JP6892245B2 - Ilbesartan-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、イルベサルタンを含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to pharmaceutical compositions containing irbesartan.
イルベサルタンは、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される長期作用性アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。特に高血圧症等の治療に有用である。 Irbesartan has a chemical name of 2-butyl-3-{4- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] benzyl} -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-en-4-. It is a long-acting angiotensin II receptor antagonist marked on. It is especially useful for the treatment of hypertension and the like.
前記イルベサルタンを含有する医薬組成物としては、（ａ）約２０〜約７０重量％のイルベサルタン；（ｂ）約１〜約７０重量％の希釈剤；（ｃ）約２〜約２０重量％の結合剤；（ｄ）約１〜約１０重量％の崩壊剤；（ｅ）約０．１〜約５重量％の抗付着剤；及び（ｆ）約０．２〜約５重量％の滑沢剤を含有する医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。 Examples of the pharmaceutical composition containing irbesartan include (a) about 20 to about 70% by weight of irbesartan; (b) about 1 to about 70% by weight of a diluent; and (c) about 2 to about 20% by weight of binding. Agents; (d) about 1 to about 10% by weight disintegrant; (e) about 0.1 to about 5% by weight antiadhesive; and (f) about 0.2 to about 5% by weight lubricant. A pharmaceutical composition containing the above has been proposed (see, for example, Patent Document 1).
しかしながら、前記イルベサルタンは、綿毛状の物質であり、相対的に実質重量が少なく、密度も非常に小さい。また、好ましくない流動特性を有する。これらの特性により、イルベサルタンを高含有する製剤では、打錠時に粉末の流動性不良が引き起こされ、得られる製剤の重量の均一性の保証が困難となるという問題がある。 However, the irbesartan is a fluffy substance, which has a relatively low substantial weight and a very low density. It also has unfavorable flow characteristics. Due to these characteristics, a preparation having a high content of irbesartan causes poor fluidity of the powder at the time of tableting, and there is a problem that it is difficult to guarantee the weight uniformity of the obtained preparation.
したがって、イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物は、未だ提供されておらず、その速やかな提供が強く求められているのが現状である。 Therefore, a pharmaceutical composition containing irbesartan, which has a high content of irbesartan, has excellent fluidity of the powder at the time of tableting, and can reduce the variation in the weight of the obtained preparation, has not yet been provided, and promptly, the composition has not been provided. The current situation is that there is a strong demand for such provision.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the past and to achieve the following object. That is, an object of the present invention is to provide an irbesartan-containing pharmaceutical composition having a high content of irbesartan, excellent fluidity of the powder at the time of tableting, and capable of reducing variations in the weight of the obtained pharmaceutical product. To do.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ イルベサルタンの含有量が、４５重量％以上であり、
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、８μｍ未満であることを特徴とするイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜２＞ イルベサルタンの含有量が、６５重量％超である前記＜１＞に記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜３＞ イルベサルタンの含有量が、６５重量％超、７５重量％以下である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜４＞ イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ〜７μｍである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜５＞ イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、３μｍ〜６μｍである前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載のイルベサルタン含有医薬組成物である。
＜６＞ イルベサルタン含有医薬組成物が粉末であり、前記粉末の安息角が５０°以下である前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載のルベサルタン含有医薬組成物である。
The means for solving the above-mentioned problems are as follows. That is,
<1> The content of irbesartan is 45% by weight or more.
The irbesartan-containing pharmaceutical composition is characterized in that the average particle size (D50) of the irbesartan is less than 8 μm.
<2> The irbesartan-containing pharmaceutical composition according to <1>, wherein the content of irbesartan is more than 65% by weight.
<3> The irbesartan-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <2>, wherein the content of irbesartan is more than 65% by weight and 75% by weight or less.
<4> The irbesartan-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <3>, wherein the average particle size (D50) of irbesartan is 2 μm to 7 μm.
<5> The irbesartan-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <4>, wherein the average particle size (D50) of irbesartan is 3 μm to 6 μm.
<6> The rubesartan-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <5>, wherein the irbesartan-containing pharmaceutical composition is a powder and the angle of repose of the powder is 50 ° or less.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、イルベサルタンを高含有量としつつ、打錠時の粉末の流動性に優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができるイルベサルタン含有医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, the above-mentioned problems in the prior art can be solved, the above-mentioned object can be achieved, the content of irbesartan is high, the fluidity of the powder at the time of tableting is excellent, and the weight of the obtained preparation varies. It is possible to provide an irbesartan-containing pharmaceutical composition capable of reducing the amount of irbesartan.
