JP6925148B2 - Iron-containing infusion - Google Patents
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Description
本発明は、微量元素としての鉄の補給が必要な静脈栄養施行患者に対して投与される鉄含有輸液剤に関する。より詳細には、本発明は、高カロリー輸液剤中におけるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することで、解離した遊離鉄によるヘプシジン誘導を回避して、鉄代謝を阻害することなく患者に鉄を補給することのできる鉄含有輸液剤に関する。 The present invention relates to an iron-containing infusion solution administered to an intravenous nutrition patient who needs supplementation with iron as a trace element. More specifically, the present invention suppresses the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid in a high-calorie infusion solution, thereby avoiding the induction of hepcidin by the dissociated free iron and without inhibiting iron metabolism. Concerning iron-containing infusions that can replenish patients with iron.
鉄は、ヘモグロビン合成、全身の細胞の酸化還元反応、分裂、増殖に関与する必須の微量金属元素である。しかし、鉄が過剰になると、フェントン反応により毒性の強いヒドロキシラジカルを産生し、ＤＮＡの損傷やアポトーシスを誘導する。そのため、鉄代謝は数多くの関連分子により巧妙に制御されている（非特許文献１）。
鉄代謝の特徴は、積極的な排泄経路を持たず、ほとんどの鉄が再利用される半閉鎖的回路を構築していることである。
鉄は１日に１ｍｇ程度が上部消化管から吸収されて血液中に入り、トランスフェリンと結合して全身に運搬されるが、体内で利用される鉄のほとんどは網内系による赤血球ヘモグロビン鉄の再利用によりまかなわれる。赤血球の寿命は平均１２０日であり、１日あたり２０ｍｇの鉄が網内系マクロファージで処理される。ヘモグロビンから取り出された鉄は、生体内で唯一の鉄輸送膜蛋白であるフェロポルチンを介して再び血液中に入り再利用される（非特許文献２）。
Iron is an essential trace metal element involved in hemoglobin synthesis, redox reactions of cells throughout the body, division, and proliferation. However, when iron becomes excessive, the Fenton reaction produces highly toxic hydroxyl radicals, which induces DNA damage and apoptosis. Therefore, iron metabolism is finely regulated by many related molecules (Non-Patent Document 1).
A characteristic of iron metabolism is that it does not have an active excretion pathway and constructs a semi-closed circuit in which most iron is reused.
About 1 mg of iron is absorbed from the upper gastrointestinal tract a day, enters the blood, binds to transferrin and is transported to the whole body, but most of the iron used in the body is red blood cell hemoglobin iron regenerated by the reticular system. It is covered by use. Erythrocytes have an average lifespan of 120 days, with 20 mg of iron per day processed by reticuloendothelial macrophages. Iron extracted from hemoglobin enters the blood again via ferroportin, which is the only iron transport membrane protein in the living body, and is reused (Non-Patent Document 2).
ヘプシジン−２５は、２１世紀初頭に発見されたペプチドホルモンで、ヘプシジン−２５・フェロポルチン系により鉄代謝を負に制御している。
フェロポルチンは、網内系マクロファージ、上部小腸粘膜上皮細胞、肝細胞などに存在する鉄輸送膜蛋白であって、ヘプシジン−２５の受容体である。フェロポルチンはヘプシジン−２５により負の制御を受けており、フェロポルチンがヘプシジン−２５と結合すると細胞内部へ移行し、ライソゾームでヘプシジン−２５とともに分解される。分解により減少したフェロポルチンが新たに合成されるのに２〜３日を要するため、その間はフェロポルチンの膜分布密度が低下し、細胞からの鉄放出量が減少する。
ヘプシジン−２５は炎症や鉄負荷などにより誘導されるが、血清ヘプシジン−２５が持続的に高値であると、鉄の利用が阻害されて、赤血球合成に鉄を利用できない機能性鉄欠乏状態となり貧血を発現することが知られている（非特許文献３）。
Hepcidin-25 is a peptide hormone discovered in the early 21st century and negatively regulates iron metabolism by the hepcidin-25-ferroportin system.
Ferroportin is an iron transport membrane protein present in reticuloendothelial macrophages, upper small intestinal mucosal epithelial cells, hepatocytes, etc., and is a receptor for hepcidin-25. Ferroportin is negatively regulated by hepcidin-25, and when ferroportin binds to hepcidin-25, it translocates into the cell and is degraded together with hepcidin-25 by lysosomes. Since it takes 2 to 3 days for new synthesis of ferroportin reduced by decomposition, the membrane distribution density of ferroportin decreases during that period, and the amount of iron released from cells decreases.
Hepcidin-25 is induced by inflammation and iron load, but if serum hepcidin-25 is continuously high, iron utilization is inhibited, resulting in a functional iron deficiency state in which iron cannot be used for erythrocyte synthesis, resulting in anemia. Is known to express (Non-Patent Document 3).
高カロリー輸液療法施行時には、ビタミンおよび微量元素補給のために総合ビタミンおよび微量元素製剤を高カロリー輸液剤に配合して投与する。
微量元素製剤中の鉄は、遊離鉄による副作用を避け、さらに水酸化第二鉄の粗大分子の沈殿生成を防止するために、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態にして輸液剤中に配合されている（非特許文献４、５）。
近年、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合すると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄が経時的に解離することが報告されている（非特許文献６）。コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分としては、還元物質であるアスコルビン酸、システインおよび亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる（非特許文献７、８）。
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから解離した遊離鉄（遊離した鉄イオン）を含む輸液剤を静脈内に投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用を阻害する危険がある（非特許文献６、９、１０）。
When performing high-calorie infusion therapy, a multivitamin and trace element preparation is added to the high-calorie infusion to supplement vitamins and trace elements.
Iron in trace element preparations is added to the infusion solution in the form of chondroitin sulfate / iron colloid in order to avoid the side effects of free iron and to prevent the formation of precipitates of coarse molecules of ferric hydroxide. (Non-Patent Documents 4 and 5).
In recent years, it has been reported that iron dissociates from chondroitin sulfate / iron colloid over time when a trace element preparation containing iron is mixed with a high-calorie infusion agent (Non-Patent Document 6). Examples of the component that promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid include ascorbic acid, cysteine, and sodium bisulfite, which are reducing substances (Non-Patent Documents 7 and 8).
Intravenous administration of an infusion solution containing free iron (free iron ions) dissociated from chondroitin sulfate / iron colloid may induce hepcidin-25 and inhibit iron utilization (Non-Patent Documents 6 and 9). 10).
高カロリー輸液療法におけるビタミン必要量は、１９７５年に米国医師会（American Medical Association：ＡＭＡ）からガイドラインが示され、アスコルビン酸の推奨量は１日当たり１００ｍｇであったが、その後、２０００年に米国食品医薬品局によって１日当たり２００ｍｇに改訂されている。通常、高カロリー輸液剤は、成人に対して１日当たり２Ｌ投与されることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸濃度は５０ｍｇ/Ｌであったが、改訂後は１００ｍｇ／Ｌとなる。
アスコルビン酸は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する成分の一つであることから、高カロリー輸液剤中のアスコルビン酸の含有量が多くなると、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドから鉄がより解離しやすい環境となる。解離した遊離鉄を多量に含む輸液剤を投与すると、ヘプシジン−２５を誘導し、鉄の利用が阻害される。
また、高カロリー輸液剤中には、アスコルビン酸と共に、一般に、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質が配合されており、これらの還元性物質もコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長する。
現状では、高カロリー輸液剤に鉄を含む微量元素製剤を混合した際に、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制する鉄含有輸液剤は開示されていない。さらに、鉄の解離を抑制することでヘプシジン−２５の誘導を回避しつつ、患者に鉄を補給できる鉄含有輸液剤は開示されていない。
Vitamin requirements for high-calorie infusion therapy were guided by the American Medical Association (AMA) in 1975, and the recommended amount of ascorbic acid was 100 mg per day. It has been revised by the Pharmaceutical Affairs Bureau to 200 mg per day. Normally, since 2 L of a high-calorie infusion solution is administered to an adult per day, the ascorbic acid concentration in the high-calorie infusion solution was 50 mg / L, but after the revision, it will be 100 mg / L.
Since ascorbic acid is one of the components that promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid, the higher the content of ascorbic acid in the high-calorie infusion solution, the more iron is produced from chondroitin sulfate / iron colloid. The environment is easy to dissociate. Administration of an infusion solution containing a large amount of dissociated free iron induces hepcidin-25 and inhibits iron utilization.
In addition to ascorbic acid, reducing substances such as cysteine, acetylcysteine, and sulfites are generally blended in high-calorie infusion preparations, and these reducing substances also dissociate iron from chondroitin sulfate / iron colloid. To encourage.
At present, there is no disclosure of an iron-containing infusion agent that suppresses the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid when a trace element preparation containing iron is mixed with a high-calorie infusion agent. Furthermore, no iron-containing infusion solution has been disclosed that can replenish the patient with iron while avoiding the induction of hepcidin-25 by suppressing the dissociation of iron.
