JP6963431B2 - Pde7インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置 - Google Patents
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Description
本願に付随の配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、本明細書に参考として援用される。配列表を含むテキストファイルの名称は、NE_1_0172_SequenceListingFinal_ST25であり;本明細書の提出に伴ってEFS−Webを介して提出されている。
本開示は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターを単独または他の治療用薬剤もしくは嗜癖性薬剤と併用して用いる物質嗜癖および行為嗜癖の予防および処置に関する。
世界保健機関(WHO)では、物質嗜癖を、有害効果を承知しており、該効果が起こっているにもかかわらず物質を反復使用することと定義している。物質嗜癖は、薬物の過剰使用の制御不能、強迫性薬物要求および物質に対する渇望、マイナスの影響にもかかわらず持続的に使用すること、ならびに該物質に対する身体的および/または心理的依存を特徴とする慢性で再発性の疾患である。物質嗜癖は、典型的には、耐性、離脱、強迫性薬物摂取行為、薬物要求行為、嗜癖性行為の実行、および再発の経過をたどる。過度の物質摂取および嗜癖は、凶悪犯罪および感染性疾患の伝播の大きな一因となることにより、嗜癖および社会の両方に対して大きな社会的および経済的影響を及ぼす公衆衛生問題である。嗜癖性物質としては、アルコール、カフェイン、ニコチン、大麻(マリファナ)および大麻誘導体、アヘンおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニスト(ヘロイン、フェンサイクリジンおよびフェンサイクリジン様化合物など)、催眠鎮静薬(ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなど)ならびに精神刺激薬(コカイン、アンフェタミンおよびアンフェタミン関連薬物、例えば、デキストロアンフェタミンおよびメチルアンフェタミンなど)が挙げられる。
本発明は、被験体が嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定し、次いで、該被験体に対して該嗜癖の処置または予防に有効なホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターを投与することにより嗜癖を処置または予防する方法を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
嗜癖性物質への嗜癖であるか、または原発性衝動制御障害もしくは強迫性障害と関連する強迫性行為の実行である嗜癖を処置する方法であって、
被験体が、嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがあると判定すること;および
該被験体に、一定量のホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターおよびドーパミン作動性薬剤を投与すること
を含み、
ここで該PDE7阻害剤および該ドーパミン作動性薬剤は、嗜癖性薬剤の使用または該強迫性行為の実行の処置または低下に有効である、方法。
(項目2)
前記被験体が嗜癖性薬剤に嗜癖的である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記被験体が、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬からなる群より選択される嗜癖性薬剤に嗜癖的である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記嗜癖が、原発性衝動制御障害または強迫性障害と関連している強迫性行為である、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記原発性衝動制御障害が、過食、食物依存症、病的賭博、電子デバイスの病的使用、テレビ電子ゲームの病的使用、電子通信デバイスの病的使用、携帯電話の病的使用、ポルノ依存、性依存、強迫性消費行動、食欲不振、大食症、間欠性爆発性障害、盗癖、放火癖、抜毛癖、強迫性過剰運動、および強迫性過労からなる群より選択される、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記原発性衝動制御障害が過食または食物依存症である、項目5に記載の方法。
(項目7)
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン前駆体、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストへと代謝で変換される前駆化合物、ドーパミン再取り込みインヒビターおよびドーパミン放出の促進因子から選択される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記ドーパミン作動性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、ロチゴチンおよびキナゴリドならびにフェノルドパムから選択される、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン受容体D1に対して選択的である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミンアゴニストである、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記PDE7阻害剤は、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記PDE7阻害剤が、PDE7Aおよび/またはPDE7B活性の阻害に関して約100nM未満のIC50を有する、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記PDE7阻害剤が、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該剤が有するIC50の10分の1より小さい選択的PDE7インヒビターである、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記PDE7阻害剤が、式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3および化合物4からなる群より選択されるメンバーである、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記PDE7阻害剤が、血液脳関門を通過できる、項目1に記載の方法。
(項目16)
前記被験体は、前記嗜癖性薬剤または嗜癖性行為もしくは強迫性行為の実行を絶っている状態あるいはその使用が制限または低減された状態の期間中であり、前記PDE7インヒビターおよび前記ドーパミン作動性薬剤は、該嗜癖性の実行の再発的使用を低減するために有効である、項目1に記載の方法。
(項目17)
ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターおよびドーパミン作動性薬剤を含む医薬組成物であって、ここで該PDE7インヒビターおよび該ドーパミン作動性薬剤の各々は、嗜癖性薬剤の使用または強迫性行為の実行の有効な処置または低減に寄与する、医薬組成物。
(項目18)
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン前駆体、ドーパミン補因子、ドーパミンを代謝する酵素のインヒビター、ドーパミン受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニストへと代謝で変換される前駆化合物、ドーパミン再取り込みインヒビターおよびドーパミン放出の促進因子から選択される、項目17に記載の医薬組成物。
(項目19)
前記ドーパミン作動性薬剤は、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、ロチゴチンおよびキナゴリドならびにフェノルドパムから選択される、項目17に記載の医薬組成物。
(項目20)
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミン受容体D1に対して選択的である、項目17に記載の医薬組成物。
(項目21)
前記ドーパミン作動性薬剤は、ドーパミンアゴニストである、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記PDE7阻害剤が、式1A、式1B、式29、式30、式31、式32、式33、式34、式35、式36、式37、式38、式39、式40、式41、式42、式43A、式43B、式44、式45、式46、式47、式48、式49、式50、式51、式52、式53、式54、式6A、式6B、式6C、式6D、式6E、式6F、式6G、式6H、式16A、化合物1、化合物2、化合物3および化合物4からなる群より選択されるメンバーである、項目17に記載の医薬組成物。
(項目23)
嗜癖の処置に有用なキットであって、該キットは、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターを含む第1の容器;およびドーパミン作動性薬剤を含む第2の容器を含み、ここで該PDE7インヒビターおよび該ドーパミン作動性薬剤の各々は、嗜癖性薬剤の使用または強迫性行為の実行の有効な処置または低減に寄与する、キット。
(項目24)
食物依存症を処置する方法であって、
被験体が、食物依存症を有する、または食物依存症を発現させるリスクがあると判定すること;および
該被験体に一定量のホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターおよびドーパミン作動性薬剤を投与すること
を含み、
ここで該PDE7阻害剤および該ドーパミン作動性薬剤は、食物依存行為の実行の処置または低減に有効である、方法。
次に、本発明を、一例として添付の図面を参照しながら、より詳細に説明する。図において:
本発明は、7型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE7)の選択的インヒビターにより嗜癖の再発の著明な低減がもたらされる、という本発明らによる驚くべき知見に基づいている。ラットモデルを使用し、この低減は、嗜癖性薬剤に嗜癖的な被験体、および強迫性行為を示す被験体において実証された。
このように、本発明は、1種類以上のPDE7インヒビターを、嗜癖を有する、または嗜癖を発現するリスクがある被験体に投与することを含む、嗜癖を処置または予防する方法を含む。種々の実施形態において、被験体は、嗜癖性の薬剤または行為、例えば限定されないが、本明細書に記載のいずれかの嗜癖性の薬剤および行為に嗜癖的である。被験体は、該物質または行為に身体的依存状態であっても生理学的依存状態であってもよく;被験体は心理的に依存状態であってもよく;被験体は、身体的および心理的の両方において依存状態であってもよい。被験体は、1種類の嗜癖性の薬物または行為に嗜癖的であってもよく、1種類より多くの嗜癖性の薬剤または行為に嗜癖的であってもよい。
用語「嗜癖」は、個体の健康、精神状態または社会生活に対して有害な結果となるにもかかわらず、個体がなんらかの特定の活動に従事する再発性強迫を示すために用いている。該用語は、多くの場合、薬物嗜癖に対して使用されるが、ギャンブルおよび過食などの問題の他の強迫にも適用される。嗜癖の原因が示唆されている要素としては、遺伝的、生物学的/薬理学的および社会的要素が挙げられる。
PDE7インヒビターは、1種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して、嗜癖、例えば、本明細書に記載の1種類以上の嗜癖性薬剤および強迫性または嗜癖性行為に対する嗜癖を処置または予防するために有効に使用され得る。したがって、本発明は、嗜癖性薬剤に嗜癖的な被験体に、1種類以上のPDE7インヒビターと1種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、嗜癖を処置または予防する方法であって、該PDE7インヒビター(1種類または複数種)と該さらなる治療用薬剤(1種類または複数種)の各々が嗜癖の有効な処置または予防に寄与する方法を含む。一実施形態では、被験体に、1種類のPDE7インヒビターと1種類のさらなる治療用薬剤を与える、または投与する。別の実施形態では、被験体は2種類以上の嗜癖性薬剤に嗜癖的である。
オピオイドアンタゴニストは、1種類以上のオピオイド受容体に対して作用する。少なくとも3つの型のオピオイド受容体、μ、κ、およびδオピオイド受容体が報告されており、オピオイドアンタゴニストは、一般的に、オピオイド受容体に対するその効果によって分類される。オピオイドアンタゴニストは、中枢受容体、末梢受容体または両方に拮抗作用するものであり得る。ナロキソンおよびナルトレキソンは、オピオイド受容体に対してアゴニストよりも高い親和性で結合するが、該受容体を活性化させないという点で競合的な一般的に使用されているオピオイドアンタゴニスト薬物である。これにより該受容体が有効に遮断され、身体がアヘンおよびエンドルフィンに応答することが抑制される。
抗鬱薬は、鬱を処置するために使用される薬物である。鬱に関与していると考えられている3種類の神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリンである。ある種の型の抗鬱薬は、これらの神経伝達物質の1種類以上の再吸収をブロックすることにより、その脳内レベルを増大させるものである。
鎮痙薬は、抗癲癇薬(AED)とも称され、癲癇性発作および双極性障害の発生の予防に使用される多様な薬物の一群である。AEDは、急速で過剰なニューロン発火(これにより発作が始まる、および/または脳内での発作の拡延が抑制される)を抑制し、脳の損傷に起因するものであり得る興奮毒性効果の可能性に対する保護をもたらす。多くの鎮痙薬は、ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、AMPA受容体またはNMDA受容体を遮断するものである。
制吐薬は、嘔吐および悪心に対して有効な薬物である。制吐薬は、乗り物酔い、ならびにオピオイド鎮痛薬、全身麻酔薬および化学療法の副作用を処置するために典型的に使用される。
カンナビノイド受容体は、G−タンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一類型である。そのリガンドはカンナビノイドとして公知である。現在、2種類の既知の亜型、主に脳内で発現されるが肺、肝臓および腎臓でも発現されるCB1と、免疫系および造血細胞で主に発現されるCB2が存在している。また、新規なカンナビノイド受容体、すなわち、非CB1および非CB2が存在していると考えられており、これらは、内皮細胞およびCNSにおいて発現される。カンナビノイド受容体アンタゴニストは、CB1受容体またはCB2受容体のいずれかに選択的なものであり得る。本発明では、CB1受容体アンタゴニストおよびCB2受容体アンタゴニストのいずれかまたは両方の使用を想定している。
薬物嗜癖は、薬物使用に対するコントロールの喪失、強迫的な薬物要求および物質渇望、マイナスの結果にも拘わらず固執する使用、ならびに上記物質に対する物理的および/または心理的依存によって特徴付けられる慢性の再発する疾患である。嗜癖の病因論における基本的な役割は、ドーパミンにあるとされてきた。ドーパミンは、事実、脆弱性因子(すなわち、遺伝的性質、環境およびストレス)に対する個々の応答を形成するにおけるその関わりから、乱用薬物の作用機構におけるその役割までの全てのレベルで、薬物嗜癖の自然史に広がっていた。
再発的使用または復活は、嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性行為の実行を絶っている状態、または制限もしくは低減された状態の期間後にアルコールあるいは別の嗜癖性薬剤の使用または嗜癖性行為の実行に戻るプロセスいう。特定の状況では、嗜癖性薬剤の再発的使用は、嗜癖性薬剤の身体的離脱状態になったことがある被験体が嗜癖性薬剤の使用に戻ることをいう。典型的には、被験体は、嗜癖性薬剤の非使用または使用を制限もしくは低減された状態の期間中に嗜癖性薬剤の身体的離脱になるであろう被験体である。一実施形態において、再発的使用は、嗜癖性薬剤の使用を低減または解消するために有効量の抗嗜癖剤で以前に処置レジメンを受けたことがあるが、もはや有効量の抗嗜癖剤を使用していない被験体において起こる。抗嗜癖剤には、嗜癖または離脱症状を処置または予防するために使用される任意のあらゆる薬剤が包含される。
2001)、分界条および内側縫線核の床核内の視床下部外CRFが、おそらくストレス誘発性の薬物要求行為の復活を媒介している(Erbら 1998;Shahamら 1995;Leら 2000)。
本発明により、PDE7インヒビターを、1種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、オピオイドアンタゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、およびCB1受容体アンタゴニストと併用する組合せの使用の有効性が確立された。したがって、本発明は、さらに、1種類以上のPDE7インヒビターと、1種類以上のさらなる治療用薬剤、例えば、オピオイドアンタゴニスト、混合型オピオイドアンタゴニスト/部分アゴニスト、抗鬱薬、抗癲癇薬、制吐薬、CRF1受容体アンタゴニストおよびCB1受容体アンタゴニストとを含む組成物を含む。
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ7型(PDE7)は、その一次アミノ酸配列と相違する酵素活性に基づいて、固有のファミリーと同定されている。PDE7(PDE7AおよびPDE7B)と同定されるPDE遺伝子は、cAMP特異的PDEをコードしている。PDE7の生化学的および薬理学的特性は、cGMPによっても他のPDEの選択的インヒビターによっても影響を受けない高親和性cAMP特異的PDE(Km=0.2μM)を示す。PDE7酵素はcAMPを選択的に分解し、相違するcAMP特異的PDEファミリーであるPDE4の選択的インヒビターであるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられている。PDE7ファミリーでは、2つのサブタイプ、PDE7A(Michael,T.ら、J Biol. Chem. 268(17):12925−12932、1993年;Han,P.ら、J Biol. Chem. 272(26):16152−16157、1997年)と、PDE7B(米国特許第6,146,876号;Gardner,C.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 272(1):186−192、2000年;およびSasaki,T.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun. 271(3):575−583、2000年)が同定されている。この2つの遺伝子の産物は、それらのC末端触媒ドメインにおいて70%の同一性を示す(Hetman J.M.ら、PNAS 97(1):472−476(2000年)。
一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7阻害剤は、IC50≦1μM、好ましくは約0.1μM以下のIC50で、PDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに充分効力のある化合物である。一実施形態において、PDE7阻害剤は、約0.1〜約500nMのIC50でPDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに充分効力のあるものである。一実施形態において、PDE7阻害剤は、約1〜約100nMのIC50でPDE7(PDE7A、PDE7B、またはPDE7AとPDE7B)の酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。
一実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターはPDE7A阻害剤である。一実施形態において、PDE7A阻害剤は、約0.1〜約500nMのIC50でPDE7Aの酵素活性を阻害するのに効力のあるものである。一実施形態において、PDE7Aインヒビターは、約1〜約100nMのIC50を有する。PDE7AインヒビターのIC50を求めるのに好適なアッセイは、バキュロウイルス系で発現させた組換えヒトPDE7A2酵素を使用するものである。このアッセイ法は、Bardelleら(前掲)によって報告されたSPAアッセイの変形型である。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7A活性の阻害に関するIC50とPDE7B活性の阻害に関するIC50の小さい方の5倍より大きい(例えば、少なくとも10倍、少なくとも20倍、または少なくとも50倍、または少なくとも100倍の)PDE1B活性の阻害に関するIC50を有する。別の言い方をすると、PDE7インヒビターは、PDE7AまたはPDE7B(PDE7AまたはPDE7BのうちPDE7インヒビターが最も効果を有する方のアイソザイム)の活性の阻害において、PDE1Bの活性の阻害よりも(5倍、10倍、20倍、50倍または100倍)大きな効力がある。本明細書の解釈上では、一例として、この性質は、さらにより単純に、PDE7インヒビターはPDE7の活性の阻害においてPDE1Bの活性の阻害よりも(5倍、10倍、20倍、50倍または100倍)大きな効力のあると表現され得る。
PDE7阻害剤は、任意の型の薬剤、例えば、限定されないが、化学物質化合物、タンパク質もしくはポリペプチド、ペプチド模倣物、核酸分子、またはリボザイムであり得る。一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、小さい分子量(すなわち、約450g/モル未満)を有する小分子インヒビター(天然物質と合成物質を包含する)、例えば、ペプチド、ペプチド模倣物および非ペプチドインヒビター(化学物質化合物など)などである。
本発明の方法に有用なPDE7インヒビターには、慣用的な経路(例えば、経口、筋肉内、皮下、経皮、口腔経由、静脈内など)によって血流中に投与され、最終的に、血管系を経由して血液脳関門を通過して脳内に輸送されてPDE7を阻害する薬剤が包含される。したがって、このような投与方法のためには、PDE7インヒビターは、血液脳関門を通過できる。血液脳関門を通過できる以下に記載のPDEインヒビター(例えば、約450g/モル未満の分子量を有し、充分に親油性であるもの)は、血流中で最終的に該インヒビターが脳に輸送される経路によって投与すると、本発明の方法に有用である。
Bは、水素原子またはハロゲン原子を表す、
R1は、任意選択的に置換されたC3〜7シクロアルキルまたはtert−ブチルを表す、
R2は、水素、メチル、またはエチルを表す、
R3は、水素、ニトロ、シアノまたはハロゲン原子、NR5R6、C(=X)R7、SO2NR5R6、OR8、NR8CONR5R6、NR8SO2R9、NR8CO2R9、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC1〜3アルキル、任意選択的に置換されたC1〜6アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表す、
R4は、水素、または所望により1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシを表す、
R5およびR6は同じか、または異なっており、水素原子、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、または任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、またはホモピペラジニル(これらの基は各々、任意選択的に置換されたC1〜4アルキル、OH、C1〜3アルコキシ、CO2H、NR5R6、オキソ基、NR9COR7、もしくはC(=O)R7で任意選択的に置換されたものである)を形成しており、
R7は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル、OH、OR8、またはNR5R6を表す、
R8は、水素、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表す、
R9は、任意選択的に置換されたC1〜6アルキル基を表す、
Xは、O、SまたはNHを表す。
N(ただし、X1、X2、X3およびX4基のうち同時に窒素原子を表すのは2つ以下であるものとする)または
C−R1
から選択され、式中、R1は、
Q1、または
低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニル(これらの基は、非置換であるか、または1個もしくは数個のQ2基で置換されたものである);
X5−R5基
から選択され、式中、X5は、以下のものから選択される:
単結合、
低級アルキレン、低級アルケニレン、または低級アルキニレン(O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの、これらの基の炭素原子は、非置換であるか、またはSR6、OR6、NR6R7、=O、=S、もしくは=NR6から選択される1個または同一もしくは異なる数個の基で置換されたものであり、式中、R6およびR7は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、
R5は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル(C(=O)あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの)、シクロアルケニル(C(=O)あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1、2もしくは3個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたもの)、または二環式基から選択され、これらの基は、非置換であるか、またはQ3、ヘテロアリール、もしくはQ3で任意選択的に置換された低級アルキルから選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
ここで、Q1、Q2およびQ3は同じか、または異なっており、
水素、ハロゲン、CN、NO2、SO3H、P(=O)(OH)2、OR2、OC(=O)R2、C(=O)OR2、SR2、S(=O)R2、NR3R4、Q−R2、Q−NR3R4、NR2−Q−NR3R4、またはNR3−Q−R2から選択され、式中、Qは、C(=NR)、C(=O)、C(=S)、またはSO2から選択され、Rは、水素または低級アルキルから選択され、R2、R3およびR4は同じか、または異なっており、
水素、C(=O)で任意選択的に分断された低級アルキル、(CH2)n−アリール、(CH2)n−ヘテロアリール、(CH2)n−シクロアルキル(C(=O)で、またはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたものであり、式中、nは、0、1、2、3もしくは4から選択される整数である)から選択され、
これらの基は、非置換であるか、または低級アルキル、ハロゲン、CN、CH3、SO3H、SO2CH3、CF3、C(=O)NHSO2CH3、OR6、COOR6、C(=O)R6、NR6R7、C(=O)NR6R7、もしくはSO2NR6R7から選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、式中、R6およびR7は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、OR、COORもしくはNRR8から選択される1個もしくは2個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、RおよびR8は、水素または低級アルキルであり、
R6およびR7および/またはR3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよく、以下のもので置換されてもよい:
4〜8員の複素環、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよく、低級アルキルで置換されてもよい、または、
低級アルキル、該低級アルキルは、OR’、NR’R”、C(=O)NR’R”もしくはCOOR’で任意選択的に置換されたものであり、式中、R’およびR”は同じか、または異なっており、H、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、ORもしくはCOORで任意選択的に置換されたものであり、式中、Rは、水素または低級アルキルであり、R’およびR”は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであってもよい;あるいは、
(b)Xは、O、SまたはNR9であり、式中、R9は、水素、CN、OH、NH2、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、OR10、またはNR10R11で置換されたものであり、式中、R10およびR11は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
(c)Yは、O、SまたはN−R12から選択され、式中、R12は、水素、CN、OH、NH2、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルから選択され、これらの基は、非置換であるか、あるいはO、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、アリール、ヘテロアリール、OR10、またはNR10R11で置換されたものであり、式中、R10およびR11は同じか、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
(d)Zは、CH−NO2、O、SまたはNR13から選択され、式中、R13は、水素、CN、OH、NH2、アリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはOR14もしくはNR14R15から選択される同じか、もしくは異なる1個もしくは数個の基で置換されたものであり、 R14およびR15は、独立して、水素もしくは低級アルキルから選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい;
(e)Z1は、H、CH3、またはNR16R17から選択され、式中、R16およびR17は同じか、または異なっており、水素、CN、アリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、C(=O)R14、C(=O)NR14R15、OR14、または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、またはOR14もしくはNR14R15から選択される1個もしくは数個の基で置換されたものであり、
R14およびR15は、水素または低級アルキルから選択され、R14およびR15および/またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、O、SまたはNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含むものであり得、低級アルキルで置換されてもよい;
(f)Aは、
式中、A1、A2、A3、A4、A5およびA6は同じか、または異なっており、O、S、C、C(=O)、SO、SO2またはNR18から選択され、式中、R18は、水素、アリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、非置換であるか、あるいはアリール、ヘテロアリール、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルキル、または、O、S、S(=O)、SO2もしくはNから選択される1個もしくは数個のヘテロ原子で任意選択的に分断されたシクロアルケニル、または、CN、NR19R20、C(=O)NR19R20、OR19、C(=O)R19またはC(=O)OR19で置換されたものであり、式中、R19およびR20は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択される;
