利用能の向上；化合物の副作用および／または毒性の低減；化合物の生物学的領域への送達の促進；上述の化合物の半減期の延長；化合物の安定化；化合物の味・においの改善など。プロドラッグには、例えば、上述の化合物のエステル形態が挙げられる。エステルプロドラッグの例として、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート、ファルネシレートおよびエチルスクシネート誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な説明については、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７を参照のこと（いずれも出典明示により本明細書に引用する）。 "Prodrug" means a derivative of any of the above-mentioned compounds, which can directly or indirectly obtain the above-mentioned compound or its active metabolite or residue thereof when administered to a subject. Prodrugs may have the following advantages: improved bioavailability of the compound; reduced side effects and / or toxicity of the compound; enhanced delivery of the compound to the biological domain; half-life of the above-mentioned compounds Extension of compound; stabilization of compound; improvement of taste and smell of compound, etc. Prodrugs include, for example, the ester form of the compounds described above. Examples of ester prodrugs include formates, acetates, propionates, butyrate, acrylates, farnesylates and ethylsuccinate derivatives. For a general description of prodrugs, see T.I. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series and Edward B. Roche, ed. , Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmacists Association and Pergamon Press, 1987 (all quoted herein by reference).
「化合物」はさらに、化合物の構造異性体（例えば鎖型異性体、位置異性体、および幾何異性体）、立体異性体（例えば回転異性体）、および互変異性体などの異性体を含む。この場合、「化合物」には、いずれか一方の異性体も異性体の混合物も含まれる。これらの異性体は、従来公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）により、それぞれ単品として得ることができる。さらに、「化合物」には、全ての可能な共鳴形態も含まれる。またさらに、「化合物」には、全ての可能な標識された化合物も含まれる。 A "compound" further includes isomers such as structural isomers of compounds (eg, chain isomers, positional isomers, and geometric isomers), steric isomers (eg, rotational isomers), and tautomers. In this case, the "compound" includes either one isomer or a mixture of isomers. Each of these isomers can be obtained as a single product by a conventionally known synthetic method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.). In addition, the "compound" also includes all possible resonance forms. Furthermore, "compounds" also include all possible labeled compounds.
従って、式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基は、任意のアミノ酸の構造異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基がアラニンである場合、該アミノ酸残基はα−アラニンであってもよく、β−アラニンであってもよい。式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基がリジンである場合、該アミノ酸残基はα−リジンであってもよく、β−リジンであってもよい。式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基がロイシンまたはイソロイシンである場合、該アミノ酸残基はノルロイシンであってもよい。式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基がバリンである場合、該アミノ酸残基はノルバリンであってもよく、イソバリンであってもよい。 Therefore, the amino acid residues contained in formula (I) include structural isomers of any amino acid. For example, when the amino acid residue contained in the formula (I) is alanine, the amino acid residue may be α-alanine or β-alanine. When the amino acid residue contained in the formula (I) is lysine, the amino acid residue may be α-lysine or β-lysine. When the amino acid residue contained in the formula (I) is leucine or isoleucine, the amino acid residue may be norleucine. When the amino acid residue contained in the formula (I) is valine, the amino acid residue may be norvaline or isovaline.
また、式（Ｉ）に含まれるＱ１とＱ２の両方がアミノ酸、アミン、アンモニアまたはアミノアルコールである場合、これらは互いに入れ替わってもよい。 Further, when both Q 1 and Q 2 contained in the formula (I) are amino acids, amines, ammonia or amino alcohols, they may be interchanged with each other.
「立体異性体」は、１個以上の立体中心のキラリティーが異なる分子を意味する。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物が含まれる。また、立体異性体には「回転異性体」も含まれる。「回転異性体」とは、大きな立体障害などが原因で、単結合周りの回転障壁が大きくなったことにより分離することが可能となった、異なる立体配座を有する分子同士を意味する。 "Stereoisomer" means a molecule having one or more stereocenters with different chirality. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers and mixtures thereof. The stereoisomers also include "rotational isomers". The "rotational isomer" means molecules having different conformations that can be separated due to an increase in the rotation barrier around a single bond due to a large steric hindrance or the like.
