JP6879557B2

JP6879557B2 - Small molecule compounds targeting the inflammasome

Info

Publication number: JP6879557B2
Application number: JP2017185085A
Authority: JP
Inventors: 純也増本; 直恵金子; 澤崎　達也; 達也澤崎; 浩之竹田
Original assignee: Ehime University NUC
Current assignee: Ehime University NUC
Priority date: 2017-03-31
Filing date: 2017-09-26
Publication date: 2021-06-02
Anticipated expiration: 2037-09-26
Also published as: JP2018173409A; JP2018172360A; JP2018173410A

Description

本発明は、インフラマソームの機能を調節する化合物、インフラマソームの調節剤、インフラマソームに関連する疾患の治療のための化合物の使用方法に関する。 The present invention relates to compounds that regulate the function of the inflammasome, regulators of the inflammasome, and methods of using the compounds for the treatment of diseases associated with the inflammasome.

炎症は傷害に対する生体の防御的な反応である。この生体の防御反応には様々な因子が関与していると考えられるが、多様な生理活性を持つ炎症性サイトカインのひとつであるインターロイキン１β（ＩＬ−１β）は特に重要な役割を担っていると考えられている。インフラマソームは、このＩＬ−１β産生を制御する細胞内のタンパク質複合体である。 Inflammation is the body's defensive response to injury. It is thought that various factors are involved in this defense reaction of the living body, but interleukin 1β (IL-1β), which is one of the inflammatory cytokines having various physiological activities, plays a particularly important role. It is believed that. The inflammasome is an intracellular protein complex that controls this IL-1β production.

インフラマソームは、細胞質内の異物（病原微生物成分や尿酸結晶など）をＮＯＤ−ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＮＬＲｓ）に分類されるＮＬＲＣ４、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ３などを介して宿主細胞に対するｄａｎｇｅｒｓｉｇｎａｌとして認識し、シグナル伝達分子ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｐｅｃｋ−ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａＣＡＲＤ（ＡＳＣ）を介して、非活性型のｐｒｏｃａｓｐａｓｅ−１を活性型のｃａｓｐａｓｅ−１にし、ｃａｓｅｐａｓｅ−１はｐｒｏ−ＩＬ−１βやｐｒｏ−ＩＬ−１８を炎症性サイトカインとして実際に働くＩＬ−１βやＩＬ−１８にし、炎症反応の誘導や進展に重要な役割を果たしていることが明らかになっている。 The inflammasome recognizes foreign substances in the cytoplasm (pathogenic microbial components, uric acid crystals, etc.) as dancer signals to host cells via NLRC4, NLRP1, NLRP3, etc., which are classified as NOD-like receptors (NLRs), and transmits signals. The inactive form of caspase-1 is converted to the active form of caspase-1 and the casepase-1 is converted to pro-IL-1β or pro-IL-18 via the molecule apoptosis-associated spectrum-like projecting a CARD (ASC). It has been clarified that IL-1β and IL-18, which actually act as inflammatory cytokines, play an important role in inducing and developing an inflammatory reaction.

ＮＬＲＰ３インフラマソームは、ＮＬＲＰ３、ＡＳＣ、カスカーゼ１からなるタンパク質複合体である。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、細胞内の危険な代謝産物や病原体を認識して多量体形成し、カスカーゼ１を近接活性化することで炎症性サイトカインであるＩＬ−１β前駆体を切断し、炎症を惹起する。ＮＬＲＰ３に遺伝的な変異のある患者においては、危険な代謝産物や病原体がなくてもインフラマソームの多量体がおこり、炎症疾患の原因となる。 The NLRP3 inflammasome is a protein complex consisting of NLRP3, ASC, and Cascase 1. The NLRP3 inflammasome recognizes dangerous metabolites and pathogens in cells, forms multimers, and proximally activates Cascase 1 to cleave the IL-1β precursor, which is an inflammatory cytokine, and induce inflammation. To do. In patients with genetic mutations in NLRP3, inflammasome multimers occur in the absence of dangerous metabolites and pathogens, causing inflammatory disease.

慢性的にインフラマソームを活性化する傷害因子が細胞内に留まると、インフラマソームの持続的活性化が起きると予想される。これを自己炎症疾患と同様の自己炎症的機序による疾患と理解することが提唱されている。 Persistent activation of the inflammasome is expected to occur when the injury factor that chronically activates the inflammasome remains intracellular. It has been proposed to understand this as a disease by an autoinflammatory mechanism similar to that of autoinflammatory disease.

尿酸ナトリウム結晶による痛風、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶による偽痛風、二酸化硅素結晶や石綿の肺への吸入によっておこる珪肺、石綿肺、コレステリン結晶による動脈粥状硬化症などは、それらを貪食したマクロファージの中で分解されない傷害因子が長期間留まることによって活性酸素種が産生され、持続的にインフラマソームを活性化するという自己炎症的機序により引き起こされるという考え方は理解しやすい。 Gout caused by sodium urate crystals, pseudogout caused by calcium pyrophosphate dihydrate crystals, silicosis caused by inhalation of silicon dioxide crystals and asbestos into the lungs, asbestosis, and arteriosclerosis caused by cholesterin crystals phagocytosed them. It is easy to understand the idea that active oxygen species are produced by long-term retention of injured factors that are not degraded in macrophages and are caused by an autoinflammatory mechanism that continuously activates the inflammasome.

２型糖尿病では、高濃度の糖負荷によって、インスリンを分泌する膵β細胞の活性酸素種が誘導され、抗酸化タンパク質であるＴｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ＴＸＮＩＰ）に捕捉されることで、ＮＬＲＰ３インフラマソームが活性化されると説明されている。 In type 2 diabetes, high sugar loading induces reactive oxygen species in insulin-secreting pancreatic β-cells, which are captured by the antioxidant protein Thioredoxin-interacting protein (TXNIP), resulting in the NLRP3 inflammasome. Is explained to be activated.

このような自己炎症的機序によるインフラマソームの活性化による疾患はインフラマソーム病（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｏｐａｔｈｙ）と定義されている。 Diseases caused by activation of the inflammasome by such an autoinflammatory mechanism are defined as inflammasome disease.

非特許文献１には、外因又は内因（遺伝子性あるいは遺伝性）によるインフラマソーム病に分類される疾患として、例えば、クリオピリン関連周期熱症候群、アルツハイマー病、２型糖尿病、粥状動脈硬化症、アミロイドーシス、脂肪性肝炎、痛風、偽痛風、パーキンソン病、全身性炎症反応症候群、メタボリックシンドローム、特発性線維症、石綿肺、珪肺、加齢黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、又はアレルギーが挙げられている。 Non-Patent Document 1 describes, for example, cryopyrin-associated periodic fever syndrome, Alzheimer's disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, as diseases classified into inframasome diseases due to extrinsic or intrinsic (genetic or hereditary). Amyloidosis, fatty hepatitis, gout, pseudogout, Parkinson's disease, systemic inflammatory reaction syndrome, metabolic syndrome, idiopathic fibrosis, asbestos lung, siliceous lung, age-related luteal degeneration, muscular atrophic lateral sclerosis, spongy encephalopathy, Or allergies are mentioned.

ＦｅｌｉｘＭｅｉｓｓｎｅｒ，ＰＮＡＳ，１０７，１３０４６−１３０５０，２０１０Felix Meissner, PNAS, 107, 13046-13050, 2010

本発明の課題は、インフラマソームの機能を調節し、インフラマソーム関連疾患（インフラマトパチー）の治療及び／又は予防に有効な新たな化合物を見出すことである。 An object of the present invention is to find a new compound that regulates the function of the inflammasome and is effective for the treatment and / or prevention of inflammasome-related diseases (inframatopathies).

本発明者らは、ＮＬＲＰ３インフラマソームを構成するＮＬＲＰ３とＡＳＣをコムギ無細胞タンパク質合成技術で合成し、ａｍｐｌｉｆｉｅｄｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔｐｒｏｘｉｍｉｔｙｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓａｓｓａｙを組み合わせ、試験管内無細胞ＮＬＲＰ３インフラマソーム再構成システムを構築し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を調節する化合物を見出だした。 The present inventors synthesize NLRP3 and ASC constituting the NLRP3 inflammasome by wheat cell-free protein synthesis technology, combine them with an amplified luminescent compound homogeneus assay, and construct an in vitro cell-free NLRP3 inflammasome reconstruction system. We have found compounds that regulate the function of the NLRP3 inflammasome.

すなわち、本発明は以下に関する。 That is, the present invention relates to the following.