*は、環AとXおよび/またはYを含む主骨格環に共有される炭素原子を表す;
環Aの各炭素原子は、非置換であるか、または低級アルキル(OR21、NR21R22、COOR21、もしくはCONR21R22で任意選択的に置換されたもの)、低級ハロアルキル、CN、F、=O、SO2NR19R20、OR19、SR19、C(=O)OR19、C(=O)NR19R20、またはNR19R20から選択される同一もしくは異なる1個もしくは2個の基で置換されたものであり、式中、R19およびR20は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、該低級アルキルは、OR21、NR21R22、COOR21またはCONR21R22で任意選択的に置換されたものであり、式中、R21およびR22は同一か、または異なっており、水素または低級アルキルから選択され、R19およびR20および/またはR21およびR22は、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜8員の複素環を形成していてもよい;
隣接していない環Aの2つの原子は、2、3または4個の炭素原子の鎖で連結されたものであり得、該鎖は、O、SまたはNから選択される1個のヘテロ原子で分断されてもよい;ただし、A1、A2、A3、A4、A5およびA6基のうち同時にヘテロ原子を表すのは2つ以下であるものとする;ならびに
その互変異性体形態、そのラセミ形態、その異性体、およびその薬学的に許容され得る誘導体である。
R1は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリール、または多環式基である;各々は、1個または同一もしくは異なる数個のX1−R4基で任意選択的に置換されており、式中、X1は、単結合、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、または二価の複素環であり、R4は、以下の(1)〜(3)である:
(1)H、=O、NO2、CN、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルキル、カルボン酸バイオイソスター;
(2)COOR5、C(=O)R5、C(=S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5;
(3)C(=O)NR7R8、C(=S)NR7R8、C(=CH−NO2)NR7R8、C(=N−CN)NR7R8、C(=N−SO2NH2)NR7R8、C(=NR7)NHR8、C(=NR7)R8、C(=NR9)NHR8、C(=NR9)R8、SO2NR7R8、またはNR7R8、式中、R7およびR8は同じか、または異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=NR9)NHR10、C(=NR9)R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、もしくはC(=S)NR9R10から選択される;
R2は、低級アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、アリールである;各々は、以下の(1)〜(3)から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである:
(1)H、カルボン酸バイオイソスター、低級ハロアルキル、ハロゲン、
(2)COOR5、OR5、SO2R5、
(3)SO2NR11R12、C(=O)NR11R12、NR11R12、式中、R11およびR12は同じか、または異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=NR9)NHR10、もしくはC(=NR9)R10から選択される;
R3は、X2−R’3であり、式中、X2は、単結合であるか、またはC1〜C4アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレンから選択される基であり、各々の基は、以下の(1)〜(3)から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものである:
(1)H、C1〜C3アルキル、C3〜C4シクロアルキル、アリール、複素環、=O、CN、
(2)OR5、=NR5;もしくは
(3)NR13R14、式中、R13およびR14は同じか、または異なっており、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=NR9)NHR10、もしくはC(=NR9)R10から選択される;
R’3は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環、または多環式基である;各々は、1個もしくは数個のX3−R17基で任意選択的に置換されており、式中、X3は、単結合、低級アルキレン、C2〜C6アルケニレン、C2〜C6アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、二価の複素環または二価の多環式基であり、R17は、以下の(1)〜(4)である:
(1)H、=O、NO2、CN、低級ハロアルキル、ハロゲン、カルボン酸バイオイソスター、シクロアルキル、
(2)COOR5、C(=O)R5、C(=S)R5、SO2R5、SOR5、SO3R5、SR5、OR5;
(3)C(=O)NR15R16、C(=S)NR15R16、C(=N−CN)NR15R16、C(=N−SO2NH2)NR15R16、C(=CH−NO2)NR15R16、SO2NR15R16、C(=NR15)NHR16、C(=NR15)R16、C(=NR9)NHR16、C(=NR9)R16、もしくはNR15R16、式中、R15およびR16は同じか、もしくは異なっており、OH、R5、R6、C(=O)NR5R6、C(=O)R5、SO2R5、C(=S)NR9R10、C(=CH−NO2)NR9R10、C(=N−CN)NR9R10、C(=N−SO2NH2)NR9R10、C(=NR9)NHR10またはC(=NR9)R10から選択される、
(4)1個もしくは数個のR5基で任意選択的に置換された複素環;
式中、R5およびR6は同じか、または異なっており、H、低級アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、X4−シクロアルキル、X4−シクロアルケニル、X4−アリール、X4−複素環またはX4−多環式基から選択され、式中、X4は、単結合、低級アルキレン、またはC2〜C6アルケニレンである;各々は、ハロゲン、=O、COOR20、CN、OR20、OR20で任意選択的に置換されたO−低級アルキル、C(=O)−低級アルキル、低級ハロアルキル、
X6−複素環、X6−アリール、X6−シクロアルキル、X6−シクロアルケニル、またはX6−多環式基から選択される1個または同じか、もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、X6は、単結合または低級アルキレンであり、これらの基は、ハロゲン、COOR21、OR21、または(CH2)nNR21R22から選択される1個または同一もしくは異なる数個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、nは、0、1、または2であり、R21およびR22は同じか、または異なっており、Hまたは低級アルキルから選択される;
R9は、H、CN、OH、低級アルキル、O−低級アルキル、アリール、複素環、SO2NH2、または
から選択される;
R10は、水素、低級アルキル、シクロプロピル、または複素環から選択される;
またはその薬学的に許容され得る誘導体である。
R2は、水素原子またはC1〜3アルキル基である;
R3は、NR5R6、C(=O)R7、またはS(O)0〜2R8基である;
R4は、水素原子であるか、または非置換もしくは1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシル基である;
R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、および置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル環(R5およびR6に結合している窒素原子とともに形成);
R7は、OR9またはNR5R6基である;
R8は、水素原子、ハロゲン原子、NR5R6基、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基である;
R9は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
(i)COR5、式中、R5は、H、任意選択的に置換されたC1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され;該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、C1〜8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR20R21から選択され、式中、R20およびR21は、独立して、水素、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される;
(ii)COOR6、式中、R6は、H、任意選択的に置換されたC1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、任意選択的に置換されたアリール、および任意選択的に置換されたアリールアルキルから選択され;該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基上の置換基は、C1〜8アルコキシ、フェニルアセチルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、p−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、シアノ、カルボアルコキシ、またはNR20R21から選択され、式中、R20およびR21は、独立して、水素、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、ベンジル、またはアリールからなる群より選択される;
(iii)シアノ;
(iv)R4とともに形成されたラクトンまたはラクタム;
(v)CONR7R8、式中、R7およびR8は、独立して、H、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜7シクロアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され;該アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アシル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、もしくはアリールアルキルで置換されてもよい;
あるいは、R7およびR8は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している;
(vi)任意選択的に置換されたヘテロアリール基を含むカルボン酸エステルまたはカルボン酸バイオイソスター;
(b)R2は、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたC3〜7シクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクリルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは、1,3−ジオキソランもしくはフランであるか、またはR2は
(c)R3は、独立して、以下の(i)〜(iii)からなる群より選択される1〜4個の基である:
(i)水素、ハロ、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、シアノ、C1〜4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜8カルボン酸塩、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル;
(ii)NR10R11、式中、R10およびR11は、独立して、H、C1〜8直鎖または分枝鎖アルキル、アリールアルキル、C3〜7シクロアルキル、カルボキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成している;
(iii)NR12COR13、式中、R12は、水素またはアルキルから選択され、R13は、水素、アルキル、置換アルキル、C1〜3アルコキシル、カルボキシアルキル、R30R31N(CH2)p、R30R31NCO(CH2)p、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルから選択されるか、またはR12およびR13はカルボニル基と一緒になって、カルボニル含有ヘテロシクリル基を形成しており、式中、R30およびR31は、独立して、H、OH、アルキルおよびアルコキシから選択され、pは1〜6の整数であり、該アルキル基は、カルボキシル、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、ヒドロキシ、チオール、アルコキシ、またはアリールアルキルで置換されてもよい;
(d)R4は、(i)水素、(ii)C1〜3直鎖または分枝鎖アルキル、(iii)ベンジル、および(iv)NR13R14(式中、R13およびR14は、独立して、水素およびC1〜6アルキルから選択される)からなる群より選択され;該C1〜3アルキルおよびベンジル基は、C3〜7シクロアルキル、C1〜8アルコキシ、シアノ、C1〜4カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、C1〜8アルキルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜8カルボン酸塩、アミノ、NR13R14、アリール、およびヘテロアリールから選択される1つ以上の基で任意選択的に置換されている;ならびに
(e)Xは、SおよびOから選択される;
ならびにその薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグ形態である。
R2は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基(例えば、メチル)である;
R3は、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基、またはハロゲン原子である;ならびに
R4は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、またはCONR5R6もしくはCO2R7基であり、
式中、R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子;ハロゲン原子で置換されてもよいC1〜6アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、NR7COR8、COR8、NR9R10基;置換もしくは非置換のシクロアルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアリール基;置換もしくは非置換のヘテロアリール基;または環が、R5とR6を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
式中、R7は、水素原子であるか、または置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基である;
式中、R8は、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、またはOH基、OR7、またはNR9R10である;
式中、R9およびR10は同じか、または互いに異なっており、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜3アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアシル;SO2R7基、または環が、R5とR6を結合している窒素原子と一緒に形成されたものである置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
Bは、NまたはCHである;
R1は、置換もしくは非置換のC3〜8シクロアルキル基またはtert−ブチル基である;
R2は、水素原子またはC1〜6アルキル基である;
R3は、水素原子;ニトロ基;シアノ基;ハロゲン原子;ヘテロアリール基;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル基;置換もしくは非置換の飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキル基;NR5R6、C(O)R7、SO2R7、OR8、NR8COR7、NR8SO2R7基である;
R4は、水素原子であるか、または非置換もしくは1個以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシ基である;
R5およびR6は同じか、または互いに異なっており、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のアシル基;または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
R7は、水素原子;置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;OH;OR8またはNR5R6である;
R8は、水素原子、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル基;または置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
R2は、H、C1〜8アルキル、C1〜3アルキル−Ar、C1〜3アルキル−C3〜6シクロアルキル、C2〜8アルケニル、C2〜4アルケニル−Ar、またはC2〜4アルケニル−C3〜6シクロアルキルであり、該Arは、置換もしくは非置換のフェニルである;
R3は、NO2、ハロ、CN、C(O)OR7、COR1、またはNRaRbであり、式中、RaおよびRbは、独立してHまたはC1〜6アルキルである;
R4は、H、OC1〜6アルキル、ハロ、C(O)NRaRb、C(O)OR7、C1〜8アルキル、OCHF2、CH2OR8、OC1〜3アルキル−Ar、またはCH2NHC(O)CH3である;
R5は、H、ハロ、またはアルキルである;
R6は、C1〜8アルキル、OC1〜4アルキル、またはハロである;
R7は、水素またはエステルもしくはアミド形成基である;
R8は、水素またはC1〜6アルキルである;
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリール、およびシクロアルキルから選択される基である、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、OR6、NR6R7、COR6、CO2R6、CONHOH、CONR6R7、S(O)mR6、S(O)mNR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、N(SO2R7)2、NR6CONR7R8、C(=NCN)NR6R7、NR8C(=NCN)NR6R7、およびテトラゾリル((C1〜C4)アルキルで任意選択的に置換されたもの)から選択される同一または異なる1つ以上の基任意選択的に置換されたものであり、式中、mは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R6およびR7は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X2Rbの基であり、式中、X2は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Rbは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている)、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものである)から選択される基であり、R8は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基を表す;
そのラセミ形態、その異性体、そのN−オキシド、またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
R1bは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、オキソ、NR4R5、CO2R4、CONR4R5、OR4、S(O)nR4、S(O)nNR4R5、テトラゾリル、および(C1〜C6)アルキルから選択される同一または異なる1つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、該(C1〜C6)アルキルは、互いに独立して、OR4、NR4R5およびCO2R4から選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、nは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R4およびR5は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X1−Raの基であり、式中、X1は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Raは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基である、
R2は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、アリールおよびシクロアルキルから選択される基である、
R3は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される基であり、これらの基は、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、(C1〜C6)アルキル、OR6、NR6R7、COR6、CO2R6、CONHOH、CONR6R7、S(O)mR6、S(O)mNR6R7、NR6COR7、NR6SO2R7、N(SO2R7)2、NR6CONR7R8、C(=N−CN)NR6R7、NR8C(=N−CN)NR6R7、およびテトラゾリル((C1〜C4)アルキルで任意選択的に置換されたもの)から選択される同一または異なる1つ以上の基で任意選択的に置換されたものであり、式中、mは、0〜2(両端を含む)の整数であり、R6およびR7は同一か、または異なっており、互いに独立して、水素原子または式X2−Rbの基であり、式中、X2は、単結合または(C1〜C6)アルキレン基であり、Rbは、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール(これらの基は、互いに独立して、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(各アルキルアミノは、同一か、または独立して互いに異なっている)、カルボキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択される同一または異なる1〜3個の基で任意選択的に置換されたものである)から選択される基であり、R8は、水素原子または(C1〜C6)アルキル基である、あるいは
そのラセミ形態、その異性体、そのN−オキシド またはその薬学的に許容され得る酸塩もしくは塩基塩である。
前記飽和もしくは不飽和環は、OH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、およびR9−R10からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい;あるいは
R1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に8〜10員の二環式飽和環を形成している;
R3は、NH、S、S(=O)2およびOからなる群より選択される;
R4は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、C(=C)、S(=O)2、およびC(=O)Oから選択される;
R5は、水素、OH、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、ならびにNR6R7で置換されてもよい、
R6およびR7は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択されるか、あるいはR6およびR7が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、N、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、R6およびR7が結合しており、5〜7員の飽和環を形成しており、該飽和環は、NH、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい;
R8は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、R11−R12、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
R9は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、
R10は、OH、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
R11は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される;ならびに
R12は、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子の完全飽和複素環、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、ならびに4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
ならびにその薬学的に許容され得る塩である。
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1を形成していてもよく、
式中、R1およびR2は、同時に水素原子であることはない;
Zは、(1)CR3R4、(2)O、(3)S、または(4)結合である;
R3およびR4は、各々独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C1〜8アルコキシ、または(4)ヒドロキシであるか、あるいは
R3およびR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1またはC(O)を形成していてもよい;
R5およびR6は、各々独立して、(1)水素原子もしくは(2)C1〜8アルキルであるか、あるいは
R5およびR6は、これらが結合している炭素原子と一緒になってCyc1を形成していてもよい;
Cyc1は、R1とR2、R3とR4、R5とR6で表され、各々独立して、(1)C3〜10シクロアルキル、または(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式複素環であり、Cyc1はR10で置換されてもよい;
R10は、(1)C1〜8アルキル、(2)C1〜8アルコキシ、(3)ヒドロキシ、(4)COOR11、(5)オキソ、(6)SO2R12、または(7)COR13である;
R11は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R12およびR13は、(1)C1〜8アルキル、または(2)C1〜8アルキルで置換されてもよいフェニルである;
R7およびR8は、各々独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C1〜8アルコキシ、(4)ヒドロキシ、(5)シアノ、(6)ハロゲン原子、(7)COOR14、(8)CONR15R16、(9)Cyc2、(10)C2〜8アルケニル、(11)C2〜8アルキニル、(12)NR51R52、(13)ニトロ、(14)ホルミル、(15)C2〜8アシル、(16)ヒドロキシ、C1〜8アルコキシ、Cyc2、NR51R52、またはNR53−Cyc2で置換されたC1〜8アルキル、(17)NR54COR55、(18)NR56SO2R57、(19)SO2NR58R59、(20)COOR14で置換されたC2〜8アルケニル、(21)CH=N−OH、(22)C1〜8アルキレン−NR60−(C1〜8アルキレン)−R61、(23)C1〜8アルキルチオ、(24)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルキル、(25)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC1〜8アルコキシ、(26)Cyc2で置換されたC1〜8アルコキシ、(27)O−Cyc2、(28)OSO2R65、または(29)CH=N−OR137である;
R14は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R15およびR16は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R51とR52、R58とR59は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R53、R54、R56およびR60は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R55は、水素原子、C1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシである;
R57は、C1〜8アルキルである;
R61は、NR62R63またはヒドロキシである;
R62およびR63は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R65は、C1〜8アルキルである;
R137は、C1〜8アルキルである;
R7、R8および環によって表されるCyc2は、各々独立して、(1)C3〜15単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
Cyc2は、1〜5個のR17またはR17’で置換されてもよい;
R17は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)カルボキシ、(11)ホルミル、(12)シアノ、(13)NR18R19、(14)フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ、これらは、1〜5個のR20で置換されてもよい、(15)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、これらは、1〜5個のR21で置換されてもよい、(16)OCOR22、(17)CONR23R24、(18)SO2NR25R26(19)COOR27、(20)COCOOR28、(21)COR29、(22)COCOR30、(23)NR31COR32、(24)SO2R33、(25)NR34SO2R35、あるいは(26)SOR64である;
R18およびR19、R31およびR34は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R20およびR21は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、またはCOOR36である;
R22およびR64は、各々独立して、C1〜8アルキルである;
R23、R24、R25およびR26は、各々独立して、水素原子、C1〜8アルキル、またはフェニルである;