従って、式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基は、任意のアミノ酸の立体異性体を包含する。すなわち、式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であってもよく、Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基が２個以上の不斉炭素原子を有する任意のアミノ酸である場合には、式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基は、当該任意のアミノ酸のジアステレオマーも包含する。例えば、式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基がイソロイシンである場合、該アミノ酸残基はＬ−イソロイシンであってもよく、Ｄ−イソロイシンであってもよい。該アミノ酸残基はまた、Ｌ−アロイソロイシンであってもよく、Ｄ−アロイソロイシンであってもよい。式（Ｉ）に含まれるアミノ酸残基がスレオニンである場合、該アミノ酸残基はＬ−スレオニンであってもよく、Ｄ−スレオニンであってもよい。該アミノ酸残基はまた、Ｌ−アロスレオニンであってもよく、Ｄ−アロスレオニンであってもよい。 Therefore, the amino acid residue contained in the formula (I) includes a stereoisomer of any amino acid. That is, the amino acid residue contained in the formula (I) may be an L-amino acid residue or a D-amino acid residue. When the amino acid residue contained in the formula (I) is an arbitrary amino acid having two or more asymmetric carbon atoms, the amino acid residue contained in the formula (I) is a diastereomer of the arbitrary amino acid. Also includes. For example, when the amino acid residue contained in the formula (I) is isoleucine, the amino acid residue may be L-isoleucine or D-isoleucine. The amino acid residue may also be L-aroisoleucine or D-aroisoleucine. When the amino acid residue contained in the formula (I) is threonine, the amino acid residue may be L-threonine or D-threonine. The amino acid residue may also be L-allosreonine or D-allosreonine.
式（Ｉ）に含まれるＱ１とＱ２が互いに異なる残基である場合、下記式（Ｉ’）中にアスタリスク(＊)を付した炭素原子は不斉炭素原子となる。この場合、その立体配置はＳ配置およびＲ配置のいずれであってもよい。
When Q 1 and Q 2 contained in the formula (I) are residues different from each other, the carbon atom with an asterisk (*) in the formula (I') below becomes an asymmetric carbon atom. In this case, the three-dimensional arrangement may be either an S arrangement or an R arrangement.
「互変異性体」とは、異性体同士が互いに変換する異性化の速度が速く、どちらの異性体も共存する平衡状態に達しうるものを指す。互変異性には、例えばプロトンの１，３−転位によるプロトン互変異性が含まれる。 “Tautomer” refers to one in which the rate of isomerization in which isomers convert each other is high and both isomers can reach an equilibrium state in which they coexist. Tautomerization includes, for example, proton tautomerism due to 1,3-rearrangement of protons.
本発明で用いられるＭＡＡは、既に構造決定されているＭＡＡだけでなく、新規な構造を有するＭＡＡも含み得る。また、本発明で用いられるＭＡＡは、天然由来のＭＡＡであってもよく、人工的に製造したＭＡＡであってもよい。 The MAA used in the present invention may include not only an MAA whose structure has already been determined, but also an MAA having a novel structure. Further, the MAA used in the present invention may be a naturally derived MAA or an artificially produced MAA.
ＭＡＡの同定方法は、従来公知の方法が用いられ得る。例えば、高速液体クロマトグラフ−飛行時間型質量分析法（ＨＰＬＣ−ＴＯＦＭＳ）を用いてもよい。あるいは、高分解能質量分析法（ＨＲ−ＭＳ：Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）法を組み合わせることで、ＭＡＡを同定してもよい。また、ＨＰＬＣを用いて、保持時間およびＵＶスペクトルの結果からＭＡＡを同定してもよい。あるいは、フォトダイオードアレイ検出器とＨＲ−ＭＳ検出器を備えたＨＰＬＣを用いて、紫外吸収スペクトルと精密質量を測定することにより、ＭＡＡを同定してもよい。 As a method for identifying MAA, a conventionally known method can be used. For example, high performance liquid chromatography-time-of-flight mass spectrometry (HPLC-TOFMS) may be used. Alternatively, MAA may be identified by combining high resolution mass spectrometry (HR-MS) and nuclear magnetic resonance (NMR) methods. Also, HPLC may be used to identify MAA from the results of retention time and UV spectra. Alternatively, MAA may be identified by measuring the UV absorption spectrum and precision mass using HPLC with a photodiode array detector and an HR-MS detector.
別の実施態様では、上述した本発明の溶液は、化粧品、医薬部外品、または医薬品に用いられる。化粧品、医薬部外品、または医薬品の例としては、皮膚用剤が挙げられるが、これに限定されない。「皮膚用剤」は、外用であってもよい。あるいは、内服、注射および点滴などの他の方法によって用いられてもよい。 In another embodiment, the solutions of the invention described above are used in cosmetics, quasi-drugs, or pharmaceuticals. Examples of cosmetics, quasi-drugs, or pharmaceuticals include, but are not limited to, dermatological agents. The "skin agent" may be used externally. Alternatively, it may be used by other methods such as oral administration, injection and infusion.
「化粧品」および「医薬部外品」の例としては、皮膚用、頭髪用、眼用、および爪用のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、化粧水、乳液、ジェル、美容液、クリーム、日焼け止めクリーム、日焼け止めスプレー、パック、マスク、ファンデーション、おしろい、マニキュア（ベースコート、カラーポリッシュおよびトップコートなど）、浴用剤、制汗剤、ビタミン剤、ボディローション、シャンプー、リンス、ヘアトリートメント、ヘアコンディショナー、ヘアカラー、整髪料、ヘアトニック、および育毛剤が挙げられるが、これらに限定されない。 Examples of "cosmetics" and "quasi-drugs" include, but are not limited to, those for skin, hair, eyes, and nails. For example, lotions, emulsions, gels, beauty essences, creams, sunscreens, sunscreens, packs, masks, foundations, shavings, manicures (base coats, color polishes and top coats, etc.), baths, antiperspirants, vitamins. Agents, body lotions, shampoos, conditioners, hair treatments, hair conditioners, hair colors, hair styling products, hair tonics, and hair restorers, but are not limited to these.
