JP6885581B2 - How to estimate the cutoff value in gastrin measurement - Google Patents
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Description
本発明は、ガストリン測定におけるカットオフ値の推定方法等に関する。 The present invention relates to a method for estimating a cutoff value in gastrin measurement and the like.
ガストリンは胃の幽門前庭部及び十二指腸粘膜に存在するＧ細胞にて産生される消化管ホルモンである。ガストリンは、胃酸の分泌機能を刺激する作用をもっており、その産生は胃の健常性と密接に関連する。例えば、ガストリノーマと呼ばれる疾患が生じている場合には、ガストリンが過剰に産生されて胃酸分泌が亢進し、胃潰瘍が生じる。この種の疾患はゾリンジャー・エリソン（Zollinger Ellison）症候群として知られている。一方、萎縮性胃炎や悪性貧血といった疾患が生じている場合には、それらの疾患に伴う胃酸分泌の低下を補うべくＧ細胞にてガストリンの産生が促され、結果としてガストリンが増加する。したがって、ガストリンの濃度が高くなれば何らかの疾患が生じていると推定することができる。 Gastrin is a gastrointestinal hormone produced by G cells present in the pyloric antrum of the stomach and duodenal mucosa. Gastrin has the effect of stimulating the secretory function of gastric acid, and its production is closely related to the health of the stomach. For example, when a disease called gastrinoma occurs, gastrin is overproduced, gastric acid secretion is enhanced, and gastric ulcer occurs. This type of disease is known as Zollinger Ellison Syndrome. On the other hand, when diseases such as atrophic gastritis and pernicious anemia occur, the production of gastrin is promoted in G cells in order to compensate for the decrease in gastric acid secretion associated with those diseases, and as a result, gastrin increases. Therefore, if the concentration of gastrin is high, it can be estimated that some kind of disease has occurred.
血中にて検出されるガストリンの大半は、アミノ酸残基が３４のガストリン３４と、アミノ酸残基が１７のガストリン１７である。それらのガストリン３４、１７を胃の健常性の評価のための指標（バイオマーカ）として利用することは従来より種々提案されている。例えば、血清サンプル中のペプシノーゲンＩ及びガストリン１７の濃度を測定し、その測定値を基準値及びカットオフ値と比較して消化性潰瘍の危険性を評価する方法が提案されている（特許文献１参照）。ヒトから採取した生物学的サンプルのペプシノーゲン、ガストリン１７及びヘリコバクターピロリ菌抗体をバイオマーカとして測定し、その測定値をカットオフ値又は基準範囲と比較して萎縮性胃炎等のリスクを評価する方法も提案されている（特許文献２及び３参照）。しかしながら、日常の臨床においては、難治性胃潰瘍や膵臓に特殊な腫瘍が存在する場合といったように、ガストリノーマが疑われる限られた場合にガストリンの測定が実施されており、それ以外の場面でガストリンが測定される例は少ない。 Most of the gastrins detected in blood are gastrin 34 having an amino acid residue of 34 and gastrin 17 having an amino acid residue of 17. Various proposals have been made conventionally to use these gastrins 34 and 17 as indicators (biomarkers) for evaluating the health of the stomach. For example, a method has been proposed in which the concentrations of pepsinogen I and gastrin 17 in a serum sample are measured, and the measured values are compared with a reference value and a cutoff value to evaluate the risk of peptic ulcer (Patent Document 1). reference). There is also a method of measuring the pepsinogen, gastrin 17 and Helicobacter pylori antibody of a biological sample collected from humans as biomarkers and comparing the measured values with the cutoff value or the reference range to evaluate the risk of atrophic gastritis and the like. It has been proposed (see Patent Documents 2 and 3). However, in daily clinical practice, gastrin is measured in limited cases where gastrinoma is suspected, such as intractable gastric ulcer or the presence of a special tumor in the pancreas. There are few examples to be measured.
ガストリンの測定が臨床的に限られてきた経緯から、ガストリンの測定値に関する検討は必ずしも十分に行われておらず、ガストリン測定に用いられる各種の測定キットでは、相当以前に提唱されたカットオフ値が現在もそのまま指定されている。例えば、ガストリン３４及び１７の総和を測定するキットにおいては、２００ｐｇ／ｍＬ以下（株式会社エスアールエル、株式会社ファルコバイオシステムズ）が正常な範囲として指定されており、富士レビオ株式会社が製造販売する血中ガストリン量測定用キットである「ガストリン・リアキットＩＩ」（「リアキット」はアボットジャパン株式会社の登録商標）の添付文書でも２００ｐｇ／ｍＬ以下が正常範囲として指定されている。３７〜１７２ｐｇ／ｍＬ（株式会社ＬＳＩメディエンス）、３０〜１５０ｐｇ／ｍＬ（シスメック株式会社）といった範囲を正常として指定する例もある。なお、ガストリンを低下させる作用をもつ疾患は特には存在しないと認識されており、ガストリンの測定値が低いことは一般的には問題視されない。 Due to the clinical limitation of gastrin measurement, the measurement value of gastrin has not always been sufficiently studied, and the cut-off value proposed long ago in various measurement kits used for gastrin measurement. Is still specified as it is. For example, in the kit for measuring the total amount of gastrins 34 and 17, 200 pg / mL or less (SRL, Inc., Falco Biosystems Co., Ltd.) is specified as a normal range, and the blood manufactured and sold by Fujirebio Co., Ltd. The package insert of "Gastrin Rear Kit II" ("Rear Kit" is a registered trademark of Abbott Japan Co., Ltd.), which is a kit for measuring the amount of gastrin, also specifies 200 pg / mL or less as the normal range. In some cases, the range of 37 to 172 pg / mL (LSI Medience Corporation) and 30 to 150 pg / mL (Sysmex Corporation) is specified as normal. It is recognized that there is no particular disease having an action of lowering gastrin, and a low measured value of gastrin is not generally regarded as a problem.