上記の点から、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき５０ｍｇを超える量で含有しているにも拘わらず、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤の開発が求められている。
また、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき５０ｍｇを超える量で含有する鉄含有輸液剤であって、輸液剤中にシステイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質が更に含まれていても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤の開発が求められている。
From the above points, iron from chondroitin sulfate / iron colloid contains ascorbic acid, which promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid, in an amount exceeding 50 mg per 1 L of infusion solution. Development of an iron-containing infusion solution capable of suppressing dissociation is required.
Further, even if the iron-containing infusion solution contains ascorbic acid in an amount of more than 50 mg per liter of the infusion solution, and the infusion solution further contains other reducing substances such as cysteine, acetylcysteine, and sulfite. , Development of an iron-containing infusion solution capable of suppressing the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is required.
本発明の目的は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上の高い量で含有していて、そのままではコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離がより生じ易い状態にある鉄含有輸液剤において、アスコルビン酸の含有量をそのまま高く維持しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を効果的に抑制することのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明の目的は、アスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００ｍｇ以上の多い量で含有していて、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮しながら、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を良好に抑制して、輸液剤を投与されている患者において、ヘプシジン−２５を誘導することなく鉄の再利用を促進させることのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
本発明の目的は、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上で含有する鉄含有輸液剤であって、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質をさらに含有していても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を抑制することのできる鉄含有輸液剤を提供することである。
An object of the present invention is to contain ascorbic acid, which promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid, in a high amount of 100 mg or more per liter of infusion solution, and as it is, iron from chondroitin sulfate / iron colloid. For iron-containing infusions in which dissociation is more likely to occur, an iron-containing infusion that can effectively suppress the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid while maintaining the ascorbic acid content as high as it is. To provide.
An object of the present invention is to contain ascorbic acid in a large amount of 100 mg or more per 1 L of an infusion solution, and ascorbic acid (vitamin C) has an antioxidant effect, an immune function improving effect, a collagen producing effect, and calcium. Good dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid while effectively exerting absorption and metabolism of sugar, metabolism of sugar, suppression of release of histamine caused by allergic reaction, production of hormone to reduce stress, etc. To provide an iron-containing infusion solution capable of promoting iron reuse without inducing hepsidin-25 in patients receiving the infusion solution.
An object of the present invention is an iron-containing infusion solution containing 100 mg or more of ascorbic acid per 1 L of the infusion solution, and chondroitin even if it further contains other reducing substances such as cysteine, acetylcysteine, and sulfite. It is an object of the present invention to provide an iron-containing infusion solution capable of suppressing the dissociation of iron from sulfate / iron colloid.
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねてきた。その結果、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上、特に１００〜２００ｍｇ／Ｌという多い量で含有する鉄含有輸液剤において、リン化合物として、従来用いられてきたリン酸二カリウムなどのリン酸塩に代えて、グリセロリン酸塩を含有させると、アスコルビン酸の含有量が多くても、鉄含有輸液剤に含まれるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を大幅に抑制できることを見いだした。
さらに、本発明者らは、アスコルビン酸を輸液剤１Ｌ当たりにつき１００ｍｇ以上、特に１００〜２００ｍｇ／Ｌという多い量で含有する鉄含有輸液剤において、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有させると、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの他の還元性物質をさらに含有していても、鉄含有輸液剤に含まれるコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を大幅に抑制できることを見いだし、それらの知見に基づいて本発明を完成した。
The present inventors have made extensive studies to achieve the above object. As a result, in an iron-containing infusion solution containing ascorbic acid in a large amount of 100 mg or more, particularly 100 to 200 mg / L per 1 L of the infusion solution, a phosphate such as dipotassium phosphate conventionally used as a phosphorus compound. Instead, it was found that when glycerophosphate is contained, dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid contained in the iron-containing infusion solution can be significantly suppressed even if the content of ascorbic acid is high.
Furthermore, in an iron-containing infusion solution containing ascorbic acid in a large amount of 100 mg or more, particularly 100 to 200 mg / L per 1 L of the infusion solution, when glycerophosphate is contained as a phosphorus compound, cysteine, We found that even if other reducing substances such as acetylcysteine and sulfite were further contained, the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid contained in the iron-containing infusion solution could be significantly suppressed, and based on these findings. The present invention was completed.
したがって、本発明は、
（１） 鉄化合物と共に、アスコルビン酸およびリン化合物を含有する鉄含有輸液剤であって、アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有することを特徴とする鉄含有輸液剤である。
Therefore, the present invention
(1) An iron-containing infusion solution containing ascorbic acid and a phosphorus compound together with an iron compound, which has an ascorbic acid content of 100 to 200 mg / L and contains the phosphorus compound in the form of a glycerophosphate. It is a characteristic iron-containing infusion solution.
そして、本発明は、
（２） 鉄化合物が、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態で輸液中に存在する前記（１）の鉄含有輸液剤；
（３） 成人患者１人に対する１日当たりの鉄の投与量が鉄元素に換算して０．１〜２ｍｇとなる量で鉄化合物を含有する前記（１）または（２）の鉄含有輸液剤；
（４） 糖濃度が５０〜２５０ｇ／Ｌであり、糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトースおよびグリセロールの１種または２種以上を含有する前記（１）〜（３）のいずれかの鉄含有輸液剤；および、
（５） アミノ酸濃度が１０〜６０ｇ／Ｌである前記（１）〜（４）のいずれかの鉄含有輸液剤；
である。
And the present invention
(2) The iron-containing infusion agent according to (1) above, wherein the iron compound is present in the infusion solution in the form of chondroitin sulfate / iron colloid;
(3) The iron-containing infusion solution according to (1) or (2) above, which contains an iron compound in an amount such that the daily dose of iron to one adult patient is 0.1 to 2 mg in terms of iron element;
(4) The iron according to any one of (1) to (3) above, which has a sugar concentration of 50 to 250 g / L and contains one or more of glucose, fructose, xylitol, sorbitol, maltose and glycerol as sugars. Containing infusion solution; and
(5) The iron-containing infusion solution according to any one of (1) to (4) above, which has an amino acid concentration of 10 to 60 g / L;
Is.
さらに、本発明は、
（６） 用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに鉄化合物を含む液が収容され、鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸を含む液が収容されている、前記（１）〜（５）のいずれかの鉄含有輸液剤；および、
（７） 鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液とが混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下である前記（６）の鉄含有輸液剤；
である。
Furthermore, the present invention
(6) It is housed in a multi-chamber container having a plurality of chambers partitioned by a separable partition wall at the time of use, and a liquid containing an iron compound is stored in one of the plurality of chambers, and a liquid containing an iron compound is contained. The iron-containing infusion solution according to any one of (1) to (5) above, wherein the liquid containing ascorbic acid is contained in a room different from the contained room;
(7) When a liquid containing an iron compound and a liquid containing ascorbic acid are mixed, chondroitin sulfate / iron when the mixed liquid is stored at room temperature for 24 hours in a light-shielded state in which light having a wavelength of 450 nm or less is blocked. The iron-containing infusion solution according to (6) above, wherein the dissociation rate of iron from colloid is 50% or less;
Is.
また、本発明は、
（８） 下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を、アミノ酸の遊離型に換算して、下記の量で含有する前記（１）〜（７）のいずれかの鉄含有輸液剤である。
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
In addition, the present invention
(8) The iron-containing infusion solution according to any one of (1) to (7) above, which contains the following free form, derivative or salt of the amino acid in the following amount in terms of the free form of the amino acid.
Isoleucine 0.5-6.5 g / L
Leucine 0.5-10.0 g / L
Valine 0.5-7.5 g / L
Lysine 0.5-7.0 g / L
Methionine 0.1 to 3.0 g / L
Phenylalanine 0.5-6.0 g / L
Threonine 0.1-4.0 g / L
Tryptophan 0.1 to 2.0 g / L
Glycine 0.1 to 5.0 g / L
Alanine 0.5-7.5 g / L
Arginine 0.5-8.5 g / L
Histidine 0.5-6.0 g / L
Proline 0.5-6.0 g / L
Serine 0.5-4.5 g / L
Tyrosine 0.05-1.0 g / L
Cysteine 0.05-2.0 g / L
Aspartic acid 0.05-4.0 g / L
Glutamic acid 0.05-4.0 g / L
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているにも拘らず、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有することにより、鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液が混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有することにより、アスコルビン酸と共に、システイン、アセチルシステイン、亜硫酸塩などの還元性物質をさらに含有しても、鉄化合物を含む液と、アスコルビン酸並びにシステイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩から選ばれる還元性物質の１種または２種以上を含有する液が混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離が抑制されるため、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導も抑制されて、網内系に鉄を過剰に蓄積させることがなく、しかも細胞内の自由鉄の濃度を増加させないことから、ヒドロキシラジカルの産生を抑制し、ＤＮＡの損傷やアポトーシスの誘導を抑制することができる。
本発明の鉄含有輸液剤は、輸液剤１Ｌ当たりにつきアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高い濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができる。
The iron-containing infusion solution of the present invention contains ascorbic acid, which promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid, at a high concentration of 100 to 200 mg per liter of the infusion solution, as a phosphorus compound. When a liquid containing an iron compound and a liquid containing ascorbic acid are mixed by containing glycerophosphate, the mixed liquid is stored at room temperature for 24 hours in a light-shielded state in which light having a wavelength of 450 nm or less is blocked. The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is as low as 50% or less, which can prevent the induction of hepsidin-25 by the dissociated iron, thereby promoting the utilization of iron in patients.
