JP6898862B2 - 放射線増感剤として作用する多剤複合薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年6月12日に出願された米国仮特許出願第61/175,166号の優先権を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられたAI101157に基づき政府の支援によってなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本技術は一般に、肺がんの、薬物及び放射線療法の組み合わせ治療に関するものであり、肺がん細胞の増殖及び腫瘍成長の阻害に有用である。
本技術は、多剤化学療法と放射線療法との組み合わせを用いた肺がん及び他のがんの治療方法を提供する。驚くべきことに、パクリタキセル、17−アリルアミノ−17−ジメトキシ−ゲルダナマイシン(17−AAG)、及び/またはラパマイシンの多剤併用を含むミセルが、インビボで肺がん細胞の強力な放射線増感剤であることが見出された。このミセルは、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(乳酸)(PEG−b−PLA)を含み、このような疎水性抗がん剤を可溶化するのに非常に有効である。扁平上皮細胞がん、腺がん、及び大細胞がんのような非小細胞肺がんを含む、様々な肺がんを本方法によって治療することができる。さらに、脳腫瘍及び食道がんを、本方法を用いて治療することができる。
有効量の放射線を、有効量のパクリタキセルと17−AAG及びラパマイシンの一方または両方とを含むミセル組成物と併用して、肺がん細胞、脳腫瘍細胞、または食道がん細胞に投与することを含む治療方法であって、前記ミセルがポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(乳酸)(PEG−b−PLA)を含む、方法。
[本発明1002]
前記放射線及び前記ミセル組成物が、連続的に、同時に、または別々に前記がん細胞に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記放射線が、前記ミセルと連続的に、同時に、または別々に1日〜5日間にわたって投与される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
放射線が、1Gy/日〜8Gy/日の線量で投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記ミセル中のパクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンの薬物負荷が、約5重量%〜約40重量%である、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記PEG−b−PLAが、約1,500〜約30,000g/molの分子量を有するポリ(エチレングリコール)−ブロックと、約1,500〜約30,000g/molの分子量を有するポリ(乳酸)ブロックとを含む、本発明1001〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記ミセル組成物が、約2:2:1〜約5:1:1の質量比のパクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンを含む、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記ミセル組成物が、約2:2:1の質量比のパクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンを含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
放射線及び前記ミセル組成物が、インビトロで肺がん細胞、脳腫瘍細胞、または食道がん細胞に投与される、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記肺がん細胞、脳腫瘍細胞、または食道がん細胞が対象内に存在する、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記対象がヒトである、本発明1011の方法。
[本発明1012]
前記ミセル組成物が、水性担体を含み、かつ、前記対象に静脈内投与または腹腔内投与される、本発明1011または1012の方法。
[本発明1013]
前記水性担体が生理食塩水または炭水化物水溶液を含む、本発明1013の方法。
[本発明1014]