「医薬品」の例としては、皮膚用、頭髪用、眼用、および爪用のものが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、急性皮膚反応を予防または治療するための医薬品、皮膚老化を予防または改善するための医薬品、皮膚癌を予防または治療するための医薬品、育毛のための医薬品、眼病を予防または治療するための医薬品、および白癬を予防または治療するための医薬品が挙げられるが、これに限定されない。 Examples of "pharmaceutical products" include, but are not limited to, those for skin, hair, eyes, and nails. For example, medicines for preventing or treating acute skin reactions, medicines for preventing or ameliorating skin aging, medicines for preventing or treating skin cancer, medicines for hair growth, for preventing or treating eye diseases. Drugs and, but are not limited to, drugs for the prevention or treatment of tinea.
「化粧品」、「医薬部外品」、または「医薬品」の形態としては、液体、クリーム、ローション、ペースト、軟膏、エマルジョン（水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン、多重エマルジョン、ミクロエマルジョン、ＰＥＴ−エマルジョン、ピッカリング・エマルジョン）、ゲル（ヒドロゲル、アルコールゲル）、懸濁液、フォーム、スプレー、錠剤、粉末、点眼剤、眼軟膏または貼付剤などの形態が挙げられるが、これらに限定されない。 The forms of "cosmetics", "non-medicinal products", or "pharmaceuticals" include liquids, creams, lotions, pastes, ointments, emulsions (oil-in-water emulsions, water-in-oil emulsions, multiple emulsions, microemulsions, PET). -Forms such as, but not limited to, emulsions, pickering emulsions), gels (hydrogels, alcohol gels), suspensions, foams, sprays, tablets, powders, eye drops, eye ointments or patches.
「化粧品」、「医薬部外品」、または「医薬品」は、これらに通常用いられる、保湿剤、界面活性剤、色素、香料、防腐剤、殺菌剤、および酸化防止剤などの、補助剤および添加剤を含んでもよい。 "Cosmetics," "quasi-drugs," or "pharmaceuticals" are commonly used additives such as moisturizers, surfactants, pigments, fragrances, preservatives, bactericides, and antioxidants. Additives may be included.
別の実施態様では、上述した本発明の溶液は、塗料組成物やその他のコーティング剤などの紫外線吸収用組成物に用いられる。塗料組成物やその他のコーティング剤は、スプレー法、ディッピング法、ローラーコート法、フローコーター法、流し塗り法などの当業者に公知の方法を用いて、基材（金属、プラスチック、木材、セラミック、ガラス、繊維、紙等）に塗布またはコーティングされる。かかる紫外線吸収用組成物は、工業用途および医療機器等に適用することができる。例えば、かかる紫外線吸収用組成物を、コンタクトレンズおよび眼鏡レンズに適用してもよい。 In another embodiment, the solutions of the invention described above are used in UV absorbing compositions such as paint compositions and other coating agents. The coating composition and other coating agents are prepared using a method known to those skilled in the art such as a spray method, a dipping method, a roller coating method, a flow coater method, and a sink coating method, and the base material (metal, plastic, wood, ceramic, etc.) is used. It is applied or coated on glass, fiber, paper, etc.). Such an ultraviolet absorbing composition can be applied to industrial applications, medical devices and the like. For example, such UV absorbing compositions may be applied to contact lenses and spectacle lenses.
別の実施態様では、本発明は、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を製造する方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）溶媒
を混合することを含む、方法を提供する。
In another embodiment, the invention is a method of making a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate Provided are methods comprising mixing one or more substances selected from the group, and (c) a solvent.
上記方法により、（１）ＭＡＡ溶液の着色、および／または（２）溶液中のＭＡＡの分解が防止され得る。 By the above method, (1) coloring of the MAA solution and / or (2) decomposition of MAA in the solution can be prevented.
本実施態様における、上記（ｃ）に記載の「溶媒」としては、マイコスポリン様アミノ酸を溶解する任意の溶媒が用いられ得る。かかる溶媒の例としては、水、あるいは水と他の物質との混合液が挙げられるが、これらに限定されない。 As the "solvent" described in (c) above in this embodiment, any solvent that dissolves mycosporin-like amino acids can be used. Examples of such solvents include, but are not limited to, water or a mixture of water and other substances.
別の実施態様では、本発明は、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を製造する方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、および
（ｃ）グリセロール、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を混合することを含む、方法を提供する。
In another embodiment, the invention is a method of making a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
Includes (a) mycosporin-like amino acids and (c) one or more substances selected from the group consisting of glycerol, 1,4-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, and pentaethylene glycol. Provided are methods that include mixing solvents.