R27、R28、R29、R30、R32、R33およびR35は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)1〜5個のR37で置換されたC1〜8アルキル、(4)ジフェニルメチル、(5)トリフェニルメチル、(6)Cyc3、(7)Cyc3で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル、(8)O−Cyc3、S−Cyc3またはSO2−Cyc3で置換されたC1〜8アルキルである;
R36は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R37は、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、ベンジルオキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはCOOR38である;
R38は、水素原子、C1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニルである;
Cyc3は、(1)C3〜15単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
Cyc3は、1〜5個のR39で置換されてもよい;
R39は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)シアノ、(11)ベンジル、(12)ベンジルオキシ、(13)1〜5個のR40で置換されたC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、(14)フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニルまたはベンゾイル、これらは、1〜5個のR41で置換されてもよい、(15)OCOR42、(16)SO2R43、(17)NR44COR45、(18)SO2NR46R47、(19)COOR48、あるいは(20)NR49R50である;
R40は、ハロゲン原子である;
R41は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである;
R42、R43およびR45は、C1〜8アルキルである;
R44およびR48は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R46とR47、R49とR50は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R17’は、(1)SH、(2)NR66CHO、(3)Cyc5、(4)Cyc5で置換されたC1〜8アルキル、C2〜8アルケニルまたはC2〜8アルキニル、(5)CO−(NH−アミノ酸残基−CO)n−OH、(6)NR67CONR68R69、(7)CONR70NR71R72、(8)CONR73OR74、(9)CONR75COR76、(10)C(S)NR77R78、(11)CONR79C(S)COOR80、(12)NR81COCOOR82、(13)NR83COOR84、(14)CONR85C(S)R86、(15)OCOR87、(16)SOR88、(17)CONR89R90、(18)SO2NR91R92、(19)COOR93、(20)COCOOR94、(21)COR95、(22)COCOR96、(23)NR97COR98、(24)SO2R99、(25)NR100SO2R101、あるいは(26)NR102R103である;
nは、1または2の整数である;
R66、R73、R75、R77、R79、R81、R83、R85、R97、R100およびR102は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R67とR68、R70とR71は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R89とR91は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)フェニル、あるいは(4)シアノで置換されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシである;
R103は、Cyc6である;
R69、R72、R74、R76、R78、R80、R82、R84、R86、R87、R88、R90およびR92は、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)C2〜8アルケニル、(4)C2〜8アルキニル、(5)1〜5個のR104で置換されたC1〜8アルキル、(6)ジフェニルメチル、(7)トリフェニルメチル、(8)Cyc6、(9)Cyc6で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8 アルケニル、あるいは(10)O−Cyc6、S−Cyc6またはSO2−Cyc6で置換されたC1〜8アルキルである;
R104は、(1)C1〜8アルコキシ、(2)C1〜8アルキルチオ、(3)ベンジルオキシ、(4)ハロゲン原子、(5)ニトロ、(6)COOR105、(7)シアノ、(8)NR106R107、(9)N108COR109、(10)ヒドロキシ、(H)SH、(12)SO3H、(13)S(O)OH、(14)OSO3H、(15)C2〜8アルケニルオキシ、(16)C2〜8アルキニルオキシ、(17)COR110、(18)SO2R111、あるいは(19)ヒドロキシで置換されたC1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオである;
R105は、水素原子、C1〜8アルキル、またはC2〜8アルケニルである;
R106およびR107は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R108は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R109およびR111は、C1〜8アルキルである;
R110は、C1〜8アルキル、またはハロゲン原子である;
R93、R94、R95、R96、R98、R99およびR101は、(1)C2〜8アルキニル、(2)1〜4個のR29で置換されてもよいR128で置換されたC1〜8アルキル、(3)Cyc8、(4)Cyc8で置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル、あるいは(5)O−Cyc8、S−Cyc8またはSO2−Cyc8で置換されたC1〜8アルキルである;R128は、(1)シアノ、(2)NR106R107、(3)NR108COR109、(4)ヒドロキシ、(5)SH、(6)SO3H、(7)S(O)OH、(8)OSO3H、(9)C2〜8アルケニルオキシ、(10)C2〜8アルキニルオキシ、(11)COR110、(12)SO2R111、あるいは(13)ヒドロキシで置換されたC1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオである;
R129は、R104と同じ意味を有する;
Cyc5およびCyc6は、1〜5個のR112で置換されてもよい;
R112は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)C1〜8アルコキシ、(5)C1〜8アルキルチオ、(6)ヒドロキシ、(7)ハロゲン原子、(8)ニトロ、(9)オキソ、(10)シアノ、(11)ベンジル、(12)ベンジルオキシ、(13)1〜5個のR113で置換されたC1〜8アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルキルチオ、(14)フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはベンゾイル、これらは、1〜5個のR114で置換されてもよい、(15)COR115、(16)SO2R116、(17)NR117COR118、(18)SO2NR119R120、(19)COOR121、(20)NR122R123、(21)COR124、(22)CONR125R126、(23)SH、(24)ヒドロキシまたはNR127−ベンゾイルで置換されたC1〜8アルキル、あるいは(25)Cyc7である;
R113は、ハロゲン原子である;
R114は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロゲン原子、またはニトロである;
R115、R116およびR118は、C1〜8アルキルである;
R117、R121、R124およびR127は、水素原子またはC1〜8アルキルである;
R119とR120、R122とR123、R125とR126は、各々独立して、水素原子またはC1〜8アルキルである;
Cyc7は、(1)C1〜8アルキル、(2)C1〜8アルコキシ、(3)ハロゲン原子、または(4)ニトロから選択される1〜5個の基で置換されてもよい;
Cyc8は、R130で置換されてもよく、さらに、1〜4個のR131で置換されてもよい;
R130は、(1)COR124、(2)CONR125R126、(3)SH、(4)ヒドロキシまたはNR127−ベンゾイルで置換されたC1〜8アルキル、あるいは(5)Cyc7である;
R131は、R112と同じ意味を有する;
Cyc5、Cyc6、Cyc7およびCyc8は、(1)C3〜15単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)炭素環、あるいは(2)1〜4個の酸素、窒素またはイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜15員の単環式、二環式または三環式の(縮合またはスピロ)ヘテロ環である;
ここで、R17’がCyc5のとき、Cyc5は、C1〜8アルキル、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、ニトロ、COOHまたはCOO(C1〜8アルキル)から選択される1〜5個で置換されてもよいフェニルではない;
ここで、Cyc7はフェニルではない;
Cyc4は、(1)C5〜7単環式炭素環、または(2)酸素、窒素およびイオウから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式ヘテロ環である;(本明細書において以下、点線aと略記するもの)および(本明細書において以下、点線bと略記するもの)は、(1)結合、または(2)二重結合である;
R9は、(1)非存在であるか、または(2)水素原子である;
ここで、
(1)点線aが結合のとき、点線bは二重結合であり、R9は非存在である、
(2)点線aが二重結合のとき、点線bは結合であり、R9は水素原子であり、R6非存在である、ならびに
(3)2−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−(2H)−イソキノリン−1−イリデン)−1−フェニルエタン−1−オンは除外される、またはその薬理学的に許容され得る塩。
(2)Yは、NR3、SおよびOから選択される、ただし、XがClのとき、YはSでないものとする、
(3)R1およびR2は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、5〜9個の炭素原子のポリシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、R4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の単環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、NH、NR6、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいはR4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に6〜10員の縮合多環式飽和環を形成しており、該飽和環は、任意選択的に、NH、NR6、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、あるいは、R4R5またはR1およびR2が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、任意選択的に、N、SおよびOからなる群より選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものである、ここで、前記単環式飽和環、多環式飽和環または不飽和環は、OH、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、1〜2個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、ならびにR7R8からなる群より選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい、
(4)R3は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、および4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい、
(5)R4は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、C(=O)、S(=O)2、およびC(=O)Oから選択される、
(6)R5は、水素、OH、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、2〜8個の炭素原子のアルキニル、1〜8個の炭素原子のアルコキシ、1〜8個の炭素原子のチオキシ、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子アルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリール、または4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、3〜7個の炭素原子のシクロアルキル、2〜6個の炭素原子とNH、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロシクロアルキル、ならびにNR9R10で置換されてもよい、
(7)R6およびR7は、独立して、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、
(8)R8は、OH、6〜12個の炭素原子のアリールから選択され、これらは、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルコキシ、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリール、および4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよく、該置換基は、1〜6個の炭素原子のアルキル、2〜6個の炭素原子のアルケニル、2〜6個の炭素原子のアルキニル、1〜6個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、1〜6個の炭素原子とペルハロレベルまでの数のハロゲン原子のハロアルキル、6〜12個の炭素原子のアリールまたは4〜11個の炭素原子とN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子のヘテロアリールで置換されてもよい;
(9)R9およびR10は、独立して、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、あるいはR9およびR10が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の不飽和環を形成しており、該不飽和環は、N、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい、あるいは、R9およびR10が結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒に5〜7員の飽和環を形成しており、該飽和環は、NH、NR11、SおよびOから選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含むものであってもよい;
(10)R1は、1〜8個の炭素原子のアルキル、2〜8個の炭素原子のアルケニル、および2〜8個の炭素原子のアルキニルから選択される、およびその薬学的に許容され得る塩である。
R2は、(a)ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは(b)ヘテロアリールまたはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Lは、(a)OR4、C(O)R4、C(O)OR4、SR4、NR3R4、C(O)NR3R4、NR3SO2R4b、ハロゲン、ニトロ、またはハロアルキルである;あるいは(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Yl、Y2およびY3は、独立して、(a)水素、ハロ、または−OR4aである;あるいは(b)アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bおよび/またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個の基T1b、T2bおよび/またはT3bで任意選択的に置換されてもよい;
R4bは、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aおよび/またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、NまたはCHである;
T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bは、各々独立して、
(1)水素またはT6、ここで、T6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じまたは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;あるいは(iii)独立して、1つ以上の以下のT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの定義の(2)〜(13)の基で置換されている(i)または(ii)の基である;
(2)−OHまたは−OT6;
(3)−SHまたは−ST6;
(4)−C(O)tH、−C(O)tT6、または−O−C(O)T6、式中、tは1または2である;
(5)−SO3H、−S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6;
(6)ハロ;
(7)シアノ;
(8)ニトロ;
(9)−T4−NT7T8;
(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8;
(11)−T4−N(T10)−T5−T6;
(12)−T4−N(T10)−T5−H;および
(13)オキソ
である;
T4およびT5は、各々独立して、単結合、TllS(O)tT12−、T11C(O)T12−、T11C(S)T12、T11OT12、T11ST12、T11OC(O)T12、T11C(O)OT12、TllC(=NT9a)T12、またはT11C(O)C(O)T12である;
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、それらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびにT11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである、
である。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、T1、T2、T3の少なくとも1つはH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Yは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、または(ヘテロアリール)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Jは、(a)水素、ハロ、もしくはOR4、または(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2b、T3b基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、(a)OR4、SR4、NR3R4、NR3SO2R4aハロゲン、ニトロ、ハロアルキル;または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R3は、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R4は、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1d、T2d、またはT3d基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2c、またはT3c基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1d、T2d、またはT3d基で任意選択的に置換されてもよい;
T1、T1a、T1b、T1c、T1d、T2、T2a、T2b、T2c、T2d、T3、T3a、T3b、T3cおよびT3d(以下、本明細書においてT1〜1d、T2〜2d、およびT3〜3dと略記する)は、独立して以下の(1)〜(13)である、
(1)水素またはT6、式中、T6は、以下の(a)〜(c)である、
(a)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、もしくは(ヘテロアリール)アルキル;
(b)それ自体が1つ以上の同じもしくは異なる(a)の基で置換されている(a)の基;または
(c)独立して、T1〜1d、T2〜2dおよびT3〜3dの定義の以下の(2)〜(13)の基の1つ以上(好ましくは1〜3個)で置換された(a)もしくは(b)の基、
(2)OHまたはOT6、
(3)SHまたはST6、
(4)C(O)tH、C(O)tT6、またはOC(O)T6、式中、tは1または2である;
(5)SO3H、S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)T4NT7T8、
(10)T4N(T9)−T5NT7T8、
(11)T4N(T10)−T5−T6、
(12)T4N(T10)−T5H、
(13)オキソ、
T4およびT5は、各々独立して、単結合、T11−S(O)t−T12、T11−C(O)−T12、T11−C(S)−T12、T11−O−T12、−T11S−T12、−T11OC(O)−T12、−T11−C(O)O−T12、−T11C(=NT9a)−T12、またはT11−C(O)−C(O)−T12である;
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、以下の(1)〜(4)である、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1d、T2〜2d、およびT3〜3dの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1d、T2〜2dおよびT3〜3dの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、
T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびに
T11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
Z*は、ハロゲン、ハロアルキル、オキサゾリル、NR3aR4a、C(O)−N(H)−アルキレン−COOH、またはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、またはヘテロアリール、COtHもしくはCOtT6で置換されたものである;
R3aは、水素またはアルキルである;
R4aは、アルキル、アルコキシ、非置換もしくは置換の(ヘテロアリール)アルキル、非置換もしくは置換のヘテロシクロ、非置換もしくは置換の(ヘテロシクロ)アルキル、または(アリール)アルキルであり、該アリール基は、1個もしくは2個のT1および/またはT2基で置換されたもの、ならびに/あるいはさらにT3基で置換されたものである;あるいはR3aおよびR4aは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成している;
R5aは、非置換もしくは置換の(ヘテロアリール)アルキル、または(アリール)アルキルであり、該アリール基は、1個もしくは2個のT1および/またはT2基で置換されたもの、ならびに/あるいはさらにT3基で置換されたものである;あるいはR5aおよびR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、非置換もしくは置換のヘテロシクロ環を形成したものである;R6aは、水素またはアルキルである;J*は、水素またはアルキルである;T1およびT2は、独立して、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、SO3H、またはSO2R8aであり、式中、R8aは、アルキル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノである;あるいはT1およびT2は、これらが結合しているアリール環と一緒に結合して、二環式の環を形成している;T3は、H、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはシアノである;tは、1または2である;ならびにT6は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはヘテロアリールである。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、T1、T2、T3の少なくとも1つはH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、NR3R4、NR3SO2R4a、OR4、SR4、ハロアルキル、またはハロゲンである;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されたヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成していてもよい;
R4aは、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1a、T2a、またはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
R3bおよびR4bは、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロまたは(ヘテロシクロ)アルキルである;
R5は、以下の(1)〜(3)であり、
(1)水素、またはシアノ;
(2)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリールまたは(ヘテロアリール)アルキルであって、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;あるいは
(3)C(O)R6、C(O)OR6、C(O)−C(O)OR、またはSO2R6a;
R6は、H、アルキル、アルケニル、NR3bR4b、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(NR3bR4b)アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは(アリール)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
R6aは、アルキル、アルケニル、NR3bR4b、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(NR3bR4b)アルキル、ヘテロアリール、アリールまたは(アリール)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1b、T2b、またはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
J1およびJ2は、独立して、任意選択的に置換されたC1〜3アルキレンである、ただし、J1およびJ2は、両方ともがC2アルキレンより大きくないものとする;ならびに
T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bは、各々独立して以下の(1)〜(13)である、
(1)水素またはT6、ここで、T6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、または(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じまたは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;または(iii)独立して、T1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの定義の以下の(2)〜(13)の基の1つ以上(好ましくは1〜3個)で置換された(i)または(ii)の基である、
(2)OHまたはOT6、
(3)SHまたはST6、
(4)C(O)tH、C(O)tT6、またはOC(O)T6、式中、tは1または2である、
(5)SO3H、S(O)tT6、またはS(O)tN(T9)T6、
(6)ハロ、
(7)シアノ、
(8)ニトロ、
(9)T4−NT7T8、
(10)T4−N(T9)−T5−NT7T8、
(11)T4−N(T10)−T5−T6、
(12)T4−N(T10)−T5H、
(13)オキソ、
T4およびT5は、各々独立して、(1)単結合、(2)T11−S(O)t−T12、(3)T11−C(O)−T12、(4)T11−C(S)−T12、(5)−T11−O−T12、(6)T11−S−T12、(7)T11−O−C(O)−T12、(8)T11−C(O)−O−T12、(9)T11−C(=NT9a)−T12、または(10)T11−C(O)−C(O)−T12である、
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、以下の(1)〜(4)である、
(1)各々独立して、水素もしくはT6の定義に示した基である、あるいは
(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1b、T2〜2b、およびT3〜3bの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものである、あるいは
(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合してN=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;ならびに
T11およびT12は、各々独立して、単結合、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンである。
R2は、フッ素、臭素、または塩素である、
R3およびR4は、ともに水素であるか、または一緒にさらなる結合を形成している、
R5は、R6、CmH2m−R7、CnH2n−C(O)R8、CH(R9)2、CpH2p−Y−アリール1、R12またはR26であり、
式中、
R6は、1〜8Cアルキル、3〜10Cシクロアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチル、3〜7Cアルケニル、3〜7Cアルキニル、フェニル−3〜4C−アルケニル、7〜10Cポリシクロアルキル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリニル、キノリニル、インダニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、N−メチルピペリジル、テトラヒドロピラニル、6−メチル−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、1,3,4−トリメチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル、3−チオフェン−2−イル[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、1,1−ジオキシド−テトラヒドロチオフェン−3−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル、4−(4−イル−ブタ−1−オキシ)安息香酸、あるいは非置換またはR61および/またはR62で置換されたフェニル基、式中