（イルベサルタン含有医薬組成物）
本発明のイルベサルタン含有医薬組成物は、イルベサルタンを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(Pharmaceutical composition containing irbesartan)
The irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention contains at least irbesartan and, if necessary, other components.
＜イルベサルタン＞
前記イルベサルタンは、化学名が２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンと記される化合物である。
前記イルベサルタンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
<Irbesartan>
The chemical name of irbesartan is 2-butyl-3-{4- [2- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] benzyl} -1,3-diazaspiro [4.4] non-1-ene-4. -A compound marked on.
As the irbesartan, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.
−平均粒子径（Ｄ５０）−
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）としては、８μｍ未満であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２μｍ〜７μｍが好ましく、３μｍ〜６μｍがより好ましい。前記平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ未満であると、製造設備への付着が起こることがあり、８μｍ以上であると、打錠時の粉末の流動性が不良となる。一方、前記平均粒子径（Ｄ５０）が前記好ましい範囲内であると、打錠時の粉末の流動性がより優れ、得られる製剤の重量のばらつきをより低減することができる点で、有利である。
本発明における平均粒子径（Ｄ５０）とは、レーザー回折法により測定した体積基準の平均粒子径をいう。原理的には、一定体積の粒子を小さいものから順に篩分けし、その５０％体積に当たる粒子が分別された時点での粒子径を意味する。
-Average particle size (D50)-
The average particle size (D50) of the irbesartan is not particularly limited as long as it is less than 8 μm and can be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 2 μm to 7 μm, more preferably 3 μm to 6 μm. If the average particle size (D50) is less than 2 μm, adhesion to the manufacturing equipment may occur, and if it is 8 μm or more, the fluidity of the powder at the time of tableting becomes poor. On the other hand, when the average particle size (D50) is within the preferable range, the fluidity of the powder at the time of tableting is more excellent, and it is advantageous in that the variation in the weight of the obtained pharmaceutical product can be further reduced. ..
The average particle size (D50) in the present invention means a volume-based average particle size measured by a laser diffraction method. In principle, it means the particle size at the time when particles having a certain volume are sieved in order from the smallest one and the particles corresponding to 50% of the volume are separated.
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）を調整する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジェットミルを用いる方法、ピンミルを用いる方法、フェザーミルを用いる方法、ボールミルを用いる方法、ハンマーミルを用いる方法、乳鉢を用いる方法などが挙げられる。 The method for adjusting the average particle size (D50) of irbesartan is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, a method using a jet mill, a method using a pin mill, or a method using a feather mill. , A method using a ball mill, a method using a hammer mill, a method using a mortar, and the like.
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるイルベサルタンの含有量としては、４５重量％以上であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５重量％超が好ましく、６５重量％超、７５重量％以下がより好ましい。前記イルベサルタンの含有量が４５重量％未満であると、製剤が大きくなり、患者の負担となることがあり、７５重量％を超えると、製造設備への付着が生じることがある。 The content of irbesartan in the irbesartan-containing pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it is 45% by weight or more, and can be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably more than 65% by weight, more than 65% by weight. , 75% by weight or less is more preferable. If the content of the irbesartan is less than 45% by weight, the preparation may become large and burden the patient, and if it exceeds 75% by weight, adhesion to the manufacturing equipment may occur.
＜その他の成分＞
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other ingredients>
The other ingredients in the irbesartan-containing pharmaceutical composition are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and additives usually used in the pharmaceutical field can be appropriately selected depending on the intended purpose, for example. Examples thereof include excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, sweeteners, flavoring agents, fragrances, fluidizing agents, coloring agents, stabilizers, pH adjusters, coating agents and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
As the other components in the irbesartan-containing pharmaceutical composition, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
The content of other components in the irbesartan-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 The excipient is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, mannitol (hereinafter, may be referred to as “D-mannitol”), corn starch, wheat starch, lactose (anhydrous). It may be a substance or a hydrate), sucrose, talc, purified gelatin, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, calcium silicate and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、部分α化デンプンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 The disintegrant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, corn starch, sodium starch glycolate, carmellose calcium, crospovidone, croscarmellose sodium, methyl cellulose, sodium carboxymethyl starch can be selected. , Low degree of substitution hydroxypropyl cellulose, carmellose, partially pregelatinized starch and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 The lubricant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated oil, beeswax, carnauba wax, polyethylene glycol 6000, sodium stearyl fumarate, etc. , Stearic acid and the like. These may be used alone or in combination of two or more.