前記肺がん細胞が非小細胞肺がん細胞である、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記非小細胞肺がん細胞が、腺がん細胞、扁平上皮がん細胞、または肺大細胞がん細胞である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記肺がん細胞が小細胞肺がん細胞である、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記ミセル組成物が、有効量の、パクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンを含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記ミセル組成物が、有効量のパクリタキセル及びラパマイシンを含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記ミセル組成物が、有効量のパクリタキセル及び17−AAGを含む、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
有効量の放射線、ならびに、パクリタキセルと17−AAG及びラパマイシンの一方または両方とを含む有効量のミセル組成物を、肺がん、脳腫瘍、または食道がんを有する対象に投与することを含む治療方法であって、前記ミセル組成物が、ポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(乳酸)ポリマーである、方法。
上記の概要は例示的なものに過ぎず、決して限定することを意図するものではない。上記の例示的な態様、実施形態、及び特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、及び特徴が、以下の図面及び詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成する添付の図面を参照する。図面において、類似の記号は、文脈が他に指示しない限り、典型的には同様の構成要素を特定する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載された例示的な実施形態は、限定を意味するものではない。本明細書に提示される主題の趣旨または範囲から逸脱することなく、他の実施形態が利用されてもよく、他の変更が行われてもよい。
以下の用語は、以下で定義されて、全体を通じて使用される。
この一般的手法のための材料には、Advanced Polymer Materials Inc.(Montreal、CAN)から購入した、分子量4000g/molのポリ(エチレングリコール)(PEG)及び分子量2200g/molのポリ(乳酸)(PLA)を有するポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(D,L−乳酸)(PEG−b−PLA)を含む。抗がん剤パクリタキセル(PTX)、17−アリルアミノ−17−デメトキシ−ゲルダナマイシン(17−AAG)、及びラパマイシン(RAP)は、LC Laboratories(Woburn、MA)から購入した。A549非小細胞肺がん腺がん(A549細胞)はATCC(Manassas、VA)から購入した。クリスタルバイオレットはSigma−Aldrich(St.Louis、MO)から購入した。他のすべての試薬は、Thermo Fisher Scientific Inc.(Fairlawn,NJ)から入手し、分析等級であった。6〜8週齢のメス無胸腺ヌードマウスは、Harlan Laboratories(Madison、WI)から購入した。
1:薬物負荷PEG−b−PLAミセルの調製と特性評価
PEG−b−PLAを伴う抗がん剤PTX、17−AAG、及びRAPの1つ、2つまたは3つを、適切な水混和性溶媒、例えば、tert−ブチルアルコールまたはアセトニトリルに、所望であれば、ミキシング及び/または超音波処理して、溶解した。溶媒を、例えば、凍結乾燥によって除去して、薬物負荷したミセルを得た。薬物負荷ミセルは、水性担体、例えば生理食塩水を用いて再水和され、そして例えば濾過及び/または遠心分離によって単離され得る。
A549細胞を、10%ウシ胎仔血清及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地で培養した。A549細胞を加湿インキュベーター内で37℃、5%CO2の雰囲気下で維持した。
