JP6924772B2 - パーキンソン病を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、2016年3月11日に出願された米国特許仮出願番号第62/307,072号の利益を主張する。
本出願は、ASCII形式で電子的に提出されており、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2017年3月2日に作成されたASCIIコピーは、14904-202 sequence listing_ST25.txtと名付けられており、およそ4KBの大きさである。
本発明は、それを必要とする対象に、特に、パーキンソン病を有する対象に、RANTES(regulated on activation、normal T cell expressed and secreted(活性化制御で、正常T細胞によって発現され、分泌される))の阻害剤及び/又はエオタキシンの阻害剤を含む組成物を投与することによって、対象においてRANTES活性化及び/又はエオタキシン活性化を低減するための組成物及び方法に関する。
パーキンソン病(PD)は、腹側中脳における進行性のDAニューロンの喪失を特徴とする、最も一般的な神経変性運動障害である。臨床的には、PDは、振戦、動作緩慢、強剛性及び姿勢の不安定性を特徴とする(1、2)。病理学的には、神経膠症及び黒質緻密部(SNpc)における細胞質内封入体(レビー小体)の存在と関連するドーパミン作動性ニューロンの進行性変性によって示される(3)。病因論は、あまり理解されていないが、PDは、免疫系の適応アームによって制御され、いくつかの最近の研究によって、黒質線条体変性における炎症性T細胞の関与が示されている(4〜8)。正常成人脳では、末梢免疫系と脳の間のクロストークは、一過性のものであり、脳炎症につながるという証拠はない。しかし、慢性神経変性では、疾患が、脳の遠位領域及び末梢を含み、より広範になると、脳常在性ミクログリアは活性化されるだけでなく(9〜11)、全身炎症によって「刺激」されることがあり、これが炎症促進性分子の過剰合成につながるということを示す証拠が増えている(9、12〜15)。
RANTES(regulated upon activation、normal T-cell expressed and secreted(活性化制御で、正常T細胞によって発現され、分泌される))、C-Cケモカインサブファミリーのメンバーは、ヒトにおけるCCR1、CCR3、CCR5、CCR9及びDARC(Duffy Antigen Receptor for Chemokines(ケモカインのDuffy抗原受容体))を含むいくつかのケモカイン受容体のリガンドである。RANTESは、T細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、好塩基球及び好酸球の強力な化学誘引物質である。
治療有効量の阻害剤(例えば、RANTES及び/又はエオタキシンを阻害する抗体の用量)を投与することによって疾患又は障害を治療する方法。いくつかの実施形態では、治療有効量の、RANTES及び/又はエオタキシンと特異的に結合する抗体又はその断片が投与され得る。いくつかの実施形態では、治療有効量のRANTESの阻害剤が投与され得る。いくつかの実施形態では、治療有効量のエオタキシンの阻害剤が投与され得る。いくつかの実施形態では、治療有効量のRANTESの阻害剤及びエオタキシンの阻害剤が、同時に又は逐次投与され得る。いくつかの実施形態では、1種以上の阻害剤が、抗体又はその断片であり得る。いくつかの実施形態では、1種以上の阻害剤の複数回投与が施され得る。
MPTP中毒マウスにおける貴重なドーパミン作動性ニューロンの喪失におけるRANTES及びエオタキシンの役割を調査するために、本発明者らは、まず、罹患マウスの中脳においてこれらのケモカインの発現が誘導されたか否かを調べた。図1Aから、MPTP中毒が、SNpcにおけるRANTES及びエオタキシンmRNA発現の時間依存性誘導につながったことが明らかである。この誘導は、4時間のMPTP侵襲という早期に明らかであった(図1A)。しかし、RANTES及びエオタキシンの発現は、72時間のMPTP中毒で低下した(図1A)。これらの結果は、リアルタイムPCRによって確認された(図1B〜C)。
IgG処置の場合には見られなかった(図10C〜E)。RANTES及びエオタキシンに対する機能的遮断抗体は、MPTP中毒マウスにおいて自発運動機能を改善する: PDにおける神経保護の究極の治療目標は、機能障害を減少させることである。