一方、胃の健常性に関する評価手法の研究は鋭意進められている。例えばペプシノーゲン検査とヘリコバクターピロリ菌抗体価の検査とを組み合わせて胃癌のリスクを評価するＡＢＣ検診といった評価方法が提案され、既に広範囲で実施されている。ＡＢＣ検診では、ピロリ菌抗体価の測定値とペプシノーゲンの測定値とに基づいて、症例がＡ〜Ｄの４つの群に区分される。Ａ群はいずれの検査でも陰性と判定された症例の群、Ｂ群はヘリコバクターピロリ菌抗体価の検査結果が陽性で、かつペプシノーゲンの検査結果が陰性と判定された症例の群、Ｃ群はいずれの検査結果でも陽性と判定された症例の群、Ｄ群はヘリコバクターピロリ菌抗体価の検査結果が陰性で、かつペプシノーゲンの検査結果が陽性と判定された症例の群である。Ｃ群は胃癌のリスクが高い群、Ｄ群はリスクがさらに高い群である。 On the other hand, research on evaluation methods for gastric health is being enthusiastically pursued. For example, an evaluation method such as an ABC test for evaluating the risk of gastric cancer by combining a pepsinogen test and a test for Helicobacter pylori antibody titer has been proposed and has already been widely implemented. In ABC screening, cases are divided into four groups A to D based on the measured values of Helicobacter pylori antibody titer and pepsinogen. Group A is a group of cases that are negative in any of the tests, group B is a group of cases that are positive in the antibody titer of Helicobacter pylori and the test result of pepsinogen is negative, and group C is any of them. Group D is a group of cases in which the test result of Helicobacter pylori is also negative, and group D is a group of cases in which the test result of pepsinogen is positive. Group C is a group with a high risk of gastric cancer, and group D is a group with an even higher risk.
しかしながら、ＡＢＣ検診にてＣ群と判定された症例に関してガストリンを測定すると、その測定値は１２２〜３１７ｐｇ／ｍＬの範囲で分布し、中央値は１６８ｐｇ／ｍＬである。上述したガストリンの正常範囲に照らせば、Ｃ群の症例のおよそ半数はガストリン測定において正常と判定されることになる。 However, when gastrin was measured for a case determined to be group C by ABC screening, the measured value was distributed in the range of 122 to 317 pg / mL, and the median value was 168 pg / mL. In light of the above-mentioned normal range of gastrin, about half of the cases in group C are judged to be normal by gastrin measurement.
本発明は上述した事情に鑑みてなされたもので、胃の健常性を適切に評価するためにガストリン測定キットにて指定されるべきカットオフ値を推定する方法を提供することを目的とする。
The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a way to estimate the cutoff value should be specified by gastrin measurement kit in order to properly evaluate the health of the stomach ..
本発明の一態様に係るカットオフ値の推定方法は、個体群のそれぞれに対するヘリコバクターピロリ菌検査、及びペプシノーゲン検査のそれぞれの検査結果に基づいて前記個体群を胃の健常性に関する正常群と疾患群とに区分する手順と、前記正常群及び前記疾患群のそれぞれの個体から取得した血液サンプルを対象として所定の測定キットにてガストリンを測定したときの測定値に基づいて、前記測定キットに関して指定されるべきカットオフ値を推定する手順と、を含むものである。 In the method for estimating the cutoff value according to one aspect of the present invention, the population is divided into a normal group and a disease group related to gastric health based on the test results of the Helicobacter pylori test and the pepsinogen test for each of the populations. Designated with respect to the measurement kit based on the procedure of dividing into the above and the measured value when gastrin was measured with a predetermined measurement kit for blood samples obtained from each individual of the normal group and the disease group. It includes a procedure for estimating the cutoff value to be taken.
