JP6917631B2 - Pharmaceutical compositions and processed foods with anxiolytic activity - Google Patents
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Description
本発明は、ストレスを受けた人や動物にして、これらのストレスの影響を緩和する抗不安作用を有する医薬組成物および加工食品に関する。 The present invention relates to pharmaceutical compositions and processed foods that have anxiolytic effects on stressed humans and animals to mitigate the effects of these stresses.
ヒトや動物はストレスを受けると、行動に影響がでるだけでなく、身体機能に影響が発生する場合もある。このような状態になった際には、抗不安剤を服用する場合がある。たとえば、ベンゾジアゼピン系抗不安剤は、中枢神経系において抑制性伝達物質であるＧＡＢＡ（Ｇａｍｍａ Ａｍｉｎｏ Ｂｕｔｙｒｉｃ Ａｃｉｄ）の働きを強めることで脳内の活動をスローダウンさせることで、心の不安や緊張を緩和する。抗不安剤としてはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系の医薬が知られている。 When stress is applied to humans and animals, not only behavior is affected, but also physical function may be affected. When this happens, anxiolytics may be taken. For example, benzodiazepine anxiolytics relieve mental anxiety and tension by slowing down activity in the brain by strengthening the action of GABA (Gamma Amino Butyric Acid), which is an inhibitory transmitter in the central nervous system. do. Benzodiazepine-based drugs such as diazepam are known as anxiolytics.
ベンゾジアゼピン系以外でも、多くの種類の抗不安剤が提案されている。なかでもインドール系としては、特許文献１には、（１０）式で示す三環性インドール−２−カルボン酸誘導体またはその薬理的に許容しうる塩が抗不安剤として開示されている。
Many types of anxiolytics have been proposed other than benzodiazepines. Among them, as an indole system,
また、特許文献２には、細胞中のカルシウムイオンの恒常性を制御するセロトニン５−ＨＴ６受容体のアンタゴニストに関し、そして一般式（１１）の置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの形態が開示されている。この化合物は、抗不安剤として利用できるとされている。Further,
ベンゾジアゼピン系抗不安剤には、薬物動態的に体内に長く存在するものから短いものまで報告されている。一定期間の服用を続けることを考えると、半減期が短いものが好適の場合が多い。したがって、半減期の短い抗不安作用を有する物質の要求がある。 Benzodiazepine anxiolytics have been reported pharmacokinically from long-lived to short-lived in the body. Considering that it will be taken for a certain period of time, it is often preferable to use one with a short half-life. Therefore, there is a demand for substances having anxiolytic activity with a short half-life.
本発明は上記の課題に鑑みて想到されたもので、ストレス状態を改善する抗不安作用を有する成分を有する医薬組成物および加工食品を提供するものである。 The present invention has been conceived in view of the above problems, and provides a pharmaceutical composition and processed food having an ingredient having an anxiolytic action for improving a stress state.
より具体的に本発明に係る医薬組成物は、式（１）に示す１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含むことを特徴とする。 More specifically, the pharmaceutical composition according to the present invention is characterized by containing 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole represented by the formula (1).
また、さらに（２）式の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールを含む医薬組成物である。 Further, it is a pharmaceutical composition further containing the 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole of the formula (2).
また、少なくとも（１）式もしくは（２）式のいずれかを含む抗不安作用を有する加工食品である。ただし、（１）式を含むごま油を有する加工食品を除くものである。 Further, it is a processed food having an anxiolytic action including at least one of the formulas (1) and (2). However, processed foods containing sesame oil containing the formula (1) are excluded.
１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールおよび７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールは、ストレス状態を解消することができ、また半減期も数時間以内である。 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole and 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole can relieve stress and also have a half-life. Within a few hours.
したがって、これらの物質は好適な抗不安剤として利用することができる。また、これらの物質を含有する加工食品は、抗不安作用を有し、ストレス状態を緩和させるのに有効である。なお、これらの物質は難溶性であるので、経口摂取が可能なので、体内へ摂取の際の手間が容易である。 Therefore, these substances can be used as suitable anxiolytics. In addition, processed foods containing these substances have anxiolytic effects and are effective in relieving stress states. Since these substances are poorly soluble, they can be ingested orally, so that it is easy to take them into the body.