By containing glycerophosphate as a phosphorus compound, the iron-containing infusion solution of the present invention can be a liquid containing an iron compound even if it further contains a reducing substance such as cysteine, acetylcysteine, and sulfite together with ascorbic acid. , Ascorbic acid and a liquid containing one or more of the reducing substances selected from cysteine, acetyl cysteine and sulfite, the mixed liquid in a light-shielded state in which light having a wavelength of 450 nm or less is blocked. The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid when stored at room temperature for 24 hours is as low as 50% or less, and it is possible to prevent the induction of hepsidin-25 by the dissociated iron, thereby promoting the use of iron in patients. Can be promoted.
Since the iron-containing infusion solution of the present invention suppresses the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid, the induction of hepcidin-25 by the dissociated iron is also suppressed, and iron is excessively accumulated in the network. Since there is no such thing and the concentration of free iron in the cell is not increased, the production of hydroxyl radical can be suppressed, and DNA damage and induction of apoptosis can be suppressed.
Since the iron-containing infusion solution of the present invention contains ascorbic acid at a high concentration of 100 to 200 mg per liter of the infusion solution, the antioxidant action, the immune function improving action, and the collagen production by ascorbic acid (vitamin C) It can effectively exert its actions, calcium absorption and metabolism, sugar metabolism, histamine release inhibitory action caused by allergic reaction, and hormone production action to reduce stress.
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明の鉄含有輸液剤に配合される鉄化合物としては、生体に対して安全で且つ水などの液体に溶解する鉄化合物を用いることができる。
鉄化合物の好ましい具体例としては、塩化第二鉄、クエン酸第二鉄、硝酸第二鉄、硫酸第二鉄などの第二鉄塩を挙げることができ、そのうちでも、塩化第二鉄が使用実績の豊富な点からより好ましく用いられる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
As the iron compound to be blended in the iron-containing infusion solution of the present invention, an iron compound that is safe for the living body and dissolves in a liquid such as water can be used.
Preferred specific examples of the iron compound include ferric salts such as ferric chloride, ferric citrate, ferric nitrate and ferric sulfate, among which ferric chloride is used. It is more preferably used because of its abundant track record.
本発明の鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量は、成人患者１人に対する１日当たりの鉄の投与量が、鉄元素に換算して、０．１〜２ｍｇとなる量であることが好ましく、０．１〜１．５ｍｇとなる量であることがより好ましく、０．１〜１ｍｇとなる量であることが更に好ましい。
鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量が、鉄元素に換算して鉄の投与量が２．０ｍｇ／成人患者１人・１日を超える量であると、鉄過剰となり、フェリチンまたはヘモジデリンとして体内に蓄積される。一方、鉄含有輸液剤における鉄化合物の含有量が、鉄元素に換算して鉄の投与量が０．１ｍｇ／成人患者１人・１日未満となる量であると、十分な鉄補給が困難になる。
The content of the iron compound in the iron-containing infusion solution of the present invention is preferably such that the daily dose of iron to one adult patient is 0.1 to 2 mg in terms of iron element. The amount is more preferably 0.1 to 1.5 mg, and even more preferably 0.1 to 1 mg.
If the content of the iron compound in the iron-containing infusion solution is 2.0 mg of iron in terms of iron element / one adult patient / day or more, iron overload will occur and the body will be treated as ferritin or hemosiderin. Accumulate in. On the other hand, if the content of the iron compound in the iron-containing infusion solution is such that the dose of iron in terms of iron element is 0.1 mg / one adult patient / less than one day, sufficient iron supplementation is difficult. become.
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸；ビタミンＣ）を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００〜２００ｍｇの量で含有する。
ここで、本発明における「鉄含有輸液剤１Ｌ当たり」とは、患者に投与される時点での鉄含有輸液剤の全量（合計量）に基づく１Ｌ当たりの含有量を言う。鉄含有輸液剤が複数の室に区画された複室型容器に収容されていて、複数の室に収容されている液や成分を混合して患者に投与するものでは、混合後の液全体の１Ｌ当たりの含有量をいう。
鉄含有輸液剤１Ｌ当たりのアスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ未満であると、必要量を満たさずアスコルビン酸を配合したことによる効果が発揮されにくくなる。
一方、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりのアスコルビン酸の含有量が２００ｍｇを超えると、必要量を超えるために利用されることなく排泄される。
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１００〜２００ｍｇの量で含有することが好ましい。
The iron-containing infusion solution of the present invention contains ascorbic acid (L-ascorbic acid; vitamin C) in an amount of 100 to 200 mg per 1 L of the iron-containing infusion solution.
Here, "per 1 L of iron-containing infusion solution" in the present invention means the content per 1 L based on the total amount (total amount) of the iron-containing infusion solution at the time of administration to the patient. If the iron-containing infusion solution is contained in a multi-chamber container divided into multiple chambers, and the liquids and components contained in the multiple chambers are mixed and administered to the patient, the entire liquid after mixing is used. It refers to the content per 1 L.
If the content of ascorbic acid per 1 L of the iron-containing infusion solution is less than 100 mg, the effect of blending ascorbic acid without satisfying the required amount becomes difficult to be exhibited.
On the other hand, when the content of ascorbic acid per 1 L of the iron-containing infusion solution exceeds 200 mg, it is excreted without being used because it exceeds the required amount.
The iron-containing infusion solution of the present invention preferably contains ascorbic acid in an amount of 100 to 200 mg per 1 L of the iron-containing infusion solution.
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸と共に、システイン、アセチルシステインおよび亜硫酸塩から選ばれる還元性物質の１種または２種以上を含有することができ、システインおよびアセチルシステインの一方または両方と、亜硫酸塩を含有することが好ましい。
システインおよび／またはアセチルシステインの含有量（両者を含有する場合は合計含有量）は、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき０．０５〜２．０ｇであることが好ましい。
亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸カリウムなどを挙げることができる。
亜硫酸塩の含有量は、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき０．０１〜０．５ｇであることが好ましく、０．０１〜０．０５ｇであることがより好ましい。
The iron-containing infusion solution of the present invention may contain one or more reducing substances selected from cysteine, acetylcysteine and sulfites together with ascorbic acid, and may contain one or both of cysteine and acetylcysteine. It preferably contains sulfites.
The content of cysteine and / or acetylcysteine (the total content when both are contained) is preferably 0.05 to 2.0 g per 1 L of the iron-containing infusion solution.
Examples of the sulfite include sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, potassium sulfite and the like.
The content of sulfite is preferably 0.01 to 0.5 g, and more preferably 0.01 to 0.05 g per 1 L of the iron-containing infusion solution.
従来の輸液剤では、リン化合物としてリン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが用いられてきたが、本発明の鉄含有輸液剤は、リン化合物としてグリセロリン酸塩を含有する。
グリセロリン酸塩としては、生体に対して安全で一般の注射剤などに用いられるグリセロリン酸塩を使用することができ、具体例としては、グリセロリン酸二カリウムなどのグリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸二ナトリウムなどのグリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カルシウム、グリセロリン酸マグネシウムなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を用いることができる。
そのうちでも、グリセロリン酸塩としては、グリセロリン酸二カリウムが、使用実績が豊富である点から好ましく用いられる。
In conventional infusion preparations, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate and the like have been used as phosphorus compounds, but the iron-containing infusion preparation of the present invention is a phosphorus compound. Contains glycerophosphate as.
As the glycerophosphate, glycerophosphate which is safe for the living body and is used for general injections can be used, and specific examples thereof include potassium glycerophosphate such as dipotassium glycerophosphate and disodium glycerophosphate. Sodium glycerophosphate, calcium glycerophosphate, magnesium glycerophosphate and the like can be mentioned, and one or more of these can be used.
Among them, dipotassium glycerophosphate is preferably used as the glycerophosphate because of its abundant track record of use.