PDは、進行性の加齢関連神経変性性疾患であり、病因論は不明確である。この疾患は、容赦なく進行し、犠牲者を車椅子にしばりつけ、又は介護者に依存させることがある。精力的な調査にもかかわらず、PDに対する有効な療法は、まだ利用可能ではない。ドーパミンアゴニスト又はレボドパの投与が、PDの標準治療であった。しかし、いくつかの副作用及び満足できない結果を伴うことが多い。したがって、PDの疾患プロセスの機序を理解すること及び疾患進行を停止するための有効な神経保護的治療アプローチを開発することは、最重要である。ここで、本発明者らは、MPTP中毒の際にマウスの黒質及び血清におけるRANTES及びエオタキシンの迅速な増大を確かめた。ミクログリアが、MPTP中毒マウスのSNpcにおけるRANTES及びエオタキシンの主な産生者であったが、本発明者らはまた、GFAP陽性星状細胞における一部のRANTES及びエオタキシンに気付いた。さらに、年齢対応対照と比較した、死後PD脳のSNpcにおけるRANTES及びエオタキシンの増加は、これらのケモカインが、PDにおける黒質ドーパミン作動性ニューロンの喪失において役割を果たし得ることを示唆する。RANTES及びエオタキシンの増加はまた、MPTP中毒マウスの血清においても見られたので、本発明者らは、機能的遮断抗体を使用して、末梢におけるその活性を中和した。いくつかの証拠が、RANTES及びエオタキシンに対する機能的遮断抗体の末梢投与が、炎症を低減し、MPTP中毒マウスにおいて黒質線条体(ニグロストリアツム)を保護することを明確に示唆する。本発明者らの結論は、以下に基づいている:第1に、炎症は、PD患者及びMPTP中毒マウスにおける黒質線条体変性の病態形成において役割を果たす(12、17、18、32、33)。したがって、MPTP侵襲は、SNpcにおいて種々の炎症促進性サイトカイン(TNFα、IL-1β及びIL-6)及びiNOSの発現を増大させた。しかし、RANTES及びエオタキシンに対する抗体の組合せのi.p.注射は、MPTP中毒マウスのSNpcにおけるこれらの炎症促進性分子の発現を著しく減少させた。第2に、予測されるように、MPTP中毒は、GFAP及びCD11bの発現の著しい増加によって明らかなように、黒質におけるグリア活性化につながり、これは、RANTES及びエオタキシンに対する抗体の処置によって阻害された。第3に、PDにおいて観察されたように、MPTP中毒マウスにおいて黒質ドーパミン作動性ニューロンは消失した。しかし、RANTES及びエオタキシンに対する抗体を用いる処置が、TH陽性ドーパミン作動性ニューロンをMPTP毒性から保護した。第4に、RANTES及びエオタキシンに対する抗体を用いる処置はまた、線条体TH線維を、MPTP毒性から保護し、神経伝達物質のレベルを回復させた。最後に、抗体処置は、MPTP中毒マウスにおいて機能障害を寛解させた。本発明者らは、研究の過程の間に使用したマウスのいずれにおいても副作用(例えば、脱毛、体重減少、有害な感染など)に全く気付かず、これは、RANTES及びエオタキシンに対する抗体が、副作用を全く示さない可能性があることを示唆する。RANTES(34)及びエオタキシン(35)は、T細胞並びにマクロファージ及びミクログリアなどの抗原提示細胞によって産生される2種の重要な炎症促進性ケモカインである。RANTES、68アミノ酸長のポリペプチドは、T細胞及び単球などの古典的なリンパ系細胞並びに好塩基球、好酸球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び肥満細胞を含む他の免疫細胞の遊走及びホーミングを誘導する(36)ことが知られている。同様に、エオタキシン、別の小さい71アミノ酸長のケモカインは、炎症部位において単核細胞の浸潤を誘導可能である(37)。したがって、これら2種のケモカインの主要な機能は、T細胞のホーミングを制御することである。早期の2、3の研究が、MPTPマウスモデル(5)及びMPTP中毒アカゲザル(7)の黒質へのT細胞の浸潤を既に報告している。ここで、本発明者らはまた、MPTP中毒の際の黒質へのCD4+T細胞の著しい浸潤及びCD8+T細胞の相対的に少ない浸潤を確かめた。興味深いことに、RANTES及びエオタキシンの中和は、CD4+及びCD8+T細胞の両方の、MPTP中毒マウスの黒質への浸潤を強力に阻害し、これは、MPTP侵襲が、RANTES及びエオタキシンを介して黒質へのT細胞の浸潤を誘導することを示唆する。
試薬:マウスRANTES及びエオタキシンELISAキットは、R&D Systems(ミネソタ州、ミネアポリス)から購入した。抗CD3、CD4及びCD8抗体は、eBioscienceから購入した。ウサギ抗TH抗体は、Milliporeから購入した。抗Iba-1抗体は、Abcamから購入した。Cy2及びCy5がコンジュゲートした抗体は、Jackson Immuno Research Laboratories(ペンシルバニア州、ウェストグローブ)から得た。
iNOS:センス:5'-CCCTTCCGAAGTTTCTGGCAGCAGC-3'(配列番号1)
アンチセンス:5'-GGCTGTCAGAGCCTCGTGGCTTTGG-3'(配列番号2)
IL-1β:センス:5'-CTCCATGAGCTTTGTACAAGG-3'(配列番号3)
アンチセンス:5'-TGCTGATGTACCAGTTGGGG-3'(配列番号4)
IL-6:センス:5'-GACAACTTTGGCATTGTGG-3'(配列番号5)
アンチセンス:5'-ATGCAGGGATGATGTTCTG-3'(配列番号6)
TNFα:センス:5'-TTCTGTCTACTGAACTTCGGGGTGATCGGTCC-3'(配列番号7)