以下に本発明に係る抗不安作用医薬組成物および抗不安作用を有する加工食品について図面および実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。 The drawings and examples of the anxiolytic pharmaceutical composition and the processed food having anxiolytic activity according to the present invention will be described below. The following description exemplifies one embodiment and one embodiment of the present invention, and the present invention is not limited to the following description. The following description can be modified without departing from the spirit of the present invention.
本発明に係る抗不安作用を有する物質としては、１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（以後「ＴＣＩ」と呼ぶ。）を用いる。なお、この物質は既知の物質であって、ＣＡＳ番号２０４７−９１−８である。 As the substance having an anxiolytic action according to the present invention, 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole (hereinafter referred to as "TCI") is used. This substance is a known substance and has CAS number 2047-91-8.
また、この物質にメトキシ基をつけた（２）式の７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（以後「７−ＭｅＯ−ＴＣＩ」と呼ぶ。）を用いる。なお、この物質は既知の物質であって、ＣＡＳ番号８９１６９−５７−３である。 Further, the 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole (hereinafter referred to as "7-MeO-TCI") of the formula (2) in which a methoxy group is added to this substance is used. This substance is a known substance and has CAS number 89169-57-3.
特に７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、インドール系の物質特有の臭気がなく、ほとんど無臭であるのでヒトに対しても容易に用いることができる。また、加工食品に用いても抵抗なく摂取することができる。 In particular, 7-MeO-TCI has no odor peculiar to indole-based substances and is almost odorless, so that it can be easily used for humans. Moreover, even if it is used for processed foods, it can be ingested without resistance.
これらの物質を主成分とする医薬組成物は、薬剤の形態としては、カプセル剤、顆粒剤、溶液、乳濁液、懸濁液、散剤、錠剤、液剤、浸剤、煎剤、トローチ剤、流エキス剤、チンキ剤、点眼剤、点鼻液、軟膏、クリーム、ローション剤、注射剤、座薬等を含む。 Pharmaceutical compositions containing these substances as the main components are available in the form of capsules, granules, solutions, emulsions, suspensions, powders, tablets, liquids, dipping agents, decoctions, troches, and current extracts. Includes agents, tinctures, eye drops, nasal drops, ointments, creams, lotions, injections, suppositories and the like.
これらの製剤は、常法に従って主成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤、希釈剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化される。また、本発明の医薬組成物は、本発明の効果成分に加えて、他の薬理活性成分を含んでいてもよい。 These preparations are pharmaceutical preparations such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, flavoring agents, solubilizing agents, suspending agents, coating agents, and diluents based on the conventional method. It is formulated with a known additive that is commonly used in the art. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may contain other pharmacologically active ingredients in addition to the active ingredients of the present invention.
固形の製剤は、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠等であり、有効成分としての本発明の効果成分と、希釈剤（例えば乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、コーンスターチ、馬鈴薯澱粉等）、滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等）、結合剤（例えば澱粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、離散剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩等）、飽和剤、着色料、甘味料、湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリル塩等）等を含有することができる。これらは、既知の方法、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣化等の方法により製剤化することができる。 Solid preparations are, for example, powders, granules, tablets, capsules, sugar-coated tablets, etc., and the active ingredient of the present invention as an active ingredient and a diluent (for example, lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch, potato starch). Etc.), lubricants (eg silica, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol, etc.), binders (eg starches, arabic rubber, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.), discrete Agents (eg starch, alginic acid, alginate, etc.), saturation agents, colorants, sweeteners, wetting agents (eg, lecithin, polysorbate, lauryl sulfate, etc.) and the like can be contained. These can be formulated by known methods such as mixing, granulation, tableting, sugar coating and the like.
液状の製剤は、例えばシロップ、溶液、乳濁液及び懸濁液の形態とすることができる。懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール等を含有することができる。 Liquid formulations can be in the form of, for example, syrups, solutions, emulsions and suspensions. The suspension and emulsion can contain, for example, natural rubber, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl alcohol and the like as carriers.