本発明の鉄含有輸液剤におけるグリセロリン酸塩の含有量は、リンの補給、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離の防止の点から、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１〜１０ｇ（リンとして約６３ｍｇ〜６２５ｍｇ）であることが好ましく、２〜８ｇ（リンとして約１２５ｍｇ〜５００ｍｇ）であることがより好ましい。
グリセロリン酸塩の含有量が多すぎると、リンの投与量が過剰となり、一方、グリセロリン酸塩の含有量が少なすぎると、リンの投与量が不足し、リンの供給源としてリン酸二水素カリウムやリン酸二カリウムを配合するとコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を防止しにくくなる。
The content of glycerophosphate in the iron-containing infusion solution of the present invention is 1 to 10 g (as phosphorus) per 1 L of the iron-containing infusion solution from the viewpoint of supplementing phosphorus and preventing dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid. It is preferably about 63 mg to 625 mg), more preferably 2 to 8 g (about 125 mg to 500 mg as phosphorus).
If the content of glycerophosphate is too high, the dose of phosphorus will be excessive, while if the content of glycerophosphate is too low, the dose of phosphorus will be insufficient and potassium dihydrogen phosphate will be a source of phosphorus. And dipotassium phosphate make it difficult to prevent the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid.
本発明の鉄含有輸液剤における糖の含有量は、患者に十分な熱量を投与するために、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき５０〜２５０ｇであることが好ましく、６０〜２５０ｇであることがより好ましい。
糖としては、輸液剤で用いられている糖のいずれもが使用することができ、具体例としては、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールなどを挙げることができ、これらの１種または２種以上を含有させることができる。
The sugar content in the iron-containing infusion solution of the present invention is preferably 50 to 250 g, more preferably 60 to 250 g, per 1 L of the iron-containing infusion solution in order to administer a sufficient amount of heat to the patient. ..
As the sugar, any of the sugars used in the infusion agent can be used, and specific examples thereof include glucose, fructose, xylitol, sorbitol, maltose, glycerol, and the like, and one of them or Two or more kinds can be contained.
本発明の鉄含有輸液剤は、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を発揮させるために、アミノ酸（全アミノ酸の合計）を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、１０〜６０ｇの割合で含有することが好ましく、１５〜５０ｇの割合で含有することがより好ましい。
本発明の鉄含有輸液剤で用い得るアミノ酸の種類としては、例えば、イソロイシン、ロイシン、バリン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、グリシン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を挙げることができる。特に、前記したアミノ酸の全てを含有させると、輸液用のアミノ酸溶液製剤として十分な機能を有するようになる。
The iron-containing infusion solution of the present invention contains amino acids (total of all amino acids) at a ratio of 10 to 60 g per 1 L of the iron-containing infusion solution in order to exert a sufficient function as an amino acid solution preparation for infusion. It is preferable, and it is more preferable to contain it in a ratio of 15 to 50 g.
Examples of the types of amino acids that can be used in the iron-containing infusion preparation of the present invention include isoleucine, leucine, valine, lysine, methionine, phenylalanine, threonine, tryptophan, glycine, alanine, arginine, histidine, proline, serine, tyrosine, and cysteine. Free forms, derivatives or salts of amino acids such as aspartic acid, glutamic acid can be mentioned. In particular, when all of the above-mentioned amino acids are contained, it has a sufficient function as an amino acid solution preparation for infusion.
本発明の鉄含有輸液剤は、各アミノ酸を、鉄含有輸液剤１Ｌ当たりにつき、以下の量で含有することが好ましい。
なお、以下におけるアミノ酸の含有量は、アミノ酸の遊離型に換算した量である。
The iron-containing infusion solution of the present invention preferably contains each amino acid in the following amount per 1 L of the iron-containing infusion solution.
The content of amino acids in the following is the amount converted to the free form of amino acids.
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
Isoleucine 0.5-6.5 g / L
Leucine 0.5-10.0 g / L
Valine 0.5-7.5 g / L
Lysine 0.5-7.0 g / L
Methionine 0.1 to 3.0 g / L
Phenylalanine 0.5-6.0 g / L
Threonine 0.1-4.0 g / L
Tryptophan 0.1 to 2.0 g / L
Glycine 0.1 to 5.0 g / L
Alanine 0.5-7.5 g / L
Arginine 0.5-8.5 g / L
Histidine 0.5-6.0 g / L
Proline 0.5-6.0 g / L
Serine 0.5-4.5 g / L
Tyrosine 0.05-1.0 g / L
Cysteine 0.05-2.0 g / L
Aspartic acid 0.05-4.0 g / L
Glutamic acid 0.05-4.0 g / L
本発明の鉄含有輸液剤は、当該輸液剤の成人患者１名に対する１日当たりの投与総熱量が５００〜１８００ｋｃａｌあることが好ましく、６００〜１５００ｋｃａｌであることがより好ましい。 The iron-containing infusion solution of the present invention preferably has a total daily calorific value of 500 to 1800 kcal, more preferably 600 to 1500 kcal, for one adult patient.
本発明の鉄含有輸液剤は、微量元素として、鉄化合物と共に、必要に応じて、マンガン化合物、亜鉛化合物、銅化合物、ヨウ素化合物およびセレン化合物の１種または２種以上をさらに含有することができる。
これらの微量元素化合物の含有量は、成人患者１人に対する１日当たりの投与量が（金属）元素に換算して、マンガンが０．０１〜０．３ｍｇ、特に０．０２〜０．２ｍｇ、亜鉛が０．５〜１０．０ｍｇ、特に１．０〜８ｍｇ、銅が０．０１〜２．０ｍｇ、特に０．０５〜１．０ｍｇおよびヨウ素が０．０１〜１．０ｍｇ、特に０．０５〜０．３ｍｇ、セレンが０．００５〜０．２ｍｇ、特に０．０１〜０．１ｍｇであることが好ましい。
The iron-containing infusion preparation of the present invention may further contain one or more of a manganese compound, a zinc compound, a copper compound, an iodine compound and a selenium compound as trace elements together with an iron compound, if necessary. ..
The content of these trace element compounds is 0.01 to 0.3 mg of manganese, especially 0.02 to 0.2 mg, and zinc in terms of the daily dose per adult patient in terms of (metal) elements. 0.5 to 10.0 mg, especially 1.0 to 8 mg, copper 0.01 to 2.0 mg, especially 0.05 to 1.0 mg and iodine 0.01 to 1.0 mg, especially 0.05 to It is preferably 0.3 mg and 0.005 to 0.2 mg of selenium, particularly 0.01 to 0.1 mg.
本発明の鉄含有輸液剤は、アスコルビン酸と共に、必要に応じて、他の水溶性ビタミン（ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、ビオチン、Ｂ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸、葉酸など）、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなど）の１種または２種以上を含有することができる。
各ビタミンの含有量は、従来から高カロリー輸液剤において採用されているのと同程度の量とすることができる。
The iron-containing infusion solution of the present invention contains ascorbic acid, other water-soluble vitamins (vitamins B1, B2, B6, biotin, B12, nicotinic acid amide, pantothenic acid, folic acid, etc.) and fat-soluble vitamins (folic acid, etc.), if necessary. It can contain one or more of vitamin A, vitamin D, vitamin E, vitamin K, etc.).
The content of each vitamin can be the same as that conventionally used in high-calorie infusions.
本発明の鉄含有輸液剤は、必要に応じて脂肪乳剤を含有することができる。しかし、脂肪乳剤中の脂肪粒子は、高カロリー輸液剤中において粗大化する恐れがあることから、脂肪乳剤は配合しない方が好ましい。 The iron-containing infusion solution of the present invention may contain a fat emulsion, if necessary. However, since the fat particles in the fat emulsion may be coarsened in the high-calorie infusion agent, it is preferable not to mix the fat emulsion.
アスコルビン酸による鉄コロイドからの鉄の解離、またはアスコルビン酸とシステイン、アセチルシステインおよび／または亜硫酸水素塩からなる還元性物質による鉄コロイドからの鉄の解離を防止して、長期にわたって安定に保存するために、本発明の鉄含有輸液剤は、用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器の１つに鉄化合物を含む液を収容し、鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、アスコルビン酸を含む液、またはアスコルビン酸とシステイン、アセチルシステインおよび／または亜硫酸水素塩からなる還元性物質を含む液を収容した多室型容器の形態にするのがよい。 To prevent the dissociation of iron from the iron colloid by ascorbic acid or the dissociation of iron from the iron colloid by the reducing substance consisting of ascorbic acid and cysteine, acetylcysteine and / or hydrogen sulfite, for long-term stable storage. In addition, the iron-containing infusion solution of the present invention contains a liquid containing an iron compound in one of a multi-chamber type container having a plurality of chambers partitioned by a separable partition wall at the time of use, and the liquid containing the iron compound is contained. It is possible to form a multi-chamber container in which a liquid containing ascorbic acid or a liquid containing a reducing substance consisting of ascorbic acid and cysteine, acetyl cysteine and / or hydrogen sulfite is contained in a chamber different from the chamber in which the iron is used. good.