上記方法により、（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下が防止され得る。 By the above method, (3) deterioration of the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution can be prevented.
本実施態様において、上記（ｃ）に記載の「溶媒」は、水を含んでもよく、含まなくてもよい。 In this embodiment, the "solvent" described in (c) above may or may not contain water.
別の実施態様では、本発明は、安定化されたマイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を製造する方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を混合することを含む、方法を提供する。
In another embodiment, the invention is a method of making a solution containing stabilized mycosporin-like amino acids.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate. One or more substances selected from the group, and (c) methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glycerol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, A method comprising mixing a solvent containing one or more substances selected from the group consisting of triethylene glycol, tetraethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO) and pentaethylene glycol. I will provide a.
上記方法により、（１）ＭＡＡ溶液の着色、および／または（２）溶液中のＭＡＡの分解が防止され、かつ（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下が防止され得る。 By the above method, (1) coloring of the MAA solution and / or (2) decomposition of MAA in the solution can be prevented, and (3) deterioration of the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution can be prevented.
上述した本発明の製造方法において、上記（ｂ）に記載の物質は、上述した濃度で溶液中に添加される。また、上記（ｃ）に記載の物質は、上述した割合で溶液中に添加される。 In the above-mentioned production method of the present invention, the substance described in (b) above is added to the solution at the above-mentioned concentration. Further, the substance described in (c) above is added to the solution at the above-mentioned ratio.
上記（ａ）〜（ｃ）は、同時に混合されてもよく、個別に混合されてもよい。また上記（ａ）〜（ｃ）は、任意の順番で混合されてもよい。 The above (a) to (c) may be mixed at the same time or individually. Further, the above (a) to (c) may be mixed in any order.
さらに別の実施態様では、本発明は、マイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を安定化させる方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）溶媒
を混合することを含む、方法を提供する。
In yet another embodiment, the present invention is a method of stabilizing a solution containing a mycosporin-like amino acid.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate Provided are methods comprising mixing one or more substances selected from the group, and (c) a solvent.
上記方法により、（１）ＭＡＡ溶液の着色、および／または（２）溶液中のＭＡＡの分解が防止され得る。それによって、ＭＡＡを含有する溶液が安定化され得る。 By the above method, (1) coloring of the MAA solution and / or (2) decomposition of MAA in the solution can be prevented. Thereby, the solution containing MAA can be stabilized.
本実施態様における、上記（ｃ）に記載の「溶媒」としては、マイコスポリン様アミノ酸を溶解する任意の溶媒が用いられ得る。かかる溶媒の例としては、水、あるいは水と他の物質との混合液が挙げられるが、これらに限定されない。 As the "solvent" described in (c) above in this embodiment, any solvent that dissolves mycosporin-like amino acids can be used. Examples of such solvents include, but are not limited to, water or a mixture of water and other substances.
さらに別の実施態様では、本発明は、マイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を安定化させる方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、および
（ｃ）グリセロール、１，４−ブタンジオール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を混合することを含む、方法を提供する。
In yet another embodiment, the present invention is a method of stabilizing a solution containing a mycosporin-like amino acid.
Includes (a) mycosporin-like amino acids and (c) one or more substances selected from the group consisting of glycerol, 1,4-butanediol, ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, and pentaethylene glycol. Provided are methods that include mixing solvents.
上記方法により、（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下が防止され得る。それによって、ＭＡＡを含有する溶液が安定化され得る。 By the above method, (3) deterioration of the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution can be prevented. Thereby, the solution containing MAA can be stabilized.
本実施態様において、上記（ｃ）に記載の「溶媒」は、水を含んでもよく、含まなくてもよい。 In this embodiment, the "solvent" described in (c) above may or may not contain water.
さらに別の実施態様では、本発明は、マイコスポリン様アミノ酸を含有する溶液を安定化させる方法であって、
（ａ）マイコスポリン様アミノ酸、
（ｂ）α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、没食子酸、ＥＤＴＡ、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、セリン、グルコース、トレハロース、ソルビトール、アロース、β−シクロデキストリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、グルコサミン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、および
（ｃ）メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびペンタエチレングリコールからなる群から選択される１以上の物質を含む溶媒
を混合することを含む、方法を提供する。
In yet another embodiment, the present invention is a method of stabilizing a solution containing a mycosporin-like amino acid.
(A) Mycosporin-like amino acids,
(B) α-Glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, glutathione, sodium disulfate, albumin, gallic acid, EDTA, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, Consists of serine, glucose, trehalose, sorbitol, allose, β-cyclodextrin, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, glucosamine hydrochloride, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate. One or more substances selected from the group, and (c) methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glycerol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, propylene glycol, ethylene glycol, diethylene glycol, A method comprising mixing a solvent containing one or more substances selected from the group consisting of triethylene glycol, tetraethylene glycol, N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), dimethylsulfoxide (DMSO) and pentaethylene glycol. I will provide a.