（１）式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂ
［式中、
Ａ及びＢは、各々独立して、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、及び
ヘテロアリールからなる群より選択され；
ここで、Ａ及びＢは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
シアノ、
カルボキシ
−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルケニル
−ＣＨ_２−アミン、
−ＣＨ_２−置換アミン、
−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ（アルキル））−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ヒドロキシアルキル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
ハロゲン、アルキル又はアルケニルで場合により置換されているヘテロアリール、
アルキル、アルケニルで場合により置換されているヘテロシクリル、及び
アリールで場合により置換されているヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−
からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｌが、結合であるか、或いは
−ＮＨ−、
−ＣＨＲ^Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、
−（ＣＨ_２）_ｎ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨＲ^Ｃ−ＮＲ^Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−、
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−（４−（Ｃ＝Ｏ））−ピペラジン−１−イル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
−（ＳＯ_２）−ＮＨ−ＣＨＲ^Ｃ−、又は
−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ^Ｃは、水素、アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ヘテロシクリルであり；
Ｒ^Ｎは、水素又はアルキルであり；
ｎは、０〜３である］
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 Equation (I): ALB
[During the ceremony,
A and B are independent of each other
Cycloalkyl,
Heterocyclyl,
Selected from the group consisting of aryl and heteroaryl;
Here, A and B are unsubstituted or halogen,
Alkyl,
Haloalkyl,
Alkoxy,
Haloalkoxy,
Hydroxy,
amino,
Substitution amino,
Nitro,
Cyano,
Carboxy- (C = O) -alkyl,
-(C = O) -alkoxy,
-(C = O) -NH-alkyl,
-(C = O) -NH-alkenyl-CH ₂ -amine,
-CH ₂ -substituted amine,
-CH _2- O- (C = O)-(CH (alkyl))-NH- (C = O) -alkyl -O- (C = O) -alkyl,
-O- (C = O) -alkoxy,
-NH- (CH ₂ ) _2- O-hydroxyalkyl,
-NH- (C = O) -alkyl,
-NH- (C = O) -alkoxy,
Heteroaryl, optionally substituted with halogen, alkyl or alkenyl,
Heterocyclyls optionally substituted with alkyl, alkenyl, and heterocyclyls optionally substituted with aryl-(C = O)-
It is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of;
L is a bond or -NH-,
^{_{_{-CHR C - (CH 2) n}}} -NH- (C = O) - (CH 2) n -O-,
− (CH ₂ ) _n −,
-NH- (C = O) -CHR ^C- NR ^N- (CH ₂ ) _n- ,
-NH- (CH ₂ ) _n- NH-,
-(CH ₂ ) _n -NH-,
-(C = O) -NH-,
-O- (CH ₂ ) _n- NH-,
-NH- (C = O) -NH-,
-(4- (C = O))-Piperazine-1-yl,
-NH- (C = O)-
_{- (SO 2) -NH-CHR} C -, or -CH = CH- (C = O) a -CH = CH-;
^RC is hydrogen, alkyl, -CH ₂ COOH, heterocyclyl;
^RN is hydrogen or alkyl;
n is 0 to 3]
A prophylactic or therapeutic agent for inflammasome-related diseases, which comprises, as an active ingredient, a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（２）式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂ
［式中、
Ａが、
フェニル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、
シクロヘキシル、
ベンゾフラニル、
チアゾリル、
ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリニル、
２Ｈ−プリニル、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、
２Ｈ−クロメン−３−イル、
ベンゾ［ｄ］チアゾリル、
オキサゾール、又は
イソインドリニルであり；
Ｂが、
フェニル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、
フラニル、
ピリミジニル、
チアゾリル、
キノリニル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノキサニリル、
２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジニリル、
チエニル、又は
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり；
ここで、Ａ及びＢは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルケニル
−ＣＨ_２−置換アミン
−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ（アルキル））−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ヒドロキシアルキル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
ピリジニル、
４−アルキル−ピペラジン−１―イル、
４−アルケニル−ピペラジン−１―イル、及び
４−（４−アルコキシ−フェニル）−ピペラジン−１―イル−（Ｃ＝Ｏ）−
からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
Ｌが、結合であるか、或いは
−ＮＨ−、
−ＣＨ（ピペリジン−１−イル）−（ＣＨ_２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−、
−ＣＨ_２−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−、
−ＣＨ_２−ＮＨ−、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−（４−（Ｃ＝Ｏ））−ピペラジン−１−イル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
−（ＳＯ_２）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、又は
−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−である］
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 Equation (I): ALB
[During the ceremony,
A is
Phenyl,
1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl,
Cyclohexyl,
Benzofuranyl,
Thiazoril,
Dihydropyrrolo [1,2-a] quinoxalinyl,
2H-Prinil,
Pyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl,
2H-chromen-3-yl,
Benzo [d] thiazolyl,
Oxazole, or isoindrinyl;
B is
Phenyl,
1,2,3,4-tetrahydronaphthyl,
Furanil,
Pyrimidinil,
Thiazoril,
Kinolinil,
1,3,4-Thia Asia Zoril,
1H-pyrrolo [2,3-b] quinoxaniryl,
2H-benzo [e] [1,2] thiadinylyl,
Thienyl, or 2,3-dihydro-1H-indenyl;
Here, A and B are unsubstituted or halogen,
Alkyl,
Haloalkyl,
Alkoxy,
Haloalkoxy,
Hydroxy,
amino,
Substitution amino,
Nitro,
-(C = O) -alkoxy,
-(C = O) -NH-alkenyl-CH ₂ -substituted amine-CH _2- O- (C = O)-(CH (alkyl))-NH- (C = O) -alkyl-O- (C =) O) -alkyl,
-NH- (CH2) 2-O-hydroxyalkyl,
-NH- (C = O) -alkyl,
Pyrizinil,
4-alkyl-piperazine-1-yl,
4-alkenyl-piperazine-1-yl and 4- (4-alkoxy-phenyl) -piperazine-1-yl- (C = O)-
It is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of;
L is a bond or -NH-,
-CH (piperidine-1-yl)-(CH ₂ ) -NH- (C = O) -CH _2- O-,
−CH ₂ −,
-NH- (C = O) -CH (CH ₃ ) -N (CH ₃ ) -CH _2- ,
-NH- (CH ₂ ) _3- NH-,
-CH _2- NH-,
-(C = O) -NH-,
-O- (CH ₂ ) _2- NH-,
-NH- (C = O) -NH-,
-(4- (C = O))-Piperazine-1-yl,
-NH- (C = O)-
-(SO ₂ ) -NH-CH (CH ₂ COOH)-or-CH = CH- (C = O) -CH = CH-]
A prophylactic or therapeutic agent for inflammasome-related diseases, which comprises, as an active ingredient, a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（３）式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂ
［式中、
Ａが、
フェニル、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は
ベンゾ［ｄ］チアゾールであり；
Ｂが、
フェニル、
ナフチル、
キノリニル、又は
チエニルであり
ここで、Ａ及びＢが、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、及び
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される少なくとも一つの置換基で場合により置換されており；
Ｌが、結合であるか、或いは
−ＣＨ_２ＮＨ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、又は
−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−である］
で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 Equation (I): ALB
[During the ceremony,
A is
Phenyl,
Pyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl, or benzo [d] thiazole;
B is
Phenyl,
Naftil,
Kinolinyl, or thienyl, where A and B are unsubstituted or halogen,
Alkyl,
Haloalkyl,
Alkoxy,
Haloalkoxy,
amino,
Substitution amino,
Nitro,
It is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of − (C = O) -alkoxy and −NH- (C = O) -alkyl;
L is a bond or -CH ₂ NH-,
-NH- (C = O)-or -CH = CH- (C = O) -CH = CH-]
A prophylactic or therapeutic agent for inflammasome-related diseases, which comprises, as an active ingredient, a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（４）
２−（ジエチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オール、
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（ｏ−トリルオキシ）アセトアミド、
ビス（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）メタンハイドレート、
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ）プロパンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラン−２−スルホンアミド、
Ｎ１，Ｎ３−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン、
エチル４−（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）ベンゾエート、
エチル４−アミノ−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート、
Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン、
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素、
（２−フェニルチアゾール−５−イル）メチルアセチルバリネート、
（４−（３−（アリルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
４−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−アリル−２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド、
２−（３−ブロモ−４−メチルベンズアミド）安息香酸メチル、
（２−クロロエトキシ）エチル）アミノ）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−２−オン、
３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（４−（２−メチルアリル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（ナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホンアミド）−３−（ｐ−トリル）プロパン酸、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−（５−（シクロヘキシルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノール、
Ｎ−アリル−２−アミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノキサリン−３−カルボキサミド、
（１Ｅ、４Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン、
２−メチル−３−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル）−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルアセテート、
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−イル）アセトアミド、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン−１，３−ジオン、及び
１−（３−（ペンチルオキシ）フェノキシ）ヘプタン−４−オール、
からなる群より選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 (4)
2- (diethylamino) -9H-fluorene-9-ol,
N1, N1-dimethyl-N4- (2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) benzene-1,4-diamine,
N- (2- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-yl) -2- (piperidine-1-yl) ethyl) -2- (o-tolyloxy) acetamide,
Bis (2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methane hydrate,
N- (2,4-dimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-amine,
N- (4- (Dimethylamino) Phenyl) -2-((4-Ethylbenzyl) (Methyl) Amino) Propanamide,
N- (4- (dimethylamino) phenyl) dibenzo [b, d] furan-2-sulfonamide,
N1, N3-diphenylpropane-1,3-diamine,
Ethyl 4-((4- (dimethylamino) benzyl) amino) benzoate,
Ethyl 4-amino-2- (cyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxylate,
N- (4- (diethylamino) phenyl) -3-methylbenzofuran-2-carboxamide,
N1, N1-diethyl-N4- (4- (pyridin-3-yl) thiazole-2-yl) benzene-1,4-diamine,
N- (2- (4-chlorophenoxy) ethyl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline,
1- (5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-carbonyl) -4-methylthiazole-2-yl) -3- (m-tolyl) urea,
(2-Phenylthiazole-5-yl) Methylacetylvalinate,
(4- (3- (allylamino) -4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) (3,4-dichlorophenyl) methanone,
4- (7-Methoxy-4,5-dihydropyrrolo [1,2-a] quinoxaline-4-yl) -N, N-dimethylaniline,
N-allyl-2-hydroxyquinoline-4-carboxamide,
2- (3-Bromo-4-methylbenzamide) methyl benzoate,
(2-Chloroethoxy) ethyl) amino) -3-methyl-3,7-dihydro-2H-purine-2-one,
3- (2-Methoxyphenyl) -5-methyl-7- (4- (2-methylallyl) piperazine-1-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
5- (Naphthalene-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
3-((4-Bromo-2-chlorophenyl) sulfonamide) -3- (p-tolyl) propanoic acid,
N- (4-chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) quinoline-2-carboxamide,
3- (5- (cyclohexylamino) -1,3,4-thiadiazole-2-yl) -6-methoxy-2H-chromen-2-one,
5-Amino-2- (benzo [d] thiazole-2-yl) phenol,
N-allyl-2-amino-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] quinoxaline-3-carboxamide,
(1E, 4E) -1- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-nitrophenyl) penta-1,4-diene-3-one,
2-Methyl-3-((5-methylisoxazole-3-yl) carbamoyl) -1,1-dioxide-2H-benzo [e] [1,2] thiazine-4-ylacetate,
N- (3- (benzo [d] thiazole-2-yl) -4-methylthiophen-2-yl) acetamide,
2- (2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) -4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline-1,3-dione, and 1- (3- (pentyloxy) phenoxy) heptane -4-All,
A prophylactic or therapeutic agent for an inflammasome-related disease, which comprises, as an active ingredient, a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（５）
エチル４−（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）ベンゾエート、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
５−（ナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（１Ｅ、４Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン、及び
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−イル）アセトアミド、
からなる群より選択される化合物又はその医薬として許容し得る塩を有効成分として含有する、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 (5)
Ethyl 4-((4- (dimethylamino) benzyl) amino) benzoate,
N- (4-chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) quinoline-2-carboxamide,
5- (Naphthalene-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
(1E, 4E) -1- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-nitrophenyl) penta-1,4-diene-3-one, and N- (3- (benzo [d] thiazole-2-) Il) -4-methylthiophen-2-yl) acetamide,
A prophylactic or therapeutic agent for an inflammasome-related disease, which comprises, as an active ingredient, a compound selected from the group consisting of or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（６）インフラマソームが、ＮＬＲＰ３インフラマソームである、（１）から（５）のいずれかに記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 (6) The prophylactic or therapeutic agent for an inflammasome-related disease according to any one of (1) to (5), wherein the inflammasome is an NLRP3 inflammasome.