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール部分けん化物などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。 The binder is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, and a partially saponified product of polyvinyl alcohol. These may be used alone or in combination of two or more.
前記イルベサルタン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。また、打錠用などの粉末であってもよい。 The dosage form of the irbesartan-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include uncoated tablets, chewable tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets and the like. Be done. Further, it may be a powder for tableting or the like.
−安息角−
前記イルベサルタン含有医薬組成物の安息角としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０°以下が好ましく、４５°以下がより好ましく、３１°以上、４５°以下が特に好ましい。前記安息角が、５０°を超えると、打錠時の粉末の流動性が不良となることがある。一方、前記安息角が前記好ましい範囲内であると、打錠時の粉末の流動性がより優れ、得られる製剤の重量のばらつきをより低減することができる点で、有利である。
本発明における安息角とは、粉体を円板上に自然落下させた状態で形成される円錐の母線と水平面とのなす角度をいう。例えば、Ａ．Ｂ．Ｄ．粉末特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて測定することができる。
-Angle of repose-
The angle of repose of the irbesartan-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 50 ° or less, more preferably 45 ° or less, and 31 ° or more and 45 ° or less. Especially preferable. If the angle of repose exceeds 50 °, the fluidity of the powder at the time of tableting may be poor. On the other hand, when the angle of repose is within the preferable range, the fluidity of the powder at the time of tableting is more excellent, and it is advantageous in that the variation in the weight of the obtained pharmaceutical product can be further reduced.
The angle of repose in the present invention refers to the angle formed by the generatrix of a cone formed by naturally dropping powder onto a disk and the horizontal plane. For example, A. B. D. It can be measured using a powder property measuring instrument (manufactured by Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.).
前記イルベサルタン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、造粒工程と、打錠工程と、必要に応じて更にその他の工程とを含む方法により製造することが好ましい。 The method for producing the irbesartan-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but includes a granulation step, a tableting step, and further other steps if necessary. It is preferably produced by the method.
前記造粒工程は、前記イルベサルタンと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを造粒し、イルベサルタン含有顆粒を得る工程である。
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、噴霧造粒法などが挙げられる。これらの中でも、撹拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
The granulation step is a step of granulating the irbesartan and, if necessary, a component selected from the other components to obtain irbesartan-containing granules.
The granulation method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include a wet granulation method.
The method of the wet granulation method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, a fluidized bed granulation method, a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a spray granulation method and the like can be used. Can be mentioned. Among these, the stirring granulation method is preferable.
The granulation conditions are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
前記打錠工程は、前記イルベサルタンと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合粉末（以下、「打錠用粉末」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
In the tableting step, a mixed powder of the irbesartan and, if necessary, a component selected from the other components (hereinafter, may be referred to as “tablet powder”) is tableted to obtain an uncoated tablet. This is the process of obtaining.
The method of locking is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include a method using a rotary locking machine.
The conditions for locking are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記イルベサルタン含有顆粒を乾燥する乾燥工程、前記イルベサルタン含有顆粒を整粒する整粒工程、前記イルベサルタン含有顆粒と、前記その他の成分とを混合し、打錠用粉末とする打錠用粉末調製工程、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコーティング錠を得るフィルムコーティング工程などが挙げられる。 The other steps are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, a drying step of drying the ilbesartane-containing granules, a sizing step of sizing the ylvesartane-containing granules, and the ilvesartane-containing granules. Examples thereof include a step of preparing a powder for tableting in which the granules and the other components are mixed to obtain a powder for tableting, and a film coating step of applying a coating solution to the uncoated tablets to obtain a film-coated tablet.
本発明のイルベサルタン含有医薬組成物は、平均粒子径（Ｄ５０）が８μｍ未満のイルベサルタンを用いており、打錠時の粉末の流動性が優れ、得られる製剤の重量のばらつきを低減することができる。
したがって、本発明は、平均粒子径（Ｄ５０）が８μｍ未満のイルベサルタンを用いることを特徴とするイルベサルタン含有医薬組成物の重量のばらつきを低減する方法にも関する。
The irbesartan-containing pharmaceutical composition of the present invention uses irbesartan having an average particle size (D50) of less than 8 μm, has excellent powder fluidity during tableting, and can reduce variations in the weight of the obtained pharmaceutical product. ..
Therefore, the present invention also relates to a method for reducing weight variation of an irbesartan-containing pharmaceutical composition, which comprises using irbesartan having an average particle size (D50) of less than 8 μm.