アンチセンス:5'-GTATGAGATAGCAAATCGGCTGACGGTGTGGG-3'(配列番号8)
RANTES:センス:5'-ATACGCTTCCCTGTCATCGC-3'(配列番号9)
アンチセンス:5'-TTGGGTTTCGTGGTCGAGAG-3'(配列番号10)
エオタキシン:センス:5'-AGCTAGTCGGGAGAGCCTAC-3'(配列番号11)
アンチセンス:5'-AAGGAAGTGACCGTGAGCAG-3'(配列番号12)
CD11b:センス:5'-GTGAGGATTCCTACGGGACCCAGGT -3'(配列番号13)
アンチセンス:5'-GGCGTACTTCACAGGCAGCTCCAAC-3'(配列番号14)
GFAP:センス:5'-GGCGCTCAATGCTGGCTTCA-3'(配列番号15)
アンチセンス:5'-TCTGCCTCCAGCCTCAGGTT-3'(配列番号16)
GAPDH:センス:5'-GGTGAAGGTCGGTGTGAACG-3'(配列番号17)
アンチセンス:5'-TTGGCTCCACCCTTCAAGTG-3'(配列番号18)
を使用して先に記載されたように実施した(17、24、25)。
前記の明細書は、当業者が本発明を実行することを可能にするために十分であると考えられる。前記の説明及び実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を詳述し、本発明者らによって考慮される最良の様式を説明している。しかし、前記のものが、本文にどれほど詳述されようとも、本発明は多数の方法で実行され得、本発明は、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物に従って解釈されなくてはならないということは理解されるであろう。例えば本発明は以下の実施形態を包含する:
[実施形態1]RANTES(活性化制御で、正常T細胞によって発現され、分泌される)の阻害剤及び/又はエオタキシンの阻害剤を含む、神経変性障害の治療のための組成物。
[実施形態2]前記RANTESの阻害剤がRANTESに対する中和抗体を含む、実施形態1に記載の組成物。
[実施形態3]前記エオタキシンの阻害剤がエオタキシンに対する中和抗体を含む、実施形態1又は2に記載の組成物。
[実施形態4]RANTESの阻害剤及びエオタキシンの阻害剤を含む、実施形態1に記載の組成物。
[実施形態5]前記RANTESの阻害剤がRANTESに対する中和抗体を含み、前記エオタキシンの阻害剤がエオタキシンに対する中和抗体を含む、実施形態4に記載の組成物。
[実施形態6]前記神経変性障害がパーキンソン病を含む、実施形態1〜5のいずれかに記載の組成物。
[実施形態7]対象において神経変性障害を治療する方法であって、
RANTESの阻害剤及び/又はエオタキシンの阻害剤を含む組成物を、神経変性障害を治療するためにそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
[実施形態8]RANTESに対する抗体を含む組成物を前記対象に投与することを含む、実施形態7に記載の方法。
[実施形態9]エオタキシンに対する抗体を含む組成物を前記対象に投与することを含む、実施形態7又は8に記載の方法。
[実施形態10]RANTESの阻害剤及びエオタキシンの阻害剤を含む組成物を投与することを含む、実施形態7に記載の方法。
[実施形態11]RANTESに対する中和抗体及びエオタキシンに対する中和抗体を含む組成物を投与することを含む、実施形態10に記載の方法。
[実施形態12]単回投与で前記組成物を投与することを含む、実施形態7〜11のいずれかに記載の方法。
[実施形態13]注射により前記組成物を投与することを含む、実施形態7〜12のいずれかに記載の方法。
[実施形態14]パーキンソン病を有する前記対象に前記組成物を投与することを含む、実施形態7〜13のいずれかに記載の方法。
[実施形態15]神経変性障害の治療のための、RANTESの阻害剤及び/又はエオタキシンの阻害剤を含む組成物の使用。
[実施形態16]前記神経変性障害がパーキンソン病である、実施形態15に記載の使用。
[実施形態17]前記RANTESの阻害剤がRANTESに対する中和抗体を含む、及び/又は前記エオタキシンの阻害剤がエオタキシンに対する中和抗体を含む、実施形態15又は16に記載の使用。
Claims (4)
- RANTESに対する中和抗体を含むRANTESの阻害剤及びエオタキシンに対する中和抗体を含むエオタキシンの阻害剤を含む、パーキンソン病の治療のための組成物。
- 単回投与で投与される、請求項1に記載の組成物。
- 注射により投与される、請求項1又は2に記載の組成物。
- パーキンソン病の治療のための医薬の製造における、RANTESの阻害剤及びエオタキシンの阻害剤を含む組成物の使用であって、前記RANTESの阻害剤がRANTESに対する中和抗体を含み、前記エオタキシンの阻害剤がエオタキシンに対する中和抗体を含む、使用。
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