JP6949817B2 - 運動精子ドメイン含有タンパク質2及び炎症 - Google Patents
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Description
本発明は、運動精子ドメイン含有タンパク質2(Motile Sperm Domain containing Protein 2(MOSPD2))の阻害剤を用いた、抗炎症プロセス、例えば、細胞における1種もしくは複数種の活性、または1つもしくは複数の炎症性疾患もしくは障害を処置する、防止・予防する、またはその発生率を低下させる方法に関する。本発明は、1種または複数種のMOSPD2阻害剤を含む医薬組成物にも関する。
白血球は、感染症及び異物に対する身体の防御に関与する免疫系の細胞である。単球は、白血球の一種であり、自然及び適応免疫、免疫監視、ならびに粒子除去で重要な役割を担う。組織には単球のサブセットが「常在して」おり、炎症刺激とは無関係に動員されて定常状態監視、創傷治癒、及び炎症の消散を補佐しているものの、ヒトの循環単球の大部分(80〜90%)は、「炎症性」と分類される。循環単球は、炎症刺激を感知して血管またはリンパ管内皮を通じて末梢へと迅速に遊走することができ、そこで、マクロファージ及び樹状細胞(DC)へと分化することができる。分化した細胞は、さらなる細胞サブセットと連携して炎症を促進する。宿主防御で必要な役割を果たすにも関わらず、単球は、粥状動脈硬化、関節リウマチ(RA)、及び多発性硬化症(MS)をはじめとする複数の炎症性疾患の決定的メディエーターとして同定されている。
[本発明1001]
炎症性疾患または障害を処置または予防する方法であって、その必要がある対象に、運動精子ドメイン含有タンパク質2(Motile Sperm Domain containing Protein 2(MOSPD2))の阻害剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[本発明1002]
前記阻害剤は、ポリペプチド、DNA、またはRNAである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記阻害剤は、(i)MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する単離結合分子であるか、(ii)MOSPD2ポリペプチドのリガンドに特異的に結合する単離結合分子であるか、(iii)MOSPD2ポリペプチドに対して産生された抗血清であるか、(iv)可溶性MOSPD2ポリペプチドであるか、または(v)MOSPD2ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、本質的にそれからなる、もしくはそれからなる可溶性MOSPD2ポリペプチドである、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記阻害剤は、MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する抗体である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記阻害剤は、MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する抗体の抗原結合断片である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv、scFv、sdFv断片、VHドメイン、またはVLドメインである、本発明1005の方法。
[本発明1008]
前記阻害剤は、ストリンジェントな条件下でMOSPD2ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズする、RNAi、miRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、アンチセンスDNA、デコイ分子、デコイDNA、二本鎖DNA、一本鎖DNA、複合DNA、被包DNA、ウイルスDNA、プラスミドDNA、ネイキッドRNA、被包RNA、ウイルスRNA、二本鎖RNA、RNA干渉を起こすことができる分子、またはそれらの組み合わせである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記MOSPD2ポリペプチドは、配列番号1〜4のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である配列を有する、本発明1002〜1007のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記MOSPD2ポリペプチドは、配列番号5〜8のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である配列によりコードされる、本発明1002〜1007のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記炎症性疾患または障害は、特発性炎症性疾患もしくは障害、慢性炎症性疾患もしくは障害、急性炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患もしくは障害、感染性疾患もしくは障害、炎症性悪性疾患もしくは障害、炎症性移植関連疾患もしくは障害、炎症性変性疾患もしくは障害、過敏症と関連した疾患もしくは障害、炎症性心血管疾患もしくは障害、炎症性脳血管疾患もしくは障害、末梢血管疾患もしくは障害、炎症性腺性疾患もしくは障害、炎症性胃腸疾患もしくは障害、炎症性皮膚疾患もしくは障害、炎症性肝疾患もしくは障害、炎症性神経疾患もしくは障害、炎症性筋骨格疾患もしくは障害、炎症性腎疾患もしくは障害、炎症性生殖疾患もしくは障害、炎症性全身性疾患もしくは障害、炎症性結合組織疾患もしくは障害、壊死、炎症性インプラント関連疾患もしくは障害、炎症性加齢プロセス、免疫不全疾患もしくは障害、または炎症性肺疾患もしくは障害である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記過敏症は、I型過敏症、II型過敏症、III型過敏症、IV型過敏症、即時型過敏症、抗体媒介性過敏症、免疫複合体媒介性過敏症、Tリンパ球媒介性過敏症、遅延型過敏症、ヘルパーTリンパ球媒介性過敏症、細胞傷害性Tリンパ球媒介性過敏症、TH1リンパ球媒介性過敏症、またはTH2リンパ球媒介性過敏症である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
前記炎症性心血管疾患または障害は、閉塞性疾患もしくは障害、粥状動脈硬化、心臓弁疾患、狭窄症、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠動脈疾患、急性冠症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第VIII因子自己免疫疾患もしくは障害、壊死性小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫、シャーガス病もしくは障害、または抗ヘルパーTリンパ球自己免疫である、本発明1011の方法。
[本発明1014]
前記炎症性脳血管疾患または障害は、脳卒中、脳血管炎症、脳出血、または椎骨動脈不全である、本発明1011の方法。
[本発明1015]
前記末梢血管疾患または障害は、壊疽、糖尿病性脈管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、または糖尿病性腎症である、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記自己免疫疾患または障害は、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、混合性結合組織疾患、結節性多発動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、血管炎、またはヘパリン起因性血小板減少症である、本発明1011の方法。
[本発明1017]
前記炎症性腺性疾患または障害は、膵臓疾患もしくは障害、I型糖尿病、甲状腺疾患もしくは障害、グレーブス病もしくは障害、甲状腺炎、特発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎、またはI型多腺性自己免疫症候群である、本発明1011の方法。
[本発明1018]
前記炎症性胃腸疾患または障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、褥瘡、胃潰瘍、消化管潰瘍、口腔内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、または胃腸潰瘍である、本発明1011の方法。
[本発明1019]
前記炎症性皮膚疾患または障害は、ざ瘡、自己免疫性水疱性皮膚症もしくは障害、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、落葉状天疱瘡、接触性皮膚炎、または薬疹である、本発明1011の方法。
[本発明1020]
前記炎症性肝疾患または障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変、または胆汁性肝硬変である、本発明1011の方法。
[本発明1021]
前記炎症性神経疾患または障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症症候群、傍腫瘍性神経疾患もしくは障害、傍腫瘍性小脳萎縮症、非傍腫瘍性スティフ・マン症候群、進行性小脳萎縮症、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデナム舞踏病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多腺性内分泌不全症、異常免疫性(dysimmune)ニューロパチー、後天性神経性筋強直症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、AIDS関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳卒中、炎症性網膜疾患もしくは障害、炎症性眼疾患もしくは障害、視神経炎、海綿状脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、またはスティフ・マン症候群である、本発明1011の方法。