クローン原性アッセイ法では、137Cs照射器(JL Shepherd Model 109 Irradiator、JL Shepherd&Associates、CA)を用いて、30Gyの照射によりA549細胞の支持細胞層を調製した。支持細胞層及び非照射A549細胞を、6ウェルプレート上に合計2500細胞/ウェルで播種した。播種後、細胞を一晩インキュベートした。次いで、A549細胞を1、2、または3薬物負荷ミセルで1〜3nMにて前処理した。その後、細胞を0〜8Gyの電離放射線(XRT)に供した。放射線処置の7日後、A549細胞培地を1回リフレッシュし、さらに3日間インキュベートした。インキュベーション期間後、培地を除去し、A549細胞をリン酸緩衝食塩水で洗浄した。次いで、0.5%クリスタルバイオレット/メタノール溶液でA549細胞を37℃で15分間染色し、50個の凝集細胞のカットオフを用いてコロニー数を計数した。コロニー形成率(PE)は(コロニー数)/(接種した非照射細胞数)として計算した。A549細胞のクローン原性生存は、(PE/無処置のPE)として定義した。生存率(SF)は、各処置の(PE)/(0GyでのPE)として計算した。線形二次方程式:SF=exp(αD+βD2)を用いてフィッティング曲線をSFに適用し、式中、DはFranken NAP、Rodermond HM、Stap J、Haveman J、Bree Cv.Clonogenic assay of cells in vitro.Nat Protoc.2006;1(5):2315−9.doi:10.1038/nprot.2006.339.の手法による照射線量であった。カーブフィッティングの式から、各処置群の細胞の50%を殺滅させるために必要な放射線量を計算し、薬物を伴わない50%細胞殺滅をもたらす放射線量/薬物を伴う50%細胞殺滅をもたらす放射線量として定義される増感剤増強比(SER)を評価した。
インビボ薬物負荷ミセル有効性手法のために、A549細胞を、トリプシン処理後のサブコンフルエントな培養物から採取した。マウスを1.5%イソフルラン/酸素で麻酔し、この状態を1%イソフルラン/酸素で維持した。次いで、マウスに、腰背部右側にA549細胞を皮下接種した(100μL、2×106細胞/動物)。腫瘍体積は、0.5×a×b2として計算され、腫瘍のより大きい直径として「a」、腫瘍のより小さい直径として「b」が用いられた。約150mm3の腫瘍体積に達した後、マウスを以下のように14群(n=4)に無作為化した:1.60mg/kgでのPTXと放射線(PTX+XRT)。2.60mg/kgでのPTX。3.PTX/17−AAG(60/60mg/kg)と放射線(P/17+XRT)。4.PTX/17−AAG(60/60mg/kg)(P/17)。5.PTX/RAP(60/30mg/kg)と放射線(P/R+XRT)。6.PTX/RAP(60/30mg/kg)(P/R)。7.17−AAG/RAP(60/30mg/kg)と放射線(17/R+XRT)。8.17−AAG/RAP(60/30mg/kg)(17/R)。9.高用量トリオリムス(60/60/30mg/kgのPTX/17−AAG/RAP)と放射線(高TRIO+XRT)。10.高用量トリオリムス(60/60/30mg/kgのPTX/17−AAG/RAP)(高TRIO)。11.中用量トリオリムス(15/15/7.5mg/kgのPTX/17−AAG/RAP)と放射線(中TRIO+XRT)。12.中用量のトリオリムス(15/15/7.5mg/kgのPTX/17−AAG/RAP)(中TRIO)。13.ビヒクル(105mg/kgの空のPEG−b−PLAミセル)とXRT(ビヒクル+XRT)。14.ビヒクル(105mg/kgの空のPEG−b−PLAミセル)(ビヒクル)。各用量について、200μL/マウス体重20gを麻酔したヌードマウスに静脈内投与した。薬物負荷ミセルと放射線処置を組み合わせた群では、放射線照射前にA549細胞接種マウス(A549マウス)を薬物負荷PEG−b−PLAミセルで処置し、次いでこのA549マウスを5日間3Gy/日の放射線にかけた。A549マウスの体重及び腫瘍の直径を、ポータブルスケール及びデジタルキャリパー(Fisher Scientific、Pittsburgh、PA)によってそれぞれ記録した。この研究のために使用したすべてのマウスは、腫瘍体積が最初の腫瘍体積から400%に達した、または85日目に達したときに安楽死させた。すべての動物実験はUW−Madison’s Institutional Animal Care及びUse Committeeによって承認され、施設及びNIHガイダンスに従って実施された。
PTX(60mg/kg)、P/17(60/60mg/kg)、P/R(60/30mg/kg)、17/R(60/30mg/kg)、高TRIO(PTX/17−AAG/RAP:60/60/30mg/kg)、中TRIO(PTX/17−AAG/RAP:12/12/6mg/kg)、低TRIO(PTX/17−AAG/RAP:2.4/2.4/1.2mg/kg)、及びビヒクル対照(PEG−PLAのみ:105mg/kg)を、A549腫瘍を有するメス無胸腺ヌードマウスに静脈注射した。注射の24時間後に動物を安楽死させた。トリオリムスの後にXRT処置群を評価するために、高TRIOを1日目に静脈注射し、続いて3Gyを5日間で分割照射した。6日目に、動物を安楽死させた(TRIO+XRT群)。対照群は、ビヒクル注入後のXRT処置を受けた(ビヒクル+XRT群)。