上記態様の推定方法によれば、胃癌リスクを評価するために実施されるヘリコバクターピロリ菌検査と、ペプシノーゲン検査とのそれぞれの検査結果に基づいて個体群を胃の健常性に関する正常群と疾患群とに区分しているので、所定の測定キットに関するガストリン測定値のカットオフ値を推定する前提として、胃が正常な個体に関してその測定キットで測定されるガストリン測定値の分布と、胃が疾患を有している個体に関してその測定キットで測定されるガストリン測定値の分布とを求めることができる。そして、正常群及び疾患群のそれぞれの個体におけるガストリン測定値の分布を利用すれば、その測定キットにて指定されるべきカットオフ値を推定することができる。 According to the estimation method of the above aspect, the population is divided into a normal group and a disease group related to gastric health based on the respective test results of the Helicobacter pylori test performed to evaluate the risk of gastric cancer and the pepsinogen test. As a premise for estimating the cutoff value of gastrin measurement value for a predetermined measurement kit, the distribution of gastrin measurement value measured by the measurement kit for an individual with a normal stomach and the stomach have a disease. It is possible to obtain the distribution of gastrin measurement values measured by the measurement kit for the individual. Then, by using the distribution of the gastrin measurement values in each individual of the normal group and the disease group, the cutoff value to be specified by the measurement kit can be estimated.
上記態様に係る推定方法の一形態において、前記区分する手順では、前記個体群のそれぞれから取得した血液サンプルにおけるヘリコバクターピロリ菌抗体価、及びペプシノーゲンの測定値（一例として、ペプシノーゲンＩの値、及びペプシノーゲンＩとＩＩの比率（ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比）の少なくともいずれか一方の測定値）とのそれぞれ測定値に基づいて前記個体群を前記正常群と前記疾患群とに区分してもよい。これによれば、個体群から取得した血液サンプルを用いて正常群の個体と疾患群の個体とを区別し、ガストリン測定も個体群から取得した血液サンプルを用いて行うので、カットオフ値の推定に必要な手間や負担を軽減することができる。 In one form of the estimation method according to the above aspect, in the procedure for classifying, the helicobacter pyrori antibody titer in the blood sample obtained from each of the populations and the measured value of pepsinogen (for example, the value of pepsinogen I and the value of pepsinogen). The population may be divided into the normal group and the disease group based on the measured values of at least one of the ratios of I and II (pepsinogen I / II ratio). According to this, the blood sample obtained from the population is used to distinguish between the individual in the normal group and the individual in the disease group, and the gastrin measurement is also performed using the blood sample obtained from the population, so that the cutoff value is estimated. It is possible to reduce the labor and burden required for this.
上記形態の推定方法において、前記区分する手順では、前記ヘリコバクターピロリ菌抗体価の測定値、及び前記ペプシノーゲンの測定値のそれぞれが正常な範囲にある個体を前記正常群に区分してもよい。このような要件を満たす個体の胃は正常と定義することが可能であり、係る要件を満たす個体を正常群に区分することにより、カットオフ値を推定する基準となるべき正常群と疾患群とを精確に選別し、カットオフ値の推定精度を高めることができる。なお、ヘリコバクターピロリ菌抗体価に関しては、一般的には測定感度未満であれば「正常」と評価されるので、測定感度未満の範囲を「正常な範囲」とすることができる。もっとも、感度や特異度が高い測定キットでは、ヘリコバクターピロリ菌抗体価の測定値がその測定キットの測定感度以上であっても、カットオフ値未満あれば「正常」とみなすべき場合も想定される。そのような場合には、ヘリコバクターピロリ菌抗体価の測定値が、その測定に用いたキットにおけるカットオフ値未満の場合に、ヘリコバクターピロリ菌抗体価検の測定値に関しては正常な範囲にあると判断してもよい。 In the above-mentioned estimation method of the above-described method, in the classification procedure, individuals in which the measured values of the Helicobacter pylori antibody titer and the measured values of pepsinogen are in the normal range may be classified into the normal group. The stomach of an individual who meets these requirements can be defined as normal, and by classifying individuals who meet such requirements into the normal group, the normal group and the disease group that should be the criteria for estimating the cutoff value Can be accurately selected and the estimation accuracy of the cutoff value can be improved. Regarding the antibody titer of Helicobacter pylori, if it is less than the measurement sensitivity, it is generally evaluated as "normal", so that the range less than the measurement sensitivity can be regarded as the "normal range". However, in a measurement kit with high sensitivity and specificity, even if the measurement value of Helicobacter pylori antibody titer is equal to or higher than the measurement sensitivity of the measurement kit, it may be considered as "normal" if it is less than the cutoff value. .. In such a case, if the measured value of Helicobacter pylori antibody titer is less than the cutoff value in the kit used for the measurement, it is judged that the measured value of Helicobacter pylori antibody titer is within the normal range. You may.
上記態様の推定方法において、前記推定する手順では、前記正常群を基準群としてＲＯＣ解析を実施することにより前記カットオフ値を推定してもよい。ＲＯＣ解析は、カットオフ値を推定する統計学的手法として医療分野で頻繁に利用されている。したがって、かかる解析手法を用いることにより、カットオフ値の推定に関する信頼性、合理性を十分に担保することができる。 In the estimation method of the above aspect, in the estimation procedure, the cutoff value may be estimated by performing ROC analysis using the normal group as a reference group. ROC analysis is frequently used in the medical field as a statistical method for estimating cutoff values. Therefore, by using such an analysis method, the reliability and rationality of the estimation of the cutoff value can be sufficiently ensured.