（７）インフラマソーム関連疾患が、クリオピリン関連周期熱症候群、アルツハイマー病、２型糖尿病、粥状動脈硬化症、アミロイドーシス、脂肪性肝炎、痛風、偽痛風、パーキンソン病、全身性炎症反応症候群、メタボリックシンドローム、特発性線維症、石綿肺、珪肺、加齢黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、又はアレルギーである、（１）から（５）のいずれかに記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 (7) Inflammasome-related diseases include cryopyrin-associated periodic fever syndrome, Alzheimer's disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, amyloidosis, fatty hepatitis, gout, pseudogout, Parkinson's disease, systemic inflammatory reaction syndrome, and metabolic syndrome. The inflammasome according to any one of (1) to (5), which is syndrome, idiopathic fibrosis, asbestos lung, siliceous lung, age-related yellow spot degeneration, muscle atrophic lateral sclerosis, spongy encephalopathy, or allergy. Prophylactic or therapeutic agents for related diseases.

（８）インフラマソーム関連疾患が、クリオピリン関連周期熱症候群、アルツハイマー病、２型糖尿病、粥状動脈硬化症、又は特発性線維症である、請求項１から５のいずれか一項に記載のインフラマソーム関連疾患の予防又は治療剤。 (8) The invention according to any one of claims 1 to 5, wherein the inflammasome-related disease is cryopyrin-associated periodic fever syndrome, Alzheimer's disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, or idiopathic fibrosis. A prophylactic or therapeutic agent for inflammasome-related diseases.

（９）（ａ）上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び
（ｂ）医薬的に許容される担体
を含む、インフラマソーム関連疾患の予防又は治療のための医薬組成物。 (9) For the prevention or treatment of inflammasome-related diseases, including (a) the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical composition.

（１０）インフラマソーム関連疾患の処置方法であって、必要な対象に、治療有効量の上記式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む、方法。 (10) A method for treating an inflammasome-related disease, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a required subject.

（１１）インフラマソーム関連疾患の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、上記の式（Ｉ）で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩。 (11) A pharmaceutically acceptable salt thereof or a compound represented by the above formula (I) for use in therapeutic and / or prophylactic treatment of inflammasome-related diseases.

（１２）インフラマソーム関連疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造における請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。 (12) Use of the compound of formula (I) according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for therapeutic and / or prophylactic treatment of an inflammasome-related disease.

本発明の治療及び／又は予防剤は、インフラマソームの機能を調節することから、インフラマソーム関連疾患（インフラマトパチー）の治療及び／又は予防に使用することができる。 Since the therapeutic and / or prophylactic agent of the present invention regulates the function of the inflammasome, it can be used for the treatment and / or prevention of inflammasome-related diseases (inflammasome).

本発明の化合物の構造式を示す図である。It is a figure which shows the structural formula of the compound of this invention.

以下に、本発明の実施形態について詳細に説明する。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail.

定義
別段規定されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる次の用語は、以下に示される定義を有する。明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別のものを明確に示さない限り、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。 Definitions Unless otherwise specified, the following terms used in this application, including the specification and claims, have the definitions given below. Note that as used in the specification and the accompanying claims, the singular forms "a", "an", and "the" include multiple referents unless the context explicitly indicates something else. Should be.

「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有し、炭素及び水素原子から単になる、１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルに言及する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。 "Alkyl" means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and made simple from carbon and hydrogen atoms. "Lower alkyl", alkyl group of one to six carbon atoms, _i.e., refers to C 1 -C ₆ alkyl. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, n-hexyl, octyl, dodecyl and the like.

「アルケニル」は、少なくとも１個の２重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。 An "alkenyl" is a straight chain monovalent hydrocarbon group of 2 to 6 carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon group of 3 to 6 carbon atoms, containing at least one double bond. For example, it means ethenyl, propenyl, etc.

「アルキニル」は、少なくとも１個の３重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖の１価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の１価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。 An "alkynyl" is a straight chain monovalent hydrocarbon group of 2 to 6 carbon atoms, or a branched monovalent hydrocarbon group of 3 to 6 carbon atoms, containing at least one triple bond. For example, it means ethynyl, propynyl and the like.

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和の２価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和の２価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。 "Alkylene" is a linear saturated divalent hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms or a saturated divalent hydrocarbon group of 3 to 6 carbon atom branches, such as methylene, ethylene, 2 , 2-Dimethylethylene, propylene, 2-methylpropylene, butylene, pentylene, etc.

互換的に用いられ得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル基である）の基を意味する。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。 Compatiblely used interchangeably, "alkoxy" and "alkyloxy" mean a group of formula-OR (where R is an alkyl group as defined herein). Examples of alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like.

「アルコキシアルキル」は、式Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ−（式中、Ｒ^ａはアルキルであり、Ｒ^ｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。アルコキシアルキルノ例は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含むが、これらに限定されない。 "Alkoxyalkyl" means a group of the formula R ^a- O-R ^b- (where R ^a is alkyl and R ^b is an alkylene as defined herein). Examples of alkoxyalkylno are 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, 1-methyl-2-methoxyethyl, 1- (2-methoxyethyl) -3-methoxypropyl, and 1- (2-methoxyethyl) -3. -Includes, but is not limited to, methoxypropyl.

「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。 "Alkoxy alkoxy" means a group of formula-OR-R'(wherein R is alkylene and R'is alkoxy as defined herein).

「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkylcarbonyl" means a group of formula-C (O) -R (wherein R is an alkyl as defined herein).

「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。 "Alkoxycarbonyl" means a group of formula-C (O) -R (wherein R is an alkoxy as defined herein).

「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkylcarbonylalkyl" means a group of formula-RC (O) -R (wherein R is alkylene and R'is alkyl as defined herein).

「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。 "Alkoxycarbonylalkyl" means a group of formula-RC (O) -R (wherein R is alkylene and R'is alkoxy defined herein).

「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。 "Alkoxycarbonylalkoxy" means a group of formula-O-RC (O) -R'(wherein R is alkylene and R'is alkoxy as defined herein). ..

「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。 "Hydroxycarbonylalkoxy" means a group of the formula -OR-C (O) -OH (wherein R is an alkylene as defined herein).

「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkylaminocarbonylalkoxy" means a group of formula-O-RC (O) -NHR'(wherein R is alkylene and R'is alkyl as defined herein). To do.

「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Dialkylaminocarbonylalkoxy" is of the formula -OR-C (O) -NR'R "(in the formula, R is alkylene and R'and R" are alkyl as defined herein. ) Means the basis.

「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkoxyaminoalkoxy" means a group of formula-OR-NHR'(wherein R is alkylene and R'is alkyl as defined herein).

「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Dialkylaminoalkoxy" means a group of formula-OR-NR'R "(wherein R is alkylene and R'and R" are alkyl as defined herein). ..

「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkylsulfonyl" means a group of formula-SO _2- R, where R is an alkyl as defined herein.

「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ_２−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkylsulfonylalkyl" means a group of the formula -R'-SO _2- R "(wherein R'is alkylene and R" is the alkyl defined herein).

「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ_２−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkylsulfonylalkoxy" means a group of formula-OR-SO _2- R'(wherein R is alkylene and R'is alkyl as defined herein).

「アミノ」は、式−ＮＨ_２である。 "Amino" is of formula -NH ₂ .

「置換アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素、或いは本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルである）の基を意味する。従って、「アミノ」は、「アルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’の１つは、アルキルであり、他は水素である）、及び「ジアルキルアミノ」（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）を含む。 A "substituted amino" is a group of formula-NRR'(wherein R and R'are independently hydrogen, or alkyl, alkenyl, alkynyl, or cycloalkyl as defined herein). means. Thus, "amino" is "alkylamino" (where one of R and R'is alkyl and the other is hydrogen), and "dialkylamino" (where R and R'are, Both are alkyl).

「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。 "Aminocarbonyl" means a group of formula-C (O) -R (wherein R is an amino as defined herein).

「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkoxyamino" means a group of formula-NR-OR'(where R is hydrogen or alkyl and R'is alkyl as defined herein).

「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。 "Alkyl sulfanyl" means a group of formula-SR (where R is an alkyl as defined herein).

「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ基は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」は、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。 "Aminoalkyl" means the group -R-R'(wherein R'is amino and R is alkylene as defined herein). "Aminoalkyl" includes aminomethyl, aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl and the like. The amino group of "aminoalkyl" may be substituted once or twice with alkyl to provide "alkylaminoalkyl" and "dialkylaminoalkyl", respectively. "Alkylaminoalkyl" includes methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, ethylaminoethyl and the like. "Dialkylaminoalkyl" includes dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, N-methyl-N-ethylaminoethyl and the like.

「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。 "Aminoalkoxy" means the group -OR-R'(wherein R'is amino and R is alkylene as defined herein).

「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）の基を意味する。 "Alkylsulfonylamide" means a group of formula-NR'SO _2- R (where R is alkyl and R'is hydrogen or alkyl).

「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、本明細書で定義される水素又はアルキルである）の基を意味する。 "Aminocarbonyloxyalkyl" or "carbamylalkyl" has the formula -RO-C (O) -NR'R "(in the formula, R is alkylene, and R'and R" are independent of each other. (It is hydrogen or alkyl as defined herein).

「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。 "Alkynyl alkoxy" means a group of formula-OR-R'(wherein R is alkylene and R'is alkynyl as defined herein).

「アリ−ル」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環からなる１価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリ−ル基は、本明細書で定義される通り、場合により置換され得る。アリ−ル基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（部分的に水素化されている誘導体を含み、それぞれ、場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。 "Aryl" means a monovalent cyclic aromatic hydrocarbon group consisting of monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic rings. Aryl groups can optionally be substituted as defined herein. Examples of aryl groups are phenyl, naphthyl, phenanthryl, fluorenyl, indenyl, pentarenyl, azulenyl, oxydiphenyl, biphenyl, methylenediphenyl, aminodiphenyl, diphenylsulfidyl, diphenylsulfonyl, diphenylisopropyridenyl, benzodioxanyl. , Benzofuranyl, benzodioxylyl, benzopyranyl, benzooxadinyl, benzooxadinonyl, benzopiperazinyl, benzopiperazinyl, benzopyrrolidinyl, benzomorpholinyl, methylenedioxyphenyl, ethylenedioxyphenyl, etc. Includes, but is not limited to, (including partially hydrogenated derivatives, each optionally substituted).

互換的に用いられ得る「アリ−ルアルキル」及び「アラルキル」は、−Ｒ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはアルキレン基であり、Ｒ^ｂは、本明細書で定義されるアリ−ル基である）を意味する；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリ−ルアルキルの例である。 Compatiblely used interchangeably, "allalkyl" and "aralkyl" are -R ^a R ^b (in the formula, R ^a is an alkylene group and R ^b is an aryl group as defined herein. Means (is); for example, phenylalkyl, such as benzyl, phenylethyl, 3- (3-chlorophenyl) -2-methylpentyl, etc. are examples of arylalkyl.

「アリ−ルスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリ−ルである）の基を意味する。 "Ali - Rusuruhoniru" is _(wherein, R, ants are defined herein - a le) wherein -SO 2 -R means a group of.

「アリ−ルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリ−ルである）の基を意味する。 "Aryloxy" means the group of formula-OR (where R is defined herein).