スチューデントt検定を用いて統計解析を行った。両側のp値が0.05未満であれば、差異は統計的に有意であるとみなされた。
薬物負荷PEG−b−PLAミセルは、一般的手法1で上記した凍結乾燥法により調製した。簡単に説明すると、6mgのPTX及び17−AAG、3mgのRAP、及び105mgのPEG−b−PLAをシリンダー状のガラス管中で、60℃で予熱したtert−ブチルアルコール1mLに溶解し、60℃で予熱した蒸留水1mLを激しく攪拌しながら急速に添加する。その後、混合溶液をドライアイスで凍結し、凍結乾燥機で−20℃、100μBar(9.87×10−4atm)で3日間凍結乾燥した。1薬物(PTXのみ)及び2薬物(PTX/17−AAG、PTX/RAP、及び17−AAG/RAP)負荷PEG−b−PLAミセルも同様に調製した。凍結乾燥した試料を使用するまで冷凍庫に保存した。使用時に、1.0mLの生理食塩水を添加して、薬物負荷PEG−b−PLAミセルを再水和させ、続いて13,000rpmで5分間遠心分離し、0.2μmシリンジフィルターで濾過して残渣を除去し、滅菌した。表1は、ミセルのサイズ、多分散性(PDI)及び薬物負荷を示す。PTX単剤または多剤を可溶化するPEG−b−PLAミセルは、内容物に関係なく、平均Z−直径が約35nmで、PDIは0.12であった。薬物負荷はわずかに粒径を増加させ、PDIを減少させた。PEG−b−PLAミセルに負荷されたすべての薬物は、多剤製剤でさえ、高い水溶解性を有していた。PTX単剤負荷ミセルは、生理食塩水での再水和の6時間後に沈殿したが、トリオリムス及び2薬物負荷ミセルは、再構成後24時間まで室温で沈殿しなかった。
一般的手法3の後、A549細胞を1〜3nMでの薬物負荷ミセルPTX/17−AAG/RAP(トリオリムス)、または2nMでのPTX、PTX/17−AAG、PTX/RAP、もしくは17−AAG/RAPで前処理した。特性評価を上記のように行った。
実施例3〜8はすべてインビボ薬物負荷ミセル有効性のための一般的手法4に従い、マウスは腰背部右側にA549細胞(100μL、細胞2×106個/動物)を皮下接種した。腫瘍サイズ150mm3を有するA549細胞(A549マウス)を接種したマウスに、60mg/kgのPTX負荷ミセル(実施例3)、60/60/30mg/kg PTX/17−AAG/RAP負荷ミセル(「高TRIO」)(実施例4)、15/15/7.5mg/kg PTX/17−AAG/RAP負荷ミセル(「中TRIO」)(実施例5)、60/60mg/kg PTX/17−AAG負荷ミセル(実施例6)、60/30mg/kg PTX/RAP負荷ミセル(実施例7)及び60/30mg/kg 17−AAG/RAP負荷ミセル(実施例8)を、200μL/20gマウス体重の用量で静脈内に投与した。A549マウスを、200μL/20gマウス体重で非薬物負荷ミセル(ビヒクル、105mg/kgのPEG−b−PLAミセルのみ)でも処置した。一般的手法4に従って、種々の薬物負荷ミセルまたはビヒクルで処置したA549マウスに、5日間の3Gy/日放射線(XRT)照射を行った。XRTと共に種々の薬物負荷ミセルで、種々の薬物負荷ミセルのみで、XRTと共にビヒクルで、またはビヒクルのみで処置したA549マウスの特性評価を、一般的手法4に従って実施した。
図3は、時間(日数)の関数としてのA549細胞増殖速度の割合を示す。ビヒクル対照群と比較して、放射線のみ及びPTXのみは、腫瘍成長をわずかに阻害した。XRTと共にPTX負荷ミセルで処理されたA549マウスは、腫瘍成長速度の適度な低下を示した。研究したすべてのA549マウスの体重を一般的手法4に従って記録し、図4に示すように時間(日数)の関数としてプロットした。XRTと共にPTX負荷ミセル、PTX負荷ミセルのみ、XRTと共にビヒクル及びビヒクルのみで処置したA549マウスの体重は、相対体重増加率にほとんど影響を示さなかった。薬物負荷ミセルで処理されたA549マウスの体重の減少は、高用量薬物治療法の毒性と相関する。図4に示すPTX負荷ミセル処理A549マウスの相対的体重の適度な増加は、XRTの有無にかかわらず、低い薬物毒性を示唆している。
図5は、XRTと共に高TRIOで処置したA549マウスが、90日間にわたる腫瘍成長速度の大幅な低下及び170日後の完全な腫瘍退行を有することを示す。しかしながら、高TRIOのみで処理したA549マウスまたはXRTと共にビヒクルで処置したA549マウスは、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して、腫瘍成長速度の控えめな低下を示した。XRTと共に高TRIOで処置したA549マウスについての結果は、実施例3で議論したXRTを伴うPTX負荷ミセルで処置したA549マウス及び、実施例2で議論したインビトロA549肺がん細胞抗がん効果、と比較して予想外であった。この腫瘍抑制は最大24週間持続し、その間に局所再発は観察されなかった。したがって、高TRIOはインビボで強力な放射線増感剤であることが確認された。さらに、図6は、XRTと共に高TRIOで、高TRIOのみで、XRTと共にビヒクルで、またはビヒクルのみで処置したA549マウスにおける低薬物毒性を示す。図6は、すべての高TRIOまたはビヒクル処置A549マウスについての時間の関数として測定したA549マウスにおける相対的体重の増加率を示す。