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
以下の実施例及び比較例において、イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折式粒度分布測定装置マスターサイザー３０００ＨｙｄｒｏＭＶ（マルバーン社製）を用いて、湿式法にて測定した。 In the following examples and comparative examples, the average particle size (D50) of irbesartan was measured by a wet method using a laser diffraction type particle size distribution measuring device Master Sizar 3000 HydroMV (manufactured by Malvern).
（実施例１）
以下のようにして、１錠中に７０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。なお、処方を表１に示す。
平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタン ３５０ｇと、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製） ２５ｇと、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製） ２５ｇとを高速撹拌造粒機（ＮＭＧ−５Ｌ、株式会社奈良機械製作所製）で混合し、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製） ５ｇを水 ２４５ｇに溶解した水溶液を前記高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加し、３００ｒｐｍで６分間撹拌し、湿式造粒を行い、イルベサルタン含有顆粒を得た。
前記イルベサルタン含有顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）で乾燥した。
前記乾燥後のイルベサルタン含有顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、株式会社パウレック製）にて整粒した。
前記整粒したイルベサルタン含有顆粒 ３２０ｇに、乳糖水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ３０ＧＲ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製） ７１ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製） ４ｇとを加え、混合し、打錠用粉末とした。
前記打錠用粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）で打錠して、重量約１４３ｍｇの素錠を得た。
(Example 1)
A pharmaceutical composition containing 70% by weight of irbesartan in one tablet was produced as follows. The prescription is shown in Table 1.
High-speed stirring of 350 g of ilvesartane having an average particle size (D50) of 3 μm, 25 g of crystalline cellulose (Theoras KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), and 25 g of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by FMC). An aqueous solution prepared by mixing with a granulator (NMG-5L, manufactured by Nara Kikai Seisakusho Co., Ltd.) and dissolving 5 g of hypromerose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Industry Co., Ltd.) in 245 g of water is mixed powder in the high-speed stirring granulator. And stirred at 300 rpm for 6 minutes, wet granulation was performed to obtain ilvesartane-containing granules.
The irbesartan-containing granules were dried in a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.).
The dried irbesartan-containing granules were sized by a crushing / classifying device (Komil, manufactured by Paulek Co., Ltd.).
To 320 g of the sized irbesartan-containing granules, 71 g of lactose hydrate (SuperTab30GR, manufactured by DFEpharma) and 4 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added and mixed to prepare a powder for tableting.
The tableting powder was locked with a rotary locking machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain an uncoated tablet having a weight of about 143 mg.
（実施例２）
前記実施例１において、平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタンを用いていた点を、平均粒子径（Ｄ５０）が６μｍのイルベサルタンを用いた以外は同様にして、１錠中に７０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。
(Example 2)
In the first embodiment, irbesartan having an average particle size (D50) of 3 μm was used, except that irbesartan having an average particle size (D50) of 6 μm was used. A pharmaceutical composition containing irbesartan was produced.
（比較例１）
前記実施例１において、平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタンを用いていた点を、平均粒子径（Ｄ５０）が１０μｍのイルベサルタンを用いた以外は同様にして、１錠中に７０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。
(Comparative Example 1)
In the first embodiment, irbesartan having an average particle size (D50) of 3 μm was used, except that irbesartan having an average particle size (D50) of 10 μm was used. A pharmaceutical composition containing irbesartan was produced.
（実施例３）
以下のようにして、１錠中に６０重量％のイルベサルタンを含有する医薬組成物を製造した。なお、処方を表２に示す。
平均粒子径（Ｄ５０）が３μｍのイルベサルタン １８０ｇと、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２、旭化成ケミカルズ株式会社製） １５ｇと、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ社製） １５ｇとを高速撹拌造粒機（ＶＧ−０１、株式会社パウレック製）で混合し、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製） ３ｇを水 １０７ｇに溶解した水溶液を前記高速撹拌造粒機内の混合粉末に添加し、６００ｒｐｍで５分間撹拌し、湿式造粒を行い、イルベサルタン含有顆粒を得た。
前記イルベサルタン含有顆粒を流動層乾燥機（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）で乾燥した。
前記乾燥後のイルベサルタン含有顆粒を粉砕・分級装置（コーミル、株式会社パウレック製）にて整粒した。
前記整粒したイルベサルタン含有顆粒 １７０ｇに、乳糖水和物（ＳｕｐｅｒＴａｂ３０ＧＲ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製） ６７ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製） ３ｇとを加え、混合し、打錠用粉末とした。
前記打錠用粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）で打錠して、重量約１６７ｍｇの素錠を得た。
(Example 3)
A pharmaceutical composition containing 60% by weight of irbesartan in one tablet was produced as follows. The prescription is shown in Table 2.