本発明に係る加工食品は、上記の物質特に７−ＭｅＯ−ＴＣＩが主成分として含まれる。加工食品としての形態としては、飴、ガム、ゼリー、グミキャンディ（ゼラチンを含むお菓子）、ビスケット、クッキー、煎餅、パン、麺、魚肉・畜肉練製品、茶、清涼飲料、コーヒー飲料、乳飲料、乳清飲料、乳酸菌飲料、炭酸飲料、ヨーグルト、アイスクリーム、プリン等といった一般加工食品だけでなく、軟エキス剤、乾燥エキス剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、液剤、浸剤、煎剤、トローチ剤、流エキス剤、チンキ剤といったエキス剤や、アルコール飲料を含んでもよい。また、電子タバコのエキスとして用いても良い。以下実施例に基づいて説明する。 The processed food according to the present invention contains the above-mentioned substance, particularly 7-MeO-TCI, as a main component. Processed foods include candy, gum, jelly, gummy candy (sweets containing gelatin), biscuits, cookies, roasted rice cakes, bread, noodles, fish and livestock paste products, tea, soft drinks, coffee drinks, and dairy drinks. , Milky beverages, lactic acid bacteria beverages, carbonated beverages, yogurt, ice cream, pudding, etc., as well as soft extracts, dry extracts, capsules, granules, powders, tablets, liquids, dipping agents, decoctions, It may contain an extract such as a troche agent, a flow extract agent, a gelatin agent, or an alcoholic beverage. It may also be used as an extract of electronic cigarettes. Hereinafter, description will be made based on examples.
実施例として、マウスを用いた実験を行った。マウスは、体重約２０−２５ｇ（４週齢）のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー株式会社より購入）を使用した。マウスの通常飼育は室温２４±１℃、１２時間毎の明暗サイクル（午前７時から午後７時，点灯）下で行い、８匹／１ゲージとした。飼料（ＭＦ（商品名）、オリエンタル酵母）及び水は自由に摂取させた。 As an example, an experiment using mice was performed. As the mouse, a ddY male mouse (purchased from Nippon SLC Co., Ltd.) having a body weight of about 20-25 g (4 weeks old) was used. Normal breeding of mice was carried out at room temperature of 24 ± 1 ° C. under a light-dark cycle (lighting from 7:00 am to 7:00 pm) every 12 hours, and the size was 8 mice / 1 gauge. Feed (MF (trade name), Oriental yeast) and water were freely ingested.
一部のマウスについては、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｈｙｔｈｍ ｉｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（ＳＡＲＴ）を施し、慢性ストレス状態にした。具体的には、室温２４℃の飼育室（以下「常温飼育室」）と庫内温度４℃の動物飼育用チャンバー（以下「低温飼育室」）の両方にマウス飼育用ケージを用意し、毎日９時から１６時までの間は１時間ごとにマウスを両ケージ間に移し変え、１６時から翌朝９時までは４℃のチャンバー内で飼育するという環境温度変化に７日間曝すことによりストレスを加えた。実験当日の朝１１時までＳＡＲＴストレスの負荷方法に従って常温飼育室と低温室温室の入れ替えを行った。 Some mice were subjected to a specific alternation of temperature in temperature (SART) and placed in a chronic stress state. Specifically, cages for mouse breeding are prepared in both the breeding room at room temperature of 24 ° C (hereinafter referred to as "normal temperature breeding room") and the animal breeding chamber with an internal temperature of 4 ° C (hereinafter referred to as "low temperature breeding room") every day. From 9:00 to 16:00, the mice are transferred between both cages every hour, and from 16:00 to 9:00 the next morning, they are kept in a chamber at 4 ° C. added. The normal temperature breeding room and the low temperature room temperature room were replaced according to the SART stress loading method until 11:00 am on the day of the experiment.