[本発明1022]
前記炎症性結合組織疾患または障害は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、自己免疫性筋炎、原発性シェーグレン症候群、平滑筋自己免疫疾患もしくは障害、筋炎、腱炎、靱帯炎、軟骨炎、関節炎、滑膜炎、手根管症候群、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、骨格炎、自己免疫性耳疾患もしくは障害、または自己免疫性内耳疾患もしくは障害である、本発明1011の方法。
[本発明1023]
前記炎症性腎疾患または障害は、自己免疫性間質性腎炎である、本発明1011の方法。
[本発明1024]
前記炎症性生殖疾患または障害は、反復流産、卵巣嚢胞、または月経関連疾患もしくは障害である、本発明1011の方法。
[本発明1025]
前記炎症性全身性疾患または障害は、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、または悪液質である、本発明1011の方法。
[本発明1026]
前記感染性疾患または障害は、慢性感染性疾患もしくは障害、亜急性感染性疾患もしくは障害、急性感染性疾患もしくは障害、ウイルス性疾患もしくは障害、細菌性疾患もしくは障害、原虫性疾患もしくは障害、寄生虫性疾患もしくは障害、真菌性疾患もしくは障害、マイコプラズマ疾患もしくは障害、壊疽、敗血症、プリオン病もしくは障害、インフルエンザ、結核、マラリア、後天性免疫不全症候群、または重症急性呼吸器症候群である、本発明1011の方法。
[本発明1027]
前記炎症性移植関連疾患または障害は、移植片拒絶、慢性移植片拒絶、亜急性移植片拒絶、急性移植片拒絶、超急性移植片拒絶、または移植片対宿主病もしくは障害である、本発明1011の方法。
[本発明1028]
前記インプラントは、義装具インプラント、乳房インプラント、シリコーンインプラント、歯科インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、人工関節、骨折修復装置、骨置換インプラント、薬物送達インプラント、カテーテル、ペースメーカー、人工心臓、人工心臓弁、薬物放出インプラント、電極、または人工呼吸器の管である、本発明1011の方法。
[本発明1029]
前記炎症性肺疾患または障害は、喘息、アレルギー性喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患もしくは障害、サルコイドーシス、または気管支炎である、本発明1011の方法。
[本発明1030]
前記炎症性疾患または障害は、線維症である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記炎症性疾患または障害は、慢性自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患を罹患している対象における血管炎症である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記慢性自己免疫性疾患または慢性炎症性疾患は、乾癬である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記血管炎症は、心血管疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、腎動脈狭窄症、虚血性疾患、または大動脈瘤と関連している、本発明1031の方法。
[本発明1034]
前記血管炎症は、虚血性心疾患、粥状動脈硬化、急性冠症候群、不安定狭心症、安定狭心症、または脳卒中と関連している、本発明1031の方法。
[本発明1035]
前記血管炎症は、頸動脈の炎症である、本発明1031の方法。
[本発明1036]
前記血管炎症は、大動脈の炎症である、本発明1031の方法。
[本発明1037]
前記炎症性疾患または障害は、インプラントと関連した炎症である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1038]
前記インプラントと関連した炎症は、局所的炎症または全身性炎症反応である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記インプラントは、シリコーン、生理食塩水、金属、プラスチック、または重合体インプラントである、本発明1037または1038の方法。
[本発明1040]
前記インプラントは、美容インプラント、義装具インプラント、皮下インプラント、経皮インプラント、骨置換インプラント、または骨折修復装置である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記インプラントは、薬物送達インプラントまたは薬物放出インプラントである、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記インプラントは、人工関節、人工心臓、人工心臓弁、人工睾丸、乳房インプラント、歯科インプラント、眼インプラント、蝸牛インプラント、陰茎インプラント、心臓インプラント、カテーテル、埋込型排尿調節装置、ペースメーカー、電極、ヘルニア支持装置、または人工呼吸器の管である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記炎症性疾患または障害は、肝炎である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記炎症性疾患または障害は、脂肪性肝炎である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記炎症性疾患または障害は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記炎症性疾患または障害は、糸球体腎炎である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記炎症性疾患または障害は、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記炎症性疾患または障害は、骨粗鬆症である、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記対象は、ヒトである、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
細胞における1種または複数種の活性を阻害する方法であって、その必要がある対象に、MOSPD2の阻害剤の治療有効量を投与することを含み、前記1種または複数種の活性は、以下:白血球遊走、白血球化学走性、ケモカインシグナル伝達経路、EGF受容体リン酸化、ERKリン酸化、AKTリン酸化、及びFAKリン酸化のうちの1種または複数種である、前記方法。
[本発明1051]
前記阻害剤は、ポリペプチド、DNA、またはRNAである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
前記白血球遊走は、単球の遊走である、本発明1050の方法。
[本発明1053]
少なくとも白血球化学走性及びケモカインシグナル伝達経路が阻害される、本発明1050の方法。
[本発明1054]
前記白血球化学走性は、単球の化学走性である、本発明1050または1053の方法。
[本発明1055]
ケモカインシグナル伝達経路の前記阻害は、ERKリン酸化及び/またはAKTリン酸化の阻害である、本発明1050または1053の方法。
[本発明1056]
前記白血球化学走性は、2種以上のケモカインまたはケモカイン受容体により誘導される、本発明1050または1053の方法。
[本発明1057]
前記阻害剤は、(i)MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する単離結合分子であるか、(ii)MOSPD2ポリペプチドのリガンドに特異的に結合する単離結合分子であるか、(iii)MOSPD2ポリペプチドに対して産生された抗血清であるか、(iv)可溶性MOSPD2ポリペプチドであるか、または(v)MOSPD2ポリペプチドの細胞外ドメインを含む、本質的にそれからなる、もしくはそれからなる可溶性MOSPD2ポリペプチドである、本発明1050〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記阻害剤は、MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する抗体である、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記阻害剤は、MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する抗体の抗原結合断片である、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、本発明1058の方法。
[本発明1061]
前記抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fv、scFv、sdFv断片、VHドメイン、またはVLドメインである、本発明1059の方法。
[本発明1062]