High-speed stirring of 180 g of ilvesartane having an average particle size (D50) of 3 μm, 15 g of crystalline cellulose (Theoras KG-802, manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), and 15 g of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by FMC). Mix with a granulator (VG-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.), and add an aqueous solution prepared by dissolving 3 g of hypromerose (TC-5E, manufactured by Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) in 107 g of water to the mixed powder in the high-speed stirring granulator. Then, the mixture was stirred at 600 rpm for 5 minutes and wet granulated to obtain ilvesartane-containing granules.
The irbesartan-containing granules were dried in a fluidized bed dryer (MP-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.).
The dried irbesartan-containing granules were sized by a crushing / classifying device (Komil, manufactured by Paulek Co., Ltd.).
To 170 g of the sized irbesartan-containing granules, 67 g of lactose hydrate (SuperTab30GR, manufactured by DFEpharma) and 3 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd.) were added and mixed to prepare a powder for tableting.
The tableting powder was locked with a rotary locking machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) to obtain an uncoated tablet having a weight of about 167 mg.
（評価１）
前記実施例１〜３、及び比較例１で製造した錠剤の重量のばらつきを測定した結果を表３に示す。
なお、「錠剤重量平均値」は、錠剤１０錠の重量測定値の平均値であり、「標準偏差ＳＤ」は、錠剤１０錠の重量測定値をもとにＳＴＤＥＶ関数を用いて算出したものであり、「変動係数ＣＶ」は、下記式（１）で算出したものである。
変動係数ＣＶ＝１００×標準偏差ＳＤ／錠剤重量平均値 ・・・ 式（１）
(Evaluation 1)
Table 3 shows the results of measuring the variation in weight of the tablets produced in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1.
The "table weight average value" is the average value of the weight measurement values of 10 tablets, and the "standard deviation SD" is calculated using the STDEV function based on the weight measurement values of 10 tablets. Yes, the "coefficient of variation CV" is calculated by the following formula (1).
Coefficient of variation CV = 100 x standard deviation SD / average tablet weight ... Equation (1)
（評価２）
前記実施例１〜３、及び比較例１で製造した打錠用粉末の安息角を測定した結果を表３に示す。
なお、安息角は、Ａ．Ｂ．Ｄ．粉末特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて以下の方法で測定した。試料用ホッパーに投入した試料を、振動棒、振動網、試料排出ロート、及び試料排出ノズルを通し、安息角試料台の円板上に落下させ山を作り、前記山の角度を異なる向き３ヶ所から角度計で測定した。前記操作を３度繰り返し行い、その平均値を安息角とした。
(Evaluation 2)
Table 3 shows the results of measuring the angle of repose of the tableting powder produced in Examples 1 to 3 and Comparative Example 1.
The angle of repose is A. B. D. It was measured by the following method using a powder property measuring instrument (manufactured by Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.). The sample put into the sample hopper is passed through a vibrating rod, a vibration net, a sample discharge funnel, and a sample discharge nozzle, and dropped onto the disk of the rest angle sample table to form a mountain. Was measured with an angle meter. The above operation was repeated 3 times, and the average value was taken as the angle of repose.
表３の結果から、平均粒子径（Ｄ５０）が８μｍ未満のイルベサルタンを用いた実施例１〜３の錠剤では、イルベサルタンを高含有量としつつも、打錠時の粉末の流動性が優れ、重量のばらつきが少ない錠剤が得られることが示された。
From the results in Table 3, the tablets of Examples 1 to 3 using irbesartan having an average particle size (D50) of less than 8 μm have a high content of irbesartan, but have excellent fluidity of the powder at the time of tableting and are heavy. It was shown that tablets with less variation in
Claims (7)
前記イルベサルタン含有医薬組成物におけるイルベサルタンの含有量が、４５重量％以上であり、
前記イルベサルタンの平均粒子径（Ｄ５０）が、２μｍ〜７μｍであり、
顆粒状のイルベサルタン含有湿式造粒物を含むことを特徴とするイルベサルタン含有医薬組成物（ただし、ポリソルベート、液体ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、及び液体パラフィンのいずれかを含有するものを除く）。 An irbesartan-containing pharmaceutical composition
The content of irbesartan in the irbesartan-containing pharmaceutical composition is 45% by weight or more.
The average particle size of the irbesartan (D50) is, Ri 2μm~7μm der,
Irbesartan-containing pharmaceutical compositions comprising granular irbesartan-containing wet granules (excluding those containing any of polysorbate, liquid polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, and liquid paraffin) .
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