その際に、鉄化合物を含有する液に、遊離鉄による副作用を避け、さらに水酸化第二鉄の粗大分子の沈殿生成を防止するために、コンドロイチン硫酸エステルナトリウムなどのコロイドの安定化剤を含有させて、鉄を、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態にしておく。
コロイドの安定化剤の含有量は、液中に含まれる鉄（鉄元素として）１質量部に対して、５質量部以上であることが好ましい。
At that time, the liquid containing the iron compound contains a colloidal stabilizer such as sodium chondroitin sulfate in order to avoid side effects due to free iron and further prevent the formation of precipitation of coarse molecules of ferric hydroxide. Let the iron be in the form of chondroitin sulfate / iron colloid.
The content of the colloidal stabilizer is preferably 5 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of iron (as an iron element) contained in the liquid.
本発明の鉄含有輸液剤中に、微量元素として、マンガン、亜鉛、銅、セレンなどの金属の化合物の１種または２種以上を含有させる場合は、鉄を含有する液に同時に含有させるとよい。 When one or more of metal compounds such as manganese, zinc, copper and selenium are contained as trace elements in the iron-containing infusion solution of the present invention, it is preferable to simultaneously contain them in the iron-containing liquid. ..
一方、アスコルビン酸、またはアスコルビン酸とシステインまたはアセチルシステイン、亜硫酸塩からなる還元性物質は、その液を、鉄を含有する液を収容した室とは異なる室に収容する。 On the other hand, ascorbic acid, or a reducing substance composed of ascorbic acid, cysteine, acetylcysteine, and sulfites, stores the liquid in a chamber different from the chamber containing the iron-containing liquid.
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン）、環状ポリオレフィンなどのポリオレフィン、ポリスチレン系熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン系熱可塑性エラストマー、ポリジオレフィン系熱可塑性エラストマー、塩化ビニル系熱可塑性エラストマー、ポリエステル系熱可塑性エラストマー、ポリアミド系熱可塑性エラストマー、シリコーン系熱可塑性エラストマーなどの１種または２種以上よりなる単層または複層のシートまたはフィルムを用いて、従来から知られている方法で、複室型バッグ状容器などにして製造することができる。 A multi-chamber container having a plurality of chambers partitioned by a separable partition wall during use includes, for example, polyolefins such as polyethylene, polypropylene, poly (4-methylpentene), and cyclic polyolefins, polystyrene-based thermoplastic elastomers, and polyolefin-based heats. Single-layer or multi-layer consisting of one or more types such as plastic elastomers, polydiolefin-based thermoplastic elastomers, vinyl chloride-based thermoplastic elastomers, polyester-based thermoplastic elastomers, polyamide-based thermoplastic elastomers, and silicone-based thermoplastic elastomers. A sheet or film can be used to produce a multi-chamber bag-shaped container or the like by a conventionally known method.
以下に試験例、実施例などにより本発明について具体的に説明するが、本発明は、以下の例に限定されるものではない。 The present invention will be specifically described below with reference to Test Examples, Examples and the like, but the present invention is not limited to the following examples.
《参考例１》
アスコルビン酸の含有量が５０ｍｇ／Ｌ（１００ｍｇ／日）、鉄の含有量が０．９８ｍｇ／Ｌであり、リン化合物をリン酸二カリウムの形態で含有する、下記の表１の参考例１の欄に示す成分組成を有する液（注射用水にて全量を１０００ｍＬに調製するとともにｐＨを５．４に調整）を、０．２２μｍメンブランフィルターでろ過し、これを輸液バッグ（１室型）に無菌的に充填して、輸液剤中の全成分が混合された状態にある輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
<< Reference example 1 >>
Reference Example 1 in Table 1 below, wherein the ascorbic acid content is 50 mg / L (100 mg / day), the iron content is 0.98 mg / L, and the phosphorus compound is contained in the form of dipotassium phosphate. A solution having the component composition shown in the column (preparing the total volume to 1000 mL with water for injection and adjusting the pH to 5.4) is filtered with a 0.22 μm membrane filter, and this is sterile in an infusion bag (1 chamber type). Immediately after producing the infusion solution in which all the components in the infusion solution are mixed, the light-shielding cover (the transmittance of light having a wavelength of 450 nm is about 1% and the transmittance of light having a wavelength of 600 nm is about 1%). About 50%) was attached.
《参考例２》
アスコルビン酸の含有量を１００ｍｇ／Ｌとした以外は参考例１と同様に行って、下記の表１の参考例２の欄に示す成分組成を有する輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
<< Reference example 2 >>
The same procedure as in Reference Example 1 was carried out except that the content of ascorbic acid was 100 mg / L, and immediately after producing an infusion solution having the component composition shown in the column of Reference Example 2 in Table 1 below, a light-shielding cover (wavelength) The transmittance of light at 450 nm is about 1%, and the transmittance of light at a wavelength of 600 nm is about 50%).
《参考例３》
アスコルビン酸の含有量を２００ｍｇ／Ｌとした以外は参考例１と同様に行って、下記の表１の参考例３の欄に示す成分組成を有する輸液剤を製造した後、直ちに遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍの光の透過率が約５０％）を装着した。
<< Reference example 3 >>
The same procedure as in Reference Example 1 was carried out except that the content of ascorbic acid was set to 200 mg / L. The transmittance of light at 450 nm is about 1%, and the transmittance of light at a wavelength of 600 nm is about 50%).
《試験例１》
参考例１〜３で得られた遮光カバーを装着した輸液剤を、室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を下記の方法で求めた。
その結果を、下記の表２に示す。
<< Test Example 1 >>
The infusion solution with the light-shielding cover obtained in Reference Examples 1 to 3 was stored at room temperature for 24 hours (the temperature at the time of storage for 24 hours was 21 to 26 ° C.), and the chondroitin sulfate / iron colloid at the time of storage for 24 hours. The dissociation rate of iron from the iron was determined by the following method.
The results are shown in Table 2 below.
［コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率］
（ｉ）総鉄濃度の測定：
参考例１〜３で得られた、室温下に２４時間保存する前の輸液剤について、チオグリコール酸を添加した後、６０℃に加温して、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄を解離させ、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて総鉄濃度（ＣA）を測定した。
（ii）非コロイド鉄濃度の測定：
室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存した輸液剤を、遠心式フィルターユニット「Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４（３０Ｋ）」を使用して、５０００Ｇで３０分間遠心ろ過し、それにより得られた濾液を用いて、ニトロソ−ＰＳＡＰ法にて非コロイド鉄濃度（ＣB）を測定した。
（iii）コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率の算出：
下記の数式（Ｉ）により、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を求めた。
コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率(％)＝(ＣB／ＣA)×100 （Ｉ）
[Dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid]
(I) Measurement of total iron concentration:
Regarding the infusion solution obtained in Reference Examples 1 to 3 before storage at room temperature for 24 hours, after adding thioglycolic acid, the mixture was heated to 60 ° C. to dissociate all iron from chondroitin sulfate / iron colloid. It is to measure the total iron concentration (C a) at nitroso -PSAP method.
(Ii) Measurement of non-colloidal iron concentration:
The infusion solution stored at room temperature for 24 hours with the light-shielding cover attached was centrifuged at 5000 G for 30 minutes using a centrifugal filter unit "Amicon Ultra-4 (30K)", and the resulting filtrate was obtained. It was used to measure the non-colloidal iron concentration (C B) at nitroso -PSAP method.
(Iii) Calculation of iron dissociation rate from chondroitin sulfate / iron colloid:
The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid was determined by the following mathematical formula (I).
Dissociation rate of iron chondroitin sulfate, iron colloids (%) = (C B / C A) × 100 (I)
上記の表２の結果にみるように、アスコルビン酸の含有量が５０ｍｇ／Ｌ（１００ｍｇ／日）である参考例１の輸液剤は、遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存したときのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が８１．３％、アスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ／Ｌ（２００ｍｇ／日）である参考例２の輸液剤は、遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存したときのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が９４．４％およびアスコルビン酸の含有量が２００ｍｇ／Ｌ（４００ｍｇ／日）である参考例３の輸液剤は、遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存したときのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が１００％である。
上記の表２の結果から、配合したリン化合物の形態がリン酸二カリウムである輸液剤中では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が８０％を超えて高いこと、しかもアスコルビン酸の含有量が多くなるにつれてコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率は上昇し、アスコルビン酸の含有量が２００ｍｇ／Ｌである参考例３の輸液剤では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからすべての鉄が解離したことがわかる。
As can be seen from the results in Table 2 above, the infusion solution of Reference Example 1 having an ascorbic acid content of 50 mg / L (100 mg / day) was stored at room temperature for 24 hours with the light-shielding cover attached. The infusion agent of Reference Example 2 in which the dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is 81.3% and the content of ascorbic acid is 100 mg / L (200 mg / day) is room temperature with a light-shielding cover attached. The infusion agent of Reference Example 3 having an iron dissociation rate of 94.4% from chondroitin sulfate / iron colloid and an ascorbic acid content of 200 mg / L (400 mg / day) when stored underneath for 24 hours was shielded from light. The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is 100% when stored at room temperature for 24 hours with the cover attached.