R61は、ヒドロキシル、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、1〜4Cアルコキシカルボニル、ヒドロキシ−1〜4C−アルキル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノスルホニル、4−メチルフェニルスルホンアミド、イミダゾリル;テトラゾール−5−イル、2−(1〜4C−アルキル)テトラゾール−5−イルまたは2−ベンジルテトラゾール−5−イルである、および
R62は、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、ニトロ、またはハロゲンである、
R7は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロキシ(O−NO2)、カルボキシル、カルボキシフェニルオキシ、フェノキシ、1〜4Cアルコキシ、3〜7Cシクロアルコキシ、3〜7Cシクロアルキルメトキシ、1〜4Cアルキルカルボニル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、あるいは非置換またはR71および/またはR72で置換されたピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはモルホリニル基であり、式中、
R71は、ヒドロキシル、1〜4Cアルキル、ヒドロキシ−1〜4C−アルキルまたは1〜4Cアルコキシカルボニルである、および
R72は、1〜4Cアルキル、カルボキシル、アミノカルボニルまたは1〜4Cアルコキシカルボニルである、
R8は、非置換またはR81および/またはR82で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントレニルまたはアントラセニル基であり、式中、
R81は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、または1〜4Cアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、および
R82は、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜4Cアルキル、1〜4Cアルコキシまたは1〜4Cアルコキシであり、完全にまたは大部分がフッ素で置換されている、
R9は、CqH2q−フェニルである、
Yは、結合またはO(酸素)である、
アリール1は、非置換のフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イソキノリル、キノリル、クマリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、N−ベンゾスクシンイミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、2−(1〜4C−アルキル)−チアゾール4−イル基、あるいはR10および/またはR11で置換されたフェニル基であり、式中、
R10は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルコキシ、カルボキシル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、1〜4Cアルキルカルボニルオキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ−カルボニル、イミダゾリルまたはテトラゾリルであり、R11は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキルまたは1〜4Cアルコキシであり、
mは、1〜8の整数である、nは、1〜4の整数であり、pは、1〜6の整数であり、qは、0〜2の整数である、
R12は、式(a)
式中、R13は、S(O)2−R14、S(O)2−(CH2)r−R15、(CH2)S−S(O)2R16、C(O)R17、C(O)−(CH2)r−R18、(CH2)s−C(O)−R19、ヘタリール(Hetaryl)1、アリール2またはアリール3−1〜4C−アルキルであり、R14は、1〜4Cアルキル、5−ジメチルアミノナフタリン−1−イル、N(R20)R21、フェニルあるいはR22および/またはR23で置換されたフェニルであり、R15は、N(R20)R21であり、R16は、N(R20)R21である、
R17は、1〜4Cアルキル、ヒドロキシカルボニル−1〜4C−アルキル、フェニル、ピリジル、4−エチル−ピペラジン−2,3−ジオン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イルまたはN(R20)R21であり、R18は、N(R20)R21であり、R19は、N(R20)R21、フェニル、R22および/またはR23および/またはR24で置換されたフェニルであり、R20およびR21は、互いに独立して、水素、1〜7Cアルキル、3〜7Cシクロアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチルまたはフェニルである、あるいはR20およびR21は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、4−モルホリニル環、1−ピロリジニル環、1−ピペリジニル環、1−ヘキサヒドロアゼピノ環または式(b)
式中、R25は、ピリド−4−イル、ピリド4−イルメチル、1〜4Cアルキル−ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニルメチル、N−メチル−ピペリジン−4−イル、4−モルホリノ−エチルまたはテトラヒドロフラン−2−イルメチル−であり、R22は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノ、アミノカルボニル1〜4Cアルキルカルボニルアミノまたはモノ−またはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルであり、R23は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、1〜4Cアルキルまたは1〜4Cアルコキシであり、R24は、ハロゲンであり、
ヘタリール1は、ピリミジン−2−イル、チエノ−[2,3−d]ピリミジン−4−イル、1−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−4−イル、チアゾリル、イミダゾリルまたはフラニルであり、アリール2は、ピリジル、フェニルあるいはR22および/またはR23で置換されたフェニルであり、アリール3は、ピリジル、フェニル、R22および/またはR23で置換されたフェニル、2−オキソ−2H−クロメン−7−イルまたは4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニルである、
rは、1〜4の整数であり、sは、1〜4の整数である、
R26は、式(c)
式中、R27は、C(O)R28、(CH2)t−C(O)R29、(CH2)uR30、アリール4、ヘタリール2、フェニルプロパ−1−エン−3−イルまたは1−メチルピペリジン−4−イルであり、R28は、水素、1〜4Cアルキル、OR31、フラニル、インドリル、フェニル、ピリジル、R34および/またはR35で置換されたフェニルあるいはR36および/またはR37で置換されたピリジルであり、R29は、N(R32)R33であり、R30は、N(R32)R33、テトラヒドロフラニルまたはピリジニルであり、R31は、1〜4Cアルキルであり、R32は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルまたは3−7C−シクロアルキルメチルであり、R33は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルまたは3−7C−シクロアルキルメチルである、あるいは
R32およびR33は、これらが結合している窒素原子を含めて一緒に、4−モルホリニル−、1−ピロリジニル−、1−ピペリジニル−または1−ヘキサヒドロアゼピニル環を形成している、
アリール4は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、R34および/またはR35で置換されたフェニル、R36および/またはR37で置換されたピリジルであり、R34は、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチルまたは1〜4Cアルコキシであり、R35は、ハロゲンまたは1〜4Cアルキルであり、R36は、ハロゲン、ニトロ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチルまたは1〜4Cアルコキシであり、R37は、ハロゲンまたは1〜4Cアルキルである、
ヘタリール2は、インドール−4−イル、2−メチル−キノリン−4−イル、5−クロロ−6−オキソ−1−フェニル−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル、3−フェニル−1,2,4−チアジアゾール−5−イルまたは3−o−トリル−1,2,4−チアジアゾール−5−イルである、
tは、1〜4の整数であり、uは、1〜4の整数であり、vは、1〜2の整数であり、Xは、−C(O)−または−S(O)2−である、ならびにこのような化合物の塩。
式中、R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4Cアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニル
R4は、1〜4Cアルキル、ナフタレニル、5−ジメチルアミノナフタレン−1−イル、フェニルエテン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾル−4−イル、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−イル、6−クロロ−イミダゾ[2,1b]−チアゾール−5−イルを表すか、あるいは非置換または1つ以上の同一もしくは異なる基で置換されたフェニルあるいはチオフェン基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、完全もしくは主にフッ素で置換された1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルキルカルボニルアミノ、1〜4Cアルコキシカルボニル、フェニルスルホニルまたはイソキサゾリルの群から選択される、または
その水和物、溶媒和物、塩、塩の水和物、もしくは塩の溶媒和物。
R’およびR”はともに水素を表すか、または一緒に結合を表す、
R3は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、カルボキシル、アミノカルボニル、1〜4Cアルコキシ、トリフルオロメトキシ、1〜4Cアルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−1〜4C−アルキルアミノカルボニルを表し、R4は、C(O)−X−R5、N(H)−C(O)−R6またはN(H)−C(O)−N(H)−R2を表す、式中、
Xは、OまたはN(H)を表す、
R5は、水素、1〜4Cアルキル、3〜7Cシクロアルキルメチル、6,6−ジメチルビシクロ[3,3,I]ヘプタ−2−イル、3〜7Cアルキニル、1〜4Cアルキルカルボニル−1〜4C−アルキル、アミノカルボニル−1〜4C−アルキル、フラン−2−イルメチル、2−ピリジン−2−イルエタ−1−イル、2−ピリジン−3−イルメチル、N−メチルピペリジン−3−イル、1−ベンジルピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル−エト−2−イル、モルホリン−4−イル−エタ−1−イル、2−ベンゾ[1,3]ジオキソル−4−イル−エタ−1−イル、クロマン−4−イル、1−メトキシカルボニル−2−インドール−3−イル−エタ−1−イル、1,3−ビス−メトキシカルボニルプロパ−1−イル、1−メトキシカルボニル−3−メチルスルファニル−エタ−1−イル、1−メトキシカルボニル−2−チアゾール−2−イル−エタ−1−イル、または4−メチルチアゾール−5−イル−エタ−2−イルを表すか、あるいは非置換または1つ以上の基で置換されたベンジル−、フェニル−エタ−1−イルあるいは1−メトキシカルボニル−2−フェニル−エタ−2−イル基を表し、該置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびフェニルの群から選択される、
R6は、2,4−ジクロロフェノキシメチル、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エタ−1−イル、1−アセチルピペリジン−4−イル、Ar1またはAr2−CH=CH−を表す、
式中、Ar1は、3−クロロフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、3−フェノキシフェニル、インドール5−イル、2−メチルピリジン−5−イル、キノリン−6−イルまたは2−ベンゾチアゾール−6−イルを表し、Ar2は、フラン−2−イル,フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、インドール−3−イル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニルまたはピリジン−3−イルを表す、
R7は、1〜4Cアルキル、3〜7Cアルケニル、3〜7Cシクロアルキル、1−エトキシカルボニル−2−フェニル−エタ−1−イル、チオフェン−2−イルエタ−1−イルまたは非置換もしくは1つ以上の基で置換されたフェニル基を表し、該置換基は、ハロゲン、シアノ、1〜4Cアルキル、トリフルオロメチル、1〜4Cアルキルチオ、1〜4Cアルコキシ、完全もしくは主にフッ素で置換された1〜4Cアルコキシ、1〜4Cアルキルカルボニルおよびフェノキシの群から選択され、
またはその塩である。
R1、R2およびR3は、同じであっても異なっていてもよく、各々、原子または−L1(Alk1)r−L2(R6)s基であり、式中、L1およびL2は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、rは、ゼロまたは整数1であり、Alk1は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、sは、1、2または3の整数であり、R6は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、−OR7[式中、R7は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基]、−SR7、NR7R8[式中、R8は、R7に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい]、−NO2、CN、CO2R7、SO3H、S(O)R7、SO2R7、OCO2R7、CONR7R8、OCONR7R8、CSNR7R8、OCR7、OCOR7、N(R7)COR8、N(R7)CSR8、S(O)NR7R8、SO2NR7R8、N(R7)SO2R8、N(R7)CON(R8)(R9)[式中、R9は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、N(R7)CSN(R8)(R9)、N(R7)SO2N(R8)(R9)、C(R7)=NO(R8)、シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールまたはヘテロアリール基]から選択される基である;ただし、R1、R2またはR3の1つ以上が水素原子以外の置換基であるものとする;
R4は、任意選択的に置換されたフェニル、1−もしくは2−ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル基を表す;ならびに
その塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドである。
A、B、PおよびEは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはC(R2)基[式中、R2は、水素もしくはハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−NO2もしくは−CN基である]を表す、ただし、A、B、DおよびEの2つ以上がC(R2)基であるものとする;Xは、酸素もしくはイオウ原子またはN(R3)基を表し、式中、R3は、水素原子またはアルキル基である;
Q、R、SおよびTは、同じであっても異なっていてもよく、各々、窒素原子またはC(R4)基[式中、R4は、原子もしくは−L1(Alk1)rL2(R5)基であり、式中、L1およびL2は、同じであっても異なっていてもよく、各々、共有結合またはリンカー原子もしくはリンカー基であり、rは、ゼロまたは整数1であり、Alky1は、脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖であり、sは1、2または3の整数であり、R5は、水素もしくはハロゲン原子、または、アルキル、OR6[式中、R6は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、SR6、NR6R7[式中、R7は、R6に関して規定したとおりであり、同じであっても異なっていてもよい]、NO2、CN、CO2R6、SO3H、S(O)R6、SO2R6、OCO2R6、CONR6R7、OCONR6R7、CSNR7R7、OCR6、OCOR6、N(R6)COR7、N(R6)CSR7、S(O)NR6R7、SO2NR6R7、N(R6)SO2R7;N(R6)CON(R7)(R8)[式中、R8は、水素原子もしくは任意選択的に置換されたアルキル基である]、N(R6)CSN(R7)(R8)、N(R6)SO2N(R7)(R8)、C(R6)=NO(R7)シクロ脂肪族、ヘテロシクロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール基である]から選択される基を表す、ただし、Q、R、SおよびTの2つ以上がC(R4)基であるものとする;ならびにその塩、溶媒和物、水和物およびN−オキシドである。
R1は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R2は、OR8、NR8R9、SR13、アルキルまたはCF3を表す;
R3は、ハロゲン、アルキル、CF3またはOR8を表す;
R4は、XまたはZのいずれかに結合され得るものであり、
式中、
結合は、飽和環上の任意の位置によるものである、ただし、結合は、Vに隣接した位置ではないものとし、該飽和環は、任意の位置が1つ以上のR6で置換されていてもよい;
A、B、DおよびEは同じか、または異なっており、各々、ClnR5、NまたはN−Oを表す;
Vは、O、S、NR7またはC(L1 mR14)(L2 nR14)を表す;
QおよびWは同じか、または異なっており、各々、CLnR5またはNを表す;
Tは、O、SまたはNR7を表す;
L1およびL2は同じか、または異なっており、各々、C(R15)2を表す;
mおよびnは同じか、または異なっており、各々、0、1、2、3、4または5を表す;
R5は同じか、または異なっており、各々、H、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、CONHOH、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、NO2またはCNを表す;
R6は、H、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、CNまたは=Oを表す;
R7は、Hまたはアルキルを表す;
R8は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R9は、R8またはアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、シクロアルキルアルコキシカルボニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロカルボニル、ヘテロシクロスルホニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルコキシカルボニルまたはヘテロシクロアルキルスルホニルを表す;あるいは
NR8R9は、モルホリンなどの複素環を表す;
R10は、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R11およびR12は同じか、または異なっており、各々、R8であるか、またはNR11R12は、モルホリンなどの複素環を表す;
R13は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロまたはヘテロシクロアルキルを表す;
R14は同じか、または異なっており、各々、H、アルキル、シクロアルキル、OR8、NR8R9、CO2R10、CONR11R12、CONHOH、SO2NR11R12、SON11R12、COR13、SO2R13、SOR13、SR13、CF3、NO2およびCNから選択される、ただし、mとnがともに0を表すとき、一方のR14がOR8、NR8R9またはSR13である場合、他方は、OR8、NR8R9またはSR13でないものとする;ならびに
R15は、H、アルキルまたはFを表す;または
その薬学的に許容され得る塩である。
R4は、1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で置換された(C1〜C6)アルキルである;
R5は、Hであるか、または1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、SR7、C(=O)−NH−SO2−CH3、C(=O)R7、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8、O−C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;あるいは前記(C1〜C6)アルキルは、以下の(1)および(2)である、
(1)1〜3個のOC(=O)R4a、SR4a、S(=O)R3、C(=NR9)R4a、C(=NR9)−NR4aR5a、NR−C(=NR9)−NR4aR5a、NRCOOR4a、NR−C(=O)NR4aR5a、NR−SO2−NR4aR5a、NR−C(=NR9)−R4aまたはNR−SO2−R3で置換されたもの;および
(2)1個または2個のOR4a、COOR4a、C(=O)−R4a、NR4aR5a、NRC(=O)R4a、C(=O)NR4R5aまたはSO2NR4aR5aで任意選択的に置換されたもの;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2または(C1〜C6)アルキルである;ならびにR3は、1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R4aおよびR5aは同じか、または異なっており、Hであるか、または1〜3個のF、CN、S(=O)R6、SO3H、SO2R6、C(=O)−NH−SO2−CH3、OR7、SR7、COOR7、C(=O)R7、O−C(=O)NR7R8、NR7R8、NR’C(=O)R7、NR’SO2R6、C(=O)NR7R8またはSO2NR7R8で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
Q1は、単結合または(C1〜C6)アルキレンである;Q2は、1個または2個のOまたはNを含む4〜6員の飽和ヘテロシクリルである;Q3は、(C1〜C6)アルキレンである;Q4は、1〜4個のO、S、S(=O)、SO2もしくはNを含む4〜8員の芳香族または非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、1〜3個のOR、NRR’、−CNまたは((C1〜C6)アルキルで任意選択的に置換されたものである;
Rは、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
R6は、1個または2個のOR’で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R7およびR8は同じか、または異なっており、Hであるか、または1個または2個のOR’で任意選択的に置換された(C1〜C6)アルキルである;
R9は、H、CN、OH、OCH3、SO2CH3、SO2NH2または(C1〜C6)アルキルである;
R’は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;およびR”は、Hまたは(C1〜C6)アルキルである;
ただし、(1)Q1に結合しているQ2の原子は炭素原子である;および(2)Q3に結合しているQ4の原子は炭素原子であるものとする;
またはそのラセミ形態、異性体、薬学的に許容され得る誘導体である。
R2は、1〜10個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素基を表す、
R3は、メチルまたはエチルを表す、
Aは、O、SまたはNR7を表し、式中、R7は、水素、または(C1〜C3)−アルコキシで任意選択的に置換された(C1〜C6)−アルキルを表す、
Eは、結合または(C1〜C3)−アルカンジイルを表す、
R4は、(C6〜C10)−アリールまたは5〜10員のヘテロアリールを表し、該アリールおよびヘテロアリールは、同一または異なるように任意選択的に基で置換されたものであり、該基は、ハロゲン、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、−SO3H、アミノスルホニル、シアノ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、(C1〜C6)−アルキル、(C1〜C6)−アルコキシ、1,3−ジオキサ−プロパン−1,3−ジイル、(C1〜C6)−アルキルチオ、(C1〜C6)−アルキルスルフィニルおよび(C1〜C6)−アルキル−スルホニル、−NR8R9および、任意選択的にメチルで置換された5〜6員のヘテロアリールまたはフェニルからなる群より選択され、
式中、R8およびR9は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキルまたは(C1〜C6)−アシルを表す、またはその塩。
(1)独立して、以下の(a)〜(c)を表す、
(a)水素原子;
(b)アルキル、アルケニルおよびアルキニル基から選択される基、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は各々、独立して、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり該置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、オキソ、アミノ、ならびにモノ−およびジ−アルキルアミノ基から選択される;または
(c)式(CH2)n−R6の基、式中、nは、0〜4の整数であり、R6は、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基を表す;
(2)R1およびR2は、これらが結合している窒素原子と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜8員の環を形成しており、該環は、飽和または不飽和であり、1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものであり、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキレンジオキシ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノアシル、ニトロ、シアノおよびトリフルオロメチル基から選択される;
R3は、式(CH2)n−Gの基であり、式中、nは0〜4の整数であり、Gは、0〜4個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、以下の(1)〜(3)から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである、
(1)ハロゲン原子;
(2)アルキルおよびアルキレン基、該アルキルおよびアルキレン基は各々、独立して、ハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換されたものである;ならびに
(3)フェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、アシル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シアノ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシ基;
R4は、水素原子、アルキルまたはアリール基を表す。
R1は、Hまたはアルキルであり、
R2は、アルキルまたはハロゲンである。
R1は、アルキルであり、
R2は、アリールまたはヘテロアリールであり、
R3は、アルキル、アリール、シクロアルキル(cycloakyl)またはアルキルアリールである)
を有する。
R1は、ニトリルまたはアルキルカルボキシレートであり、
R2は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである)
を有する。
R1は、アルキル、アルケニルまたはアルキルカルボン酸であり、
R2は、ハロゲンである)
を有する。
R1は、COまたはアルキルアルコールであり、R2は、アルキルであり、R3は、アルコキシであり、C4およびC9立体中心は、独立して、(R)または(S)である)
を有する。
R1は、水素、ヒドロキシル、カルボニルまたはアルキルアルコールであり、
R2およびR3は、独立して、水素、アルキル、アルキルカルボキシレートまたはカルボン酸から選択され、
R4は、水素またはアルキルであり、
R5は、水素、アルキル、ヒドロキシルまたはアセテートであり、
R6は、水素またはアルコキシであり、C4およびC9立体中心は、独立して、(R)または(S)である)
を有する。
Xは、O、SまたはN−CNであり、
R1は、ハロゲンまたはCNであり、
Aは、単結合、CH2、OまたはSであり、
Bは、単結合、CH2またはOCH2であり、R2は、各々独立して、ハロゲン、(1〜3個のフッ素原子で任意選択的に置換された)(C1−6)アルキル、OH、(C1−6)アルキルチオまたはCNであり、
R3は、以下の基(i)〜(x)から選択される:
5−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)]−2−フルオロ安息香酸、
3−(8’−クロロ−2−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル安息香酸、
5−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−4’−イル)]−2−フルオロ安息香酸、
8−クロロ−5’−[4−フルオロ−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、[3−(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)フェノキシ]酢酸、
2−{(8’−クロロ−2’−オキソ−2,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ}−3−フルオロ安息香酸、
2−{(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−5’−オキシ}−3−フルオロ安息香酸、