前記阻害剤は、ストリンジェントな条件下でMOSPD2ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズする、RNAi、miRNA、siRNA、shRNA、アンチセンスRNA、アンチセンスDNA、デコイ分子、デコイDNA、二本鎖DNA、一本鎖DNA、複合DNA、被包DNA、ウイルスDNA、プラスミドDNA、ネイキッドRNA、被包RNA、ウイルスRNA、二本鎖RNA、RNA干渉を起こすことができる分子、またはそれらの組み合わせであるか、あるいは遺伝子編集系である、本発明1050〜1056のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記MOSPD2ポリペプチドは、配列番号1〜4のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である配列を有する、本発明1051〜1061のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記MOSPD2ポリペプチドは、配列番号5〜8のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である配列によりコードされる、本発明1051〜1061のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記対象は、ヒトである、本発明1050〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
MOSPD2を阻害する、単離ポリペプチド。
[本発明1067]
(i)MOSPD2ポリペプチドに特異的に結合する、(ii)MOSPD2ポリペプチドのリガンドに特異的に結合する、(iii)MOSPD2ポリペプチドに対して産生された抗血清である、(iv)可溶性MOSPD2ポリペプチドである、または(v)MOSPD2ポリペプチドの細胞外ドメインを含むか、本質的にそれからなるか、もしくはそれからなる可溶性MOSPD2ポリペプチドである、本発明1066の単離ポリペプチド。
[本発明1068]
前記MOSPD2ポリペプチドは、配列番号1〜4のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一である配列を有する、本発明1066または1067の単離ポリペプチド。
[本発明1069]
前記MOSPD2ポリペプチドは、配列番号5〜8のいずれか1つと少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%同一であるヌクレオチド配列によりコードされる、本発明1066または1067の単離ポリペプチド。
[本発明1070]
本発明1066〜1069のいずれかの単離ポリペプチド、及び薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
[本発明1071]
MOSPD2を阻害する単離ポリペプチド、及び薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
[本発明1072]
全身投与または局所投与に適した、本発明1070または1071の医薬組成物。
[本発明1073]
経鼻投与、経口投与、または腹腔内投与に適した、本発明1070または1071の医薬組成物。
[本発明1074]
静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与に適した、本発明1070または1071の医薬組成物。
[本発明1075]
細胞のMOSPD2を阻害する方法であって、前記細胞を、有効量のMOSPD2阻害剤と接触させることを含み、前記MOSPD2阻害剤は、式I:
による構造を有する酸化リン脂質、またはその薬学上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を含み、
式中、
nは、1〜6の整数であり、nが1である場合、Cn、Bn、Rn、及びYは存在せず、かつC 1 は、R’nと結合しており、
B 1 、B 2 、…Bn−1、及びBnのそれぞれは、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素からなる群より選択され、前記窒素、リン、及びケイ素のそれぞれは、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、及びオキソからなる群より選択される1つの置換基で置換されていてもよく、
A 1 、A 2 、…An−1、及びAnのそれぞれは、独立して、CR’’R’’’、C=O、及びC=Sからなる群より選択され、
Yは、水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホナート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスファート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、及び一般式:
を有する部分からなる群より選択され、
式中、
B’及びB’’のそれぞれは、独立して、硫黄及び酸素からなる群より選択され、かつ
D’及びD’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホナート、及びチオホスホナートからなる群より選択され、かつ
X 1 、X 2 、…Xn−1のそれぞれは、独立して、一般式II:
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、
式中、mは、1〜26の整数であり、かつ
Zは、
からなる群より選択され、
式中、Wは、酸素及び硫黄からなる群より選択され、
X 1 、X 2 、…Xn−1のうち少なくとも1つは、水素以外のZを含み、
かつ、
R 1 、R’ 1 、R 2 、…Rn−1、Rn、R’nのそれぞれ、R’’及びR’’’のそれぞれ、ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、Rm、及びR’mのそれぞれは、独立して、結合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシ、及びアミノからなる群より選択されるか、あるいは、R 1 、R’ 1 、R2、…Rn−1、Rn、及びR’nのうち少なくとも2つ、及び/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、Rm、及びR’mのうち少なくとも2つは、少なくとも1つの四員、五員、または六員の芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環を形成し、あるいはその薬学上許容される塩、水和物、または溶媒和物を形成する、前記方法。
[本発明1076]
前記酸化リン脂質は、式III:
による構造を有するか、またはその薬学上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を有し、
式中、nは、1〜4から選択される整数であり、
B 1 、各B 2 、及びB 3 は、独立して、酸素、硫黄、及びNR 4 からなる群より選択され、式中、R 4 は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びアシルから選択され、
A 1 及び各A 2 は、独立して、CR e R ee 、CR e =CR ee 、C=O、及びC=Sからなる群より選択され、式中、R e 及びR ee は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
Yは、水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスファート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、及び一般式:
を有する部分からなる群より選択され、式中、B及びB a のそれぞれは、独立して、硫黄及び酸素からなる群より選択され、かつD及びD a は、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ホスホナート、及びチオホスホナートからなる群より選択され、
X 1 及び各X 2 は、独立して、飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素であり、X 1 及びX 2 のうち少なくとも1つは、
からなる群より選択される酸化部分Zで置換され、式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつR d 及びR dd は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
R 1 、R 1a 、各R 2 、R 3 、及びR 3a は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシ、及びアミノからなる群より選択され、R 1 、R 1a 、R 2 、R 3 、及びR 3a のうち少なくとも2つは、結合して四員、五員、または六員の芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環を形成してもよい、本発明1075の方法。
[本発明1077]
前記酸化リン脂質は、式IIIによる構造を有し、かつ式III中のX1及び各X2は、独立して、一般式IV:
を有し、
式中、mは、1〜26から選択される整数であり、
Zは、
からなる群より選択され、
式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつR d 及びR dd は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、かつX 1 及びX 2 のうち少なくとも1つは、水素以外のZを含み、かつ
R a 、R aa 、各R b 、各R bb 、R c 、及びR cc は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシ、及びアミノからなる群より選択され、R a 、R aa 、R b 、R bb 、R c 、及びR cc のうち少なくとも2つは、結合して四員、五員、または六員の芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環を形成してもよい、本発明1076の方法。