「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるアリ−ルである）の基を意味する。 "Aralkyloxy" means a group of formula-OR-R'(wherein R is alkylene and R'is an aryl as defined herein).

互換的に用いられ得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。 Compatiblely used interchangeably, "carboxyl" or "hydroxycarbonyl" means a group of formula-C (O) -OH.

「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ”は、シアノ又はニトリルである）の基を意味する。 "Cyanoalkyl" means a group of formula-R'-R "(wherein R'is an alkylene as defined herein and R" is a cyano or a nitrile).

「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる１価の飽和炭素環式基を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか、又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換され得る（ここで、それぞれの置換基は、別段具体的に指定されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和の（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。 "Cycloalkyl" means a monovalent saturated carbocyclic group consisting of monocyclic or bicyclic rings. Certain cycloalkyls are unsubstituted or substituted with alkyl. Cycloalkyl can optionally be substituted with one or more substituents (where each substituent is independently hydroxy, alkyl, alkoxy, halo, haloalkyl, amino, unless otherwise specified. Monoalkylamino, or dialkylamino). Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like, including but not limited to their partially unsaturated (cycloalkenyl) derivatives.

「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、上で定義されたシクロアルキルである）の基を意味する。 "Cycloalkylalkyl" means a group of formula-R'-R "(in which R'is alkylene and R" is the cycloalkyl defined above).

シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。 "Cycloalkylalkoxy" means a group of formula-OR-R'(wherein R is alkylene and R'is cycloalkyl as defined herein).

「ヘテロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基を意味し、ここで、１個、２個、又は３個の水素原子は、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それぞれ互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）からなる基から独立して選択される置換基で置換されている（但し、ヘテロアルキルラジカルの結合点は、炭素原子を介してである）。典型例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。 "Heteroalkyl" means an alkyl radical as defined herein, wherein one, two, or three hydrogen atoms are -OR ^a , -NR ^b R ^c , and -S ( O) _n R ^d (in the formula, n is an integer from 0 to 2, ^Ra is hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl; R ^b and R ^c are independent of each other. And hydrogen, acyl, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl; when n is 0, R ^d is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, or cycloalkylalkyl, where n is 1 or 2. At one time, R ^d is substituted with a radical selected independently of the group consisting of alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, amino, acylamino, monoalkylamino, or dialkylamino (provided that it is substituted with a substituent (provided that it is dialkylamino). The bonding point of the heteroalkyl radical is via the carbon atom). Typical examples are 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1-hydroxymethylethyl, 3-hydroxybutyl, 2,3-dihydroxybutyl, 2 -Hydroxy-1-methylpropyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 2-methylsulfonylethyl, aminosulfonylmethyl, aminosulfonylethyl, aminosulfonylpropyl, methylaminosulfonylmethyl, methylaminosulfonylethyl, methylaminosulfonylpropyl Etc., but not limited to these.

「ヘテロアリ−ル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環のヘテロ原子、Ｃである残りの環原子を含有する少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式ラジカルを意味する（但し、ヘテロアリ−ルラジカルの結合点は、芳香環上である）。ヘテロアリ−ル環は、本明細書で定義される通り、場合により置換され得る。ヘテロアリ−ル基の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。 A "heteroallyl" has at least one aromatic ring containing one, two, or three ring heteroatoms selected from N, O, or S, and the remaining ring atoms that are C. , 5-12 ring atoms, meaning monocyclic or bicyclic radicals (however, the bonding point of the heteroallyl radical is on the aromatic ring). The heteroary ring can be optionally substituted as defined herein. Examples of heteroaryl groups are optionally substituted imidazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, thienyl, benzothienyl, thiophenyl, furanyl, pyranyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidyl, quinolinyl. , Isoquinolinyl, benzofuryl, benzothiophenyl, benzothiopyranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoxaziazolyl, benzothiazolyl, benzothiasiazolyl, benzopyranyl, indrill, isoindrill, triazolyl, triazinyl, quinoxalinyl, prynyl, quinazolinyl, quinolidinyl , Naftyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc., including, but not limited to, partially hydrogenated derivatives thereof, each of which is optionally substituted.

「ヘテロアリ−ルアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。 "Heteroallyl alkyl" or "heteroaralkyl" means a group of formula-R-R'(wherein R is alkylene and R'is heteroaryl as defined herein). To do.

「ヘテロアリ−ルスルホニル」は、式−ＳＯ_２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。 "Heteroaryl - Rusuruhoniru" is _(wherein, R, heteroaryl as defined herein - a le) wherein -SO 2 -R means a group of.

「ヘテロアリ−ルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。 "Heteroallyloxy" means a group of formula-OR (wherein R is a heteroaryle as defined herein).

「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロアリ−ルである）の基を意味する。 "Heteroaralkyloxy" means a group of formula-OR-R'(wherein R is alkylene and R'is a heteroary as defined herein).

互換的に用いられ得る用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、置換基であるフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨ−ドに言及する。 The terms "halo", "halogen", and "halide" that may be used interchangeably refer to the substituent fluoro, chloro, bromo, or iodine.

「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル（ここで、１個以上の水素は、同一又は異なるハロゲンで置換されている）を意味する。典型的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３）などを含む。 "Haloalkyl" means an alkyl as defined herein, where one or more hydrogens are substituted with the same or different halogens. Typical haloalkyls include -CH ₂ Cl, -CH ₂ CF ₃ , -CH ₂ CCl ₃ , perfluoroalkyl (eg, -CF ₃ ) and the like.

「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル基である）の基を意味する。典型的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。 "Haloalkoxy" means a group of formula-OR (where R is a haloalkyl group as defined herein). A typical haloalkoxy is difluoromethoxy.

「ヘテロシクロアミノ」は、飽和環（ここで、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子は、アルキレン基を形成する）を意味する。 "Heterocycloamino" means a saturated ring, where at least one ring atom is N, NH, or N-alkyl, and the remaining ring atoms form an alkylene group.

「ヘテロシクリル」は、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又は硫黄から選択される）を包含し、１〜３個の環からなる、１価の飽和基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義される通り、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドルイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。 "Heterocyclyl" means a monovalent saturated group comprising 1, 2, or 3 or 4 heteroatoms (selected from nitrogen, oxygen, or sulfur) and consisting of 1-3 rings. .. The heterocyclyl ring may optionally be substituted as defined herein. Examples of heterocyclyl groups are optionally substituted piperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, pyrazolydinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridinyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholidinyl, morpholidinyl, morpholidinyl. , Kinucridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoimidazolyl lysinyl, benzothiazolydinyl, benzoazolidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, thia Includes, but is not limited to, morpholinyl sulfone, dihydroquinolinyl, dihydrisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl and the like.

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の基を意味する。 "Heterocyclyl alkyl" means a group of formula-R-R'(wherein R is alkylene and R'is the heterocyclyl as defined herein).

「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の基を意味する。 "Heterocyclyloxy" means the group of formula-OR, where R is the heterocyclyl defined herein.

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の基を意味する。 "Heterocyclylalkoxy" means a group of formula-OR-R'(wherein R is alkylene and R'is heterocyclyl as defined herein).

「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の基を意味する。 "Hydroxyalkoxy" means a group of formula-OR (where R is a hydroxyalkyl as defined herein).

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の基を意味する。 "Hydroxyalkylamino" means a group of formula-NR-R'(where R is hydrogen or alkyl and R'is hydroxyalkyl as defined herein).

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（式中、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の基を意味する。 "Hydroxyalkylaminoalkyl" is of the formula -R-NR'-R "(in the formula, R is alkylene, R'is hydrogen or alkyl, and R" is the hydroxyalkyl as defined herein. Means the group of).

「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。 "Hydroxycarbonylalkyl" or "carboxyalkyl" means a group of formula-R- (CO) -OH, where R is an alkylene as defined herein.

「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、それぞれのＲは、アルキレンであり、同一であっても、又は異なっていてもよい）の基を意味する。 "Hydroxyalkyloxycarbonylalkyl" or "hydroxyalkoxycarbonylalkyl" is of the formula -RC (O) -OR-OH (in the formula, each R is alkylene, even if they are the same or Means the group (which may be different).

「ヒドロキシアルキル」は、１個以上、例えば、１個、２個、又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する（但し、同一の炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有さない）。典型例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。 "Hydroxyalkyl" means an alkyl group as defined herein that is substituted with one or more, for example, one, two, or three hydroxy groups (provided that the same carbon atom is used). Has no more than one hydroxy group). Typical examples are hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1- (hydroxymethyl) -2-methylpropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2 , 3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-dihydroxybutyl, 3,4-dihydroxybutyl, and 2- (hydroxymethyl) -3-hydroxypropyl, but not limited to these. ..

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する（ここで、シクロアルキルラジカル中の１個、２個、又は３個の水素原子は、ヒドロキシ置換基で置換されている）。典型例は、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。 "Hydroxycycloalkyl" means a cycloalkyl group as defined herein (where one, two, or three hydrogen atoms in a cycloalkyl radical are substituted with a hydroxy substituent. There is). Typical examples include, but are not limited to, 2-, 3-, 4-hydroxycyclohexyl, and the like.

互換的に用いられ得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回、アルコキシで少なくとも１回置換されている本明細書で定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。 Compatiblely used interchangeably, "alkoxyhydroxyalkyl" and "hydroxyalkoxyalkyl" mean alkyls as defined herein that have been substituted with hydroxy at least once and with alkoxy at least once. Thus, "alkoxyhydroxyalkyl" and "hydroxyalkoxyalkyl" include, for example, 2-hydroxy-3-methoxy-propan-1-yl and the like.

「尿素」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素又はアルキルである）の基を意味する。 "Urea" or "ureido" is the formula-NR'-C (O) -NR "R" "(in the formula, R', R", and R "" are independently hydrogen or alkyl, respectively. Means the basis of).

「カルバメ−ト」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。 "Carbamate" means a group of formula-OC (O) -NR'R "(wherein R'and R" are independently hydrogen or alkyl, respectively).

「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。 "Carboxy" means a group of formula-OC (O) -OH.

「スルホンアミド」は、式−ＳＯ_２−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。 "Sulfonamide" means a group of formula-SO _2- NR'R "(where R', R" and R'''in the formula are independently hydrogen or alkyl, respectively).