図7は、XRTと共に中TRIOで処置したA549マウスは、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して、90日間にわたる腫瘍成長速度の中程度の低下を有することを示した。中TRIOのみでまたはXRTと共にビヒクルで処置したA549マウスは、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して、腫瘍成長速度の低下をほとんど示さなかった。さらに、図8はXRTと共に中TRIOで、中TRIOのみで、XRTと共にビヒクルで、またはビヒクルのみで処置したA549マウスにおける低薬物毒性を示す。図8は、すべての中TRIOまたはビヒクルで処置したA549マウスについて、時間(日数)の関数として測定したA549マウスの相対的体重の増加率を示し、相対的体重増加率の有意な減少はなかった。
図9は、XRTと共にPTX/17−AAG負荷ミセル(P/17+XRT)で処置したA549マウスは、90日間にわたる腫瘍成長速度のわずかな低下を示したが、その放射線増感効果はPTXと放射線の組み合わせよりも少なかった。P/17のみで、またはXRTと共にビヒクルで処置したA549マウスは、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して、腫瘍成長速度の低下をほとんど示さなかった。さらに、図10は、P/17+XRTで、P/17のみで、XRTと共にビヒクルで、またはビヒクルのみで処置したA549マウスにおける低薬物毒性を示す。図10は、すべてのP/17でまたはビヒクルで処置したA549マウスについての時間(日数)の関数として測定したA549マウスの相対的体重の増加率を示し、相対的体重増加率の有意な減少はなかった。
図11は、XRTと共にP/R(P/R+XRT)で、またはP/Rのみで処置したA549マウスが、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して最初の30日間で腫瘍成長速度の有意な低下を示したことを示す。XRTと共にビヒクルで処理したA549マウスは、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して、腫瘍成長速度の低下をほとんど示さなかった。P/R+XRTはP/17+XRTよりも強力であった。しかし、PTX+XRTと比較して、P/R+XRTは腫瘍成長遅延を延長しなかった。さらに、図12は、P/R+XRTで、P/Rのみで、XRTと共にビヒクルでまたはビヒクルのみで処置したA549マウスにおける低薬物毒性を示す。図12は、すべてのP/R負荷ミセルまたはビヒクル処置A549マウスについての時間(日数)の関数として測定したA549マウスの相対的体重の増加率を示し、相対的体重増加率の有意な減少はなかった
図13は、他の単剤処置、二剤併用処置、及びトリオリムス処置よりも放射線感受性が低いことを示すインビトロ研究結果にもかかわらず、XRTと共に17−AAG/RAP負荷ミセル(17/R+XRT)で処理したA549マウスが腫瘍成長を劇的に阻害したことを示す(図2、表2)。17−AAG/RAP負荷ミセルのみでまたはXRTと共にビヒクルで処理したA549マウスは、ビヒクルのみの腫瘍成長速度と比較して、腫瘍成長速度の有意な低下を示さなかった。さらに、図14は、17/R+XRTで、17/Rのみで、XRT共にビヒクルで、及びビヒクルのみで処置したA549マウスにおける低薬物毒性を示す。図14は、すべての17−AAG/RAP負荷ミセルでまたはビヒクルで処置したA549マウスについての時間(日数)の関数として測定したA549マウスの相対的体重の増加率を示し、相対的な体重増加率の有意な減少はなかった。
一般的手法5に従って、腫瘍成長の組織学的及び免疫組織化学的分析を行った。腫瘍壊死のパーセンテージを図17〜19に示す。単剤及び2薬物処置群では、壊死の量はPTX、P/R、及び17/Rの間で類似していた。これらの3つの処置と比較して、P/17処置群では比較的少ない壊死が観察された(図17)。壊死率は、トリオリムス群(TRIO)において薬物濃度の増加と共に減少した(図18)。TRIO(TRIO+XRT)への放射線の添加は壊死の量を増加させなかった(図19)。壊死はトリオリムス処置群で増強され、6日間持続した。壊死のレベルは、TRIO 6日目とTRIO+XRTとで同様であり、壊死の誘発はトリオリムス投与によって引き起こされることを示唆している。