[本発明1078]
式I中のnは3であるか、または式III中のnは1である、本発明1075〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
Yは、水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスファート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、及びホスホグリセロールからなる群より選択される、本発明1075〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
Yは、水素、ホスホリルコリン、及びホスホリルエタノールアミンからなる群より選択される、本発明1075〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
B 1 、B 2 、及びB 3 のそれぞれは、酸素である、本発明1075〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
Zは、
であり、式中、Wは、酸素である、本発明1075〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
前記酸化リン脂質は、式IIIa:
による構造を有するか、またはその薬学上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を有し、
式中、B 1 、B 2 、及びB 3 は、独立して、酸素及び硫黄から選択され、
A 1 及びA 2 は、独立して、CH 2 、CH=CH、C=O、及びC=Sからなる群より選択され、
Yは、水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスファート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、及びホスホグリセロールからなる群より選択され、
R 1 、R 1a 、R 2 、R 3 、及びR 3a は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシ、及びアミノからなる群より選択され、R 1 、R 1a 、R 2 、R 3 、及びR 3a のうち少なくとも2つは、結合して四員、五員、または六員の芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環を形成してもよく、
かつ、X 1 及びX 2 は、独立して、飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素であり、X 1 及びX 2 のうち少なくとも1つは、
から選択される式を有する酸化部分Zで置換され、
式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつR d 及びR dd は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される、本発明1075の方法。
[本発明1084]
R 1 、R 1a 、R 2 、R 3 、及びR 3a は、それぞれ水素である、本発明1083の方法。
[本発明1085]
X 1 及びX 2 は、独立して、式IVa:
による構造を有し、
式中、mは、1〜26から選択される整数であり、
R a 、R aa 、各R b 、各R bb 、R c 、及びR cc は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシ、及びアミノからなる群より選択され、R a 、R aa 、R b 、R bb 、R c 、及びR cc のうち少なくとも2つは、結合して四員、五員、または六員の芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂環式環、またはヘテロ脂環式環を形成してもよく、
Zは、
からなる群より選択され、
式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつR d 及びR dd は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、X 1 及びX 2 のうち少なくとも1つは、水素以外のZを含む、本発明1083または1084の方法。
[本発明1086]
Zは
であり、かつWは酸素である、本発明1083〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
Yは、水素、ホスホリルコリン、及びホスホリルエタノールアミンからなる群より選択される、本発明1083〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
B 1 、B 2 、及びB 3 のそれぞれは、酸素である、本発明1083〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
前記酸化リン脂質は、式VI:
による構造を有し、
式中、A 1 は、CH 2 、CH=CH、及びC=Oからなる群より選択され、A 2 は、存在しないか、またはCH 2 であり、X 1 は、炭素原子を1〜30個有するアルキルであり、X 2 は、
であり、
式中、
Eは、存在しないか、または炭素原子を1〜24個有するアルキル鎖であり、
Fは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハライド、アセトキシ、及びアリールからなる群より選択され、かつ
Zは、
からなる群より選択され、式中、R d は、H、アルキル、及びアリールから選択され、かつ
Yは、水素、アルキル、アリール、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルカルジオリピン、ホスファチジルイノシトール、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスファート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロールからなる群より選択される、本発明1075の方法。
[本発明1090]
X 1 は、炭素原子を10〜30個有するアルキルである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
Eは、炭素原子を1〜10個有するアルキルである、本発明1089または1090の方法。
[本発明1092]
Yは、ホスホコリンである、本発明1089〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
前記酸化リン脂質は、
またはその薬学上許容される塩である、本発明1075〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記酸化リン脂質は、
またはその薬学上許容される塩である、本発明1075〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記抗体またはその抗原結合断片は、MOSPD2に約10 −6 M〜約10 −12 Mの結合親和性(K D )で結合する、本発明1004〜1007のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記MOSPD2は、ヒトMOSPD2である、本発明1004〜1007のいずれかまたは本発明1095の方法。
[本発明1097]
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1に従って付番された、ヒトMOSPD2の以下のアミノ酸領域:約508〜約517、約501〜約514、約233〜約241、約509〜約517、約212〜約221、約13〜約24、約505〜約517、約505〜約514、約89〜約100、約506〜約517、約233〜約245、約504〜約514、約128〜約136、約218〜約226、約15〜約24、約83〜約96、約42〜約50、約462〜474、約340〜約351、約504〜約517、約462〜約470、約327〜約337、約21〜約32、約217〜約226、約510〜約517、約178〜約190、約497〜約509、約504〜約516、約64〜約77、約504〜約515、約147〜約159、約503〜約515、約88〜約97、約208〜約218、約178〜約191、約502〜約515、約503〜約516、約497〜約505、約500〜約509、約189〜約202、約189〜約197、約505〜約516、約1〜約63、約82〜約239、約93〜約234、約327〜約445、約327〜約431、及び約497〜約517の1つまたは複数に特異的に結合する、本発明1004〜1007、1095、及び1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
前記抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1に従って付番された、ヒトMOSPD2の以下のアミノ酸領域:約505〜約515、約500〜約515、約230〜約240、約510〜約520、約210〜約220、約15〜約25、約505〜約520、約505〜約515、約90〜約100、約505〜約525、約230〜約245、約505〜約510、約130〜約140、約220〜約230、約15〜約30、約80〜約95、約40〜約50、約460〜約475、約340〜約350、約500〜約515、約460〜約470、約325〜約335、約20〜約35、約215〜約225、約510〜約520、約175〜約190、約500〜約510、約505〜約530、約60〜約75、約500〜約520、約145〜約160、約502〜約515、約85〜約100、約205〜約220、約175〜約190、約500〜約505、約500〜約525、約495〜約505、約495〜約510、約190〜約200、約190〜約198、約502〜約515、約1〜約60、約80〜約240、約90〜約235、約330〜約445、約330〜約430、及び約495〜約515の1つまたは複数に特異的に結合する、本発明1004〜1007及び1095〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