「アリ−ル」、「フェニル」、「ヘテロアリ−ル」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」と関連して用いられるとき、「場合により置換されている」は、１〜４個の置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素又はアルキルであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１個、又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリ−ル、フェニル、ヘテロアリ−ル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルを意味する。「アリ−ル」、「フェニル」、「ヘテロアリ−ル」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」のある種の特定の更なる置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、及びアルキルスルホニルを含む。１つの実施態様において、置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。 When used in connection with "all", "phenyl", "heteroallyl", "cycloalkyl", or "heterocyclyl", "sometimes substituted" means 1 to 4 substituents. For example, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroalkyl, hydroxyalkyl, halo, nitro, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, acylamino, mono-alkylamino, di-alkylamino, haloalkyl, haloalkoxy, heteroalkyl, -COR, -SO ₂ R (in the formula, R is hydrogen, alkyl, phenyl, or phenylalkyl),-(CR'R ") _n −COOR (in the formula, n is an integer from 0 to 5) Yes, R'and R'are independently hydrogen or alkyl, and R is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phenyl, or phenylalkyl), or-(CR'R'). _n- CONR ^a R ^b (in the formula, n is an integer from 0 to 5, R'and R "are independently hydrogen or alkyl, and R ^a and R ^b are independent of each other, hydrogen. , Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl, or Phenylalkyl), independently optionally substituted with one or two substituents, allyl, phenyl, heteroary. Means le, cycloalkyl, or heterocyclyl. Certain additional substituents of "aryl", "phenyl", "heteroallyl", "cycloalkyl", or "heterocyclyl" are alkyl, halo, haloalkyl, alkoxy, cyano, amino, and. Contains alkylsulfonyl. In one embodiment, the substituents are methyl, fluoro, chloro, trifluoromethyl, methoxy, amino, and methanesulfonyl.

「調節剤」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義される、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。 "Regulator" means a molecule that interacts with a target. Interactions include, but are not limited to, agonists, antagonists, etc. as defined herein.

「場合」又は「場合により」は、続いて記載される現象又は状況が、生じる必要がないこと、及び記載が、現象又は状況が生じる場合、及びそれが生じない場合を含むことを意味する。 "Case" or "case" means that the phenomenon or situation described subsequently does not need to occur, and that the description includes the case where the phenomenon or situation occurs and the case where it does not occur.

「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、障害、又は兆候を意味する。 "Disease" and "disease state" mean any disease, condition, symptom, disorder, or sign.

「医薬的に許容される」は、一般的に安全で、無毒性で、生物学的又はそうでなければ不所望でない医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医、並びにヒトの医薬上での使用に許容可能であるものを含む。 "Pharmaceutically acceptable" means one that is generally safe, non-toxic, useful in the preparation of biological or otherwise undesired pharmaceutical compositions, veterinary, as well as human. Includes those that are acceptable for pharmaceutical use.

化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書で定義される通り、医薬的に許容され、本化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。 "Pharmaceutically acceptable salt" of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity of the compound, as defined herein.

医薬的に許容される塩への全言及は、溶媒付加形態（溶媒和物）、又は同一の酸付加塩の本明細書で記載される結晶形態（多形）を含むことは理解されるべきである。 It should be understood that all references to pharmaceutically acceptable salts include solvent-added forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) of the same acid-added salts described herein. Is.

「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論いずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶状の固形状態における固定されたモル比の溶媒分子を補足する傾向を有し、これにより溶媒和物が形成される。溶媒が水であれば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコ−ルであれば、形成される溶媒和物は、アルコラ−トである。水和物は、水の１個以上の分子を、１個の物質と組み合わせることにより形成され、ここで、かかる組み合わせが、１個以上の水和物を形成することが可能であるように、水は、Ｈ_２Ｏとしてその分子状態を保持する。 "Solvate" means a solvent addition form containing either a stoichiometric or non-stoichiometric solvent. Some compounds tend to capture solvent molecules with a fixed molar ratio in the crystalline solid state, which forms a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, and if the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcohol. Hydrate is formed by combining one or more molecules of water with one substance, where such combination is capable of forming one or more hydrates. Water retains its molecular state as _{H 2 O.}

「インフラマソーム関連疾患」は、外因又は内因（遺伝子性あるいは遺伝性）によるインフラマソームの機能の異常に関係する疾患及び状態を意味する。 "Inflammasome-related disease" means a disease or condition associated with an abnormal function of the inflammasome due to extrinsic or intrinsic (genetic or hereditary).

「対象」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、及び他の類人猿、及びサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類、例えば、ラット、マウス、及びモルモットを含む研究用動物などを含むが、これらに限定されない任意のメンバーの動物を意味する。非哺乳類の例は、トリなどを含むが、これに限定されない。用語「対象」は、特定の年齢又は性別を示しはしない。 "Subject" means mammals and non-mammals. Mammals include humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes, and monkey species; domestic animals such as cows, horses, sheep, goats, and pigs; domestic animals such as rabbits, dogs, and cats; It means any member of the animal, including, but not limited to, primates, such as, and not limited to, rats, mice, and research animals, including guinea pigs. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds and the like. The term "subject" does not indicate a particular age or gender.

「治療上有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与されるとき、疾患状態のためのかかる処置を有効にするのに十分である、化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び形態、主治医又は獣医の判断、及び他の因子に依存して、変動するだろう。 "Therapeutically effective amount" means an amount of compound that, when administered to a subject to treat a disease condition, is sufficient to enable such treatment for the disease condition. The "therapeutically effective amount" depends on the compound, the disease state to be treated, the severity of the disease to be treated, the age and relative health of the subject, the route of administration and morphology, the judgment of the attending physician or veterinarian, and other factors. It will depend and fluctuate.

用語「上で定義されたもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、変化するものに言及するとき、参照により、変化するものの広範な定義、並びに必要であれば、特定の定義を包含する。 The terms "as defined above" and "as defined herein", by reference, refer to a broader definition of what changes, as well as a particular definition, if necessary, when referring to what changes. Include.

疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を阻むこと、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一次的又は永久的な退行を引き起こすことを含む。 "Treatment" or "treatment" of a disease state is, among other things, inhibiting the disease state, i.e. preventing the onset of the disease state or its clinical manifestations, and / or alleviating the disease state, i.e. Includes causing a primary or permanent regression of the condition or its clinical manifestations.

用語「処理すること」、「接触させること」、及び「反応させること」は、化学反応手段に言及するとき、指定及び／又は所望の生成物を生じる適当な条件下で、２種以上の試薬を加えるか、又は混合することを意味する。指定及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２種の試薬の組み合わせから直接的に生じる必要がないこと、すなわち、混合物において生成される１個以上の中間体（指定及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く）が存在し得ることが考慮されるべきである。 The terms "treating," "contacting," and "reacting" when referring to chemical reaction means, two or more reagents under suitable conditions that produce the specified and / or desired product. Means to add or mix. The reaction to produce the designation and / or the desired product does not have to occur directly from the combination of the two reagents added first, i.e. one or more intermediates produced in the mixture (designation). And / or ultimately leading to the formation of the desired product) should be considered.

命名法及び構造
一般に、本出願において用いられる命名法は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）に基づく。本明細書に示される化学構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、変化するもの（例えば、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、又はＲ^ｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、各キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、かかる原子の全ての天然に存在するアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ^１３及びＣ^１４アイソトープを含むことが意味される。 Nomenclature and Structure Generally, the nomenclature used in this application is based on CHEMDRAW®. Any empty valence appearing on a carbon, oxygen, sulfur, or nitrogen atom in the chemical structure shown herein indicates the presence of a hydrogen atom, unless otherwise specified herein. If a nitrogen-containing heteroaryl ring is represented by an empty valence on the nitrogen atom and changes (eg, ^Ra , R ^b , or R ^c ) are shown on the heteroaryl ring, such changes are empty atoms. It can bind to or combine with valent nitrogen. If a chiral center is present in the structure but no specific stereochemistry is shown for the chiral center, then both enantiomers associated with each chiral center are included by the structure. If the structures shown herein can be present in multiple tautomeric types, all such tautomeric types are included by the structure. The atoms represented in the structure are intended herein to include all naturally occurring isotopes of such atoms. Thus, for example, the hydrogen atom represented herein is meant to contain juuterium and tritium, and the carbon atom is meant to contain C ¹³ and C ¹⁴ isotopes.

本明細書で同定される全ての特許及び刊行物は、本明細書において引用により全体に組み入れられる。 All patents and publications identified herein are incorporated herein by reference in their entirety.

本発明の化合物 Compounds of the present invention

本発明に係る式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂで示される化合物おいて、Ａ及びＢは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択される環状基であり、Ｌは、リンカー部分を示す。 In the compound represented by the formula (I): ALB according to the present invention, A and B are cyclic groups selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, and L is , Indicates the linker portion.

本発明の一態様において、式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂで示される化合物の式中、
Ａ及びＢは、各々独立して、
シクロアルキル、
ヘテロシクリル、
アリール、及び
ヘテロアリールからなる群より選択され；
好ましくは、
Ａが、
フェニル、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、
シクロヘキシル、
ベンゾフラニル、
チアゾリル、
ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリニル、
２Ｈ−プリニル、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、
２Ｈ−クロメン−３−イル、
ベンゾ［ｄ］チアゾリル、
オキサゾール、又は
イソインドリニルであり；
Ｂが、
フェニル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、
フラニル、
ピリミジニル、
チアゾリル、
キノリニル、
１，３，４−チアジアゾリル、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノキサニリル、
２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジニリル、
チエニル、又は
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり；
更に好ましくは、
Ａが、
フェニル、
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は
ベンゾ［ｄ］チアゾールであり；
Ｂが、
フェニル、
ナフチル、
キノリニル、又は
チエニルである。 In one aspect of the present invention, in the formula of the compound represented by the formula (I): ALB,
A and B are independent of each other
Cycloalkyl,
Heterocyclyl,
Selected from the group consisting of aryl and heteroaryl;
Preferably,
A is
Phenyl,
1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl,
Cyclohexyl,
Benzofuranyl,
Thiazoril,
Dihydropyrrolo [1,2-a] quinoxalinyl,
2H-Prinil,
Pyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl,
2H-chromen-3-yl,
Benzo [d] thiazolyl,
Oxazole, or isoindrinyl;
B is
Phenyl,
1,2,3,4-tetrahydronaphthyl,
Furanil,
Pyrimidinil,
Thiazoril,
Kinolinil,
1,3,4-Thia Asia Zoril,
1H-pyrrolo [2,3-b] quinoxaniryl,
2H-benzo [e] [1,2] thiadinylyl,
Thienyl, or 2,3-dihydro-1H-indenyl;
More preferably
A is
Phenyl,
Pyrazolo [1,5-a] pyrimidinyl, or benzo [d] thiazole;
B is
Phenyl,
Naftil,
Kinolinyl or thienyl.