本発明の一形態に係るカットオフ値の推定方法を以下に説明する。本形態の推定方法は、個体群を胃の健常性に関する正常群とそれ以外の疾患群とに区別する手順と、正常群及び疾患群のそれぞれのガストリン測定値に基づいて、ガストリン測定におけるカットオフ値を推定する手順とを含む。正常群と疾患群との区分は、「正常な胃」の定義に基づいて行われる。「正常な胃」は、個体群のそれぞれに対するヘリコバクターピロリ菌（以下、ピロリ菌と略称することがある。）検査、及びペプシノーゲン検査のそれぞれの検査結果と関連付けて定義される。ピロリ菌検査、及びペプシノーゲン検査は、一例として、個体群のそれぞれから採取した血液サンプル中のピロリ菌抗体価、及びペプシノーゲンをそれぞれ測定することにより実施することができる。以下では、そのような検査を実施する場合を例として説明を続ける。血液サンプルは一例として血清サンプルであるが、血漿サンプルが用いられてもよい。ピロリ菌と胃癌との間には関連性があることが知られており、ピロリ菌が感染すると胃粘膜の萎縮が進行して胃癌のリスクが高まる。ピロリ菌の感染の有無はピロリ菌抗体価の検査によって判定することができる。また、胃粘膜の萎縮が進行しているか否かはペプシノーゲンの検査により判定することができる。 A method for estimating the cutoff value according to one embodiment of the present invention will be described below. The estimation method of this embodiment is a cut-off in gastrin measurement based on a procedure for distinguishing a population into a normal group related to gastric health and a non-normal group and a gastrin measurement value of each of the normal group and the disease group. Includes procedures for estimating values. The distinction between the normal group and the disease group is made based on the definition of "normal stomach". "Normal stomach" is defined in association with the respective test results of the Helicobacter pylori (hereinafter, may be abbreviated as Helicobacter pylori) test and the pepsinogen test for each of the populations. The Helicobacter pylori test and the pepsinogen test can be carried out, for example, by measuring the antibody titer of Helicobacter pylori and pepsinogen in blood samples collected from each of the populations. In the following, the description will be continued by taking the case of performing such an inspection as an example. The blood sample is a serum sample as an example, but a plasma sample may be used. It is known that there is a relationship between Helicobacter pylori and gastric cancer, and when infected with Helicobacter pylori, atrophy of the gastric mucosa progresses and the risk of gastric cancer increases. The presence or absence of Helicobacter pylori infection can be determined by testing for Helicobacter pylori antibody titer. In addition, whether or not the atrophy of the gastric mucosa is progressing can be determined by a pepsinogen test.
ピロリ菌抗体価の検査においては、カットオフ値が１０Ｕ／ｍＬ（液体１ｍＬ中におけるピロリ菌抗体の量）とされており、カットオフ値よりも抗体価が高い場合に陽性判定される。測定されるピロリ菌抗体はＩｇＧ抗体が典型例であるが、一部の測定キットではＩｇＧ抗体以外も測定されることがある。しかしながら、ピロリ菌抗体価が３．０〜９．９Ｕ／ｍＬの範囲であっても、その概ね半数はピロリ菌に感染していることが明らかにされている。したがって、ピロリ菌抗体価に関しては、測定感度未満（３．０Ｕ／ｍＬ未満）であることを「正常な胃」の要件の一つとして設定する。つまり、ピロリ菌抗体価の測定に関しては、測定値が測定感度未満の範囲を「正常な範囲」として設定する。なお、上記の値は、栄研化学株式会社の測定キットである「Ｅプレート”栄研”Ｈ．ピロリ抗体ＩＩ」を利用する場合の値である。当該測定キットを用いた場合において、ピロリ菌抗体価が３．０Ｕ／ｍＬ以上はピロリ菌感染症例が含まれている可能性があることは、例えば以下の論文（１）〜（３）にて示唆されている。
（１）望月ら 人間ドックにおける胃癌リスク評価（ABC分類）の有用性と課題 日本消化器がん検診学会雑誌 2014; 52: 545-555.
（２）鈴木ら ピロリ菌感染症の診療をめぐる最新知識―胃がん検診再考と国民総除菌、胃がん撲滅へー 総合検診 2014; 41: 444-450.
（３）Kishikawa H, Kimura K, Ito A, et al. Predictors of gastric neoplasia in cases negative for Helicobacter pylori antibody and with normal pepsinogen. Anticancer Res 2015, 35: 6765-71.
In the test for Helicobacter pylori antibody titer, the cutoff value is 10 U / mL (the amount of Helicobacter pylori antibody in 1 mL of liquid), and a positive judgment is made when the antibody titer is higher than the cutoff value. An IgG antibody is a typical example of the Helicobacter pylori antibody to be measured, but some measurement kits may measure other than the IgG antibody. However, even if the H. pylori antibody titer is in the range of 3.0 to 9.9 U / mL, it has been clarified that about half of them are infected with H. pylori. Therefore, regarding the antibody titer of Helicobacter pylori, it is set as one of the requirements of "normal stomach" that it is less than the measurement sensitivity (less than 3.0 U / mL). That is, regarding the measurement of the Helicobacter pylori antibody titer, the range in which the measured value is less than the measurement sensitivity is set as the "normal range". The above values are values when "E plate" Eiken "H. pylori antibody II", which is a measurement kit of Eiken Chemical Co., Ltd., is used. When using the measurement kit, it is possible that cases of Helicobacter pylori infection are included when the antibody titer of Helicobacter pylori is 3.0 U / mL or more, for example, in the following papers (1) to (3) It has been suggested.