前記抗体は、IgG分子、IgM分子、IgE分子、IgA分子、もしくはIgD分子であるか、またはそれらに由来する、本発明1004〜1007及び1095〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
前記抗体は、Fc領域を含む、本発明1004〜1007及び1095〜1099のいずれかの方法。
本発明の実施形態を詳細に説明する前に、当然のことながら、本発明は、その応用において、以下の説明または実施例による例示に記載される詳細に限定されない。本発明は、他の実施形態のものであること、あるいは様々な方法で実施または実行することが可能である。同じく、当然のことながら、本明細書中使用される表現及び用語は、説明を目的とするものであって、制限するものとして見なされるべきではない。
「comprise(含む)」、「comprising(含む)」、「include(含む)」、「including(含む)」、「有する」という用語、及びそれらの同根語は、「〜を含むが、〜に限定されない」ことを意味する。
本出願は、部分的には、運動精子ドメイン含有タンパク質2(MOSPD2)の生物学的機能の同定に基づく。MOSPD2の阻害は、単球が、種々のケモカインに向かって遊走するのを阻害し、ケモカイン受容体シグナル伝達経路の活性化を遮断することがわかっている。これらの結果は、MOSPD2が、白血球及び単球の遊走に極めて重要であること、ならびにその活性の遮断が炎症を阻害し、炎症性疾患及び障害に治療効果を有することを示す。
による構造を有する酸化リン脂質、またはその薬学上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物であり、
式中、
nは、1〜6の整数であり、nが1である場合、Cn、Bn、Rn、及びYは存在せず、かつC1は、R’nと結合しており、
B1、B2、…Bn−1、及びBnのそれぞれは、独立して、酸素、硫黄、窒素、リン、及びケイ素からなる群より選択され、この窒素、リン、及びケイ素のそれぞれは、アルキル、ハロ、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、チオヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオアリールオキシ、チオアルコキシ、及びオキソからなる群より選択される1つの置換基で置換されていてもよく、
A1、A2、…An−1、及びAnのそれぞれは、独立して、CR’’R’’’、C=O、及びC=Sからなる群より選択され、
Yは、水素、アシル、アルキル、アリール、シクロアルキル、カルボキシ、糖、リン酸、ホスホリルコリン、ホスホリルエタノールアミン、ホスホリルセリン、ホスホリルカルジオリピン、ホスホリルイノシトール、エチルホスホコリン、ホスホリルメタノール、ホスホリルエタノール、ホスホリルプロパノール、ホスホリルブタノール、ホスホリルエタノールアミン−N−ラクトース、ホスホエタノールアミン−N−グルタル酸、ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(プロピレングリコール)]、ホスホイノシトール−4−ホスファート、ホスホイノシトール−4,5−ビホスホナート、ホスホイノシトール−4,5−ビスホスファート、ピロホスファート、ホスホエタノールアミン−ジエチレントリアミン−ペンタアセタート、ジニトロフェニル−ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロール、及び一般式:
を有する部分からなる群より選択され、
式中、
B’及びB’’のそれぞれは、独立して、硫黄及び酸素からなる群より選択され、かつ
D’及びD’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、アミノ置換アルキル、シクロアルキル、ホスホナート、及びチオホスホナートからなる群より選択され、かつ
X1、X2、…Xn−1のそれぞれは、独立して、一般式II:
を有する飽和または不飽和の炭化水素であり、
式中、mは、1〜26の整数であり、かつ
Zは、
からなる群より選択され、
式中、Wは、酸素及び硫黄からなる群より選択され、
X1、X2、…Xn−1のうち少なくとも1つは、水素以外のZを含み、
かつ、
R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、R’nのそれぞれ、R’’及びR’’’のそれぞれ、ならびにRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、Rm、及びR’mのそれぞれは、独立して、結合、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、ホスホナート、ホスファート、ホスフィニル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミド、アミド、カルボニル、チオカルボニル、C−カルボキシ、O−カルボキシ、C−カルバマート、N−カルバマート、C−チオカルボキシ、S−チオカルボキシ、及びアミノからなる群より選択されるか、あるいは、R1、R’1、R2、…Rn−1、Rn、及びR’nの少なくとも2つ、及び/またはRa、R’a、Rb、R’b、…Rm−1、R’m−1、Rm、及びR’mの少なくとも2つは、少なくとも1つの四員、五員、または六員の芳香族環、ヘテロ芳香族環、脂肪族環、またはヘテロ脂環式環を形成し、あるいはその薬学上許容される塩、水和物、または溶媒和物を形成する。本明細書中記載される実施形態のいずれかにおいても、酸化リン脂質は、任意の比の立体異性体混合物として存在することが可能であり、例えば、RもしくはS異性体など1種の鏡像異性体が実質的に濃縮されたもの(例えば、鏡像異性体過剰率が少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはそれ以上である)として、または2種の鏡像異性体の混合物(例えば、ラセミ混合物)として、及び/または1種のジアステレオマーが実質的に濃縮されたもの(例えば、ジアステレオマー過剰率が少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、もしくはそれ以上である)として、または2種以上のジアステレオマーの混合物として存在することが可能である。
を有する部分からなる群より選択され、
式中、
B及びBaのそれぞれは、独立して、硫黄及び酸素からなる群より選択され、かつ
D及びDaは、独立して、水素、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ホスホナート、及びチオホスホナートからなる群より選択される。
からなる群より選択される酸化部分Zで置換され、式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつRd及びRddは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつRd及びRddは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、
X1及びX2のうち少なくとも1つは、水素以外のZを含む。
から選択される式を有する酸化部分Zで置換され、式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつRd及びRddは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される。
からなる群より選択され、式中、Wは、酸素または硫黄であり、かつRd及びRddは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、X1及びX2のうち少なくとも1つは、水素以外のZを含む。
であり、
式中、
Eは、存在しないか、または炭素原子を1〜24個有するアルキル鎖であり、
Fは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハライド、アセトキシ、及びアリールからなる群より選択され、かつ
Zは、
からなる群より選択され、式中、Rdは、H、アルキル、及びアリールから選択される。
本発明の他の実施形態は、MOSPD2の阻害剤を含む医薬組成物に関する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、MOSPD2の阻害剤、及び薬学上許容される担体を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、MOSPD2の阻害剤(例えば、本明細書中記載される抗体または抗体の抗原結合断片)の治療有効量を含む。
本発明の実施形態は、炎症を処置する、予防する、またはその発生率を低下させる方法に関し、本方法は、MOSPD2の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性疾患または障害を処置する、予防する、またはその発生率を低下させる方法に関し、本方法は、MOSPD2の阻害剤を投与することを含む。他の実施形態において、本方法は、その必要がある対象に、MOSPD2の阻害剤の治療有効量を投与することを含む。
本発明の実施形態は、細胞における1種または複数種の活性を阻害または防止する方法にも関し、本方法は、MOSPD2の阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、その必要がある対象に、MOSPD2の阻害剤の治療有効量を投与することを含む。
MOSPD2阻害