本発明の一態様において、式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂで示される化合物の式中、
Ａ及びＢは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
シアノ、
カルボキシ
−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルケニル
−ＣＨ_２−アミン、
−ＣＨ_２−置換アミン、
−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ（アルキル））−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ヒドロキシアルキル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
ハロゲン、アルキル又はアルケニルで場合により置換されているヘテロアリール、
アルキル、アルケニルで場合により置換されているヘテロシクリル、及び
アリールで場合により置換されているヘテロシクリル−（Ｃ＝Ｏ）−
からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
好ましくは、
ここで、Ａ及びＢは、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ヒドロキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルケニル
−ＣＨ_２−置換アミン
−ＣＨ_２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ（アルキル））−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル
−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ヒドロキシアルキル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、
ピリジニル、
４−アルキル−ピペラジン−１―イル、
４−アルケニル−ピペラジン−１―イル、及び
４−（４−アルコキシ−フェニル）−ピペラジン−１―イル−（Ｃ＝Ｏ）−
からなる群より選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されており；
更に好ましくは、
ここで、Ａ及びＢが、非置換であるか、又は
ハロゲン、
アルキル、
ハロアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
アミノ、
置換アミノ、
ニトロ、
−（Ｃ＝Ｏ）−アルコキシ、及び
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル
からなる群より選択される少なくとも一つの置換基で場合により置換されている。 In one aspect of the present invention, in the formula of the compound represented by the formula (I): ALB,
A and B are unsubstituted or halogen,
Alkyl,
Haloalkyl,
Alkoxy,
Haloalkoxy,
Hydroxy,
amino,
Substitution amino,
Nitro,
Cyano,
Carboxy- (C = O) -alkyl,
-(C = O) -alkoxy,
-(C = O) -NH-alkyl,
-(C = O) -NH-alkenyl-CH ₂ -amine,
-CH ₂ -substituted amine,
-CH _2- O- (C = O)-(CH (alkyl))-NH- (C = O) -alkyl -O- (C = O) -alkyl,
-O- (C = O) -alkoxy,
-NH- (CH ₂ ) _2- O-hydroxyalkyl,
-NH- (C = O) -alkyl,
-NH- (C = O) -alkoxy,
Heteroaryl, optionally substituted with halogen, alkyl or alkenyl,
Heterocyclyls optionally substituted with alkyl, alkenyl, and heterocyclyls optionally substituted with aryl-(C = O)-
It is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of;
Preferably,
Here, A and B are unsubstituted or halogen,
Alkyl,
Haloalkyl,
Alkoxy,
Haloalkoxy,
Hydroxy,
amino,
Substitution amino,
Nitro,
-(C = O) -alkoxy,
-(C = O) -NH-alkenyl-CH ₂ -substituted amine-CH _2- O- (C = O)-(CH (alkyl))-NH- (C = O) -alkyl-O- (C =) O) -alkyl,
-NH- (CH2) 2-O-hydroxyalkyl,
-NH- (C = O) -alkyl,
Pyrizinil,
4-alkyl-piperazine-1-yl,
4-alkenyl-piperazine-1-yl and 4- (4-alkoxy-phenyl) -piperazine-1-yl- (C = O)-
It is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of;
More preferably
Here, A and B are unsubstituted or halogen,
Alkyl,
Haloalkyl,
Alkoxy,
Haloalkoxy,
amino,
Substitution amino,
Nitro,
It is optionally substituted with at least one substituent selected from the group consisting of − (C = O) -alkoxy and −NH- (C = O) -alkyl.

本発明の一態様において、式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂで示される化合物の式中、
Ｌは、結合であるか、或いは
−ＮＨ−、
−ＣＨＲ^Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−、
−（ＣＨ_２）_ｎ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨＲ^Ｃ−ＮＲ^Ｎ−（ＣＨ_２）_ｎ−、
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−（４−（Ｃ＝Ｏ））−ピペラジン−１−イル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
−（ＳＯ_２）−ＮＨ−ＣＨＲ^Ｃ−、又は
−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｒ^Ｃは、水素、アルキル、−ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ヘテロシクリルであり；
Ｒ^Ｎは、水素又はアルキルであり；
ｎは、０〜３であり、
好ましくは、
Ｌが、結合であるか、或いは
−ＮＨ−、
−ＣＨ（ピペリジン−１−イル）−（ＣＨ_２）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｏ−、
−ＣＨ_２−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_３−ＮＨ−、
−ＣＨ_２−ＮＨ−、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−ＮＨ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
−（４−（Ｃ＝Ｏ））−ピペラジン−１−イル、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−
−（ＳＯ_２）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＯＯＨ）−、又は
−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
更に好ましくは、
Ｌが、結合であるか、或いは
−ＣＨ_２ＮＨ−、
−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、又は
−ＣＨ＝ＣＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−である。 In one aspect of the present invention, in the formula of the compound represented by the formula (I): ALB,
L is a bond or -NH-,
^{_{_{-CHR C - (CH 2) n}}} -NH- (C = O) - (CH 2) n -O-,
− (CH ₂ ) _n −,
-NH- (C = O) -CHR ^C- NR ^N- (CH ₂ ) _n- ,
-NH- (CH ₂ ) _n- NH-,
-(CH ₂ ) _n -NH-,
-(C = O) -NH-,
-O- (CH ₂ ) _n- NH-,
-NH- (C = O) -NH-,
-(4- (C = O))-Piperazine-1-yl,
-NH- (C = O)-
_{- (SO 2) -NH-CHR} C -, or -CH = CH- (C = O) -CH = CH-
^RC is hydrogen, alkyl, -CH ₂ COOH, heterocyclyl;
^RN is hydrogen or alkyl;
n is 0 to 3 and
Preferably,
L is a bond or -NH-,
-CH (piperidine-1-yl)-(CH ₂ ) -NH- (C = O) -CH _2- O-,
−CH ₂ −,
-NH- (C = O) -CH (CH ₃ ) -N (CH ₃ ) -CH _2- ,
-NH- (CH ₂ ) _3- NH-,
-CH _2- NH-,
-(C = O) -NH-,
-O- (CH ₂ ) _2- NH-,
-NH- (C = O) -NH-,
-(4- (C = O))-Piperazine-1-yl,
-NH- (C = O)-
-(SO ₂ ) -NH-CH (CH ₂ COOH)-or-CH = CH- (C = O) -CH = CH-.
More preferably
L is a bond or -CH ₂ NH-,
-NH- (C = O)-or -CH = CH- (C = O) -CH = CH-.

本発明の一態様において、式（Ｉ）：Ａ−Ｌ−Ｂで示される化合物は、例えば、
２−（ジエチルアミノ）−９Ｈ−フルオレン−９−オール、
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ４−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−２−（ｏ−トリルオキシ）アセトアミド、
ビス（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）メタンハイドレート、
Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ）プロパンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ジベンゾ［ｂ、ｄ］フラン−２−スルホンアミド、
Ｎ１，Ｎ３−ジフェニルプロパン−１，３−ジアミン、
エチル４−（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）ベンゾエート、
エチル４−アミノ−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシラート、
Ｎ−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ１，Ｎ１−ジエチル−Ｎ４−（４−（ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
Ｎ−（２−（４−クロロフェノキシ）エチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン、
１−（５−（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（ｍ−トリル）尿素、
（２−フェニルチアゾール−５−イル）メチルアセチルバリネート、
（４−（３−（アリルアミノ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
４−（７−メトキシ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−アリル−２−ヒドロキシキノリン−４−カルボキサミド、
２−（３−ブロモ−４−メチルベンズアミド）安息香酸メチル、
（２−クロロエトキシ）エチル）アミノ）−３−メチル−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−プリン−２−オン、
３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（４−（２−メチルアリル）ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（ナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
３−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）スルホンアミド）−３−（ｐ−トリル）プロパン酸、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
３−（５−（シクロヘキシルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン、
５−アミノ−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノール、
Ｎ−アリル−２−アミノ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］キノキサリン−３−カルボキサミド、
（１Ｅ、４Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン、
２−メチル−３−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）カルバモイル）−１，１−ジオキシド−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−４−イルアセテート、
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−イル）アセトアミド、
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−４，５，６，７−テトラフルオロイソインドリン−１，３−ジオン、又は
１−（３−（ペンチルオキシ）フェノキシ）ヘプタン−４−オールであり
好ましくは、
エチル４−（（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）ベンゾエート、
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２−カルボキサミド、
５−（ナフタレン−２−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（１Ｅ、４Ｅ）−１−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ−１，４−ジエン−３−オン、又は
Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−イル）アセトアミドである。 In one aspect of the invention, the compound represented by formula (I): ALB is, for example,
2- (diethylamino) -9H-fluorene-9-ol,
N1, N1-dimethyl-N4- (2-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) benzene-1,4-diamine,
N- (2- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-yl) -2- (piperidine-1-yl) ethyl) -2- (o-tolyloxy) acetamide,
Bis (2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methane hydrate,
N- (2,4-dimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-amine,
N- (4- (Dimethylamino) Phenyl) -2-((4-Ethylbenzyl) (Methyl) Amino) Propanamide,
N- (4- (dimethylamino) phenyl) dibenzo [b, d] furan-2-sulfonamide,
N1, N3-diphenylpropane-1,3-diamine,
Ethyl 4-((4- (dimethylamino) benzyl) amino) benzoate,
Ethyl 4-amino-2- (cyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxylate,
N- (4- (diethylamino) phenyl) -3-methylbenzofuran-2-carboxamide,
N1, N1-diethyl-N4- (4- (pyridin-3-yl) thiazole-2-yl) benzene-1,4-diamine,
N- (2- (4-chlorophenoxy) ethyl) -5- (4-methylpiperazin-1-yl) -2-nitroaniline,
1- (5- (4- (4-Methoxyphenyl) piperazin-1-carbonyl) -4-methylthiazole-2-yl) -3- (m-tolyl) urea,
(2-Phenylthiazole-5-yl) Methylacetylvalinate,
(4- (3- (allylamino) -4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) (3,4-dichlorophenyl) methanone,
4- (7-Methoxy-4,5-dihydropyrrolo [1,2-a] quinoxaline-4-yl) -N, N-dimethylaniline,
N-allyl-2-hydroxyquinoline-4-carboxamide,
2- (3-Bromo-4-methylbenzamide) methyl benzoate,
(2-Chloroethoxy) ethyl) amino) -3-methyl-3,7-dihydro-2H-purine-2-one,
3- (2-Methoxyphenyl) -5-methyl-7- (4- (2-methylallyl) piperazine-1-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
5- (Naphthalene-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
3-((4-Bromo-2-chlorophenyl) sulfonamide) -3- (p-tolyl) propanoic acid,
N- (4-chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) quinoline-2-carboxamide,
3- (5- (cyclohexylamino) -1,3,4-thiadiazole-2-yl) -6-methoxy-2H-chromen-2-one,
5-Amino-2- (benzo [d] thiazole-2-yl) phenol,
N-allyl-2-amino-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] quinoxaline-3-carboxamide,
(1E, 4E) -1- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-nitrophenyl) penta-1,4-diene-3-one,
2-Methyl-3-((5-methylisoxazole-3-yl) carbamoyl) -1,1-dioxide-2H-benzo [e] [1,2] thiazine-4-ylacetate,
N- (3- (benzo [d] thiazole-2-yl) -4-methylthiophen-2-yl) acetamide,
2- (2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) -4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline-1,3-dione, or 1- (3- (pentyloxy) phenoxy) heptane -4-all, preferably
Ethyl 4-((4- (dimethylamino) benzyl) amino) benzoate,
N- (4-chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) quinoline-2-carboxamide,
5- (Naphthalene-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
(1E, 4E) -1- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-nitrophenyl) penta-1,4-diene-3-one, or N- (3- (benzo [d] thiazole-2-) Il) -4-methylthiophen-2-yl) acetamide.