上記方法により、（１）ＭＡＡ溶液の着色、および／または（２）溶液中のＭＡＡの分解が防止され、かつ（３）薄膜溶液におけるＭＡＡのＵＶ吸収能の低下が防止され得る。それによって、ＭＡＡを含有する溶液が安定化され得る。 By the above method, (1) coloring of the MAA solution and / or (2) decomposition of MAA in the solution can be prevented, and (3) deterioration of the UV absorption capacity of MAA in the thin film solution can be prevented. Thereby, the solution containing MAA can be stabilized.
本実施態様において、上記（ｃ）に記載の「溶媒」は、水を含んでもよく、含まなくてもよい。 In this embodiment, the "solvent" described in (c) above may or may not contain water.
上述した本発明の安定化方法において、上記（ｂ）に記載の物質は、上述した濃度で溶液中に添加される。また、上記（ｃ）に記載の物質は、上述した割合で溶液中に添加される。 In the above-mentioned stabilization method of the present invention, the substance described in (b) above is added to the solution at the above-mentioned concentration. Further, the substance described in (c) above is added to the solution at the above-mentioned ratio.
上記（ａ）〜（ｃ）は、同時に混合されてもよく、個別に混合されてもよい。また上記（ａ）〜（ｃ）は、任意の順番で混合されてもよい。 The above (a) to (c) may be mixed at the same time or individually. Further, the above (a) to (c) may be mixed in any order.
以下に実施例を示して本発明を具体的かつ詳細に説明するが、実施例は本発明の例示のために用いられるものであり、本発明の限定を意図するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the Examples are used for exemplifying the present invention and are not intended to limit the present invention.
（実施例１）
シノリン９ｍｇと、以下の表に記載の物質のそれぞれとを、０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前後の４００ｎｍの吸光度を測定し、各物質によるシノリン溶液の着色抑制効果を評価した。陰性コントロールであるシノリンのみの溶液と比較して、表に示した各物質が存在する溶液では、反応開始時と２週間後の吸光度増加幅が小さかった。
9 mg of sinorin and each of the substances listed in the table below were dissolved in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) at 50 ° C. under shading for 2 weeks. It was heated. The absorbance at 400 nm before and after the reaction was measured to evaluate the color-suppressing effect of each substance on the synolin solution. Compared with the solution containing only synolin, which is a negative control, the increase in absorbance at the start of the reaction and after 2 weeks was smaller in the solution in which each substance shown in the table was present.
（比較例１）
シノリン９ｍｇと、ナイアシンアミド、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、α−グルコシルヘスぺリジン、エリソルビン酸、α−グルコシルルチン、クマリン、没食子酸、ＥＤＴＡ、グルコン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、セリン、グルコース、アロース、β−シクロデキストリン、グルコサミン塩酸塩のそれぞれ（１８ｍｇ）とを、０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前後の４００ｎｍの吸光度を測定した。陰性コントロールであるシノリンのみの溶液と比較して、これらの物質が存在する溶液では、反応開始時と２週間後の吸光度増加幅が大きかった。
(Comparative Example 1)
Sinoline 9 mg, niacinamide, ascorbic acid, L-ascorbic acid 2-glucoside, α-glucosylhesperidine, erythorbic acid, α-glucosylrutin, coumarin, carcinate, EDTA, sodium gluconate, sodium tartrate, serine, glucose , Allose, β-cyclodextrin, and glucosamine hydrochloride (18 mg) were dissolved in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) at 50 ° C. under shading. It was warmed for 2 weeks. The absorbance at 400 nm before and after the reaction was measured. Compared with the solution containing only synolin, which is a negative control, the increase in absorbance was larger at the start of the reaction and after 2 weeks in the solution in which these substances were present.
（実施例２）
シノリン９ｍｇと、以下の表に記載の物質のそれぞれとを、０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前後のシノリン濃度を以下に記載のＨＰＬＣ条件で測定した。表中、「分解抑制」欄には、陰性コントロールであるシノリンのみの溶液と比較して、非常に高いシノリン残存率を示したものを◎、高いシノリン残存率を示したものを○で記載している。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μＭ、１２ｎｍ ２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
流速： ０．５ｍｌ／分
温度： ３０℃
検出： ＰＤＡ（３３４ｎｍ）
溶離液：０．１％ギ酸水溶液
シノリンの保持時間： ８分付近
(Example 2)
9 mg of sinorin and each of the substances listed in the table below were dissolved in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) at 50 ° C. under shading for 2 weeks. It was heated. The synolin concentration before and after the reaction was measured under the HPLC conditions described below. In the table, in the "Degradation suppression" column, those showing a very high residual rate of synolin are marked with ⊚ and those showing a high residual rate of synolin are marked with ○ as compared with the solution containing only sinolin, which is a negative control. ing.
<HPLC analysis conditions>
Column: YMC-Pack ODS-AQ S-5 μM, 12 nm 250 × 4.6 mm I. D.