U937単球細胞株(CRL−1593.2)を、アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)(Manassas、VA)から入手した。細胞(2ml中、2×106個)を、15ml試験管に入れた。対照レンチウイルス粒子(2×105個のウイルス粒子)(SHC202V、Sigma、Israel)またはMOSPD2 sh−RNAを含有するレンチウイルス粒子(2×106個のウイルス粒子、Sigma)を細胞に添加し、次いでこれらを、8μg/mlのポリブレン(Sigma)の存在下、60分間、2000rpm、室温で遠心した。人工shRNAヘアピン配列及びMOSPD2上のそれらに対応する標的配列を、配列番号9〜14に提示する。次いで、細胞を、グルタミン、10%ウシ胎仔血清(FCS)、及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI培地の入った6ウェルプレートに播種した(これらは全てBiological Industries(Beit Haemek、Israel)製)。72時間後、形質導入された細胞を選択するために、ピューロマイシン(4μg/ml、Sigma)を含有する新たな培地を加えた。
ケモカイン誘導性細胞遊走を試験するため、RANTES(CCL5、100ng/ml)、MCP−1(CCL2、100ng/ml)、MCP−3(CCL7、100ng/ml)、またはSDF−1(CXCL12、25ng/ml)(PeproTech、Israel)を、0.5%ウシ胎仔血清(FBS)を補充したRPMI−1640培地に溶解させ、QCM24ウェル、5mm孔、遊走アッセイプレート(Corning−Costar、Corning、NY)の下段チャンバーに入れた。U937細胞(3×105個)を、対照レンチウイルス粒子またはMOSPD2 sh−RNA(sh−MOSPD2)含有レンチウイルス粒子で形質導入し、上段チャンバーに播種し、2〜4時間インキュベートした。続いて、下段の区画に遊走した細胞数を、蛍光標識細胞分取法(FACS)により測定した。
sh−対照またはsh−MOSPD2レンチウイルスで形質導入されたU937細胞(106個)を、0.5%FCS(Biological Industries、Beit Haemek、Israel)を含有するRPMI培地中で3時間飢餓状態に置き、次いでRANTES(100ng/ml)、MIP−1α(100ng/ml)、MCP−3(100ng/ml)、またはSDF−1(25ng/ml)で5分間活性化した。細胞を、1:100のジチオトレイトール(DTT)、ホスファターゼ、及びプロテアーゼ阻害剤(Thermo Scientific)を含有する溶解緩衝液で洗浄及び再懸濁した。試料を、プレキャストCriterionTGXゲル(Bio−Rad、Hemel Hempstead、UK)にロードし、ニトロセルロース膜に移した。ブロットを、トリス緩衝生理食塩水・Tween20(TBST)中の5%乳またはウシ血清アルブミン(BSA)で1時間ブロッキングし、続いて一次抗体及び二次抗体と共にインキュベートした。ECLキット(Thermo Scientific)を使用して、膜を現像した。免疫ブロッティングのため、以下の抗体を使用した。
MOSPD2阻害を測定するため、RNeasyミニキット(Qiagen、Valencia、CA)を使用して、対照レンチウイルス粒子またはsh−MOSPD2含有レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞からRNAを抽出した。cDNA調製のため、2μgのRNAを、qScript反応ミックス及びqScript逆転写酵素(Quanta Bioscience、Gaithersburg、MD)と混合した。反応物をサーマルサイクラー(BioRad、Hercules、CA)に入れ、メーカーの取扱説明書に従ってランプログラムを設定した。ヒトMOSPD2用プライマーのセット、RNAレベルを正規化するための28S(Biosearch Technologies、Petaluma、CA)、及びSYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems、Warrington、UK)を用いて、Applied Biosystems 7300リアルタイムPCRシステム(Grand Island、NY)でリアルタイムPCR反応を行った。
HEK293細胞を、jetPRIME形質移入試薬(Polyplus transfection、France)を用いて、空のプラスミドまたはヘマグルチニン(HA)タグ付ヒトMOSPD2をコードするプラスミドで48時間形質移入した。形質移入効率を、抗HA−PE(miltenyi Biotec、Germany)抗体を用いて、フローサイトメトリーにより測定した。
Sheba Medical Center(Ramat Gan、Israel)の施設内倫理委員会に従って、健康な男性提供者から静脈血試料を得た。50mlのLeucosep試験管(Greiner Bio−One、Germany)を用いて、末梢血単核細胞(PBMC)をFicoll−Paque PLUS(GE Healthcare、Sweden)上に単離した。細胞を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(Beit Haemek、Israel)中で洗浄し、PBS及び0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する緩衝液中、ヒトCD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotec、Bergisch Gladbach、Germany)とともに、4℃で15分間インキュベートした。
細胞内タンパク質分画キット(Thermo Fisher Scientific)を用いて、メーカーの取扱説明書に従って細胞区画の分画を行った。
対照レンチウイルス粒子またはsh−MOSPD2含有レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞を、グルタミン、10%FCS、及びペニシリン/ストレプトマイシンを含有するRPMI培地を含む6ウェルプレートに播種した(1ウェルあたり104個)(これらは全てBiological Industries(Beit Haemek、Israel)製)。細胞を、3日間連続で24時間ごとに3つ組のウェルでFACSにより計数した。
MOSPD2とケモカイン誘導性単球遊走
単球遊走におけるMOSPD2の役割を評価するため、MOSPD2 mRNAの3つの異なる領域に向けられたsh−RNAを含有するレンチウイルス粒子(sh−MOSPD2)を用いて、材料及び方法のセクションで記載したとおりU937細胞においてMOSPD2発現をサイレンシングした。細胞中のMOSPD2 mRNA発現を、定量的PCR(Q−PCR)を用いて評価し、対照としてのβ−アクチン発現に対して正規化した。図1は、試験したsh−MOSPD2全てが、ヒトMOSPD2のmRNA発現レベルを大幅に低下させたことを示す。次いで、対照レンチウイルス粒子またはsh−MOSPD2レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞を、トランスウェル遊走アッセイを用いて、ケモカイン、すなわちRANTESに向かう遊走について試験した。図2及び図3は、RANTESにより誘導された細胞遊走が、MOSPD2がサイレンシングされていない細胞と比較して、sh−MOSPD2で形質導入された細胞において、有意に阻害されたことを示す。
MOSPD2、ERKリン酸化、及びAKTリン酸化
ERK及びAKTのリン酸化に対するMOSPD2阻害の効果を試験することにより、ケモカイン誘導性シグナル伝達経路の活性化に対するMOSPD2阻害の効果を測定した。対照レンチウイルス粒子またはsh−MOSPD2レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞を、RANTESで2分間または5分間処理し、次いで、ウエスタンブロットによりリン酸化ERK及びAKTについて分析した。熱ショックタンパク質90(HSP90)を、ローディング対照として用いた。図4は、MOSPD2の阻害が、ERK及びAKTのRANTES誘導性リン酸化をほぼ完全に消失させたことを示す。
MOSPD2とケモカイン受容体駆動性シグナル伝達
他のケモカインに対するMOSPD2阻害の効果も試験した。対照レンチウイルス粒子またはsh−MOSPD2レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞を、トランスウェルアッセイでMCP−3、MCP−1、RANTES、及びSDF−1に向かう遊走について試験し、ウエスタンブロットによりリン酸化ERK及びAKTのレベルについて試験した。図5は、MOSPD2阻害が、全ての試験したケモカインにより誘導される細胞遊走を有意に阻害したことを示す。さらに、図6は、MOSPD2の阻害が、全ての試験したケモカインにより誘導されるERK及びAKTのリン酸化をほぼ完全に消失させたことを示す。そのため、遊走及びシグナル伝達に対するMOSPD2阻害の効果は、一つのケモカインまたはケモカイン受容体経路に限定されない。
MOSPD2とU937細胞増殖
U937細胞増殖に対するMOSPD2阻害の効果も試験した。対照レンチウイルス粒子またはsh−MOSPD2レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞を、方法及び材料で記載したとおりに播種し、3日間連続して24時間ごとに計数した。図7は、MOSPD2阻害が、U937増殖に影響しなかったことを示し、このことは、遊走及びシグナル伝達に対するMOSPD2阻害の効果が、ケモカイン受容体の下流の細胞内プロセスの阻害により生じるのであって、単球活性全般を阻害することによるのではないことを示唆する。
抗MOSPD2抗体
抗MOSPD2ポリクローナル抗体を、以下の方法に従って作製した。
ヘマグルチニン(HA)タグ付組換えヒトMOSPD2(HA−rhMOSPD2)の作製及び精製