本発明はまた、インフラマソームにより仲介されるか、又はそうでなければこれと関連する疾患又は状態を処置する方法であって、対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。 The invention is also a method of treating a disease or condition mediated by or otherwise associated with the inflammasome, comprising administering to the subject an effective amount of a compound of the invention. Provide a method.

インフラマソーム関連疾患は、例えば、自己炎症疾患（例えばクリオピリン関連周期熱症候群）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、２型糖尿病、粥状動脈硬化症、特発性線維症を含む。 Inflammasome-related diseases include, for example, autoinflammatory diseases (eg, cryopyrin-associated periodic fever syndrome), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease), type 2 diabetes, atherosclerosis, and idiopathic fibrosis.

インフラマソーム関連疾患は、例えば、クリオピリン関連周期熱症候群、アルツハイマー病、２型糖尿病、粥状動脈硬化症、アミロイドーシス、脂肪性肝炎、痛風、偽痛風、パーキンソン病、全身性炎症反応症候群、メタボリックシンドローム、特発性線維症、石綿肺、珪肺、加齢黄斑変性、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症、又はアレルギーを含む。 Inflammasome-related diseases include, for example, cryopyrin-associated periodic fever syndrome, Alzheimer's disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, amyloidosis, steatohepatitis, gout, pseudogout, Parkinson's disease, systemic inflammatory reaction syndrome, metabolic syndrome. Includes, idiopathic fibrosis, asbestos lung, siliceous lung, age-related yellow spot degeneration, muscle atrophic lateral sclerosis, spongy encephalopathy, or allergies.

本発明はまた、インフラマソーム関連の治療及び／又は予防的処置に治療上有効量な物質として使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。 The present invention also provides the compounds described herein for use as therapeutically effective substances in inflammasome-related therapeutic and / or prophylactic treatment.

本発明はまた、インフラマソーム関連疾患の治療及び／又は予防的処置における、本明細書に記載される化合物の使用を提供する。 The present invention also provides the use of the compounds described herein in the treatment and / or prophylactic treatment of inflammasome-related diseases.

本発明の化合物
本発明の化合物は、市販で入手可能であるか、文献で既知であるか、又は当業者が標準的な方法を用いて容易に得られる。 Compounds of the Invention The compounds of the invention are commercially available, known in the literature, or readily available to those skilled in the art using standard methods.

投与方法及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１個の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は医薬的に許容される塩又はその溶媒和物を、少なくとも１個の医薬的に許容される担体、及び場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を含む。 Administration Method and Pharmaceutical Composition The present invention comprises at least one compound of the present invention, or an individual isomer, a racemic or non-racemic mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Includes one pharmaceutically acceptable carrier and, optionally, a pharmaceutical composition comprising with other therapeutic and / or prophylactic ingredients.

一般的に、本発明の化合物は、治療上有効量で、同様の実用性を発揮する剤の許容される投与方法のいずれかにより、投与される。適当な投薬範囲は、多数の要因、例えば、処置されるべき疾患の重症度、対象の年齢及び血縁の健康、用いられる化合物の効能、投与経路及び形態、投与が指示される兆候、及び関与する医療実施者の優先及び経験に依存して、典型的には、１日当たり１〜５００ｍｇ、例えば、１日当たり１〜１００ｍｇ、いくつかの実施態様において、１日当たり１〜３０ｍｇである。かかる疾患を処置する当業者の１人は、過度の実験なく、個人の知識及び本出願の開示によって、所定の疾患に対して治療上有効量の本発明の化合物を確実にすることが可能だろう。 In general, the compounds of the present invention are administered in therapeutically effective amounts by any of the acceptable methods of administration of agents that exhibit similar utility. Appropriate dosing ranges involve a number of factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and relative health of the subject, the efficacy of the compounds used, the route and form of administration, the indications of administration, and the involvement. Depending on the priorities and experience of the healthcare practitioner, it is typically 1 to 500 mg per day, eg 1 to 100 mg per day, and in some embodiments 1 to 30 mg per day. One of ordinary skill in the art treating such a disease can ensure a therapeutically effective amount of a compound of the invention for a given disease by personal knowledge and disclosure of the present application without undue experimentation. Let's do it.

本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、又は非経腸（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適当なものを含む医薬製剤として、又は吸入又は注入による投与に適当な形態で、投与され得る。特定の投与方法は、一般に、苦痛の程度により判断され得る好都合な１日投薬計画を用いた、経口である。 The compounds of the present invention can be oral (including oral and sublingual), rectal, nasal, topical, lung, vaginal, or non-enteral (including intramuscular, intraarterial, intramural, subcutaneous, and intravenous). It can be administered as a pharmaceutical formulation, including those suitable for administration, or in a form suitable for administration by inhalation or injection. The particular method of administration is generally oral, with a convenient daily dosing regimen that can be determined by the degree of distress.

本発明の化合物又は複数の化合物は、１個以上の通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投薬量の形態にされ得る。医薬組成物及び単位投薬形態は、通常の割合で、更なる有効な化合物又は素あり又はなしで、通常の成分からなり、単位投薬形態は、任意の適当な有効量の同等の有効成分を、用いられるべき意図された１日用量範囲で含有し得る。医薬組成物は、固形物、例えば、錠剤又は充填されたカプセル剤、半固形物、粉剤、持続放出製剤、又は液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、又は経口使用用の充填されたカプセル剤として；又は直腸又は膣内投与用の座薬形態で；又は非経腸使用用の無菌の注入可能な溶液の形態で、用いられ得る。１錠剤当たり有効成分約１ｍｇ、又はより広範には、約０．０１〜約１００ｍｇを含有する製剤は、従って、代表的な単位投薬形態である。 The compounds of the invention or compounds may be in the form of pharmaceutical compositions and unit dosages, together with one or more conventional adjuvants, carriers, or diluents. The pharmaceutical composition and the unit dosage form consist of the usual ingredients in the usual proportions, with or without the additional active compound or element, and the unit dosage form comprises any suitable effective amount of the equivalent active ingredient. It may be contained in the intended daily dose range to be used. The pharmaceutical composition is a solid, eg, a tablet or filled capsule, a semi-solid, a powder, a sustained release formulation, or a liquid, eg, a solution, a suspension, an emulsion, an elixir, or a filling for oral use. Can be used as capsules; or in the form of suppositories for rectal or intravaginal administration; or in the form of sterile injectable solutions for non-enteral use. Formulations containing about 1 mg of active ingredient per tablet, or more broadly, about 0.01 to about 100 mg, are therefore typical unit dosage forms.

本発明の化合物は、広範な経口投与投薬形態で製剤され得る。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物又は複数の化合物、又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含み得る。医薬的に許容される担体は、固形又は液体のいずれかであり得る。固形形態製剤は、粉剤、錠剤、ピル、カプセル剤、カシェー、座薬、及び分散可能な顆粒剤を含む。固形担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１個以上の物質であってもよい。粉剤において、担体は、一般に、精巧に分割される有効な成分との混合物である、精巧に分割された固形物である。錠剤において、有効な成分は、一般に、適当な割合で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形及び大きさに圧縮される。粉剤及び錠剤は、約１〜約７０％の有効化合物を含有し得る。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト−ス、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ−ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバターなどを含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、有効成分が、有効な化合物の担体としての封入剤との薬剤を含みことが意図され、これは、担体あり又はなしで、関連する担体によって包まれているカプセル剤をもたらす。同様に、カシェー及びトローチが含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、ピル剤、カシェー、及びトローチは、経口投与に適当な固形形態であり得る。 The compounds of the present invention can be formulated in a wide range of oral dosage forms. The pharmaceutical composition and dosage form may contain the compound of the present invention or a plurality of compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. The pharmaceutically acceptable carrier can be either solid or liquid. Solid forms include powders, tablets, pills, capsules, cashews, suppositories, and dispersible granules. The solid support may be one or more substances that can also act as diluents, flavors, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrants, or encapsulating materials. .. In powders, the carrier is a finely divided solid, generally a mixture with a finely divided active ingredient. In tablets, the active ingredient is generally mixed with a carrier having the required binding capacity in appropriate proportions and compressed to the desired shape and size. Powders and tablets may contain from about 1 to about 70% of the active compound. Suitable carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low melting point wax, cacao butter and the like. However, it is not limited to these. The term "formulation" is intended for the active ingredient to include a drug with an encapsulant as a carrier of the active compound, which results in a capsule packaged by the associated carrier with or without a carrier. .. Similarly, cashews and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cashews, and lozenges can be in solid form suitable for oral administration.

経口投与に適当な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エレキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態製剤、又は使用前に液体製剤形態に簡単に変換されることが意図されている固形形態製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコ−ル水溶液中で調製され得るか、又は乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエ−ト、又はアカシアを含有し得る。水溶液は、有効成分を水中に溶解し、適当な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を加えることにより、調製され得る。水性懸濁剤は、精巧に分割される有効成分を水中で、粘性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロ−ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、及び他の周知の懸濁化剤と共に分散させることにより、調製され得る。固形形態製剤は、溶剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、有効成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、バッファー、人工又は天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有し得る。 Other forms suitable for oral administration are intended to be easily converted into liquid forms, including emulsions, syrups, elexyls, aqueous solutions, aqueous suspensions, or liquid forms before use. Includes solid form formulation. Emulsions can be prepared in solutions, such as aqueous propylene glycol, or can contain emulsifiers, such as lecithin, sorbitan monooleate, or acacia. Aqueous solutions can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding the appropriate colorants, fragrances, stabilizers and thickeners. Aqueous suspending agents combine finely divided active ingredients in water with viscous materials such as natural or synthetic rubbers, resins, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulosic, and other well-known suspending agents. It can be prepared by dispersing. The solid form formulation contains a solvent, a suspending agent, and an emulsion, and in addition to the active ingredient, contains a colorant, a fragrance, a stabilizer, a buffer, an artificial or natural sweetener, a dispersant, a thickener, a solubilizer, and the like. Can be.