3−クロロ−2−{(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ}安息香酸、
3−クロロ−2−{(8’−フルオロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ}安息香酸、
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロ−N−(メチルスルホニル)ベンズアミド、
N−{2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド、
{2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロフェニル}酢酸、
{2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]フェノキシ}酢酸、
{4−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン−5’−イル)オキシ]フェノキシ}酢酸、
メチル2−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]−3−フルオロベンゾアート、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロシクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’Η−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−クロロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
8’−クロロ−5’−[2−フルオロ−6−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[4−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[6−フルオロ−2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
8’−クロロ−5’−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ]−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−2’(3’H)−オン、
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
式(式中、R5はOHである)の化合物が挙げられ、また、式:
他の関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物(式中、Xは、R1で一置換されたフェニル基であるか、または非置換のHetであり、R1は、AまたはHalであり、R3は、COOA″またはCOOHであり、R4は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、このアルキルは、1〜5個のFまたはCl原子で置換されてもよく、R5は、ClまたはOHであり、R6は、Hであり、Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、AおよびA″は、各々互いに独立して、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、これは、1〜5個のFまたはCl原子で置換されてもよく、Halは、F、ClまたはBrである)ならびにすべての割合でのその混合物を含むその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体が挙げられる。
エチル5−イソプロピル−4−オキソ−7−p−トリル−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(3−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−フルオロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−プロピル−4−オキソ−7−(2−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−(4−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、エチル5−メチル−4−オキソ−7−p−トリル−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、メチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−クロロフェニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、メチル5−メチル−4−オキソ−7−フェニル−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、メチル5−メチル−4−オキソ−7−(2−チエニル)−4,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]−ピリミジン−6−カルボキシレート、ならびにすべての割合でのそれらの混合物を含むそれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体
が挙げられる。
Xは、Sである;
Xは、Sであり、R1は、Hである;
Xは、Sであり、R1は、FまたはClである;
Xは、Sであり、R2は、Hである;
Xは、Sであり、R2は、FまたはClである;
Xは、Sであり、R1は、Hであり、R2は、FまたはClである;
Xは、Sであり、R1は、FまたはClであり、R2は、Hである;
Xは、Sである;A1は、HまたはAであり、Aは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである;
Xは、Sであり、R1およびR2は、互いに独立して、各々、A1またはHalを意味し、A1は、HまたはAであり、Aは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルであり、Halは、FまたはClである)
ならびにその生理学的に許容され得る塩および溶媒和物が挙げられる。
10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、4−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−メトキシ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−プロポキシ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−メチルチオ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−フルオロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、4,10−ジクロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−トリフルオロメチル−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、4−シクロペントキシ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン、10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−7−オキサ−11b−アザベンゾ[de]−アントラセンおよび10−クロロ−3−イミダゾール−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピリド[3,2,1−kl]フェノチアジン7,7−ジオキシド。
R5は、COOA1、CNまたはCONA1A2であり、
A1、A2は、各々互いに独立して、H、A、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルであり、
Aは、1〜10個のC原子を有するアルキルであり、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
R1は、Hである;
R1およびR2は、Hである;
R1は、Hであり、R2は、FまたはClである;
R1、R2は、各々互いに独立して、HまたはHalである;
R1、R2は、各々互いに独立して、HまたはHalであり、A1、A2は、各々互いに独立して、HまたはAである;
A1、A2は、各々互いに独立して、HまたはAである;
R1、R2は、各々互いに独立して、HまたはHalであり、A1、A2は、各々互いに独立して、HまたはAであり、Aは、1、2、3または4個のC原子を有するアルキルであり、Halは、FまたはClである)
が挙げられる。
5−[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(3−メチルチオフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−アミノ−2−フェニルビニル)−4−メチルアミノカルボニル−3−フェニルイソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−メトキシカルボニル−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(3,4−ジメチルフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−フルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−メトキシカルボニル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3,5−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジメトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2−フェニルフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−メチルフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2,6−ジクロロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−カルボキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(4−クロロフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジクロロフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−(2−フェニルアミノビニル)−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(3−トリフルオロメトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(4−メトキシフェニルアミノ)ビニル]−4−メトキシカルボニル−3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)イソオキサゾール、
5−[2−(3−メチルチオフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2,4−ジフルオロフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール、
5−[2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニルアミノ)ビニル]−4−シアノ−3−フェニルイソオキサゾール
が挙げられる。
1−フェニル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ベンジル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロヘキシル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロペンチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ブチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−イソプロピル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−プロピル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−エチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−メチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、2−メチル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−フェニル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ベンジル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロヘキシル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−シクロペンチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−ブチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−イソプロピル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−プロピル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−エチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−メチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、2−メチル−[1]ベンゾチオピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−クロロフェニル−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−メチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−フルオロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,4−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−クロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,4−ジクロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,5−ジクロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−アセトアミド−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−フルオロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−フルオロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,6−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(インダン−5−イル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2−メトキシ−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,3−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−(1H)−4−オン、1−(2,3−ジクロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(2,5−ジメチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−クロロフェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル)−[1]ベンゾピラノ−[3,4−d]イミダゾール−4−(1−H)−オン、1−(ジベンゾチエン−2−イル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(3−メトキシ−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オン、1−(4−カルボキシ−2−メチル−フェニル)−[1]ベンゾピラノ[3,4−d]イミダゾール−4−(1H)−オンおよびそれらの生理学的に許容され得る塩ならびに/またはそれらの溶媒和物(sovates)。
R3は、HまたはAを意味し、
R4は、AまたはNH2を意味し、
R5は、H、NH2、NHAまたはNA2を意味し、
Aは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはアルキレンシクロアルキルを意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
R1、R2、R3およびR5は、Hであり、R4は、メチルである;
R1は、4−Clであり、R2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1およびR2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、メチルであり、R5は、アミノである;
R1およびR2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1およびR2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、Hであり、R5は、アミノである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、メチルであり、R5は、アミノである;
R1は、4−OCF3であり、R2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである;
R1は、3−Clであり、R2は、4−O−メチルであり、R3は、エチルであり、R4は、メチルであり、R5は、アミノである;
R1は、4−OCF3であり、R2は、Hであり、R3は、エチルであり、R4は、アミノであり、R5は、Hである)
が挙げられる。
R2は、HまたはAを意味し、
R4およびR5は、互いに独立して、各々、HまたはA1を意味し、
R3は、Halを意味し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを意味し、
Aは、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
A1は、1〜10個の炭素原子を有するアルキルを意味し、
Xは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、該アルキレンにおいて、エチレン基は、二重結合または三重結合で置き換えられてもよく、
ならびにそれらの生理学的に許容され得る塩および/または溶媒和物。
または三重結合で置き換えられてもよい。したがって、Xは、例えば、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−N,N−ジメチルアセトアミド
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)プロピオンアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)ブチルアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−N−ヘキシルアセトアミド、
2−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−N−オクチルアセトアミド、
4−(3−ブチル−7−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イルスルファニル)−ブタ−2−エン酸ジメチルアミド。
R3は、Clである;
R3は、Clであり、Xは、1〜4個の炭素原子を有するアルキレンである;
R3は、Clであり、Xは、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキレンであり、A1は、1、2、3または4個の炭素原子を有するアルキルである)
が挙げられる。
Aは、5、6または7員の縮合カルボシクロまたはヘテロシクロであり、飽和はまたは不飽和であってもよい;点線は、独立して、単結合または二重結合を表す;XおよびYは、独立して、アルキル、水素、=O、=S、−N(アルキル)、−N(アリール)、アリール、O−アルキル、O−アリール、アルキル−Sおよび−S−アリールからなる群より選択される;R1およびR2は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、(Z)n−アリール、ヘテロアリール、−OR3;−C(O)OR3、−(Z)n−C(O)OR3および−S(O)からなる群より選択され、または該化合物の薬学的に許容され得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは立体異性体。
スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、スピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、7’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−フェニルスピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、7’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−フルオロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’,8’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’,7’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’,6’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−フェニルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ヨードスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[シクロブタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモ−4−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−ブロモスピロ[ビシクロ[3,2,1]オクタン−2−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’,8’−ジクロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−ヨードスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−フェニルスピロ[シクロヘプタン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−フェニルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(3−ピリジル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(4−ピリジル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(4−カルボキシフェニル)−8’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(3−カルボキシフェニル)−8’−クロロスピロ(シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)−キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(1H−インドール−5イル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(2−ピリジル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)−キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(3−メチルアミノ−プロパ−1−イニル)スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(3−N−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド)フェニル]−スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(2−N−ジメチルアミノ−エチルカルボキサミド)フェニル]−スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[3−(3−N−ジメチルアミノ−プロピルカルボキサミド)フェニル]−スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[3−(2−N−ジメチルアミノ−エチルカルボキサミド)フェニル]スピロ−[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−チオン、8’−クロロ−2’−シアノイミノスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン,8’−クロロ−6’−[4−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]スピロ[−シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、スピロ[シクロヘキサン−1−9’−(8’,9’−ジヒドロ)−ピラゾロ[4’,3’−f]キナゾリン]−7’(6’H)−オン、8’−クロロ−5’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’,8’−ジフルオロスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−(モルホリン−4−イル)メチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−ヒドロキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−ヒドロキシ−6’−ヨード−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−ヨード−5’−メトキシ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−シアノ−5’−メトキシ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(4−モルホリノ)エトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−ジメチルアミノエトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(2−アミノエトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[3−ジメチルアミノプロポキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−エトキシカルボニルメトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’−カルボキシメトキシ−8’−クロロ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、5’−カルボキシプロポキシ−8’−クロロ−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(3−スルホプロポキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(5−エトキシカルボニル−フラン−2−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(5−カルボキシ−フラン−2−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−シアノメトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(1H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(5−ヒドロキシ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−ヨード−5’−[2−ジメチルアミノ−エトキシ]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,
4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(4−カルボキシフェニル)−8’−クロロ−5’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、6’−(3−カルボキシフェニル)−8’−クロロ−5’−メトキシスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[2−メチル−4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−カルバモイル−フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−[4−((1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−メトキシ−6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−トリフルオロメチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−6’−シアノメチルスピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(3−メチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(エトキシカルボニルメチル−アミノ)−エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−[2−(カルボキシメチル−アミノ)−エトキシ]−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン塩酸塩,8’−クロロ−5’−(2−メタンスルホニルアミノ−2−オキソ−エトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン、8’−クロロ−5’−(2−[(5−メチル−イソオキサゾール−3−イルメチル)−アミノ]エトキシ)−スピロ[シクロヘキサン−1−4’−(3’,4’−ジヒドロ)キナゾリン]−2’(1’H)−オン。