(1) Usefulness and issues of gastric cancer risk assessment (ABC classification) in Mochizuki et al. Journal of Japan Gastroenterological Cancer Screening Society 2014; 52: 545-555.
(2) Suzuki et al. Latest knowledge on medical treatment for Helicobacter pylori infection-Reconsideration of gastric cancer screening, national total eradication, and eradication of gastric cancer-Comprehensive screening 2014; 41: 444-450.
(3) Kishikawa H, Kimura K, Ito A, et al. Predictors of gastric neoplasia in cases negative for Helicobacter pylori antibody and with normal pepsinogen. Anticancer Res 2015, 35: 6765-71.
なお、ピロリ菌抗体価の測定に関しては、測定に用いるキットに応じて感度や特異度が異なっている。そのため、測定感度未満よりも高い測定値が得られた場合でも、その測定値を「正常な範囲」とみなすことが可能なほど感度及び特異度が極めて高い測定キットが存在し、あるいは今後提供されることが予想される。このような場合には、測定キットにおけるカットオフ値を基準として、ピロリ菌抗体価の測定値が「正常な範囲」内か否かを判別してもよい。 Regarding the measurement of Helicobacter pylori antibody titer, the sensitivity and specificity differ depending on the kit used for the measurement. Therefore, even if a measurement value higher than the measurement sensitivity is obtained, a measurement kit having extremely high sensitivity and specificity that can be regarded as a "normal range" exists or will be provided in the future. Is expected to occur. In such a case, it may be determined whether or not the measured value of the Helicobacter pylori antibody titer is within the "normal range" based on the cutoff value in the measurement kit.
一方、ペプシノーゲンの検査においては、ペプシノーゲンＩの値、及びペプシノーゲンＩ、ＩＩの比率（ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比）を測定することが通例である。ペプシノーゲンＩの値に関するカットオフ値は７０ｎｇ／ｍＬ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比に関するカットオフ値は３であり、いずれかの測定値がカットオフ値より大きければ陰性と判定され、両者の測定値がカットオフ値以下であれば陽性（萎縮あり）と判定される。よって、ペプシノーゲン検査の結果が正常、つまり陰性判定される正常な範囲にあることを「正常な胃」の要件の他の一つとして設定する。ちなみに、ペプシノーゲンＩの値が７０ｎｇ／ｍＬ以下で、かつペプシノーゲンの比率（ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比）が３以下である場合には胃粘膜が萎縮しているとみなすべきであることは、例えば以下の論文（４）、（５）にて指摘されている。
（４）Miki K. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels - "ABC method". Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, vol. 87, no. 7, pp. 405-414, 2011.
（５）Yamaguchi Y, Nagata Y, Hiratsuka R, et al. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels-the ABC method. Digestion 2016;93:13-18.
On the other hand, in the pepsinogen test, it is customary to measure the value of pepsinogen I and the ratio of pepsinogen I and II (pepsinogen I / II ratio). The cutoff value for the pepsinogen I value is 70 ng / mL, the cutoff value for the pepsinogen I / II ratio is 3, and if any of the measured values is larger than the cutoff value, it is judged as negative, and both measured values are cut. If it is below the off value, it is judged to be positive (with atrophy). Therefore, it is set as one of the other requirements of "normal stomach" that the result of the pepsinogen test is normal, that is, in the normal range where a negative judgment is made. By the way, when the value of pepsinogen I is 70 ng / mL or less and the ratio of pepsinogen (pepsinogen I / II ratio) is 3 or less, it should be considered that the gastric mucosa is atrophied. It is pointed out in the papers (4) and (5).
(4) Miki K. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels-"ABC method". Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci, vol. 87, no. 7, pp. 405 -414, 2011.
(5) Yamaguchi Y, Nagata Y, Hiratsuka R, et al. Gastric cancer screening by combined assay for serum anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen levels-the ABC method. Digestion 2016; 93: 13-18.
ピロリ菌抗体価、及びペプシノーゲンのそれぞれの検査結果に関する要件を上記の通り設定した上で、表１に示すように、両要件のいずれもが満たされる症例を「正常な胃」として定義し、それ以外の症例を疾患とする。そして、個体群から採取した血清サンプルのピロリ菌抗体価、及びペプシノーゲンの検査を実施し、「正常な胃」の定義に当てはまる個体を正常群に、定義に当てはまらない個体を疾患群にそれぞれ区分する。 After setting the requirements for each test result of Helicobacter pylori antibody titer and pepsinogen as described above, as shown in Table 1, cases in which both requirements are satisfied are defined as "normal stomach". Cases other than are considered as diseases. Then, the H. pylori antibody titer and pepsinogen of the serum sample collected from the population are tested, and the individuals who meet the definition of "normal stomach" are classified into the normal group, and the individuals who do not meet the definition are classified into the disease group. ..