Flow velocity: 0.5 ml / min Temperature: 30 ° C
Detection: PDA (334 nm)
Eluent: 0.1% aqueous solution of formic acid Retention time of sinolin: Around 8 minutes
また、ナイアシンアミド、Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド、クマリン、グルコン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、アルギニン、システイン、および酢酸トコフェロールのそれぞれ（１８ｍｇ）を使用し、同様の実験を行った。しかしながら、シノリン残存率について、５％以上の向上効果は認められなかった。 Similar experiments were performed using niacinamide, L-ascorbic acid 2-glucoside, coumarin, sodium gluconate, sodium tartrate, arginine, cysteine, and tocopherol acetate (18 mg), respectively. However, no improvement effect of 5% or more was observed in the residual rate of sinorin.
（比較例２）
シノリン９ｍｇと、エリソルビン酸の異性体であるアスコルビン酸１８ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前後のシノリン濃度を実施例２に記載のＨＰＬＣ条件で測定した。結果、エリソルビン酸を用いた際の結果とは逆にシノリン残存率は、シノリン溶液のみの残存率よりも低下した。
(Comparative Example 2)
9 mg of synolin and 18 mg of ascorbic acid, which is an isomer of erythorbic acid, are dissolved in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) and added at 50 ° C. for 2 weeks under shading. It was warm. The synolin concentration before and after the reaction was measured under the HPLC conditions described in Example 2. As a result, contrary to the result when erythorbic acid was used, the residual rate of synolin was lower than the residual rate of the synolin solution alone.
（実施例３）
シノリン９ｍｇと、以下の表に記載した２種以上の物質の組合せをそれぞれ０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前後のシノリン濃度を参考例２に記載のＨＰＬＣ条件で測定すると共に、４００ｎｍの吸光度を測定した。表中、「着色抑制」欄には、陰性コントロールであるシノリンのみの溶液と比較して、反応開始時と２週間後の吸光度増加幅が小さいものを○、大きいものを×で記載している。「分解抑制」欄には、陰性コントロールであるシノリンのみの溶液と比較して、非常に高いシノリン残存率を示したものを◎、高いシノリン残存率を示したものを○で記載している。
＊商品名「トルナーレ（登録商標）」、株式会社林原販売
(Example 3)
A combination of 9 mg of sinorin and two or more substances listed in the table below was dissolved in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) at 50 ° C. under shading. It was warmed for 2 weeks. The synolin concentration before and after the reaction was measured under the HPLC conditions described in Reference Example 2, and the absorbance at 400 nm was measured. In the table, in the "coloring suppression" column, those having a small increase in absorbance at the start of the reaction and after 2 weeks are marked with a circle, and those with a large increase are marked with a cross, as compared with the solution containing only synolin, which is a negative control. .. In the "degradation suppression" column, those showing a very high residual rate of synolin are marked with ⊚ and those showing a high residual rate of synolin are marked with ○ as compared with the solution containing only synolin, which is a negative control.
* Product name "Tornare (registered trademark)", Hayashibara Sales Co., Ltd.
（実施例４）
石英板をＵＶ−ＳＴＡＲ ＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ、９６Ｗｅｌｌに貼り付けた。Ｗｅｌｌ番号Ｂ９−Ｂ１１、Ｃ９−Ｃ１１、Ｄ９−Ｄ１１の９点を含む４ｃｍ×４ｃｍ（１６ｃｍ２）に、０．５％シノリンを含む以下の表に示す水溶液１６〜５０ｍｇを薄く塗布した。このプレートを室温にて２４時間放置した。塗布直後と２４時間後のＢ９−Ｂ１１、Ｃ９−Ｃ１１、Ｄ９−Ｄ１１の９点について、３３４ｎｍの吸光度の平均値を測定した。表中、「ＵＶ吸収効果持続性」欄には、塗布直後の吸光度と比較して２４時間経過後に８０％以上のものを○、５０％以上８０％未満のものを△で示す。尚、９０％グリセロール水溶液（ｐＨ６）は水酸化ナトリウムにて括弧内に記載のｐＨに調整した。
A quartz plate was attached to UV-STAR MICROPLATE, 96Well. 16 to 50 mg of the aqueous solution shown in the table below containing 0.5% synolin was thinly applied to 4 cm × 4 cm (16 cm 2 ) containing 9 points of Well numbers B9-B11, C9-C11 and D9-D11. The plate was left at room temperature for 24 hours. The average value of the absorbance at 334 nm was measured at 9 points of B9-B11, C9-C11, and D9-D11 immediately after application and 24 hours after application. In the table, in the "UV absorption effect persistence" column, those having an absorbance of 80% or more after 24 hours have passed from the absorbance immediately after application are indicated by ◯, and those having 50% or more and less than 80% are indicated by Δ. The 90% glycerol aqueous solution (pH 6) was adjusted to the pH described in parentheses with sodium hydroxide.