R2は、(a)ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロ、これらはいずれも1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;(b)1〜3個のT1、T2、T3基で置換されたアリール、ただし、少なくとも1つのT1、T2、T3はH以外であるものとする;または(c)ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ環に縮合したアリールであり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基で任意選択的に置換されてもよい;
Zは、(a)−OR4、−C(O)R4、−C(O)OR4、−SR4、−NR3R4、−C(O)NR3R4、−NR3SO2R4c、ハロゲン、ニトロ、ハロアルキル;または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されてもよい;
Jは、(a)水素、ハロ、−OR4a、または(b)アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bもしくはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
Lは、(a)水素、−OR4b、−C(O)R4b、−C(O)OR4b、−SR4b、−NR5R6、−C(O)NR5R6、−NR5SO2R4d、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、または(b)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、もしくはシクロアルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2cもしくはT3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R3およびR4は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aまたはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1a、T2aまたはT3a基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
R4aは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1b、T2bまたはT3b基で任意選択的に置換されてもよい;
R4bは、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、(アリール)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、(ヘテロシクロ)アルキル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1c、T2cまたはT3c基で任意選択的に置換されてもよい;
R4cおよびR4dは、独立して、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも1〜3個のT1a、T2aまたはT3a基で任意選択的に置換されてもよい;
R5およびR6は、独立して、H、アルキル、アルケニル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロアリール、(ヘテロアリール)アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロ(heterocylo)、または(ヘテロシクロ)アルキルであり、これらはいずれも、原子価が許容される場合、独立して1〜3個のT1c、T2cまたはT3c基で任意選択的に置換されてもよい;
あるいは、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2cまたはT3c基で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環を形成していてもよい;
T1〜1c、T2〜2cおよびT3〜3cは、各々独立して、(1)水素またはT6(ここでT6は、(i)アルキル、(ヒドロキシ)アルキル、(アルコキシ)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、シクロアルケニル、(シクロアルケニル)アルキル、アリール、(アリール)アルキル、ヘテロシクロ、(ヘテロシクロ)アルキル、ヘテロアリール、もしくは(ヘテロアリール)アルキル;(ii)それ自体が1つ以上の同じもしくは異なる(i)の基で置換されている(i)の基;または(iii)独立して、1つ以上(好ましくは1〜3個)の、T1〜1c、T2〜2cおよびT3〜3cの定義の以下の(2)〜(13)の基で置換された(i)もしくは(ii)の基である)(2)−OHまたは−OT6、(3)−SHまたは−ST6、(4)−C(O)tH、−C(O)tT6、または−O−C(O)T6、式中、tは1または2である;(5)−SO3H、−S(O)T6、またはS(O)tN(T9)T6、(6)ハロ、(7)シアノ、(8)ニトロ、(9)−T4−NT7T8、(10)−T4−N(T9)−T5−NT7T8、(11)−T4−N(T10)−T5−T6、(12)−T4−N(T10)−T5−H、(13)オキソである、
T4およびT5は、各々独立して、(1)単結合、(2)−T11−S(O)t−T12−、(3)−T11−C(O)−T12−、(4)−T11−C(S)−T12−、(5)−T11−O−T12−、(6)−T11−S−T12−、(7)−T11−O−C(O)−T12−、(8)−T11−C(O)−O−T12−、(9)−T11−C(=NT9a)−T12−、または(10)−T11−C(O)−C(O)−T12である、
T7、T8、T9、T9aおよびT10は、各々独立して、(1)水素もしくはT6の定義に示した基であるか、あるいは(2)T7およびT8は一緒になって、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1c、T2〜2c、およびT3〜3cの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは(3)T7またはT8はT9と一緒に、アルキレンまたはアルケニレンであり得、これらが結合している窒素原子と一緒に3〜8員の飽和もしくは不飽和環を完成させており、該環は、非置換であるか、またはT1〜1c、T2〜2cおよびT3〜3cの記載で列挙した1つ以上の基で置換されたものであるか、あるいは(4)T7とT8またはT9とT10は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して−N=CT13T14基を形成していてもよく、式中、T13およびT14は、各々独立して、HまたはT6の定義に示した基である;
ならびにT11およびT12は、各々独立して、(1)単結合、(2)アルキレン、(3)アルケニレン、または(4)アルキニレンである。
Zは、(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)NR3R4;(b)アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも1つ以上のT1a、T2a、T3a(特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されてもよい;(c)(特に、1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−Hまたは−T4−N(T10)−T5−T6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
Jは、(a)H、または(b)アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも(特に、1つ以上の−OH、−OT6、−COtHまたは−COtT6)で任意選択的に置換されてもよい;
Lは、(a)H;(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR5R6、−C(O)OR4b、−C(O)NR5R6;(c)アリールもしくはヘテロアリール、これらはいずれも1つ以上のT1c、T2c、T3c(特に、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されてもよい;または(d)(特に、1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−Hまたは;−T4−N(T10)−T5−T6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
R1は、Hまたはアルキルである;
R2は、(a)1〜3個のT1、T2、T3基、好ましくはH、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、C(O)tT6、OT6、−T4NT7T8などで任意選択的に置換されたヘテロアリール(より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリル);(b)1〜3個のT1、T2、T3基(好ましくは、ヘテロアリール(好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に置換されてもよい)、シアノ、C(O)tT6、S(O)tN(T9)T6、ハロ アルキル、およびハロアルキルなど)で置換されたアリール;または(c)ヘテロシクロ環に縮合したアリール(例えば、アリール環に結合した2、3−ジヒドロ−1H−インドール、アリール環に結合したキノリル(特に、キノール−6−イル)、アリール環に結合したキナゾリニル(特に、キナゾリン−7−イル)、アリール環に結合したシノリニル(特に、シンノリン−6−イル)、アリール環に結合したイソキノリニル(isoqinolinyl)(特に、イソキノール−6−イル)、およびアリール環に結合したフタラジニル(特に、フタラジン−6−イル))であり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基(特に、ハロ、OH、OT6、アルキル、−COtH、−COtT6、または−C(O)NT7T8)で任意選択的に置換されてもよい;
R3は、Hまたは(特に、1つ以上の−OHまたは−OT6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
R4は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(e)独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、−T4NTT8または−T4−N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されたアルキル;(f)独立して1つ以上のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT2T8)で任意選択的に置換されたヘテロシクロである;
あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1a、T2a、T3a基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環(特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)を形成する;
R5は、水素またはアルキルである;
R6は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)で任意選択的に置換されたものである;(e)独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4−N(T10)−T5−T6)で任意選択的に置換されたアルキル;(f)独立して1つ以上のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)で任意選択的に置換されたヘテロシクロである;
あるいは、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、1〜3個のT1c、T2c、T3c基(特に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアラルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロ、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)で任意選択的に置換された4〜8員のヘテロシクロ環(特に、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)を形成する)
が挙げられる。
Zは、(a)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR3R4、−C(O)OR4、−C(O)NR3R4;(b)アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シアノ、任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3aで任意選択的に置換されてもよく、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−または−C(O)O−である;T6は、アルキルまたはハロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hである;シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−NT7T8シクロアルキルで任意選択的に置換されたアルキル;またはハロゲンで任意選択的に置換されたアリール;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、(ヒドロキシ)アルキル、COtHまたはCOtT6で任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成し、T10は、水素である;(c)1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−HまたはT4−N(T10)−T5−T6で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、T4は、−C(O)−である;T5は、−アルキレン−O−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、(R4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)(アリール)アルキルまたは(結合して、ヘテロシクロ環を形成するR3およびR4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)ヘテロシクロである;ならびにT10は、Hである;
Jは、(a)H、または(b)アルキルもしくはアルケニルであり、これらはいずれも、1つ以上の−OH、−OT6、−COtHまたは−COtT6で任意選択的に置換されてもよく、ここで、T6は、アルキルである;
Lは、(a)H;(b)ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、−NR5R6、−C(O)OR4b、−C(O)NR5R6;(c)アリールまたはヘテロアリール、これらはいずれも、シアノ、(特に、COtHまたはCOtT6で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−SOtT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4N(T10)−T5−T6から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3cで任意選択的に置換されてもよく、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−または−C(O)O−である;T6は、アルキルまたはハロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hである;シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシまたは−NT7T8で任意選択的に置換されたアルキル;シクロアルキル;またはハロゲンで任意選択的に置換されたアリール;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、(ヒドロキシ)アルキル、COtHまたはCOtT6で任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;T10は、水素である;(d)1つ以上の−OH、−COtH、−COtT6、−T4−NT7T8、−T4−N(T10)−T5−Hまたは−T4−N(T10)−T5−T6で任意選択的に置換されたアルキルであり、ここで、T4は、−C(O)−である;T5は、−アルキレン−O−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、(R4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)(アリール)アルキルまたは(結合して、ヘテロシクロ環を形成するR3およびR4の定義に記載されているように任意選択的に置換された)ヘテロシクロである;ならびにT10は、Hである;
R1は、Hまたはアルキルである;
R2は、(a)1〜3個のT1、T2、T3基、好ましくはH、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、C(O)tT6、OT6、−T4NT7T8などで任意選択的に置換されたヘテロアリール(より好ましくは、チアゾリルまたはオキサゾリル);(b)1〜3個のT1、T2、T3基(好ましくは、ヘテロアリール(好ましくは、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリル、これらはいずれもさらに任意選択的に置換されてもよい)、シアノ、C(O)tT6、S(O)tN(T9)T6、ハロ アルキルおよびハロアルキルなど)で置換されたアリール;または(c)ヘテロシクロ環に縮合したアリール(例えば、アリール環に結合した2,3−ジヒドロ−1H−インドール)であり、ここで、該結合した環系は、1〜3個のT1、T2、T3基(特に、ハロ、−OH、−OT6、アルキル、−COtH、−COtT6または−C(O)NT7T8)で任意選択的に置換されてもよい;
R3は、Hまたは(特に、1つ以上の−OHまたは−OT6で置換された)任意選択的に置換されたアルキルである;
R4は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(e)独立して、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4−N(T10)−T5−T6)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、T4は、結合である;T5は、−C(O)−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT10は、水素である;独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)から選択される1つ以上のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
あるいは、R3およびR4は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)から選択されるヘテロシクロ環を形成し、これらはいずれも、独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8)から選択される1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
R5は、水素またはアルキルである;
R6は、(a)水素;(b)(アリール)アルキル、ここで、アリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−TNT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(c)(ヘテロアリール)アルキル、ここで、ヘテロアリール基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−SOtN(T9)(T6)、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(d)(ヘテロシクロ)アルキル、ここで、ヘテロシクロ基は、独立して、任意選択的に置換されたアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、(ヒドロキシ)アルキル、−OH、−OT6、−ST6、−COtH、−COtT6、−SO3H、−SOtT6、−T4NT7T8、−T4−N(T10)−T5−T6、ヘテロシクロまたはヘテロアリール)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合、−SO2−または−C(O)−である;T5は、−SO2−または−アルキレン−O−である;T6は、アルキルまたはシクロアルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT9およびT10は、水素である;(e)独立して、−OH、−OT6、−OCtH、−COtT6、−T4NT7T8または−T4−N(T10)−T5−T6)から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたアルキル、ここで、T4は、結合である;T5は、−C(O)−である;T6は、アルキルである;T7およびT8は、独立して、Hまたはアルキルである;ならびにT10は、水素である;独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8から選択される1つ以上のT1c、T2c、T3c基で任意選択的に置換されたヘテロシクロ、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;T5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;またはT7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
あるいは、R5およびR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアザパニルまたは1,4ジオキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)から選択されるヘテロシクロ環を形成し、これらはいずれも、独立して、(特に、−T4NT7T8で置換された)任意選択的に置換されたアルキル、(特に、ハロゲンまたはハロアルキルで置換された)任意選択的に置換されたアリール、シアノ、−OH、−OT6、−COtH、−COtT6、オキソ、ヒドロキシ(アルキル)、(アルコキシ)アルキル、−T4−N(T10)−T5−T6または−T4−NT7T8から選択される1〜3個のT1a、T2a、T3a基で任意選択的に置換されたものであり、ここで、T4は、結合または−C(O)−である;5は、−C(O)−、−SO2−または−アルキレン−C(O)O−である;T6は、アルキル、アルコキシまたはヘテロアリールである;T7およびT8は、独立して、H、アルキルまたはシクロアルキルである;あるいは、T7およびT8は、これらが結合している窒素原子と一緒に結合して、任意選択的に置換されたヘテロシクロ環を形成する;
さらなる関連実施形態において、本発明の方法に有用なPDE7インヒビターとしては、以下の化合物が挙げられる:
2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル(methy)]アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2−メトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(1−ピペラジニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2−エトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3,5−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3−ブロモフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル)アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(1−ピペラジニル)−6−[[[4−(1,2,3−チアジアゾール−4−イル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[(フェニルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[2−(1−メチルエトキシ)エチル]アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル]アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−[[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−[[(テトラヒドロ−2−フラニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(アミノカルボニル)−1−ピロリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[2−(ジエチルアミノ)エチル]メチルアミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−[[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−[[[(4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[2−[(アセチルアミノ)エチル]アミノ]−6−[[[(4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−エチル−1−ピペラジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−ジメチルアミノ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(メチルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−I−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−メチル−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ジメチルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ジメチルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ジメチルメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペラジン−1−イル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[(4−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[1−モルホリニル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンゾイソチアゾール−2−(3H)−イル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(エチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(ヒドロキシスルホニル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4(ジメチルアミノ)−ピペリジン−1−イル)−6−(4−((1−ピロリジニル)カルボニルメチル)ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−アミノ−1−ピペリジニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[4−[テトラゾール−5−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル]2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[N−メチル−N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(ヒドロキシスルホニル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−シアノフェニル)メチル]アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;トリフルオロアセテート(1:1);2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
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−1−ピペリジニル]−6−(4−ジメチルアミノ−1−ピペリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[1−ピペラジニル]−6−[[N−メチル−N−(2−フリルメチル)]アミノ]−2−
ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]アミノ]−6−(4−ジメチル−1−ピペリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート(1:1);