以上のようにして正常群及び疾患群を区分した後、各群に対するガストリン測定の結果に基づいてガストリン測定におけるカットオフ値を推定する。この場合、ガストリンの測定には、カットオフ値を推定しようとする測定キット（推定対象キット）が用いられる。なお、ガストリン測定は、ピロリ菌抗体価及びペプシノーゲンの測定時に併せて実施されてもよいし、正常群と疾患群との区分後に実施されてもよい。ただし、ガストリン測定にあたっては空腹時の採血が必要である。カットオフ値の推定にはＲＯＣ（Reciever Operating Characteristicの略）解析を用いることができる。例えば、正常な胃を有する正常群をコントロール群（陰性判定される基準群）とし、正常群におけるガストリン測定値の分布と、疾患群におけるガストリン測定値の分布とから、感度及び特異度が最も優れた値を特定し、得られた値をカットオフ値として推定することができる。なお、感度は、陽性と判定されるべき個体を正しく陽性と判定する確率、特異度は陰性と判定されるべき個体を正しく陰性と判定する確率である。ただし、カットオフ値を推定する手法はＲＯＣ解析に限らない。例えば、ＲＣＤ（Relative Cumulative Distributionの略）曲線を利用したカットオフ値の推定手法等が用いられてもよい。 After classifying the normal group and the disease group as described above, the cutoff value in the gastrin measurement is estimated based on the result of the gastrin measurement for each group. In this case, a measurement kit (estimation target kit) for estimating the cutoff value is used for the measurement of gastrin. The gastrin measurement may be carried out at the same time as the measurement of the Helicobacter pylori antibody titer and the pepsinogen, or may be carried out after the normal group and the disease group are classified. However, fasting blood sampling is required for gastrin measurement. ROC (abbreviation of Reciever Operating Characteristic) analysis can be used to estimate the cutoff value. For example, the normal group having a normal stomach is set as the control group (reference group to be judged negative), and the sensitivity and specificity are the best from the distribution of gastrin measurement values in the normal group and the distribution of gastrin measurement values in the disease group. The value can be specified and the obtained value can be estimated as the cutoff value. The sensitivity is the probability that an individual that should be determined to be positive is correctly determined to be positive, and the specificity is the probability that an individual that should be determined to be negative is correctly determined to be negative. However, the method for estimating the cutoff value is not limited to ROC analysis. For example, a cutoff value estimation method using an RCD (abbreviation of Relative Cumulative Distribution) curve may be used.
次に、上記の形態を実際の臨床現場に適用してガストリン測定のカットオフ値を推定した具体例を説明する。まず、６０４例の個体（ヒト）から血清サンプルを採取し、各サンプルに対して、ペプシノーゲン法によるペプシノーゲンＩの値、及びペプシノーゲンＩ／ＩＩ比の測定、ピロリ菌抗体価の測定、及びガストリンの測定を実施した。各測定に用いた測定キットは次の通りである。
ペプシノーゲン測定：アボットジャパン株式会社の「ペプシノーゲン・リアキット」
ピロリ菌抗体価測定：栄研化学株式会社の「Ｅプレート”栄研”Ｈ．ピロリ抗体ＩＩ」
ガストリン測定」富士レビオ株式会社の「ガストリン・リアキットＩＩ」
Next, a specific example in which the cutoff value of gastrin measurement is estimated by applying the above form to an actual clinical site will be described. First, serum samples were collected from 604 individuals (humans), and for each sample, the pepsinogen I value and the pepsinogen I / II ratio were measured, the Helicobacter pylori antibody titer was measured, and gastrin was measured. Was carried out. The measurement kit used for each measurement is as follows.
Pepsinogen measurement: "Pepsinogen rear kit" from Abbott Japan Co., Ltd.
Helicobacter pylori antibody titer measurement: "E plate" Eiken "H. pylori antibody II" from Eiken Chemical Co., Ltd.
Gastrin measurement "Fujirebio Co., Ltd." Gastrin rear kit II "
次に、上述した「正常な胃」の定義を満たす個体を正常群、満たさない個体を疾患群として区分した。正常群は２４０例、疾患群は３６４例であった。次に、正常群をコントロール群として、正常群におけるガストリン測定値の分布、及び疾患群におけるガストリン測定値の分布に基づきＲＯＣ解析を実施した。ちなみに、正常群におけるガストリン測定値の平均値は７９．３８ｐｇ／ｍＬ、中央値は７２．００ｐｇ／ｍＬ、標準偏差は３７．５４ｐｇ／ｍＬ、疾患群におけるガストリン測定値の平均値は３０４．１４ｐｇ／ｍＬ、中央値は１２５．００ｐｇ／ｍＬ、標準偏差は８１５．４７ｐｇ／ｍＬであった。ガストリンの測定結果に基づくＲＯＣ解析の結果を図１に示す。図中の曲線がＲＯＣ曲線である。図中のＲＯＣ曲線上で左上隅（感度及び特異度がいずれも１．０となる点）から最も距離が小さくなる点（図中に黒丸で示す）をカットオフ値として推定したところ、得られたカットオフ値は９２．０ｐｇ／ｍＬであり、その際の感度は０．７３６、特異度は０．８００であった。 Next, individuals satisfying the above definition of "normal stomach" were classified as a normal group, and individuals not satisfying the above definition were classified as a disease group. There were 240 cases in the normal group and 364 cases in the disease group. Next, with the normal group as the control group, ROC analysis was performed based on the distribution of gastrin measurements in the normal group and the distribution of gastrin measurements in the disease group. By the way, the average value of gastrin measurement in the normal group is 79.38 pg / mL, the median is 72.00 pg / mL, the standard deviation is 37.54 pg / mL, and the average value of gastrin measurement in the disease group is 304.14 pg / The median value was 125.00 pg / mL and the standard deviation was 815.47 pg / mL. The result of ROC analysis based on the measurement result of gastrin is shown in FIG. The curve in the figure is the ROC curve. The point on the ROC curve in the figure where the distance from the upper left corner (the point where both sensitivity and specificity are 1.0) is the smallest (indicated by the black circle in the figure) is estimated as the cutoff value. The cutoff value was 92.0 pg / mL, and the sensitivity was 0.736 and the specificity was 0.800.