図１にＳＡＲＴストレスの負荷方法について、模式図を示す。ＲｏｏｍＡは、常温飼育室でＲｏｏｍＢは低温飼育室である。マウスはケージ毎両室間を移動させられる。図中のラインは飼育用ケージの移動を表している。またラインの折れ曲がり点に記載している数字は時刻である。毎日９時から１６時までの１時間毎に常温飼育室（ＲｏｏｍＡ）と低温飼育室（ＲｏｏｍＢ）の間を入れ替えられたマウスは、１６時から翌朝の９時まで低温飼育室（ＲｏｏｍＢ）に放置される。このような温度変化に７日間曝されることで、慢性ストレス状態を生み出している。ＳＡＲＴストレスを受けたマウスを「ＳＡＲＴストレスマウス」と呼ぶ。なお、ストレスを与えなかったマウス（「非ストレスマウス」とも呼ぶ。）は、移動に伴うストレスの要素を除去するために、ＳＡＲＴストレスと同様のスケジュールで、ゲージ間の移動は行った。もちろん、この移動によっても温度によるストレスはないようにした。 FIG. 1 shows a schematic diagram of the SART stress loading method. RoomA is a normal temperature breeding room and RoomB is a low temperature breeding room. Mice can be moved between both chambers with each cage. The lines in the figure represent the movement of the breeding cage. The number at the bend of the line is the time. Mice whose room temperature breeding room (RoomA) and low temperature breeding room (RoomB) are switched every hour from 9:00 to 16:00 every day are left in the low temperature breeding room (RoomB) from 16:00 to 9:00 the next morning. Will be done. Exposure to such temperature changes for 7 days creates a chronic stress state. Mice subjected to SART stress are called "SART stress mice". The non-stressed mice (also referred to as “non-stressed mice”) moved between gauges on the same schedule as SART stress in order to remove the stress element associated with the movement. Of course, even with this movement, there was no stress due to temperature.
ＴＣＩ及び７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、それぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ・Ｎａ）に懸濁して経口投与した。薬物の急性効果について検討する場合はテスト開始６０分前に１回のみ投与（単回投与）した。慢性投与の作用について検討する場合は１日１回７日間投与した（連日経口投与）。ＳＡＲＴストレスマウスにおいて、これら薬物はストレス負荷開始日より連日経口投与し、非ストレスマウスについても同スケジュールでこれら薬物を投与した。なお，慢性投与の場合、急性効果の影響を除外する目的で最終投与の２４時間後にテストを行った。 TCI and 7-MeO-TCI were each suspended in 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (CMC · Na) and orally administered. When examining the acute effect of the drug, it was administered only once (single administration) 60 minutes before the start of the test. When examining the effect of chronic administration, it was administered once a day for 7 days (oral administration every day). In SART stressed mice, these drugs were orally administered every day from the stress loading start date, and in non-stressed mice, these drugs were also administered on the same schedule. In the case of chronic administration, a test was conducted 24 hours after the final administration for the purpose of excluding the effects of acute effects.
ストレスの程度については、高架式十字迷路を用いた。高架式十字迷路テストはＨａｔａ（”Ａｎｘｉｅｔｙ−Ｌｉｋｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｐｌｕｓ−Ｍａｚｅ Ｔｅｓｔ ｉｎ Ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ Ｃｏｌｄ−Ｓｔｒｅｓｓｅｄ Ｍｉｃｅ”，Ｔａｅｋｏ Ｈａｔａ ｅｔａｌ，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５，１８９−１９６（２００１））らの方法に準じて行った。 For the degree of stress, an elevated cross maze was used. The elevated cross maze test was performed by Hata ("Anxiety-Like Behavior in Elevated Plus-Maze Test in Repeatedly Cold-Stressed Mice"), Taeko Hata etal, Jpn. It was done according to.