同様の試験を、９０％プロピレングリコール、９０％Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、９０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）水溶液にて行った。しかしながら、塗布直後の吸光度と比較して、５０％以上のＵＶ吸収効果持続性は示されなかった。 Similar tests were performed with 90% propylene glycol, 90% N-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 90% dimethyl sulfoxide (DMSO) aqueous solution. However, the UV absorption effect persistence of 50% or more was not shown as compared with the absorbance immediately after application.
（実施例５）
石英板をＵＶ−ＳＴＡＲ ＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ、９６Ｗｅｌｌに貼り付けた。Ｗｅｌｌ番号Ｂ９−Ｂ１１、Ｃ９−Ｃ１１、Ｄ９−Ｄ１１の９点を含む４ｃｍ×４ｃｍ（１６ｃｍ２）に、０．５％シノリンと０．１％ヒアルロン酸ナトリウムを含む５０％１，３−ブタンジオール水溶液２７ｍｇを薄く塗布した。このプレートを室温にて２４時間放置した。塗布直後と２４時間後のＢ９−Ｂ１１、Ｃ９−Ｃ１１、Ｄ９−Ｄ１１の９点について、３３４ｎｍの吸光度の平均値を測定した。結果、塗布直後の吸光度と比較して、２４時間経過後に８０％以上ＵＶ吸収効果持続性が保持された。
(Example 5)
A quartz plate was attached to UV-STAR MICROPLATE, 96Well. 50% 1,3-butanediol containing 0.5% synolin and 0.1% sodium hyaluronate in 4 cm x 4 cm (16 cm 2 ) containing 9 points of Well numbers B9-B11, C9-C11, D9-D11 27 mg of the aqueous solution was thinly applied. The plate was left at room temperature for 24 hours. The average value of the absorbance at 334 nm was measured at 9 points of B9-B11, C9-C11, and D9-D11 immediately after application and 24 hours after application. As a result, the UV absorption effect persistence of 80% or more was maintained after 24 hours as compared with the absorbance immediately after application.
（参考例１−１）
シノリン９ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前の溶液は無色透明であった。これに対し、２週間反応後の溶液は褐色に着色していた。反応前後で４００ｎｍの吸光度が増加した。
(Reference Example 1-1)
9 mg of sinoline was dissolved in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) and heated at 50 ° C. for 2 weeks under shading. The solution before the reaction was colorless and transparent. On the other hand, the solution after the reaction for 2 weeks was colored brown. The absorbance at 400 nm increased before and after the reaction.
（参考例１−２）
シノリン９ｍｇを水９ｍｌに溶解し（ｐＨ３）、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前の溶液は無色透明であった。これに対し、２週間反応後の溶液は褐色に着色していた。反応前後で４００ｎｍの吸光度が増加した。
(Reference Example 1-2)
9 mg of synolin was dissolved in 9 ml of water (pH 3) and heated at 50 ° C. under shading for 2 weeks. The solution before the reaction was colorless and transparent. On the other hand, the solution after the reaction for 2 weeks was colored brown. The absorbance at 400 nm increased before and after the reaction.
（参考例２）
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム： ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＱ Ｓ−５μＭ、１２ｎｍ ２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．
流速： ０．５ｍｌ／分
温度： ３０℃
検出： ＰＤＡ（３３４ｎｍ）
溶離液：０．１％ギ酸水溶液
シノリンの保持時間： ８分付近
シノリン９ｍｇを０．１Ｍリン酸緩衝液（リン酸二水素ナトリウム＋リン酸水素二ナトリウム；ｐＨ７）９ｍｌに溶解し、遮光下５０℃で２週間加温した。反応前後のシノリン濃度をＨＰＬＣで測定した。結果、シノリンの含有量が低下した。
(Reference example 2)
<HPLC analysis conditions>
Column: YMC-Pack ODS-AQ S-5 μM, 12 nm 250 × 4.6 mm I. D.
Flow velocity: 0.5 ml / min Temperature: 30 ° C
Detection: PDA (334 nm)
Eluent: 0.1% aqueous solution of formic acid Retention time of sinorin: Around 8 minutes Dissolve 9 mg of sinorin in 9 ml of 0.1 M phosphate buffer (sodium dihydrogen phosphate + disodium hydrogen phosphate; pH 7) and shade 50. It was warmed at ° C for 2 weeks. The synolin concentration before and after the reaction was measured by HPLC. As a result, the content of synolin decreased.