本例で推定されたカットオフ値は、ガストリン測定で用いた富士レビオ株式会社の測定キットではカットオフ値が２００ｐｇ／ｍＬと指定されている。その指定値と比較すると、上記の例で推定されたカットオフ値は半分以下の値である。しかしながら、「正常な胃」の定義に基づいて症例を正常群と疾患群に区分した上でカットオフ値を推定しており、かつ感度及び特異度が十分に高い。したがって、上記のカットオフ値を利用すれば、ガストリン測定の結果を適切に分析し、胃の健常性を高感度かつ高特異度で評価することが可能な分析結果を提供することができる。すなわち、特定の個体から取得した血清サンプルに対してガストリン測定を実施し、得られた測定値を、そのガストリン測定に用いた測定キットに関して、上述した手法により推定したカットオフ値と大小比較すれば、個体の胃が正常か、あるいは疾患を有しているかといった胃の健常性の評価に資する高精度な分析結果を提供することができる。また、上記の手法で推定したカットオフ値をその測定キットのカットオフ値として測定キットそれ自体、又は添付文書等で指定することにより、胃の健常性の評価に適した測定キットを医療機関、検査機関等のユーザに提供することができる。 As for the cutoff value estimated in this example, the cutoff value is specified as 200 pg / mL in the measurement kit of Fujirebio Corporation used for the gastrin measurement. Compared with the specified value, the cutoff value estimated in the above example is less than half the value. However, the cutoff value is estimated after dividing the case into a normal group and a disease group based on the definition of "normal stomach", and the sensitivity and specificity are sufficiently high. Therefore, by utilizing the above-mentioned cutoff value, it is possible to appropriately analyze the result of gastrin measurement and provide the analysis result capable of evaluating the health of the stomach with high sensitivity and high specificity. That is, if gastrin measurement is performed on a serum sample obtained from a specific individual and the obtained measured value is compared with the cutoff value estimated by the above method for the measurement kit used for the gastrin measurement. , It is possible to provide highly accurate analysis results that contribute to the evaluation of gastric health, such as whether an individual's stomach is normal or has a disease. In addition, by designating the cutoff value estimated by the above method as the cutoff value of the measurement kit in the measurement kit itself or in the package insert, etc., a measurement kit suitable for evaluation of gastric health can be obtained by a medical institution. It can be provided to users such as inspection institutions.
なお、上記の例で推定したカットオフ値は測定キットによって変動する可能性がある。しかしながら、測定キットが異なっている場合でも、上記の手順に従ってカットオフ値を推定すれば、測定キットに応じた適切なカットオフ値を求めることが可能である。検査対象の人口構成といった個体群の特性、属性が異なっている場合でも同様である。例えば、上記の形態では栄研化学株式会社によるピロリ菌抗体価測定キットを利用しているため、その測定キットにおける測定感度の下限値である３．０Ｕ／ｍＬ未満をピロリ菌抗体価に関する「正常な胃」の要件とした。しかしながら、本発明はその測定キットを用いる例に限定されるものではない。どのような測定キットであっても測定感度が存在することから、上記形態とは異なる測定キットを用いる場合でも、ピロリ菌抗体価がそれらの測定キットにおける測定感度未満であれば、ピロリ菌抗体価に関して正常な胃の定義を満たすものとし、ペプシノーゲン測定結果と併せて症例を正常群又は疾患群に区分することが可能である。上述したように、測定感度以上の測定値であっても正常な範囲をみなし得る高感度、高特異度のピロリ菌抗体価測定キットが提供される場合には、その測定キットのカットオフ値を利用するなどして、ピロリ菌抗体価の測定値が正常な範囲か否かを判別してもよい。 The cutoff value estimated in the above example may vary depending on the measurement kit. However, even if the measurement kits are different, it is possible to obtain an appropriate cutoff value according to the measurement kit by estimating the cutoff value according to the above procedure. The same applies even if the characteristics and attributes of the population such as the population composition to be inspected are different. For example, in the above form, since the Helicobacter pylori antibody titer measurement kit by Eiken Chemical Co., Ltd. is used, less than 3.0 U / mL, which is the lower limit of the measurement sensitivity in the measurement kit, is "normal" regarding the Helicobacter pylori antibody titer. It was a requirement for "a stomach". However, the present invention is not limited to the example in which the measurement kit is used. Since measurement sensitivity exists in any measurement kit, even if a measurement kit different from the above form is used, if the Helicobacter pylori antibody titer is less than the measurement sensitivity in those measurement kits, the Helicobacter pylori antibody titer It is possible to classify cases into a normal group or a disease group together with the pylsinogen measurement result, assuming that the definition of normal stomach is satisfied. As described above, when a high-sensitivity, high-specificity Pyrroli antibody titer measurement kit that can consider a normal range even if the measurement value is higher than the measurement sensitivity is provided, the cut-off value of the measurement kit is used. It may be determined whether or not the measured value of the Pyrroli bacterium antibody titer is within the normal range by using it or the like.