高架式十字迷路装置は、幅５ｃｍ長さ６５ｃｍのグレー色のプラスチック板２本が床上４０ｃｍの位置で交叉する構造を有する。その装置の中央の交差部であるｐｌａｔｆｏｒｍは５ｃｍ四方であり、それぞれの辺から、２本のｏｐｅｎ ａｒｍ （ＯＡ）と２本のｃｌｏｓｅｄ ａｒｍ （ＣＡ）が突き出た構造をしている。各ａｒｍの長さは３０ｃｍである。ＣＡには三方を高さ１５ｃｍの壁が設けられている。
The elevated cross maze device has a structure in which two gray plastic plates having a width of 5 cm and a length of 65 cm intersect at a
したがって、マウスはＯＡ上にいると、細い高所という環境に曝され、ＣＡ上にいると三方を壁で仕切られている環境にいることになる。高架式十字迷路テストにおける測定は、頭部がＯＡの方に向くようにマウスをｐｌａｔｆｏｒｍ上に置き、５分間その行動を観察し、ＯＡおよびＣＡそれぞれにおける滞在時間を測定した。 Therefore, when the mouse is on OA, it is exposed to the environment of a narrow high place, and when it is on CA, it is in an environment where three sides are separated by a wall. For the measurement in the elevated cross maze test, the mouse was placed on the plateform so that the head was facing the OA, the behavior was observed for 5 minutes, and the dwell time in each of the OA and CA was measured.
そして、以下の数式（１）でオープンアーム（ＯＡ）滞在時間の比率（％）を算出した。 Then, the ratio (%) of the open arm (OA) staying time was calculated by the following mathematical formula (1).
ここで、「ＯＡ滞在時間（秒）」は、マウスが壁のないオープンアーム上にいた時間の合計を秒単位で示したものである。また、「総試験時間（秒）」は、ここでは５分（３００秒）である。 Here, the "OA stay time (seconds)" indicates the total time in seconds that the mouse has been on the open arm without a wall. The "total test time (seconds)" is 5 minutes (300 seconds) here.
マウスは、ＯＡ上では不安を感じやすく、ＣＡ上では安心を感じやすいと考えられる。一方、マウスの好奇心は、自分が置かれた環境を探索するという欲求がある。したがって、不安はあるもののＯＡ上を探索する時間が、ＯＡ上に存在した総時間に対する割合で、どの程度の不安を感じているかの目安にすることができる。数（１）は総試験時間中、ＯＡにいた時間の割合を算出する。 It is considered that the mouse tends to feel anxiety on OA and feels secure on CA. On the other hand, the curiosity of mice is the desire to explore the environment in which they are placed. Therefore, although there is anxiety, the time to search on the OA can be used as a measure of how much anxiety is felt as a ratio to the total time existing on the OA. Number (1) calculates the percentage of time spent in OA during the total test time.
図２には、ＴＣＩを連日経口投与した場合の不安の改善を示す。横軸は、ＴＣＩの投与量（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であり、マウスの体重に応じた投与を行ったことを示している。なお、投与は７日間与えたものである。縦軸はＯＡ滞在時間の比率（％）である。グラフ中、白棒は非ストレスマウス（「Ｎｏｎ−ｓｔｒｅｓｓ」と記した。）の場合であり、黒棒は、ＳＡＲＴストレスマウス（「ＳＡＲＴ ｓｔｒｅｓｓ」と記した。）の場合である。 FIG. 2 shows the improvement of anxiety when TCI is orally administered every day. The horizontal axis is the dose of TCI (mg / kg / day), indicating that the administration was performed according to the body weight of the mouse. The administration was given for 7 days. The vertical axis is the ratio (%) of OA stay time. In the graph, the white bar is for non-stressed mice (denoted as "Non-stress"), and the black bar is for SART stressed mice (denoted as "SART stress").
図２を参照して、投与量がゼロというのは、ＴＣＩを全く与えなかった場合である。非ストレスマウスはおよそ１７％ＯＡ上にいたのに対して、ＳＡＲＴストレスマウスは１０％以下の間しかＯＡ上にはいなかった。これは、定常的なストレスを与えられた結果、不安を感じており、安心できるＣＡ上にいる時間が長かったためと考えられる。 With reference to FIG. 2, the dose of zero is when no TCI is given. Non-stressed mice were on approximately 17% OA, whereas SART-stressed mice were on OA for less than 10%. It is probable that this was because he felt anxious as a result of being given constant stress and spent a long time on the CA where he could feel at ease.