From the results in Table 2 above, the dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is higher than 80% in the infusion solution in which the form of the compounded phosphorus compound is dipotassium phosphate, and moreover, ascorbic acid As the content increases, the dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid increases, and in the infusion solution of Reference Example 3 in which the content of ascorbic acid is 200 mg / L, all iron is released from chondroitin sulfate / iron colloid. It can be seen that it was dissociated.
《実施例１》
（１） 注射用水に、ブドウ糖と共に、下記の表３の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、コハク酸でｐＨを４．５に調整した後、ろ過を行い、表３に示す溶液Ａを調製した。
（２） 注射用水に、アミノ酸と共に、下記の表３の溶液Ｂの欄に記載されている電解質、アスコルビン酸、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、さらにリン化合物としてグリセロリン酸カリウム５０％液を加え、クエン酸水和物と氷酢酸でｐＨを６．５に調整した後、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｂを調製した。
（３） レチノールパルミチン酸エステル、コレカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解して脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、シアノコバラミン、葉酸、ビオチン、ヨウ化カリウムおよびＤ−ソルビトールを溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨを６．０に調整し、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｃを調製した。
（４） 注射用水にコンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加えて、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。このコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．８に調整し、ろ過を行い、表３に示す溶液Ｄを調製した。
（５） 用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の４室型容器（バッグ）を準備し、第１室に溶液Ａを６６３ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３３３ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを２．７ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを１ｍＬ充填して、高カロリー輸液入りバッグを製造した。
（６） 上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例１の高カロリー輸液剤を得た。
<< Example 1 >>
(1) Dissolve the electrolytes and vitamins listed in the column of solution A in Table 3 below together with glucose in water for injection, adjust the pH to 4.5 with succinic acid, and then filter to the table. Solution A shown in 3 was prepared.
(2) Dissolve the electrolyte, ascorbic acid, sodium riboflavin phosphate, and sodium hydrogen sulfite listed in the column of solution B in Table 3 below together with amino acids in water for injection, and further, potassium glycerophosphate 50 as a phosphorus compound. % Solution was added, the pH was adjusted to 6.5 with citric acid hydrate and glacial acetic acid, and then filtration was performed to prepare the solution B shown in Table 3.
(3) A fat-soluble vitamin / surfactant mixed solution was prepared by dissolving retinol palmitate, choleciferol, tocopherol acetate, and phytonadion in polysorbate 80 and polysorbate 20. Cyanicobalamine, folic acid, biotin, potassium iodide and D-sorbitol are dissolved in water for injection, the fat-soluble vitamin / surfactant mixture prepared above is added thereto, and the mixture is stirred and mixed, and the citric acid hydrate and water are mixed. An appropriate amount of sodium oxide was added to adjust the pH to 6.0, and the mixture was filtered to prepare the solution C shown in Table 3.
(4) Sodium chondroitin sulfate was dissolved in water for injection, and an aqueous solution of ferric chloride hexahydrate and sodium hydroxide were alternately added to prepare a chondroitin sulfate / iron colloid solution. Manganese chloride tetrahydrate, copper sulfate pentahydrate, and zinc sulfate heptahydrate were added to this chondroitin sulfate / iron colloid solution, the pH was adjusted to 5.8 with sodium hydroxide, and filtration was performed. Table 3 The solution D shown in the above was prepared.
(5) Prepare a polypropylene four-chamber container (bag) divided into four chambers by a partition that can be peeled off at the time of use, fill the first chamber with 663 mL of solution A, and fill the second chamber with 333 mL of solution B. The third chamber was filled with 2.7 mL of solution C, and the fourth chamber was filled with 1 mL of solution D to produce a bag containing a high-calorie infusion solution.
(6) The bag containing the high-calorie infusion solution obtained in (5) above is sterilized by high-pressure steam according to a conventional method, and then wrapped with an oxygen-impermeable outer packaging material together with an oxygen scavenger to form a high-calorie infusion solution according to Example 1. Got
《実施例２》
溶液Ｂにおけるアスコルビン酸の含有量を２００ｍｇ／Ｌとした以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
<< Example 2 >>
A high-calorie infusion solution was produced in the same manner as in Example 1 except that the content of ascorbic acid in Solution B was 200 mg / L.
《実施例３》
溶液Ｂにおいて、アセチルシステインの代わりにシステインを配合した以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
<< Example 3 >>
A high-calorie infusion solution was produced in the same manner as in Example 1 except that cysteine was blended in place of acetylcysteine in Solution B.
《比較例１》
溶液Ｂにおいて、アセチルシステインの代わりにシステインを配合し、グリセロリン酸カリウムの代わりにリン酸二水素カリウムを配合した以外は、実施例１と同様にして高カロリー輸液剤を製造した。
<< Comparative Example 1 >>
A high-calorie infusion solution was produced in the same manner as in Example 1 except that cysteine was blended in place of acetylcysteine and potassium dihydrogen phosphate was blended in place of potassium glycerophosphate in Solution B.
《比較例２》
（１） 注射用水に、ブドウ糖と共に、下記の表４の溶液Ａの欄に記載されている電解質、ビタミン類を溶解し、更にリン化合物としてリン酸二カリウムを添加し、氷酢酸とコハク酸でｐＨを４．５に調整した後、ろ過を行い、表４に示す溶液Ａを調製した。
（２） 注射用水に、アミノ酸と共に、下記の表４の溶液Ｂの欄に記載されている電解質とビタミン類を加え、亜硫酸水素ナトリウムを溶解し、クエン酸水和物と氷酢酸でｐＨを６．９に調整した後、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｂを調製した。
（３） レチノールパルミチン酸エステル、コレカルシフェロール、トコフェロール酢酸エステル、フィトナジオンをポリソルベート８０およびポリソルベート２０に溶解し脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を調製した。注射用水に、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸、ビオチン、ヨウ化カリウム、Ｄ−ソルビトール、マクロゴール４００を溶解し、これに前記で調製した脂溶性ビタミン／界面活性剤混合液を加えて攪拌混合し、クエン酸水和物と水酸化ナトリウムを適量添加してｐＨを５．９に調整し、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｃを調製した。
（４） 注射用水に、コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解し、塩化第二鉄六水和物の水溶液と水酸化ナトリウムを交互に加え、コンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液を調製した。このコンドロイチン硫酸・鉄コロイド溶液に塩化マンガン四水和物、硫酸銅五水和物、硫酸亜鉛七水和物を加え、水酸化ナトリウムでｐＨを５．８に調整し、ろ過を行い、表４に示す溶液Ｄを調製した。
（５） 用時に剥離可能な隔壁によって４つの室に仕切られたポリプロピレン製の多室型の容器（バッグ）を準備し、その第１室に溶液Ａを６９２ｍＬ充填し、第２室に溶液Ｂを３００ｍＬ充填し、第３室に溶液Ｃを４ｍＬ充填し、第４室に溶液Ｄを４ｍＬ充填して、高カロリー輸液入りバッグを製造した。
（６） 上記（５）で得られた高カロリー輸液入りバッグを常法に従い高圧蒸気滅菌した後、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、比較例２の高カロリー輸液剤を得た。
<< Comparative Example 2 >>
(1) Dissolve the electrolytes and vitamins listed in the column of Solution A in Table 4 below together with glucose in water for injection, add dipotassium phosphate as a phosphorus compound, and use glacial acetic acid and succinic acid. After adjusting the pH to 4.5, filtration was performed to prepare the solution A shown in Table 4.
(2) Add amino acids, electrolytes and vitamins listed in the column of solution B in Table 4 below to water for injection, dissolve sodium hydrogen sulfite, and adjust the pH to 6 with citric acid hydrate and glacial acetic acid. After adjusting to .9, filtration was performed to prepare the solution B shown in Table 4.
(3) Retinol palmitate, choleciferol, tocopherol acetate, and phytonadion were dissolved in polysorbate 80 and polysorbate 20 to prepare a fat-soluble vitamin / surfactant mixture. Sodium riboflavin phosphate, ascorbic acid, biotin, potassium iodide, D-sorbitol, and Macrogol 400 are dissolved in water for injection, and the fat-soluble vitamin / surfactant mixture prepared above is added thereto and mixed by stirring. Then, an appropriate amount of citric acid hydrate and sodium hydroxide was added to adjust the pH to 5.9, and filtration was performed to prepare the solution C shown in Table 4.
(4) Sodium chondroitin sulfate was dissolved in water for injection, and an aqueous solution of ferric chloride hexahydrate and sodium hydroxide were alternately added to prepare a chondroitin sulfate / iron colloid solution. Manganese chloride tetrahydrate, copper sulfate pentahydrate, and zinc sulfate heptahydrate were added to this chondroitin sulfate / iron colloid solution, the pH was adjusted to 5.8 with sodium hydroxide, and filtration was performed. Table 4 The solution D shown in the above was prepared.