EcoRI及びXbaI制限部位を用いて、全長ヒトMOSPD2 cDNAを、レンチウイルスプラスミドベクターpLVX−EF1α−IRES−Puro(Clonetech、CA)に挿入した。EcoRI制限部位を用いて、HAタグ
をコードするオリゴヌクレオチドを、MOSPD2のN末端領域に挿入した。形質導入のため、A2058黒色腫細胞(ATCC CRL−11147、VA)を、8μg/mlのポリブレン(Sigma、Israel)及びHA−rhMOSPD2発現ベクター含有レンチウイルス粒子の存在下、60分間、2000rpmで、室温で回転させた。次いで、細胞を6ウェルプレートに播種した。72時間後、形質導入された細胞を選択するために、ピューロマイシン(4μg/ml、Sigma、Israel)を含有する新たな培地を加えた。HA−rhMOSPD2を精製するため、A2058形質導入細胞を、M−PER哺乳類タンパク質抽出試薬(Thermo Scientific)で溶解させ、抗HAアガロースビーズ(Thermo Scientific)に通した。グリシンまたはチオシアン酸ナトリウムを用いて、ビーズからHA−rhMOSPD2を溶出させ、続いてPBSに対して十分に透析した。
ウサギを、完全フロイントアジュバントに乳化させたHA−rhMOSPD2約0.5mgで免疫化し、続いて3週間ごとに、不完全フロイントアジュバントに乳化させたHA−rhMOSPD2約0.25mgを用いた追加免疫を3回行った。各追加免疫の1週間後に血清を収集して、抗体免疫原性及び力価を評価した。タンパク質A/Gビーズ(SantaCruz、CA)を用いて、α−MOSPD2抗体を血清から単離した。
ウサギポリクローナルα−MOSPD2抗体は、内因性ヒトMOSPD2を検出し沈殿させる
単離したα−MOSPD2ポリクローナル抗体を、それらの内因性ヒトMOSPD2を検出し沈殿させる能力について評価した。対照またはsh−MOSPD2レンチウイルス粒子で形質導入されたU937細胞から細胞溶解液を調製した。試料を、単離したα−MOSPD2抗体(1:5000に希釈)を用いてウエスタンブロットにより分析した。HSP90の発現を、ローディング対照として測定した。U397細胞溶解液の免疫沈降も、単離したα−MOSPD2抗体または対照としてのウサギIgG(10μg)を用いて行った。得られる沈殿物を、単離したα−MOSPD2抗体を用いて免疫ブロッティングし、続いて、ヤギ抗ウサギ抗体−HRP(1:5000)とともにインキュベーションすることにより分析した。図8は、単離したα−MOSPD2抗体が、U937細胞において内因的に発現したMOSPD2を容易に検出し(図8A)免疫沈降させる(図8B)ことを示す。
MOSPD2細胞内局在性
MOSPD2の細胞内局在性を、方法及び材料で記載したとおりに空プラスミドまたはHAタグ付ヒトMOSPD2プラスミドで形質移入されたHEK293細胞を用いて調べた。次いで、HEK293細胞を、表面染色のみを可能にする条件下(洗浄剤なし)で、抗HA抗体で染色した。図9は、HAタグ付ヒトMOSPD2プラスミドで形質移入された細胞が、細胞形質膜上に該タンパク質を発現したことを示す。内因性MOSPD2が細胞膜にも局在化できるかどうかを決定するため、初代ヒトCD14単球から細胞内画分を単離し、MOSPD2の存在について試験した(方法及び材料を参照)。図10の結果は、MOSPD2が膜で見出されること、及び細胞質画分では見出されないことを示す。ERK及びMHCクラスI抗体を用いて、それぞれ、細胞質画分及び膜画分の純度を実証した。
VB−201はMOSPD2を阻害する
VB−201及びVB−221の標識化
VB−201及びVB−221を、以下のとおりビオチンで標識した。VB−201、VB−221、及び卵白アルブミン(OVA、Sigma、Israel)を、0.1MのMES緩衝液(Thermo Scientific、Rockford、IL)に溶解させ、EDC[1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドHCl](Thermo Scientific)を用いて、100(VB−201/VB−221):1(OVA):240(EDC)のモル比で、室温で2〜3時間コンジュゲートさせた。その後、試料を10kDa透析カセット(Thermo Scientific)に移し、PBSに対して一晩透析した。次いで、卵白アルブミンが結合したVB−201(OB201)及びVB−221(OB221)を、EDCを用いて、1(OB201/OB221):100(アミン−PEG2−ビオチン):700(EDC)のモル比で、アミン−PEG2−ビオチンとコンジュゲートさせた(0.1MのMES緩衝液中)。反応を、室温で2〜3時間進行させ、その後、試料を再び10kDa透析カセットに移して、PBSに対して一晩透析した。
ストレプトアビジン−APC(eBioscience、San Diego、CA)を用いて、フローサイトメトリー実験で、標識化VB−201またはVB−221の結合を検出した。
1:100のプロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有する1%NP−40溶解緩衝液を用いて細胞を溶解させ、続いて氷上で20分間インキュベートし、最大速度で15分遠心した。試料を、溶媒、OB201、またはOB221とともに、ローテ―ター中4℃で一晩インキュベートした。ストレプトアビジンアガロースビーズ(Sigma、Israel)を2時間加えた。DTTを含まない溶解緩衝液を用いて、室温で10分間タンパク質の溶出を行った。試料のロード、移行、及び免疫ブロッティングを、上記のとおり行った。
VB−201は、表面に発現したMOSPD2と結合する
VB−201は、インビトロ及びインビボで単球の遊走を阻害することが、既に示されていた。しかしながら、VB−201の誘導体であるVB−221は、ヒト単球において、ケモカイン誘導性のシグナル伝達及び遊走を阻害しなかった。標識化VB−201及びVB−221を用いて、ヒト単球由来のタンパク質を沈殿させ、質量分析法により差次的表示を調べた。質量分析結果から、MOSPD2は、VB−201に強く結合するが、VB−221にはそうではないことが明らかとなった。
抗MOSPD2(Fab’)2モノクローナル抗体の作製
抗MOSPD2(Fab’)2モノクローナル抗体(mAb)は、HuCAL PLATINUM(登録商標)プラットフォーム(Bio−Rad AbD Serotec、GmnH)を用いて得た。このプラットフォームは、一揃いのファージディスプレイされたヒトFabを含有する。
抗MOSPD2 F(ab’)2 mAbは、細胞で過剰発現したヒトMOSPD2と結合する
A2058黒色腫細胞を、HAタグ付ヒトMOSPD2で形質移入して、MOSPD2を過剰発現する細胞を作製した。
MOSPD2の細胞発現特異性及び局在性の明確化
異なる免疫細胞サブ集団の分析から、MOSPD2は、Tリンパ球及びBリンパ球よりもCD14+単球で優勢に発現することが示された(図15A)。MOSPD2 mRNA発現レベルを測定するため、RNeasyミニキット(Qiagen、ValenVBa、CA)を用いて、RNAを細胞から抽出した。cDNA調製のため、2μgのRNAをqScript反応ミックス及びqScript逆転写酵素(Quanta Bioscience、Gaithersburg、MD)と混合した。反応物を、サーマルサイクラー(BioRad、Hercules、CA)に入れ、メーカーの取扱説明書に従ってランをプログラムした。ヒトMOSPD2用プライマーのセット、RNAレベルを正規化するための28S(BIOSEARCH TECHNOLOGIES、Petaluma、CA)、及びSYBR Green PCR Masterミックス(Applied Biosystems、Warrington、UK)を用いて、リアルタイムPCR反応を、Applied Biosystems7300リアルタイムPCRシステム(Grand Island、NY)で行った。
MOSPD2は、炎症組織に浸潤した単球で発現する
ホルマリン固定した組織を脱水し、パラフィンに包埋し、4μmの切片にした。免疫染色は、Benchmark XT染色モジュール(Ventana Medical Systems)で十分に較正した。切片を脱ロウし再水和させた後、それぞれ1:80及び1:100に希釈した抗CD163(Cell Marque、Rocklin、USA、MRQ−26)または抗MOSPD2を加えて、40分間静置した。抗CD163染色は、UltraView汎用アルカリホスファターゼ赤色検出キット(Ventana Medical Systems、760−501)を用いて検出し、抗MOSPD2染色は、UltraView汎用DAB検出キット(Ventana Medical Systems、760−500)を用いて検出した。二重染色を適用した場合、MOSPD2染色を先に行い、続いてCD163染色を行った。スライドを、ヘマトキシリン(Ventana Medical Systems)で対比染色した。自動染色のランが完了した後、スライドを70%エタノール、95%エタノール、及び100%エタノールに順次入れ、各回10秒間脱水を行った。カバーを乗せる前に、切片を10秒間キシレンに入れて透徹し、エンテランを用いてマウントした。MOSPD2及びCD163染色したスライドをOlympus BX51顕微鏡で観察した。画像は、Nikon Digital Sightカメラ及びNIS Elements Imagingソフトウェアを用いて撮影した。
MOSPD2は、IFN−ガンマ誘導性活性化またはPKC媒介性活性化に影響を及ぼさない
MOSPD2を標的とすることは、単球の遊走以外の生体機能を損ねなかった。U937単球株の細胞を、上記のとおりsh−レンチ対照またはsh−レンチMOSPD2ウイルス粒子で形質導入し、IFN−ガンマまたはPMAで処理した。処理した細胞のウエスタンブロット分析は、MOSPD2のサイレンシングが、下流のシグナル伝達マーカーのIFN−ガンマまたはPMAによるリン酸化を変更しなかったことを示した(それぞれ、図17A及び図17B)。これらの結果は、MOSPD2が単球遊走を特異的に促進することを示唆する。
抗MOSPD2抗体のエピトープマッピング