しかし、ＴＣＩを１０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、２０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）と投与するにしたがって、ＳＡＲＴストレスマウスのＯＡ滞在時間の比率は、非ストレスマウスと同じ程度になった。したがって、ＴＣＩの投与によって、ＳＡＲＴストレスマウスは、ストレス状態が緩和されたと結論できる。 However, as TCI was administered at 10 (mg / kg / day) and 20 (mg / kg / day), the ratio of OA stay time in SART-stressed mice became similar to that in non-stressed mice. Therefore, it can be concluded that the administration of TCI alleviated the stress state in SART stressed mice.
図３は、非ストレスマウスとＳＡＲＴストレスマウスに１回のＴＣＩを経口投与した場合のＯＡ滞在時間の比率（％）を測定した結果を表す。横軸はＴＣＩの投与量（ｍｇ／ｋｇ）であり、体重に応じた量を投与したことを示している。縦軸はＯＡ滞在時間の比率（％）である。また、白棒および黒棒は、図１の場合と同様である。投与量が増加すると、ＳＡＲＴストレスマウスのＯＡ滞在時間の比率（％）が長くなっていった。 FIG. 3 shows the results of measuring the ratio (%) of the OA stay time when a single TCI was orally administered to non-stressed mice and SART-stressed mice. The horizontal axis is the dose of TCI (mg / kg), indicating that the dose was administered according to the body weight. The vertical axis is the ratio (%) of OA stay time. Further, the white bar and the black bar are the same as in the case of FIG. As the dose increased, the percentage of OA stay time in SART stressed mice increased.
そして、４０（ｍｇ／ｋｇ）の量のＴＣＩを投与すると、非ストレスマウスの状態と非常に近くなった。なお、この４０（ｍｇ／ｋｇ）という量は、図１で７日間投与して効果を奏した量の２倍にあたる。 Then, when an amount of TCI of 40 (mg / kg) was administered, it became very close to the state of non-stress mice. The amount of 40 (mg / kg) is twice the amount that was effective after being administered for 7 days in FIG.
以上のように、ＴＣＩは、単回投与であっても、ある程度の量を投与することで、抗不安作用を発揮することがわかった。 As described above, it was found that TCI exerts an anxiolytic effect by administering a certain amount even if it is administered once.
図４は、７−ＭｅＯ−ＴＣＩを７日間連日投与行った場合の結果を示すグラフである。横軸は７−ＭｅＯ−ＴＣＩの投与量（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）であり、縦軸はＯＡ滞在時間の比率（％）である。また、白棒および黒棒は図２および図３の場合と同じである。 FIG. 4 is a graph showing the results when 7-MeO-TCI was administered every day for 7 days. The horizontal axis is the dose of 7-MeO-TCI (mg / kg / day), and the vertical axis is the ratio of OA stay time (%). The white bar and the black bar are the same as those in FIGS. 2 and 3.
７−ＭｅＯ−ＴＣＩを投与しなかった場合は、非ストレスマウスとＳＡＲＴストレスマウスの場合で、ＯＡ滞在時間の比率（％）は大きく違いがあり、ＳＡＲＴストレスマウススはほとんど壁に覆われたＣＡ上にいた。 When 7-MeO-TCI was not administered, the ratio of OA stay time (%) was significantly different between non-stressed mice and SART-stressed mice, and SART-stressed mice were mostly wall-covered CA. I was on top.
しかし、７−ＭｅＯ−ＴＣＩを２０（ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与した場合は、非ストレスマウスと同じＯＡ滞在時間の比率（％）になった。つまり、７−ＭｅＯ−ＴＣＩがマウスの不安を緩和したと結論付けることができた。 However, when 7-MeO-TCI was administered at 20 (mg / kg / day), the ratio of OA stay time was the same as that of non-stress mice (%). In other words, it was possible to conclude that 7-MeO-TCI alleviated anxiety in mice.