(5) Prepare a polypropylene multi-chamber container (bag) divided into four chambers by a partition that can be peeled off at the time of use, fill the first chamber with 692 mL of solution A, and fill the second chamber with solution B. 300 mL was filled, the third chamber was filled with 4 mL of the solution C, and the fourth chamber was filled with 4 mL of the solution D to produce a bag containing a high-calorie infusion solution.
(6) The bag containing the high-calorie infusion solution obtained in (5) above is sterilized by high-pressure steam according to a conventional method, and then wrapped with an oxygen-impermeable packaging material together with an oxygen scavenger to form a high-calorie infusion solution of Comparative Example 2. Got
《試験例２》
実施例１〜３および比較例１〜２で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表５に示す。
<< Test Example 2 >>
For each of the high-calorie infusion solutions obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 2, the bag was pressed from the outside to peel off the partition wall, and all of the solutions A to D filled in the four chambers were applied. After mixing, a light-shielding cover (transmittance of light having a wavelength of 450 nm is 1% and transmittance of light having a wavelength of 600 nm or more is about 50%) is attached and stored at room temperature for 24 hours (temperature at the time of storage for 24 hours). The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid at the time of storage at 21 to 26 ° C. for 24 hours was determined in the same manner as in Test Example 1.
The results are shown in Table 5 below.
上記の表５の結果にみるように、実施例１〜３の高カロリー輸液剤は、リン化合物をグリセロリン酸カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を１３３ｍｇ／Ｌまたは２００ｍｇ／Ｌという高い濃度で含有しているにも拘わらず、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、３３．２％（実施例１）、３８．５％（実施例２）または４０．６％（実施例３）と低い。しかも、実施例１〜３における当該低い鉄の解離率は、システインの形態にも影響を受けない。
一方、比較例１および比較例２の高カロリー輸液剤は、リン化合物をリン酸二水素カリウムまたはリン酸二カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸の含有量が１００ｍｇ／Ｌを超えていても、または１００ｍｇ／Ｌよりも少なくても、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、１００％（比較例１）または８０．９％（比較例２）と高く、特に、アスコルビン酸の含有量が１３３ｍｇ／Ｌと多い比較例１では、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が１００％と極めて高い。
As can be seen from the results in Table 5 above, the high-calorie infusion preparations of Examples 1 to 3 contain the phosphorus compound in the form of potassium glycerophosphate, thereby peeling off the partition wall in the bag and mixing the whole liquid ( When a solution containing chondroitin sulfate / iron colloid and a solution containing ascorbic acid are mixed and stored at room temperature for 24 hours with a light-shielding cover attached, it promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid. Despite the high concentration of ascorbic acid of 133 mg / L or 200 mg / L, the dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid was 33.2% (Example 1) and 38.5%. It is as low as (Example 2) or 40.6% (Example 3). Moreover, the low iron dissociation rate in Examples 1 to 3 is not affected by the morphology of cysteine.
On the other hand, the high-calorie infusion preparations of Comparative Example 1 and Comparative Example 2 contain the phosphorus compound in the form of potassium dihydrogen phosphate or dipotassium phosphate to peel off the partition wall in the bag and mix the whole liquid ( When a solution containing chondroitin sulfate / iron colloid and a solution containing ascorbic acid are mixed and stored at room temperature for 24 hours with a light-shielding cover attached, it promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid. Even if the content of ascorbic acid exceeds 100 mg / L or is less than 100 mg / L, the dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is 100% (Comparative Example 1) or 80.9%. (Comparative Example 2) is high, and in particular, in Comparative Example 1 in which the content of ascorbic acid is as high as 133 mg / L, the dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid is extremely high at 100%.
《実施例４〜６》
実施例１と同様にして、下記の表６の実施例４〜６の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例４〜６の高カロリー輸液剤を製造した。
<< Examples 4 to 6 >>
In the same manner as in Example 1, solutions A, B, C and D having the component compositions described in the columns of Examples 4 to 6 in Table 6 below are prepared, and each solution can be peeled off at the time of use. After filling each chamber of a four-chamber type container (bag) partitioned by a partition wall, the container is sterilized by high pressure steam according to a conventional method, and is wrapped with an oxygen permeable outer packaging material together with an oxygen scavenger. 6 high-calorie infusion preparations were produced.
《比較例３および４》
実施例１と同様にして、下記の表６の比較例３および比較例４の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用時に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、比較例３および４の高カロリー輸液剤を製造した。
<< Comparative Examples 3 and 4 >>
In the same manner as in Example 1, solutions A, B, C and D having the component compositions described in the columns of Comparative Example 3 and Comparative Example 4 in Table 6 below were prepared, and each solution was peeled off at the time of use. After filling each chamber of a 4-chamber type container (bag) partitioned by a possible partition, high-pressure steam sterilization is performed according to a conventional method, and the container is wrapped with an oxygen-impermeable outer packaging material together with an oxygen scavenger. 3 and 4 high calorie infusions were produced.
《試験例３》
実施例４〜６および比較例３〜４で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表７に示す。
また、下記の表７には、実施例１の結果も併記した。
<< Test Example 3 >>
For each of the high-calorie infusions obtained in Examples 4 to 6 and Comparative Examples 3 to 4, the bag was pressed from the outside to peel off the partition wall, and all of the solutions A to D filled in the four chambers were applied. After mixing, a light-shielding cover (transmittance of light having a wavelength of 450 nm is about 1% and light transmittance of light having a wavelength of 600 nm or more is about 50%) is attached and stored at room temperature for 24 hours (when stored for 24 hours). The dissociation rate of iron from the chondroitin sulfate / iron colloid at the time of storage at a temperature of 21 to 26 ° C. for 24 hours was determined in the same manner as in Test Example 1.
The results are shown in Table 7 below.
In addition, the results of Example 1 are also shown in Table 7 below.
上記の表７の結果にみるように、実施例１および実施例４〜６の高カロリー輸液剤は、リン化合物をグリセロリン酸カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、３３．２％（実施例１）、３４．３％（実施例４）、３１．１％（実施例５）または３８．１％（実施例６）と低い。しかも、実施例１および実施例４〜６における当該低い鉄の解離率は、輸液剤中の糖濃度およびアミノ酸濃度によって影響を受けない。
一方、比較例３および比較例４の高カロリー輸液剤は、リン化合物をリン酸二水素カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、８６．９％（比較例３）または９８．２％（比較例４）と高い。
As can be seen from the results in Table 7 above, the high-calorie infusion preparations of Examples 1 and 4 to 6 contained the phosphorus compound in the form of potassium glycerophosphate, thereby peeling off the partition wall in the bag. When the liquids are mixed (a liquid containing chondroitin sulfate / iron colloid and a liquid containing ascorbic acid) and stored at room temperature for 24 hours with a light-shielding cover attached, iron from chondroitin sulfate / iron colloid The dissociation rate is as low as 33.2% (Example 1), 34.3% (Example 4), 31.1% (Example 5) or 38.1% (Example 6). Moreover, the low iron dissociation rates in Examples 1 and 4-6 are not affected by the sugar concentration and amino acid concentration in the infusion solution.
On the other hand, the high-calorie infusion preparations of Comparative Example 3 and Comparative Example 4 contain a phosphorus compound in the form of potassium dihydrogen phosphate, so that the partition wall in the bag is peeled off and the whole liquid is mixed (chondroitin sulfate / iron colloid). The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid was 86.9% (when the solution containing ascorbic acid and the solution containing ascorbic acid were mixed) and stored at room temperature for 24 hours with the light-shielding cover attached. It is as high as Comparative Example 3) or 98.2% (Comparative Example 4).
《実施例７〜９》
実施例１と同様にして、下記の表８の実施例７〜９の欄に記載されている成分組成を有する溶液Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを調製し、それぞれの溶液を用事に剥離可能な隔壁により仕切られた４室型の容器（バッグ）のそれぞれの室に充填した後、常法に従い高圧蒸気滅菌し、脱酸素剤と共に酸素非透過性の外包材で包装して、実施例７〜９の高カロリー輸液剤を製造した。
<< Examples 7 to 9 >>
In the same manner as in Example 1, solutions A, B, C and D having the component compositions described in the columns of Examples 7 to 9 in Table 8 below can be prepared, and each solution can be peeled off for use. After filling each chamber of a four-chamber type container (bag) partitioned by a partition wall, the container is sterilized by high pressure steam according to a conventional method, and wrapped with an oxygen permeable outer packaging material together with an oxygen scavenger. Nine high-calorie infusion solutions were produced.