2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[[(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[[(4−(プロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[ビス−4,6−(4−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[4−ジメチルアミノ−1−ピペリジニル]−6−[[(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[[(4−(イソ−プロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(3−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(エチルアミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−メトキシ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸メチルエステル,トリフルオロアセテート(1:1);2−[[4−[4−モルホリニル]−6−[(1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4,ジオン−8−イル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(エチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[tertブチルオキシカルボニル−1−ピペラジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−エトキシカルボニル−1−ピペラジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ジメチルアミノ−1−ピペラジニル)−6−(4−tertブチルオキシカルボニルアミノ−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(4−メトキシメチル−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシエチル−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(4−(ヒドロキシ)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−モルホリニル]−6−[4−[1−メチル−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジニル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(3−オキソ−1−ピペリジニル]−6−[[3−ピリジル]オキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−モルホリニル]−6−[[(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[(1−オキサ−3,8−ジアゾスピロ[4.5]デカン−2,4,ジオン−8−イル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(カルボキシ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(4−(ヒドロキシ)−4−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[4−モルホリニル]−6−[[(4−エチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ホルミル−1−ピペラジニル]−6−[[(3−(5−(1H)テトラゾリル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[[(2,5−ジメチル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−6−[N−メチル−N−(3−ピリジニルメチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(1−モルホリニル)]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[4−[メチルスルホニルアミノ]−1−ピペリジニル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(2,5−ジメチル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(4−モルホリニル)−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−[メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−6−[[(2−(5−(1H)テトラゾリル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−4−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(2−フラニルメチル)アミノ]−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート(1:1);2−[[4−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−6−[[(テトラヒドロ−2−フラニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−[(4−(ヒドロキシ)−4−(フェニルメチル)ピペリジン−1−イル)]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ジメチルアミノ−1−ピペラジニル)−6−[[2−(1−モルホリニル)エチル]アミノ]ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(3−ピリジニルメチル)]オキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−[[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(メチルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(プロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペリジニル]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシ−2(1H)−イソキノリニル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ホルミル−1−ピペラジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−カルボキシフェニル)メチル]アミノ]−6−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−カルボキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル一塩酸塩;
4−メチル−2−[[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−6−[[(テトラヒドロ−2−フラニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−カルボキシフェニル)メチル]アミノ]−6−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−[[(2−メトキシエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート(1:1);2−[4,6−ビス−(1−モルホリニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[−メチル(3−ピリジニルメチル)アミノ]−6−[4−モルホリニル]−2−ピリジニルメチル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(アミノカルボニル)−1−ピペラジニル]−6−[[[4−(メトキシカルボニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−クロロ−6−[(1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4,ジオン−8−イル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−6−[[N−メチル−N−(5−テトラゾリルメチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[4−[メチル(フェニルメチル)アミノ]−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(ジメチルアミノ)−6−[[[4−(メチルスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−6−[[(3−(5−(1H)テトラゾリル)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(プロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシメチル−1−ピペリジニル]−6−[[(4−(シクロプロピルスルホニルアミノ)フェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−テトラヒドロピラニル]オキシ−6−[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]]−N−(メチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[(4−メトキシフェニル)オキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−イソプロピル−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−6−メチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−6−ヒドロキシメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−[(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[4−モルホリン−4−イル−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−カルバモイル−ピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ])−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(2−ヒドロキシメチル−1−ピロリジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−N,N−ジエチルカルバモイル−1−ピペリジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[[2−[4−モルホリン−4−イル]エチル]アミノ−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;4−メチル−2−[[[4−ヒドロキシル]ブチル]アミノ−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ホルミル−1−ピペラジニル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−クロロフェニル)メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−アミノスルホニルフェニル(Aminosylfonylphenyl))メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−モルホリノ−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−6−(5−オキサゾリル(oxazoly))−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[(4−メチルスルホニルフェニル)メチル]アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−ピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−エトキシカルボニル−ピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−ピペリジニル−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−メチルピペラジニル−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−(2−フリルカルボニル)ピペラジニル−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−アセチル−[1,4−ジアゼピル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−メチル−N−(N−メチル−4−ピペリジニル)−アミノ]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−メチル−[1,4]−ジアゼピル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−N,N−ジメトキシエチルアミノ−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(1’,4)−ビピペリジニル]−6−(5−オキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[(4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−6−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−ピリミジン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−シアノ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−アセチル−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルフィニルフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(アミノ)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシメチル−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(エトキシカルボニルメチル)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(3−(シアノ)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(2−(メトキシ)−5−ピリジニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−tertブチルオキシカルボニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メチル−1−ピペラジン−イル)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−モルホリニル)−6−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−モルホリニル)−6−(3−ピリジニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(ピペラジン−4−イル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−ピペリジニル]−6−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾール−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−シアノ−フェニル)−6−(4−メタンスルホニル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルホニルフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−メタンスルファニルフェニル)−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(3−R−ヒドロキシ(hydrox)−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;
2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−6−(4−カルボキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−[N−メチル−N−(1−N−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−カルボキシ−フェニル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチルチアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[5−アリル[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート(1:3);2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[5−アリル[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチルピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[5−[2−[2−メチルプロパ−3−エン]]−4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチルピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[(3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート;2−[[4−[[5−[2,3−プロパンジオール][4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−(4−メチルピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル,トリフルオロアセテート;2−[[4−[[5−[2−[2−メチルプロパ−3−エン]]−4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−6−クロロ−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[[4−(アミノスルホニル)フェニル]メチル]アミノ]−5−メチル−6−(4−tertブチルオキシカルボニル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−[[3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]−N−メチルアミノ]−5−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−5−メチルピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−5−[エトキシカルボニルメチル]ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[4,6−ビス−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−5−メトキシピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル;2−[[4−[N−[[3,4,5−(トリメトキシ)フェニル]メチル]−N−メチルアミノ]−5−メトキシ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[3−ピリジル]メチルオキシ]−5−(2−プロペニル−6−(4−モルホリニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[(4−エトキシカルボニルメチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[(4−エトキシカルボニルメチル−6−[3−オキソ−1−ピペラジニル]−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[(4−カルボキシメチル−6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イル)−アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸;2−[4−モルホリン−4−イル−6−[(3,4,5−トリメトキシ−フェニルカルバモイル)−メチル]−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−オキソ−2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−6−[(4−スルファモイル−ベンジルカルバモイル)−メチル]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[[4−[[(4−クロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−エトキシカルボニル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エチル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−[4−(フラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[(シクロヘキシル−メチル−カルバモイル)−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−アセチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−カルバモイル]−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[[ビス−(2−メトキシ−エチル)−カルバモイル]−メチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(2−[1,4’]ビピペリジニル−1’−イル−2−オキソ−エチル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[2−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−エトキシカルボニル−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−カルボキシル−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(カルボキシメチル−カルバモイル)−6−(4−スルファモイル−ベンジルアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メタンスルフィニル−ベンジル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−6−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[N−メチル−N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−トリフルオロメチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチルピペラジン−1−イル]−6−(N−メチル−N−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−シアノチアゾール;2−[[4−[4−メチルピペラジン−1−イル]−6−メチル−6−[[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸,2−メトキシエチルエステル;2−[[4−[4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−6−[N−メチル[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル][−N−メチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸ブチルエステル;2−[[4−[1−モルホリニル]−6−[[2−[1−モルホリニル]エチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸ブチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]]−N−(メチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−イソプロピル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[[4−[4−メチル−1−ピペラジニル]−6−[[N−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]]−N−(メチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸メチルアミド;2−[4−[4−(2−ジイソプロピルアミノ−エチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(3−ジメチルアミノ−プロピルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;
2−[4−[4−(シクロヘキシルメチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(ピリジン−4−イルメチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(イソブチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(N−シクロヘキシル−N−メチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(N−シクロプロピルメチル−N−プロピルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(4−エトキシカルボニルピペリジン−1−カルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(N−2−ヒドロキシエチル−N−エチルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(チオモルホリン−1−カルボニル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;2−[4−[4−(モルホリン−1−カルボニル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;および2−[4−[4−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸エチルエステル;またはそれらの立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくは水和物。
シス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;トランス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;3−[(8’−フルオロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシメチル]シクロブタンカルボン酸;トランス−3−[(8’−シアノ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;1−[(8’−フルオロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシメチル]シクロブタンカルボン酸;トランス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘプチル−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;およびトランス−3−[(8’−クロロ−2’−オキソ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンチル−1,4’−キナゾリン]−5’−イル)オキシ]シクロブタンカルボン酸;またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
1−[(4−メトキシフェニル)カルボニルメチル]ベンゾチエノ−[3,2−a]−1,2,6−チアジアジン−493H)−オン2,2−ジオキシド;および1−[(3,4−ジクロロフェニル)−メチル]−2,1,3−ベンゾチアジアジン−4(3H)−オン2,2ジオキシド。
R=H、Ph、4−OMePh、2,6−ジFPh、2,3,4−トリFPh、2−BrPh、Bn、ナフチルまたはMeである。
5.2.4.3−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−2−チオキソ−(1H)−キナゾリン−4−オン;
5.3.2.3−フェニル−2−チオキソ−(1H)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;
5.3.3.3−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−(1H)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン;および
5.4.2.3−(2,6−ジフルオロフェニル−2−チオキソ−(1H)−ベンゾ[4,5]−チエノ[3,2−d]−ピリミジン−4−オン。
である。
Arは、
およびNRR’は、
を有する。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、単離されたPDE7ポリペプチドまたはペプチドインヒビターを含み、PDE7活性を阻害する単離された天然ペプチドインヒビターと合成ペプチドインヒビターを包含する。本明細書で用いる場合、用語「単離されたPDE7ポリペプチドまたはペプチドインヒビター」は、PDE7に結合すること、PDE7と基質への結合に関して競合すること、および/またはPDE7と直接相互作用することでcAMPのPDE7依存性切断を阻害することによりcAMPのPDE7依存性切断を阻害するポリペプチドまたはペプチドであって、実質的に純粋であり、天然状態では一緒に見られることがあり得る他の物質を、その意図される用途に実用的かつ適切な程度まで本質的に含まないものをいう。
本発明の方法に有用なPDE7阻害性ペプチドは、PDE7酵素活性に重要な標的領域(PDE7の触媒ドメインなど)を模倣するアミノ酸配列によって例示される。PDE7AとPDE7Bは、触媒ドメインにおいて70%の同一性を有する(Hetman,J.M.ら、PNAS 97(1):472−476、2000年)。PDE7A1の触媒ドメインは、配列番号:2のアミノ酸残基185〜456である。PDE7A2の触媒ドメインは、配列番号:4のアミノ酸残基211〜424である。PDEBの触媒ドメインは、配列番号:6のアミノ酸残基172〜420である。本発明の方法の実施に有用な阻害性ペプチドは、サイズが約5アミノ酸〜約250アミノ酸の範囲である。また、分子モデル設計および合理的分子設計を用いて、PDE7触媒領域の分子構造を模倣し、PDE7の酵素活性を阻害するペプチドが作製およびスクリーニングされ得る。モデル設計に使用される分子構造としては、抗PDE7モノクローナル抗体のCDR領域が挙げられる。特定の標的に結合するペプチドの同定方法は、当該技術分野で周知である。例えば、分子インプリンティングは、巨大分子構造(特定の分子に結合するペプチドなど)のデノボ構築に使用され得る。例えば、Shea,KJ.、「Molecular Imprinting of Synthetic Network Polymers:The De Novo Synthesis of Macromolecular Binding and Catalytic Sties」、TRIP2(5)、1994年を参照のこと。