抗MOSPD2抗体がヒトMOSPD2上で特異的に結合する可能性があるエピトープ(複数可)を決定するため、本明細書中記載されるとおり、ストレプトアビジン(SA)チップにあらかじめ固定されたSAを介してN末端ビオチン化MOSPD2断片を捕捉し、MOSPD2表面全体にわたって測定される抗MOSPD2抗体の結合動態を測定することにより(BIAcore(登録商標)3000(商標)表面プラズモン共鳴(SPR)システム、Biacore、Inc.、Piscataway NJ)、様々なヒトMOSPD2断片に対する結合親和性を測定する。BIAcoreアッセイは、HBS−EPランニング緩衝液(10mMのHEPES(pH7.4)、150mMのNaCl、3mMのEDTA、0.005%v/vのポリソルベートP20)中で行われる。N−ビオチン化MOSPD2をHBS−EP緩衝液中で0.001mg/mL未満の濃度まで希釈して、これを、SAセンサーチップ全体に、様々な接触時間を用いて注入することにより、MOSPD2表面を調製する。捕捉レベルが<50反応単位(RU)に相当する低容量表面を、高分解能動態試験用に用い、一方、高容量表面(約800RUのMOSPD2捕捉)は、濃度試験、スクリーニング、及び溶液親和性測定に用いる。
さらなる抗MOSPD2抗体
実施例5(ポリクローナル抗体)または実施例8(モノクローナル抗体)に記載される方法に従って、1つまたは複数のMOSPD2エピトープを認識するさらなる抗MOSPD2抗体を作製する。
Claims (23)
- 抗MOSPD2抗体またはその抗原結合断片を含む、炎症性疾患または障害を処置または予防するための医薬組成物。
- 前記抗体はモノクローナル抗体である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗体は、ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記抗原結合断片は、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、sdFv断片、VHドメイン、またはVLドメインである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗MOSPD2抗体またはその抗原結合断片は、配列番号1の配列を有するポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗MOSPD2抗体またはその抗原結合断片は、配列番号2〜4のいずれか1つの配列を有するポリペプチドに特異的に結合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片は、MOSPD2に約10−6M〜約10−12Mの結合親和性(KD)で結合する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- MOSPD2の阻害剤を含む、炎症性疾患または障害を処置または予防するための医薬組成物であって、前記阻害剤は、RNA干渉(RNAi)によってMOSPD2を下方制御し、かつMOSPD2を標的とするshRNAまたはsiRNAである、医薬組成物。
- 前記炎症性疾患または障害は、特発性炎症性疾患もしくは障害、慢性炎症性疾患もしくは障害、急性炎症性疾患もしくは障害、自己免疫疾患もしくは障害、感染性疾患もしくは障害、炎症性悪性疾患もしくは障害、炎症性移植関連疾患もしくは障害、炎症性変性疾患もしくは障害、過敏症と関連した疾患もしくは障害、炎症性心血管疾患もしくは障害、炎症性脳血管疾患もしくは障害、末梢血管疾患もしくは障害、炎症性腺性疾患もしくは障害、炎症性胃腸疾患もしくは障害、炎症性皮膚疾患もしくは障害、炎症性肝疾患もしくは障害、炎症性神経疾患もしくは障害、炎症性筋骨格疾患もしくは障害、炎症性腎疾患もしくは障害、炎症性生殖疾患もしくは障害、炎症性全身性疾患もしくは障害、炎症性結合組織疾患もしくは障害、壊死、炎症性インプラント関連疾患もしくは障害、炎症性加齢プロセス、免疫不全疾患もしくは障害、または炎症性肺疾患もしくは障害である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性心血管疾患または障害は、閉塞性疾患もしくは障害、粥状動脈硬化、心臓弁疾患、狭窄症、再狭窄、ステント内狭窄、心筋梗塞、冠動脈疾患、急性冠症候群、うっ血性心不全、狭心症、心筋虚血、血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、高安動脈炎、川崎症候群、抗第VIII因子自己免疫疾患もしくは障害、壊死性小型血管炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、微量免疫型巣状壊死性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、抗リン脂質抗体症候群、抗体誘導性心不全、血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、心臓自己免疫、シャーガス病もしくは障害、または抗ヘルパーTリンパ球自己免疫である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性脳血管疾患または障害は、脳卒中、脳血管炎症、脳出血、または椎骨動脈不全である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記末梢血管疾患または障害は、壊疽、糖尿病性脈管障害、虚血性腸疾患、血栓症、糖尿病性網膜症、または糖尿病性腎症である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患または障害は、関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、混合性結合組織疾患、結節性多発動脈炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、自己免疫性糖尿病、橋本病、乾癬、原発性粘液水腫、悪性貧血、重症筋無力症、慢性活動性肝炎、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ブドウ膜炎、血管炎、またはヘパリン起因性血小板減少症である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記関節炎は関節リウマチである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性腺性疾患または障害は、膵臓疾患もしくは障害、I型糖尿病、甲状腺疾患もしくは障害、グレーブス病もしくは障害、甲状腺炎、特発性自己免疫性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、特発性粘液水腫、卵巣自己免疫、自己免疫性抗精子不妊症、自己免疫性前立腺炎、またはI型多腺性自己免疫症候群である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性胃腸疾患または障害は、大腸炎、回腸炎、クローン病、慢性炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、炎症性腸疾患、セリアック病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、皮膚潰瘍、褥瘡、胃潰瘍、消化管潰瘍、口腔内潰瘍、鼻咽頭潰瘍、食道潰瘍、十二指腸潰瘍、または胃腸潰瘍である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性肝疾患または障害は、自己免疫性肝炎、肝硬変、または胆汁性肝硬変である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性神経疾患または障害は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、重症筋無力症、運動ニューロパチー、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ニューロパチー、ランバート・イートン筋無力症症候群、傍腫瘍性神経疾患もしくは障害、傍腫瘍性小脳萎縮症、非傍腫瘍性スティフ・マン症候群、進行性小脳萎縮症、ラスムッセン脳炎、筋萎縮性側索硬化症、シデナム舞踏病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、自己免疫性多腺性内分泌不全症、異常免疫性(dysimmune)ニューロパチー、後天性神経性筋強直症、多発性関節拘縮症、ハンチントン病、AIDS関連認知症、筋萎縮性側索硬化症、脳卒中、炎症性網膜疾患もしくは障害、炎症性眼疾患もしくは障害、視神経炎、海綿状脳症、片頭痛、頭痛、群発性頭痛、またはスティフ・マン症候群である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性肺疾患または障害は、喘息、アレルギー性喘息、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患もしくは障害、サルコイドーシス、または気管支炎である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患または障害は、線維症である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患または障害は、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、糸球体腎炎、または巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記炎症性疾患または障害は、炎症性腎疾患または障害である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ヒトにおける炎症性疾患または障害を処置するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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