《試験例４》
実施例７〜９で得られた高カロリー輸液剤のそれぞれについて、バッグを外方から押圧して隔壁を剥離させて、４つの室に充填した溶液Ａ〜Ｄの全てを混合させた後、遮光カバー（波長４５０ｎｍの光の透過率が約１％、波長６００ｎｍ以上の光の透過率が約５０％）を装着して室温下に２４時間保存し（２４時間保存時の温度２１〜２６℃）、２４時間保存した時点でのコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率を、試験例１におけるのと同様にして求めた。
その結果を、下記の表９に示す。
また、下記の表９には、実施例１の結果も併記した。
<< Test Example 4 >>
For each of the high-calorie infusions obtained in Examples 7 to 9, the bag was pressed from the outside to peel off the partition wall, all of the solutions A to D filled in the four chambers were mixed, and then light was shielded. A cover (transmittance of light having a wavelength of 450 nm is about 1%, transmittance of light having a wavelength of 600 nm or more is about 50%) is attached and stored at room temperature for 24 hours (temperature at the time of storage for 24 hours: 21 to 26 ° C.). The dissociation rate of iron from chondroitin sulfate / iron colloid at the time of storage for 24 hours was determined in the same manner as in Test Example 1.
The results are shown in Table 9 below.
In addition, the results of Example 1 are also shown in Table 9 below.
上記の表９の結果にみるように、実施例１および実施例７〜９の高カロリー輸液剤は、リン化合物をグリセロリン酸カリウムの形態で含有することにより、バッグ内の隔壁を剥離させて全液を混合（コンドロイチン硫酸・鉄コロイドを含む液とアスコルビン酸を含む液を混合）して、室温下に遮光カバーを装着した状態で２４時間保存したときに、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が、３３．２％（実施例１）、３２．０％（実施例７）、３２．５％（実施例８）または３６．０％（実施例９）と低い。しかも、実施例１および実施例７〜９における当該低い鉄の解離率は、輸液剤中の鉄濃度によって影響を受けない。 As can be seen from the results in Table 9 above, the high-calorie infusion preparations of Examples 1 and 7 to 9 contain the phosphorus compound in the form of potassium glycerophosphate, thereby peeling off the partition wall in the bag. When the liquids are mixed (a liquid containing chondroitin sulfate / iron colloid and a liquid containing ascorbic acid) and stored at room temperature for 24 hours with a light-shielding cover attached, iron from chondroitin sulfate / iron colloid The dissociation rate is as low as 33.2% (Example 1), 32.0% (Example 7), 32.5% (Example 8) or 36.0% (Example 9). Moreover, the low iron dissociation rates in Examples 1 and 7-9 are not affected by the iron concentration in the infusion solution.
本発明の鉄含有輸液剤は、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離を助長するアスコルビン酸を、輸液剤１Ｌ当たりにつき１００〜２００ｍｇという高濃度で含有しているにも拘らず、リン酸塩としてグリセロリン酸塩を用いたことにより、鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液が混合して遮光カバーを装着した状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下と低く、解離した鉄によるヘプシジン−２５の誘導を防ぐことができ、それによって患者における鉄の利用を促進することができ、しかも、輸液剤１Ｌ当たりにつきアスコルビン酸を１００〜２００ｍｇという高い濃度で含有しているため、アスコルビン酸（ビタミンＣ）による抗酸化作用、免疫機能の向上作用、コラーゲンの生成作用、カルシウムの吸収と代謝作用、糖の代謝作用、アレルギー反応で生じるヒスタミンの放出抑制作用、ストレスを軽減するホルモンの生成作用などを効果的に発揮させることができるため、輸液剤として有用である。 The iron-containing infusion solution of the present invention contains ascorbic acid, which promotes the dissociation of iron from chondroitin sulfate / iron colloid, at a high concentration of 100 to 200 mg per liter of the infusion solution, but is a phosphate. By using glycerophosphate as a mixture, a solution containing an iron compound and a solution containing ascorbic acid are mixed and stored at room temperature for 24 hours with a light-shielding cover attached to the iron from chondroitin sulfate / iron colloid. The dissociation rate is as low as 50% or less, and it is possible to prevent the induction of hepsidin-25 by dissociated iron, thereby promoting the utilization of iron in patients, and ascorbic acid is 100 to 100 to 1 L of the infusion solution. Since it is contained in a high concentration of 200 mg, ascorbic acid (vitamin C) has an antioxidant effect, an immune function improving effect, a collagen producing effect, a calcium absorption and metabolism effect, a sugar metabolism effect, and histamine produced by an allergic reaction. It is useful as an infusion agent because it can effectively exert the effect of suppressing the release of iron and the effect of producing hormones that reduce stress.
Claims (6)
前記アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、前記リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有し、
前記リン化合物として、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸水素二ナトリウムを含有せず、
前記鉄化合物が、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態で輸液中に存在し、
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに鉄化合物を含む液が収容され、前記鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、前記アスコルビン酸を含む液が収容されることを特徴とする鉄含有輸液剤。 An iron-containing infusion solution containing ascorbic acid and a phosphorus compound together with an iron compound.
The content of ascorbic acid is 100 to 200 mg / L, the phosphorus compound contained in the form of glycerophosphate,
The phosphorus compound does not contain potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and disodium hydrogen phosphate.
The iron compound is present in the infusion solution in the form of chondroitin sulfate / iron colloid.
It is housed in a multi-chamber container having a plurality of chambers partitioned by a separable partition wall at the time of use, and one of the plurality of chambers contains a liquid containing an iron compound and a liquid containing the iron compound. An iron-containing infusion solution, wherein the liquid containing ascorbic acid is stored in a chamber different from the chamber.
前記アスコルビン酸の含有量が１００〜２００ｍｇ／Ｌであり、前記リン化合物をグリセロリン酸塩の形態で含有し、The content of the ascorbic acid is 100 to 200 mg / L, and the phosphorus compound is contained in the form of glycerophosphate.
前記リン化合物として、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびリン酸水素二ナトリウムを含有せず、The phosphorus compound does not contain potassium dihydrogen phosphate, dipotassium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and disodium hydrogen phosphate.
前記鉄化合物が、コンドロイチン硫酸・鉄コロイドの形態で輸液中に存在し、The iron compound is present in the infusion solution in the form of chondroitin sulfate / iron colloid.
用時に剥離可能な隔壁によって区画された複数の室を有する複室型容器に収容されており、複数の室の１つに鉄化合物を含む液が収容され、前記鉄化合物を含む液が収容された室とは異なる室に、前記アスコルビン酸を含む液が収容され、It is housed in a multi-chamber container having a plurality of chambers partitioned by a separable partition wall at the time of use, and one of the plurality of chambers contains a liquid containing an iron compound and a liquid containing the iron compound. The liquid containing ascorbic acid is housed in a room different from the room where the ascorbic acid is contained.
鉄化合物を含む液とアスコルビン酸を含む液とが混合されたときに、当該混合液を波長４５０ｎｍ以下の光を遮断した遮光状態で室温下に２４時間保存した際のコンドロイチン硫酸・鉄コロイドからの鉄の解離率が５０％以下であることを特徴とする鉄含有輸液剤。From chondroitin sulfate / iron colloid when a liquid containing an iron compound and a liquid containing ascorbic acid are mixed and stored at room temperature for 24 hours in a light-shielded state in which light having a wavelength of 450 nm or less is blocked. An iron-containing infusion solution characterized by an iron dissociation rate of 50% or less.
イソロイシン ０．５〜６．５ｇ／Ｌ
ロイシン ０．５〜１０．０ｇ／Ｌ
バリン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
リシン ０．５〜７．０ｇ／Ｌ
メチオニン ０．１〜３．０ｇ／Ｌ
フェニルアラニン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
トレオニン ０．１〜４．０ｇ／Ｌ
トリプトファン ０．１〜２．０ｇ／Ｌ
グリシン ０．１〜５．０ｇ／Ｌ
アラニン ０．５〜７．５ｇ／Ｌ
アルギニン ０．５〜８．５ｇ／Ｌ
ヒスチジン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
プロリン ０．５〜６．０ｇ／Ｌ
セリン ０．５〜４．５ｇ／Ｌ
チロシン ０．０５〜１．０ｇ／Ｌ
システイン ０．０５〜２．０ｇ／Ｌ
アスパラギン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ
グルタミン酸 ０．０５〜４．０ｇ／Ｌ The iron-containing infusion solution according to any one of claims 1 to 5 , wherein the free form, derivative or salt of the following amino acid is converted into the free form of the amino acid and contained in the following amount.
Isoleucine 0.5-6.5 g / L
Leucine 0.5-10.0 g / L
Valine 0.5-7.5 g / L
Lysine 0.5-7.0 g / L
Methionine 0.1 to 3.0 g / L
Phenylalanine 0.5-6.0 g / L
Threonine 0.1-4.0 g / L
Tryptophan 0.1 to 2.0 g / L
Glycine 0.1 to 5.0 g / L
Alanine 0.5-7.5 g / L
Arginine 0.5-8.5 g / L
Histidine 0.5-6.0 g / L
Proline 0.5-6.0 g / L
Serine 0.5-4.5 g / L
Tyrosine 0.05-1.0 g / L
Cysteine 0.05-2.0 g / L
Aspartic acid 0.05-4.0 g / L
Glutamic acid 0.05-4.0 g / L
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