本発明は上述した形態に限定されることなく、適宜の変更が施された形態にて実施されてもよい。例えば、正常群と疾患群とに区分するために用いた「正常な胃」を定義するための要件として、ピロリ菌抗体価の測定値が正常な範囲であり、かつペプシノーゲンの測定値が正常な範囲であることを設定したが、測定値に関する「正常な範囲」を規定する数値はピロリ菌抗体価及びペプシノーゲンのそれぞれの測定値に関する評価基準に応じて変更されてもよい。例えば、ピロリ菌抗体価の測定に関しては、上述したように測定感度未満を正常な範囲としてもよいが、感度及び特異度が極めて高い測定キットではその測定キットのカットオフ値を利用して正常な範囲を規定してもよい。ペプシノーゲンの測定に関しても、ペプシノーゲンＩの値が７０ｎｇ／ｍＬより大きいこと、又はペプシノーゲンＩ／ＩＩ比が３よりも大きいこと、のいずれか一方でも満たされれば「正常な範囲」であるとしたが、ペプシノーゲンＩの値が５０ｎｇ／ｍＬより大きいこと、又はペプシノーゲンＩ／ＩＩ比が２よりも大きいこと、のいずれか一方でも満たされれば「正常な範囲」であるとする評価基準も存在する。 The present invention is not limited to the above-mentioned form, and may be carried out in a form in which appropriate modifications are made. For example, as a requirement for defining the "normal stomach" used to distinguish between the normal group and the disease group, the measured value of Pyrroli antibody titer is in the normal range, and the measured value of pepsinogen is normal. Although the range is set, the numerical value that defines the "normal range" for the measured values may be changed according to the evaluation criteria for the respective measured values of Pyrroli antibody titer and pepsinogen. For example, regarding the measurement of Helicobacter pylori antibody titer, the normal range may be less than the measurement sensitivity as described above, but in a measurement kit having extremely high sensitivity and specificity, the cutoff value of the measurement kit is used to be normal. The range may be specified. Regarding the measurement of pepsinogen, if either the pepsinogen I value is greater than 70 ng / mL or the pepsinogen I / II ratio is greater than 3, it is considered to be in the "normal range". There is also an evaluation criterion that if either the pepsinogen I value is greater than 50 ng / mL or the pepsinogen I / II ratio is greater than 2, it is in the "normal range".
上記の形態では、個体から取得した血液サンプルを用いてピロリ菌検査、及びペプシノーゲン検査のそれぞれを実施し、それらの検査結果を利用して正常群と疾患群とを区別したが、少なくともピロリ菌検査については、血液サンプルを用いた検査方法に代えて、他の検査方法を実施し、その検査結果を正常群と疾患群との区分に用いてもよい。例えば、胃粘膜の生検組織を顕微鏡で検査した所見（病理所見）、ピロリ菌の有無を判定する他の方法（一例として尿素呼気試験、ピロリ菌培養法、便中ピロリ菌抗原検査等）、内視鏡検査の結果といったピロリ菌検査で用いられている各種の手法が正常群と疾患群との区分に用いられてよい。ピロリ菌に関する各種の検査方法（血液サンプルを用いたピロリ菌抗体価の検査を含む。）は、正常群及び疾患群の区分に関して単独で又は適宜に組み合わせて用いられてよい。 In the above form, blood samples obtained from individuals were used to perform a Helicobacter pylori test and a pepsinogen test, and the test results were used to distinguish between the normal group and the disease group, but at least the Helicobacter pylori test. In place of the test method using a blood sample, another test method may be carried out and the test result may be used to classify the normal group and the disease group. For example, findings of microscopic examination of the biopsy tissue of the gastric mucosa (pathological findings), other methods for determining the presence or absence of Helicobacter pylori (for example, urea breath test, Helicobacter pylori culture method, stool Helicobacter pylori antigen test, etc.), Various methods used in the Helicobacter pylori test, such as the results of endoscopy, may be used to distinguish between the normal group and the disease group. Various testing methods for H. pylori (including testing for H. pylori antibody titer using blood samples) may be used alone or in combination as appropriate for the classification of normal group and disease group.
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