一般的手法5に従って、薬物毒性の血液学的、代謝的、及び組織学的分析を行った。マウスの心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓及び脳の組織学的切片を光学顕微鏡下で検査し、臓器毒性を形態学的に評価した。ほとんどの組織は、病理学的に有意な異常を示さなかった。6匹の動物の肺には、非常に限局性の軽度のリンパ球間質性炎症があった(ビヒクル群で2つ、中TRIO群で1つ、低TRIO群で2つ、P/17群で1つ)。23匹の動物は、ビヒクル群の6匹の動物及びビヒクル+XRT群の2匹を含み、最小の非特異的な周辺慢性炎症を示した。これらの変化は意義不明であるが、それらが最小限であり、多数の対照動物に存在するとすれば、処置に関連する可能性は低い。
*:ビヒクル群と有意差がある(P<0.005)
**:ビヒクル群と有意差がある(P<0.01)
***:ビヒクル群と有意差がある(P<0.05)
RBC:赤血球数、HGB:ヘモグロビン、HCT:ヘマトクリット、WBC:白血球数
Claims (14)
- 2:2:1〜5:1:1の質量比を有するパクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンの有効量、または2:1〜5:1の質量比を有する17−AAG及びラパマイシンの有効量を含むミセル組成物であって、該ミセル組成物は、有効量の放射線と併用して投与されるように用いられ、かつ該ミセル組成物と該放射線は、非小細胞肺がん細胞を含む肺がん細胞に投与されるように用いられ、
パクリタキセルの有効量は約40mg/kg〜約80mg/kgであり、17−AAGの有効量は約40mg/kg〜約80mg/kgであり、ラパマイシンの有効量は約20mg/kg〜約40mg/kgであり;
該ミセル組成物はポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(乳酸)(PEG−b−PLA)をさらに含み;かつ
放射線が、1Gy/日〜8Gy/日の間の線量で1〜5日間にわたって投与される、
ミセル組成物。 - 前記放射線及び前記ミセル組成物が、連続的に、同時に、または別々に前記がん細胞に投与されるように用いられる、請求項1に記載のミセル組成物。
- 前記放射線が、2Gy/日〜4Gy/日の間の線量で約5日間にわたって投与される、請求項1〜2のいずれか1項に記載のミセル組成物。
- 前記ミセル組成物中のパクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンの薬物負荷が、約5重量%〜約40重量%である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のミセル組成物。
- 前記PEG−b−PLAが、約1,500〜約30,000g/molの分子量を有するポリ(エチレングリコール)−ブロックと、約1,500〜約30,000g/molの分子量を有するポリ(乳酸)ブロックとを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のミセル組成物。
- 前記肺がん細胞が対象内に存在する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のミセル組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項6に記載のミセル組成物。
- 前記ミセル組成物が、水性担体を含み、かつ、前記対象に静脈内投与または腹腔内投与されるように用いられる、請求項6または7に記載のミセル組成物。
- 前記水性担体が生理食塩水または炭水化物水溶液を含む、請求項8に記載のミセル組成物。
- 前記ミセル組成物が、有効量のパクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のミセル組成物。
- パクリタキセル、17−AAG、及びラパマイシンが2:2:1の質量比を有する、請求項10に記載のミセル組成物。
- パクリタキセルの有効量が約50mg/kg〜約70mg/kgであり、17−AAGの有効量が約50mg/kg〜約70mg/kgであり、ラパマイシンの有効量が約25mg/kg〜約35mg/kgである、請求項10または11に記載のミセル組成物。
- 前記ミセル組成物が、有効量の17−AAG及びラパマイシンを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載のミセル組成物。
- 17−AAG及びラパマイシンが2:1の質量比を有し、17−AAGの有効量が約50mg/kg〜約70mg/kgであり、ラパマイシンの有効量が約25mg/kg〜約35mg/kgである、請求項13に記載のミセル組成物。
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