（参考例３）
石英板をＵＶ−ＳＴＡＲ ＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ、９６Ｗｅｌｌに貼り付け、Ｗｅｌｌ番号Ｂ９−Ｂ１１、Ｃ９−Ｃ１１、Ｄ９−Ｄ１１の９点を含む３ｃｍ×３ｃｍ（９ｃｍ２）に０．５％シノリンを含む９０％１，３−ブタンジオール水溶液１９ｍｇを薄く塗布した。このプレートを室温で２４時間放置した。塗布直後と２４時間後のＢ９−Ｂ１１、Ｃ９−Ｃ１１、Ｄ９−Ｄ１１の９点について３３４ｎｍの吸光度の平均値を測定した。結果、３３４ｎｍの吸光度が５０％未満に低下した。
(Reference example 3)
A quartz plate is attached to UV-STAR MICROPLATE, 96Well, and 90% 1, containing 0.5% sinolin in 3 cm x 3 cm (9 cm 2 ) containing 9 points of Well numbers B9-B11, C9-C11, and D9-D11. A thin coat of 19 mg of a 3-butanediol aqueous solution was applied. The plate was left at room temperature for 24 hours. The average value of the absorbance at 334 nm was measured at 9 points of B9-B11, C9-C11, and D9-D11 immediately after application and 24 hours later. As a result, the absorbance at 334 nm was reduced to less than 50%.
（参考例４）
ポルフィラ−３３４ １．５ｍｇを１．５ｍｌの水に溶解し（ｐＨ３）、遮光下５０℃で１７日間加温した。反応前の溶液は無色透明であった。これに対し、１７日間反応後の溶液は褐色に着色した。
(Reference example 4)
Porphyra-334 1.5 mg was dissolved in 1.5 ml of water (pH 3) and heated at 50 ° C. under shading for 17 days. The solution before the reaction was colorless and transparent. On the other hand, the solution after the reaction for 17 days was colored brown.
（参考例５）
ポルフィラ−３３４ １．５ｍｇを１．５ｍｌの水に溶解し（ｐＨ３）、遮光下５０℃で１７日間加温した。反応前後のポルフィラ−３３４濃度を参考例２に記載のＨＰＬＣ条件で測定した。結果、ポルフィラ−３３４の含有量が低下した。尚、ポルフィラ−３３４の保持時間は１２分付近であった。
(Reference example 5)
Porphyra-334 1.5 mg was dissolved in 1.5 ml of water (pH 3) and heated at 50 ° C. under shading for 17 days. The porphyra-334 concentration before and after the reaction was measured under the HPLC conditions described in Reference Example 2. As a result, the content of Porphyra-334 decreased. The holding time of Porphyra-334 was around 12 minutes.
（参考例６）
ポルフィラ−３３４ １．５ｍｇを水に溶解し（ｐＨ３）、遮光下５０℃で１７日間加温した。反応前の溶液は無色透明であった。これに対し、２週間反応後の溶液は褐色に着色していた。
(Reference example 6)
Porphyra-334 1.5 mg was dissolved in water (pH 3) and heated at 50 ° C. under shading for 17 days. The solution before the reaction was colorless and transparent. On the other hand, the solution after the reaction for 2 weeks was colored brown.
本発明によれば、安定化されたＭＡＡを含有する溶液を提供することができる。かかる溶液は紫外線吸収用組成物の製造に利用可能である。従って、本発明は、各種工業製品および医療機器等の紫外線による劣化からの保護、ならびに化粧品、医薬部外品および医薬品などの分野において利用可能である。 According to the present invention, it is possible to provide a solution containing stabilized MAA. Such a solution can be used in the production of a composition for absorbing ultraviolet rays. Therefore, the present invention can be used in the fields of protection from deterioration of various industrial products and medical devices due to ultraviolet rays, and in the fields of cosmetics, quasi-drugs, pharmaceuticals, and the like.
Claims (4)
（ａ）シノリン、および、
（ｂ）グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、メタリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、トレハロース、ソルビトール、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、エルゴチオネイン、および酢酸トコフェロールからなる群から選択される１以上の物質、
を溶媒に混合することを特徴とする、方法。 It is a method for suppressing the coloring of the synolin solution.
(A) Synolin and
(B) Glutathione, sodium disulfate, albumin, sodium metaphosphate, sodium citrate, aspartic acid, glutamate, arginine, cysteine, methionine, trehalose, sorbitol, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride One or more substances selected from the group consisting of salts, mannitol, sodium hyaluronate, ergothioneine, and tocopherol acetate,
A method, characterized in that the mixture is mixed with a solvent.
（ａ）シノリン、
（ｂ）グルタチオン、二亜硫酸ナトリウム、アルブミン、メタリン酸ナトリウム、アスパラギン酸、アルギニン、システイン、メチオニン、トレハロース、ソルビトール、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パラヒドロキシ安息香酸ナトリウム、リジン塩酸塩、マンニトール、ヒアルロン酸ナトリウム、およびエルゴチオネインからなる群から選択される１以上の物質、および（ｃ）溶媒
を含む、組成物。 A composition for suppressing coloration of a synolin solution,
(A) Shinorin,
(B) glutathione, sodium metabisulfite, albumin, sodium metaphosphate, potassium aspartate, arginine, cysteine, methionine, trehalose, sorbitol, sorbic acid, sodium benzoate, sodium parahydroxybenzoate, lysine hydrochloride, mannitol, one or more substances selected from sodium hyaluronate, and Erugochionei down or Ranaru group, and (c) a solvent, the composition.
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