本発明の方法の一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、PDE7依存性cAMP切断の阻害能を有するPDE7発現インヒビターである(PDE7A、PDE7B、または両方)。本発明のこの実施形態の実施において、代表的なPDE7発現インヒビターとしては、PDE7アンチセンス核酸分子(アンチセンスmRNA、アンチセンスDNA、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドなど)、PDE7リボザイム、およびPDE7RNAi分子が挙げられる。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、標的PDE7(例えば、PDE7A、PDE7Bまたは両方)のmRNAを特異的に切断するリボザイムである。PDE7を標的化するリボザイムは、PDE7の量および/または生物学的活性を低下させるためのPDE7阻害剤として利用され得る。リボザイムは、該リボザイムの配列に完全または一部相同な配列を有する核酸分子を切断することができる触媒性RNA分子である。標的RNAと特異的に対合し、特定の位置でホスホジエステル主鎖を切断し、それにより該標的RNAを機能的に不活化するRNAリボザイムをコードするリボザイム導入遺伝子を設計することが可能である。この切断の実施において、リボザイムは、自身が変化することはなく、したがって再利用と他の分子の切断が可能である。リボザイム配列をアンチセンスRNA内に含めることによってそれらにRNA切断活性が付与され、それにより、アンチセンス構築物の活性が増大する。
別の態様において、嗜癖を、その処置を必要とする哺乳動物被験体において処置するのに有用なPDE7活性を阻害する薬剤を同定するための方法を提供する。本発明のこの態様の方法は、(a)複数の薬剤の各々についてPDE7活性の阻害に関するIC50を測定すること;(b)該複数の薬剤から、PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤を選択すること;(c)PDE7活性の阻害に関して約1μM未満のIC50を有する薬剤のPDE4活性の阻害に関するIC50を測定すること;(d)PDE7の阻害に関するIC50の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有する化合物を選択することにより、嗜癖の処置に有用な薬剤を同定すること;ならびに(e)同定された化合物の活性を、嗜癖のモデル系において評価すること(ここで、PDE7阻害に関して約1μM未満のIC50、およびPDE7の阻害に関するIC50の10倍より大きいPDE4活性の阻害に関するIC50を有し、動物モデルにおいて嗜癖を処置するのに有効であると判定された薬剤は、哺乳動物被験体における嗜癖を処置するのに有用なPDE7阻害剤であることを示す)を含む。
一態様において、本発明は、処置を必要とする患者に、PDE7の酵素活性が阻害されるのに有効な量のPDE7阻害剤を投与することを含む、嗜癖を処置する方法を提供し、ここで、かかるPDE7酵素活性の阻害は、嗜癖の処置におけるPDE7インヒビターの主要な治療作用様式である。嗜癖としては、嗜癖性薬剤または嗜癖性行為に対する嗜癖が挙げられる。嗜癖性薬剤としては、限定されないが、精神刺激薬、アルコール、オピオイド、およびニコチンが挙げられる。PDE7インヒビターを用いる嗜癖の処置に好ましい精神刺激薬は、コカインまたはメタアンフェタミンである。PDE7インヒビターを使用する処置に好ましい嗜癖性行為は過食である。
一部のある実施形態において、PDE7阻害剤は、血液脳関門を通過するか、または迂回するかのいずれかとなるように投与される。好ましくは、該処置方法において投与される阻害剤、化合物または組成物は、該運動障害の処置が可能となるような充分な量および充分な速度で、血液脳関門を通過し得るものである。薬剤が血液脳関門を通過するのを可能にするための方法は当該技術分野で公知であり、薬剤サイズの最小化、通過を助長する疎水性因子の提供、および血液脳関門を通過する相当な透過性を有する担体分子とのコンジュゲーションが挙げられる。
a.コカイン自己投与の低減
PDE7阻害がコカイン嗜癖の再発を低下させ、慢性コカイン自己投与を低下させることによって、コカイン使用を低減する能力を、コカイン嗜癖のラットモデルで示した。塩酸コカイン(the National Institute on Drug Abuse,Bethesda,MDから得た)を、濃度0.25mg/0.1mLにおいて滅菌生理食塩水中に溶解した。薬物またはビヒクル溶液を、4秒間にわたって体積0.1mLで注入した。本明細書中上記の式1A(OMS182056)および式1B(OMS181869)に従う2種のPDE7インヒビター、ならびに本明細書中上記の式6に従う1種のPDE7インヒビター(OMS182401)を、コカイン自己投与に対する効果について試験した。OMS182056およびOMS181869を、コカイン自己投与の開始12時間および1時間前に腹腔内(i.p.)手順で与えた。OMS182401を、腹腔内で与えた。
OMS182056を、消去直後のコカイン要求行為に対するその効果について試験した。ラットを、上記のようにしてコカインを自己投与するように訓練し、その後、消去条件に曝露した。初日に、コカインを生理食塩水、OMS182056(1.0mg/kgおよび3.0mg/kg)で置き換え、上記ラットにi.p.投与し、レバー押しを計数した。結果を図8に示す。3mg/kgのOMS182056では、上記消去プロセス開始時のコカイン要求行為の量が有意に低減した。このことは、OMS182056がコカイン消去を加速させることを示す。
OMS182056およびOMS182401をまた、ストレス誘発性嗜癖の再発後のコカイン要求行為に対するそれらの効果について試験した。ラットを、上記のようにしてコカインを自己投与するように訓練し、その後、消去条件に曝露した。最後の消去セッション翌日の復活期には、ラットにヨヒンビン(1.25mg/kg)を注射し、30分後、オペラントチャンバに入れ、レバー押しを30分間モニタリングした。α−2アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンの投与は、脳内ノルアドレナリンの細胞発火および放出を増大させ、薬理学的ストレス因子として作用し、アルコール要求の再発を助長することが公知である(Leら,Psychopharmacology 179:366−73(2005))。結果を図9および図10に示す。1.0mg/kgおよび3.0mg/kgの用量(図9)では、OMS182056は、ストレス誘発性コカイン嗜癖の再発の予防において有意な効果を示した。同様に、0.3mg/kg、1.0mg/kgおよび3.0mg/kgの用量(図10)では、OMS182401は、ストレス誘発性コカイン嗜癖の再発の予防において、有意な効果を示した。
a.ニコチンの自己投与の低減
PDE7阻害がニコチン使用を低減させる能力を、ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて実証した。雄Wistarラット(研究室に到着時点での体重は180〜200g)を使用した。ラットを3匹の群で、湿度と温度が制御された(22℃)飼養所内に12時間:12時間の逆明/暗サイクル(17:00点灯;05:00消灯)で収容し、餌と水は随意に摂取させた。
食物自己投与に対するPDE7インヒビターOMS182399およびOMS1823401の効果を評価して、PDE7阻害の効果が乱用薬物に対して特異的か否かを評価した。8匹の雄性Wistarラットを、各化合物について試験した。各薬物を、0.03M 酒石酸中に処方した濃度0.0mg/kg、3.0mg/kgおよび9.0mg/kgで試験した。溶液を腹腔内(i.p.)投与した。
雄性Wistarラットを、フィーチャーリリース1(feature release 1;FR1)強化スケジュール下で、この実施例2において上記で記載されるようにしてニコチンを自己投与するよう最初に訓練した。ニコチンでの応答という安定なベースラインの確立後に、動物を、応答要件(すなわち、用量 0.03mgのニコチンを受容するのに必要とされるレバー応答の回数)が次第に増大する累進比率条件下で試験した。
PDE7阻害がニコチン消去を加速させる能力を、ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて実証した。ラットを、安定レベルでニコチン自己投与するように訓練した。能動的レバーは、なんら強化報酬と関連していなかった。最初の消去セッション前に、動物にビヒクルまたはOMS182401を注射した。最初の消去セッションの最初の1時間の能動的レバーの際の全応答を計測した。結果を図20に示す。OMS182401により、統計学的に有意な様式でニコチン消去が助長された。
PDE7阻害がキュー誘発性復活後のニコチン使用を低減させる能力を、ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて実証した。ラットを、安定な率でニコチン自己投与するように、およびニコチン入手可能性と生理食塩水入手可能性を識別するように訓練した。ニコチンセッション中、全期間に音(7kHz,70dB)を存在させ、応答後にキュー光(能動的レバーの上部)を点灯した。生理食塩水セッション中は、試験チャンバを常に家庭用ライトによって照光し、各応答後にホワイトノイズを発した。識別相の後に消去期間を続けた。これは、レバー押しが安定な率の20%未満になるまで継続した。化合物を試験するため、ビヒクルまたはOMS182401を注射し、動物をニコチン刺激条件に曝露した。ニコチン刺激条件の最初の1時間の能動的レバーの際の全応答を計測した。結果を図21に示す。OMS182401によるPDE7阻害により、被験体動物においてキュー誘発性ニコチン再発が統計的に有意に低減された。非能動的レバーの際の応答はOMS182401投与によって影響されなかった。
実験動物において過食障害を摸倣するために、ヨーヨーダイエットおよび非常に味の良い飼料(HPF)へのストレスの多い曝露によって過食が誘起される過食モデルを開発した。このモデルにおいて、雌性ラットを、HPFにアクセスする可能性なしに、動物をHPFに曝露することによって特徴付けられる、制限およびストレスの多い手順の反復サイクルに曝露した。この手順は、非常に短期間の間に過度に消費される、非常に味の良い飼料摂取の選択的増大を誘起する。以下に記載されるように、このモデルを使用して、有意な予測妥当性および表面的妥当性があると考えて、過食(食物依存症の最も重大な形態のうちの1つ)に対するPDE7インヒビターの効果を調査した。
PDE7インヒビターが食物嗜癖における過剰な食物摂取への再発を予防する能力を評価するために、上記PDE7インヒビターOMS182399を、食物要求に対するヨヒンビン誘発性再発のモデルで評価した。16匹の雄性Long Evansラットを先ず飼い慣らし、次いで、2ヶ月の訓練期の間に1日あたりの通常の食物摂取のうちの60%の飼料を与えた。上記訓練期の間に、上記ラットを、安定した割合で非常に味の良い飼料の自己投与をするように訓練した。ラットを、高レベルの脂肪(35% w/w)および中程度レベルの炭水化物(45% w/w)を含む非常に味の良い飼料(HPF)の45mg ペレット(Bioserve,Frenchtown NJから入手可能)の送達のために、試験チャンバの中の能動的レバーを押すように訓練した。ラットを、定率1の強化スケジュールで、1日おきに3時間/日で訓練した。各レバー押しは、HPFのペレットおよび押す間の20秒間のタイムアウトで強化される。非能動的レバーの押し下げは、食物強化をもたらさなかった。
嗜癖性行為に対する上記PDE7インヒビターの作用機構を解明するために、本発明者らは、側坐核(NAc)におけるドーパミン(DA)レベルに対するそれらの効果を調べた。乱用薬物は、NAcシェルでのDAレベル(それらの嗜癖特性に直接拘わる効果)を増大させることが公知である(Laviolette,S.R.,Van der Kooy,D.,2004. The neurobiology of nicotine addiction:bridging the gap from molecules to behavior. Nat. Rev. Neurosci. 5,55−65)。研究を、インビボ微量透析研究によって、WistarラットのNAcにおける基底のおよびニコチン誘発性DA放出に対するOMS182399の効果を評価するために行った。体重275〜300gの雄性Wistarラット(Harlan,Italy)を、中央動物室の中で、一定温度(23℃)、湿度(60%)および12時間明/暗サイクル(8 a.m.から8 p.m.まで点灯)の下で、1ケージあたり6匹の群で収容し、少なくとも5日間標準試料(Morini,Italy)および水を随意に与えた。
以下の電気生理学研究は、選択的PDE7インヒビターが、ニコチン嗜癖のモデルで有効であり、DRD1を介するドーパミンシグナル伝達を増強することによって作用することを示す。ニコチンの強化効果は、腹側被蓋野(VTA)におけるドーパミン作動性ニューロンの活性化から生じると考えられる(Pidoplichko VI et al.,Nature 390:401−404(1997);Liu L,et al.,Nicotine persistently activates ventral tegmental area dopaminergic neurons via nicotinic acetylcholine receptors containing α4 and α6 subunits. Mol Pharmacol,81(4):541−8(2012))。本発明者らは、エキソビボでのラットVTA水平スライスから全細胞電流固定記録を行うことにより、VTAドーパミン活性での基底のおよび乱用薬物誘発性の変化を改変する能力を研究することによって、PDE7インヒビターの抗嗜癖能力を評価しようとした。この目的で、ニコチンを乱用薬物の例として使用した。さらに、PDE7アイソフォームが全ての脳の主要領域で広く発現されており、同じニューロンにおいてDRD1とともに頻繁に共発現されていること[Reyes−Irisarri,E.,et al.,“Neuronal expression of cAMP−specific phosphodiesterase 7B mRNA in the rat brain,”Neuroscience 132:1173−85(2005);Miro,X.,et al.,“Differential distribution of cAMP−specific phosphodiesterase 7A mRNA in rat brain and peripheral organs,”Synapse 40:201−214(2001)]、およびオープンフィールドアクティビティーアッセイにおいてDRD1アゴニズム活性がPDE7阻害によって増強される(以下の実施例10)ことを考慮すれば、これら薬剤の効果を、電気生理学研究においても比較した。
さらなる電気生理学研究を、コカイン、モルヒネまたはアルコールの状況において、VTA DAニューロン活性に対するPDE7インヒビターOMS182399の効果を評価するために完了させた。VTAスライスの準備は、上記で実施例8に記載されるとおりであった。
PDE7インヒビターがインビボでDRD1シグナル伝達を増強する能力を評価するために、PDE7インヒビターOMS182401およびDRD1アゴニストSKF82958の効果を、単独でおよび組み合わせにおいて、野生型C57BL/6マウスを使用するオープンフィールドアクティビティーモデルで評価した。図36に示されるように、上記DRD1アゴニストは、1mg/kgでオープンフィールドアクティビティーを刺激した。OMS182401は、単一の薬剤としては効果がなかった(1mg/kgより高い用量であったとしても,データは示さず)が、DRD1アゴニストSKF82958の刺激効果を有意に増強した。
Claims (8)
- 嗜癖を処置するための組成物であって、被験体が、アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬からなる群より選択される嗜癖性物質に対する嗜癖を有すると判定されることを特徴とし、該組成物は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターをドーパミン受容体D1アゴニストと組み合わせて含み、該PDE7インヒビターが、PDE7A活性の阻害に関するIC 50 とPDE7B活性の阻害に関するIC 50 の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該インヒビターが有するIC 50 の10分の1より小さい選択的PDE7インヒビターであり、該PDE7インヒビターと該ドーパミン受容体D1アゴニストは、該嗜癖性物質に対する嗜癖の有効な処置または該嗜癖性物質の使用の低下について相乗的に作用する、組成物。
- 前記ドーパミン受容体D1アゴニストが、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、ロチゴチン、キナゴリドおよびフェノルドパムから選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記PDE7インヒビターが、
AがNまたはCR 4 を表し、
Bが水素原子またはハロゲン原子を表し、
R 1 が、任意選択的に置換されたC 3−7 シクロアルキルまたはtert−ブチルを表し、
R 2 が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R 3 が、水素、窒素、シアノまたはハロゲン原子、NR 5 R 6 、C(=X)R 7 、SO 2 NR 5 R 6 、OR 8 、NR 8 CONR 5 R 6 、NR 8 SO 2 R 9 、NR 8 CO 2 R 9 、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC 1−3 アルキル、任意選択的に置換されたC 1−6 アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表し、
R 4 が、水素、または、所望により1個以上のフッ素原子によって置換されたC 1−3 アルコキシを表し、
R 5 およびR 6 が、同じであるかまたは異なり、水素原子、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、もしくはホモピペラジニルを形成し、これらの基の各々が、任意選択的に置換されたC 1−4 アルキル、OH、C 1−3 アルコキシ、CO 2 H、NR 5 R 6 、オキソ基、NR 9 COR 7 もしくはC(=O)R 7 によって任意選択的に置換され、
R 7 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、OH、OR 8 、またはNR 5 R 6 を表し、
R 8 が、水素、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表し、
R 9 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基を表し、
XがO、SまたはNHを表す];
AがNまたはCR 4 を表し、
Bが水素原子またはハロゲン原子を表し、
R 1 が、任意選択的に置換されたC 3−7 シクロアルキルまたはtert−ブチルを表し、
R 2 が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R 3 が、水素、窒素、シアノまたはハロゲン原子、NR 5 R 6 、C(=X)R 7 、SO 2 NR 5 R 6 、OR 8 、NR 8 CONR 5 R 6 、NR 8 SO 2 R 9 、NR 8 CO 2 R 9 、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC 1−3 アルキル、任意選択的に置換されたC 1−6 アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表し、
R 4 が、水素、または、所望により1個以上のフッ素原子によって置換されたC 1−3 アルコキシを表し、
R 5 およびR 6 が、同じであるかまたは異なり、水素原子、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、もしくはホモピペラジニルを形成し、これらの基の各々が、任意選択的に置換されたC 1−4 アルキル、OH、C 1−3 アルコキシ、CO 2 H、NR 5 R 6 、オキソ基、NR 9 COR 7 もしくはC(=O)R 7 によって任意選択的に置換され、
R 7 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、OH、OR 8 、またはNR 5 R 6 を表し、
R 8 が、水素、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表し、
R 9 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基を表し、
XがO、SまたはNHを表す];
R 1 が、置換もしくは非置換のC 3−8 アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはテトラヒドロピラニル)であり;
R 2 が、水素原子、または、置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基(例えば、メチル)であり、
R 3 が、水素原子、置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基、またはハロゲン原子であり;
R 4 が、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または、基CONR 5 R 6 もしくはCO 2 R 7 であり;
R 5 およびR 6 が、同じであるかまたは互いに異なり、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、基NR 7 COR 8 、COR 8 、NR 9 R 10 ;置換もしくは非置換のシクロアルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアリール基;置換もしくは非置換のヘテロアリール基;または、R 5 とR 6 を結合する窒素原子と一緒に環を形成する置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり;
R 7 が、水素原子、または、置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基であり;
R 8 が、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、または、基OH、OR 7 もしくはNR 9 R 10 であり;
R 9 およびR 10 が、同じであるかまたは互いに異なり、水素原子;置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアシル;基SO 2 R 7 、または、R 5 とR 6 を結合する窒素原子と一緒に環を形成する置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である];
からなる群より選択されるメンバーである、請求項1に記載の組成物。 - アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬からなる群より選択される嗜癖性物質に対する嗜癖を処置するため、または、該嗜癖性物質の使用を低下させるための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターをドーパミン受容体D1アゴニストと組み合わせて含み、該PDE7インヒビターが、PDE7A活性の阻害に関するIC 50 とPDE7B活性の阻害に関するIC 50 の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該インヒビターが有するIC 50 の10分の1より小さい選択的PDE7インヒビターであり、該PDE7インヒビターは、該嗜癖性物質に対する嗜癖の有効な処置または該嗜癖性物質の使用の低下について該ドーパミン受容体D1アゴニストの作用を強化する、薬学的組成物。
- 前記ドーパミン受容体D1アゴニストが、レボドパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、ロチゴチン、キナゴリドおよびフェノルドパムから選択される、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記PDE7インヒビターが、
AがNまたはCR 4 を表し、
Bが水素原子またはハロゲン原子を表し、
R 1 が、任意選択的に置換されたC 3−7 シクロアルキルまたはtert−ブチルを表し、
R 2 が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R 3 が、水素、窒素、シアノまたはハロゲン原子、NR 5 R 6 、C(=X)R 7 、SO 2 NR 5 R 6 、OR 8 、NR 8 CONR 5 R 6 、NR 8 SO 2 R 9 、NR 8 CO 2 R 9 、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC 1−3 アルキル、任意選択的に置換されたC 1−6 アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表し、
R 4 が、水素、または、所望により1個以上のフッ素原子によって置換されたC 1−3 アルコキシを表し、
R 5 およびR 6 が、同じであるかまたは異なり、水素原子、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、もしくはホモピペラジニルを形成し、これらの基の各々が、任意選択的に置換されたC 1−4 アルキル、OH、C 1−3 アルコキシ、CO 2 H、NR 5 R 6 、オキソ基、NR 9 COR 7 もしくはC(=O)R 7 によって任意選択的に置換され、
R 7 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、OH、OR 8 、またはNR 5 R 6 を表し、
R 8 が、水素、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表し、
R 9 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基を表し、
XがO、SまたはNHを表す];
AがNまたはCR 4 を表し、
Bが水素原子またはハロゲン原子を表し、
R 1 が、任意選択的に置換されたC 3−7 シクロアルキルまたはtert−ブチルを表し、
R 2 が、水素、メチルまたはエチルを表し、
R 3 が、水素、窒素、シアノまたはハロゲン原子、NR 5 R 6 、C(=X)R 7 、SO 2 NR 5 R 6 、OR 8 、NR 8 CONR 5 R 6 、NR 8 SO 2 R 9 、NR 8 CO 2 R 9 、ヘテロアリール基、任意選択的に置換されたC 1−3 アルキル、任意選択的に置換されたC 1−6 アルケニル、または任意選択的に置換された飽和もしくは不飽和のヘテロシクロアルキルを表し、
R 4 が、水素、または、所望により1個以上のフッ素原子によって置換されたC 1−3 アルコキシを表し、
R 5 およびR 6 が、同じであるかまたは異なり、水素原子、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、もしくは任意選択的に置換されたアシルを表すか、あるいは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、もしくはホモピペラジニルを形成し、これらの基の各々が、任意選択的に置換されたC 1−4 アルキル、OH、C 1−3 アルコキシ、CO 2 H、NR 5 R 6 、オキソ基、NR 9 COR 7 もしくはC(=O)R 7 によって任意選択的に置換され、
R 7 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル、OH、OR 8 、またはNR 5 R 6 を表し、
R 8 が、水素、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基、または任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルを表し、
R 9 が、任意選択的に置換されたC 1−6 アルキル基を表し、
XがO、SまたはNHを表す];
R 1 が、置換もしくは非置換のC 3−8 アルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、または、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル、シクロへプチルまたはテトラヒドロピラニル)であり;
R 2 が、水素原子、または、置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基(例えば、メチル)であり、
R 3 が、水素原子、置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基、またはハロゲン原子であり;
R 4 が、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、または、基CONR 5 R 6 もしくはCO 2 R 7 であり;
R 5 およびR 6 が、同じであるかまたは互いに異なり、水素原子;ハロゲン原子で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、基NR 7 COR 8 、COR 8 、NR 9 R 10 ;置換もしくは非置換のシクロアルキル基;置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアリール基;置換もしくは非置換のヘテロアリール基;または、R 5 とR 6 を結合する窒素原子と一緒に環を形成する置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基であり;
R 7 が、水素原子、または、置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基であり;
R 8 が、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基、または、基OH、OR 7 もしくはNR 9 R 10 であり;
R 9 およびR 10 が、同じであるかまたは互いに異なり、水素原子;置換もしくは非置換のC 1−3 アルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基;置換もしくは非置換のアシル;基SO 2 R 7 、または、R 5 とR 6 を結合する窒素原子と一緒に環を形成する置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル基である];
からなる群より選択されるメンバーである、請求項4に記載の薬学的組成物。 - アルコール、ニコチン、マリファナ、マリファナ誘導体、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレートおよび精神刺激薬からなる群より選択される嗜癖性物質に対する嗜癖の処置のため、または、該嗜癖性物質の使用の低下のためのキットであって、該キットは、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターを含有する第1の容器と、ドーパミン受容体D1アゴニストを含有する第2の容器とを含み、該PDE7インヒビターが、PDE7A活性の阻害に関するIC 50 とPDE7B活性の阻害に関するIC 50 の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該インヒビターが有するIC 50 の10分の1より小さい選択的PDE7インヒビターであり、該PDE7インヒビターは、該嗜癖性物質に対する嗜癖の処置または該嗜癖性物質の使用の低下について該ドーパミン受容体D1アゴニストの作用を強化する、キット。
- 被験体において食物依存症を処置するための組成物であって、該被験体は、食物依存症を有すると判定されていることを特徴とし、該組成物は、ホスホジエステラーゼ7(PDE7)インヒビターおよびドーパミン受容体D1アゴニストを含み、該PDE7インヒビターが、PDE7A活性の阻害に関するIC 50 とPDE7B活性の阻害に関するIC 50 の小さい方が、PDE1〜6およびPDE8〜11酵素ファミリーからの任意の他のPDE酵素の活性の阻害に関して該インヒビターが有するIC 50 の10分の1より小さい選択的PDE7インヒビターであり、該PDE7インヒビターは、該食物依存症の処置または食物依存行為の実行の低減について該ドーパミン受容体D1アゴニストの作用を強化する、組成物。
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