図５（ａ）および図５（ｂ）は薬物動態について高速液体クロマトグラフィ（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いて測定した結果である。図５（ａ）はＴＣＩの場合、図５（ｂ）は７−ＭｅＯ−ＴＣＩの場合を示す。図５（ａ）および図５（ｂ）ともに、横軸は時間（分）を表し、縦軸は、血清濃度（ｎｇ／ｍｌ）を表す。 5 (a) and 5 (b) are the results of measuring the pharmacokinetics using high performance liquid chromatography. FIG. 5A shows the case of TCI, and FIG. 5B shows the case of 7-MeO-TCI. In both FIGS. 5 (a) and 5 (b), the horizontal axis represents time (minutes) and the vertical axis represents serum concentration (ng / ml).
マウスの血清は、ＴＣＩ若しくは７−ＭｅＯ−ＴＣＩを体重１ｋｇあたり４０ｍｇを単回経口投与し、３０分、６０分、９０分、１２０分、２４０分経過した後に採血した血液を遠心分離して回収した。各時間での測定は、ｎ＝３（標本数＝３）で行った。また、採血は、それぞれの物質を投与後、所定時間経過後に右心房穿刺によって採血した。 For mouse serum, TCI or 7-MeO-TCI was orally administered at a dose of 40 mg / kg body weight, and after 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, 120 minutes, and 240 minutes, the collected blood was centrifuged and collected. did. The measurement at each time was performed with n = 3 (sample size = 3). In addition, blood was collected by right atrial puncture after a lapse of a predetermined time after administration of each substance.
図５（ａ）を参照して、ＴＣＩは、投与後３０分以内に血清濃度がピークになり、半減期はおよそ６０分であった。また、図５（ｂ）を参照して、７−ＭｅＯ−ＴＣＩも、投与後３０分程度で血清濃度がピークになり、半減期はおよそ６０分と見積もることができた。また、図５（ａ）と（ｂ）を比較すると、血清濃度は７−ＭｅＯ−ＴＣＩはＴＣＩに比較して非常に少ない。投与量は同じであるので、７−ＭｅＯ−ＴＣＩは吸収される量はＴＣＩと比較して少ないといえる。 With reference to FIG. 5 (a), TCI had a peak serum concentration within 30 minutes after administration and a half-life of approximately 60 minutes. Further, with reference to FIG. 5 (b), the serum concentration of 7-MeO-TCI also peaked about 30 minutes after administration, and the half-life could be estimated to be about 60 minutes. Further, comparing FIGS. 5 (a) and 5 (b), the serum concentration of 7-MeO-TCI is much lower than that of TCI. Since the doses are the same, it can be said that 7-MeO-TCI is absorbed in a smaller amount than TCI.
一方、図４の結果より、連日投与では、７−ＭｅＯ−ＴＣＩはＴＣＩと同程度の抗不安作用を発揮している。したがって、７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、吸収量が僅かでも、抗不安作用を発揮しているといえる。 On the other hand, from the results shown in FIG. 4, 7-MeO-TCI exerts an anxiolytic effect comparable to that of TCI when administered daily. Therefore, it can be said that 7-MeO-TCI exerts an anxiolytic effect even if the amount of absorption is small.
以上のようにＴＣＩおよび７−ＭｅＯ−ＴＣＩは経口摂取によって体内に吸収することができ、抗不安作用を発揮する。また、その半減期はおよそ１時間以内と非常に短い。 As described above, TCI and 7-MeO-TCI can be absorbed into the body by ingestion and exert anxiolytic action. Moreover, its half-life is very short, about 1 hour or less.
本発明に抗不安物質であるＴＣＩおよび７−ＭｅＯ−ＴＣＩは、ストレスがかかり不安に感じる状態を緩和させる効果を奏する。したがって、これらの物質を有する医薬組成物や加工食品は、ストレスを緩和させる効果を奏する。
The anxiolytic substances TCI and 7-MeO-TCI in the present invention have the effect of alleviating the stressed and anxious state. Therefore, pharmaceutical compositions and processed foods containing these substances have the effect of relieving stress.
Claims (5)
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