本発明の化合物は、非経腸投与（例えば、注射、例えば、ボ−ラス注射、又は持続点滴による）用に製剤され得、アンプル剤、予め充填されたシリンジ、少量注射、又は添加された保存剤とともに多用量容器中、単位用量形態で提供され得る。組成物は、油性又は水性ビークル中の懸濁液、溶液、又は乳液のような形態を生じ得る（例えば、水性ポリエチレングリコ−ル中の溶液）。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビークルの例は、プロピレングリコ−ル、ポリエチレングリコ−ル、植物油（例えば、オリーブオイル）、及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、製剤化の剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、又は懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤を含有し得る。或は、有効成分は、粉末形態であってもよく、適当なビークル、例えば、無菌のピロゲンフリーの水と共に使用前に構成させるため、無菌固形物の無菌的単離、又は溶液からの凍結乾燥により得られてもよい。 The compounds of the present invention may be formulated for non-enteral administration (eg, by injection, eg, bolus injection, or continuous infusion), ampoules, prefilled syringes, small dose injections, or added storage. It may be provided in a unit dose form in a multidose container with the agent. The composition can form a suspension, solution, or emulsion-like form in an oily or aqueous vehicle (eg, a solution in aqueous polyethylene glycol). Examples of oily or non-aqueous carriers, diluents, solvents, or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils (eg, olive oil), and injectable organic esters (eg, ethyl oleate). , Formulation agents, such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, or suspending agents, stabilizers, and / or dispersants. Alternatively, the active ingredient may be in powder form, either by aseptic isolation of a sterile solid or by lyophilization from a solution to form with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, prior to use. May be obtained.

本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤、又はローション剤、又は経皮パッチとして表皮への局所投与のために製剤化されてもよい。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることにより、水性又は油性基剤で製剤化され得る。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化されて、１つ以上の乳化剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤、濃化剤、又は着色剤を含有する。口腔内における局所投与に適当な製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロ−ス、及びアカシア、又はトラガカント中に含むトローチ剤；有効成分を不活性な基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロ−ス及びアカシア中に含むトローチ；及び有効成分を適当な液体担体中に含むマウスウォッシュを含む。 The compounds of the present invention may be formulated as ointments, creams, lotions, or transdermal patches for topical administration to the epidermis. Ointments and creams can be formulated with an aqueous or oily base, for example by adding suitable thickeners and / or gelling agents. Lotions are formulated with an aqueous or oily base and contain one or more emulsifiers, thickeners, dispersants, suspending agents, thickening agents, or colorants. Suitable formulations for topical administration in the oral cavity are flavored bases, usually scrolls, and lozenges contained in acacia, or tragacanth; active ingredients inactive bases, such as gelatin and glycerin, Or troches contained in glue and acacia; and mouthwash containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

本発明の化合物は、座薬として投与するために製剤化され得る。低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド、又はカカオバターの混合物が、まず融解されて、有効成分が、例えば、撹拌により均一に分散される。次に、融解された均一の混合物が、好都合な大きさの型に注がれ、凝固するまでそのまま冷却される。 The compounds of the present invention can be formulated for administration as suppositories. A mixture of low melting point waxes, such as fatty acid glycerides, or cocoa butter, is first melted and the active ingredients are uniformly dispersed, for example, by stirring. The melted homogeneous mixture is then poured into a mold of a convenient size and cooled as is until it solidifies.

本発明の化合物は、膣内投与のため製剤化され得る。有効成分に加えて、当該技術分野で既知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又はスプレーが適当である。 The compounds of the present invention can be formulated for intravaginal administration. Pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams, or sprays containing carriers known in the art in addition to the active ingredient are suitable.

本発明の化合物は、経鼻投与のため製剤化され得る。溶液又は懸濁液は、鼻腔に、通常の方法、例えば、スポイト、ピペット、又はスプレーで直接適用される。製剤は、単一又は多用量形態で提供され得る。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、適当な予め決められた容量の溶液又は懸濁液を患者が投与することにより、達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、散布スプレーポンプを計量することにより、達成され得る。 The compounds of the present invention can be formulated for nasal administration. The solution or suspension is applied directly to the nasal cavity in the usual way, for example with a dropper, pipette, or spray. The formulation may be provided in single or multidose form. In the latter case of a dropper or pipette, this can be achieved by the patient administering a suitable predetermined volume of solution or suspension. For sprays, this can be achieved, for example, by weighing the spray spray pump.

本発明の化合物は、エアロゾル投与（具体的には、気道へ）（鼻腔内投与を含む）のため製剤化され得る。化合物は、一般に、小粒子サイズ、例えば、５μ未満である。かかる粒子サイズは、当該技術分野で既知の手段、例えば、微粒子化により得られ得る。有効成分は、圧縮パック中、適当な噴霧剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適当なガスと共に提供される。エアロゾルは、通常、界面活性剤、例えば、レシチンも含有する。薬物の用量は、計量されたバルブにより制御され得る。或は、有効成分は、乾燥粉末、例えば、適当な粉末基剤、例えば、ラクト−ス、スターチ、スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔においてジェルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば、ゼラチン又はブリスターパックのカプセル剤、又はカートリッジ中、又はブリスターパック（そこから、粉末が吸入により投与される）で提示され得る。 The compounds of the present invention can be formulated for aerosol administration (specifically, to the respiratory tract) (including intranasal administration). Compounds are generally small particle size, eg less than 5μ. Such particle size can be obtained by means known in the art, such as micronization. The active ingredient is provided in a compressed pack with a suitable propellant, such as chlorofluorocarbon (CFC), such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, or dichlorotetrafluoroethane, or carbon dioxide, or other suitable gas. To. Aerosols also usually contain surfactants such as lecithin. The dose of drug can be controlled by a weighed valve. Alternatively, the active ingredient is a dry powder, eg, a powder mixture of suitable powder bases, eg, lactose, starch, starch derivatives, eg, hydroxypropyl methyl cellulos, and compounds in polyvinylpyrrolidin (PVP). Can be provided in the form of. The powder carrier forms a gel in the nasal cavity. The powder composition may be presented in a unit dose form, eg, in a gelatin or blister pack capsule, or in a cartridge, or in a blister pack, from which the powder is administered by inhalation.

所望なら、製剤は、有効成分の持続又は制御された放出投与に適合した腸溶コーティングで調製され得る。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物デリバリー装置中に処方され得る。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置投薬計画順守が極めて重要であるとき、有利である。経皮デリバリーシステムにおける化合物は、しばしば、皮膚接着固形支持体に結合される。目的の化合物はまた、貫通増強剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わされ得る。持続放出デリバリーシステムは、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入される。皮下移植物は、化合物を脂質溶解膜、例えば、シリコンラバー、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に包埋される。 If desired, the formulation can be prepared with an enteric coating suitable for sustained or controlled release administration of the active ingredient. For example, the compounds of the invention can be formulated in transdermal or subcutaneous drug delivery devices. These delivery systems are advantageous when sustained release of the compound is required and patient adherence to the treatment dosing schedule is crucial. Compounds in transdermal delivery systems are often attached to skin-adhesive solid supports. The compound of interest can also be combined with a penetration enhancer, such as Azone (1-dodecylazacycloheptane-2-one). The continuous release delivery system is subcutaneously inserted into the subcutaneous layer by surgery or injection. Subcutaneous implants embed the compound in a lipid dissolving membrane, such as silicone rubber, or a biodegradable polymer, such as polylactic acid.

医薬製剤は、単位投薬形態であり得る。かかる形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に分割される。単位投薬形態は、パッケージ化された製剤、個別の量の製剤を含有するパッケージ、例えば、パッケージ化された錠剤、カプセル剤、バイアル又はアンプル剤中の粉剤であり得る。又、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェー、又はトローチであり得るか、又はパッケージ化形態での適当な数のこれらのいずれかであり得る。 The pharmaceutical product can be a unit dosage form. In such a form, the pharmaceutical product is divided into unit doses containing an appropriate amount of the active ingredient. The unit dosage form can be a packaged formulation, a package containing individual quantities of the formulation, eg, a powder in a packaged tablet, capsule, vial or ampoule. Also, the unit dosage form can be a capsule, a tablet, a cashier, or a troche, or any of a suitable number of these in a packaged form.

他の適当な医薬担体及びその製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにより編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ１９９５に記載される。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。 Other suitable pharmaceutical carriers and their formulations are described in E. coli. W. Martin, Mac Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania, edited by Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995. Representative pharmaceutical preparations containing the compound of the present invention will be described later.

以下の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を制限すると見なされるべきではなく、単にその説明及び描写と見なされるべきである。 The following preparations and examples are shown to allow one of ordinary skill in the art to better understand and practice the invention. They should not be considered as limiting the scope of the invention, but merely as an explanation and description thereof.

化合物調製
本発明の化合物は、市販で入手可能であるか、文献で既知であるか、又は当業者が標準的な方法を用いて容易に得られる。 Compound Preparation The compounds of the present invention are commercially available, known in the literature, or readily available to those skilled in the art using standard methods.

試験例１：試験管内無細胞インフラマソーム再構成システムを用いたインフラマソームを調節する化合物のスクリーニング Test Example 1: Screening of compounds that regulate the inflammasome using an in vitro cell-free inflammasome reconstitution system

・インフラマソームを調節する化合物のスクリーニング・ Screening of compounds that regulate the inflammasome

・１次スクリーニング・ Primary screening

１．目的
コムギ無細胞タンパク質合成系を用いて調製したＡＳＣ及びＮＬＲＰ３並びにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎを用いて再構成したインフラマソームを調節する化合物を探索した。 1. 1. Objective We searched for compounds that regulate the reconstituted inflammasome using ASC and NLRP3 prepared using a wheat cell-free protein synthesis system and AlphaScreen.

２．試薬
ＮＬＲＰ３−ｂｉｏｔｉｎ（コムギ無細胞合成）
ＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＰＹＤ）（コムギ無細胞合成）
ＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）（コムギ無細胞合成）
Ｔｒｉｓ（ナカライテスク、特級）
Ｔｗｅｅｎ２０（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，ＢｉｏＸｔｒａ）
ＢＳＡ（和光純薬、１級）
ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌＡＮＴＩ−ＦＬＡＧＭ２ａｎｔｉｂｏｄｙｐｒｏｄｕｃｅｄｉｎｍｏｕｓｅ（ＳＩＧＭＡ，ＬＯＴＮｏ．ＳＬＢＧ５３１１）
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＩｇＧＰｒｏｔｅｉｎＡｄｅｔｅｃｔｉｏｎｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６７６０６１７） 2. Reagent NLRP3-biotin (wheat cell-free synthesis)
FLAG-ASC (PYD) (wheat cell-free synthesis)
FLAG-ASC (CARD) (wheat cell-free synthesis)
Tris (Nacalai Tesque, special grade)
Tween20 (SigmaAldrich, BioXtra)
BSA (Wako Pure Medicine, 1st grade)
Monoclonal ANTI-FLAG M2 antibody producted in mouse (SIGMA, LOT No. SLBG5311)
AlphaScreen IgG ProteinA detection kit (PerkinElmer, 6760617)

以下に示すように、コムギ無細胞タンパク質合成系を用いて、ＮＬＲＰ３−ｂｉｏｔｉｎ、ＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＰＹＤ）、及びＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）を合成した。 As shown below, NLRP3-biotin, FLAG-ASC (PYD), and FLAG-ASC (CARD) were synthesized using a wheat cell-free protein synthesis system.

ＮＬＲＰ３の全長配列はＥＳＴｃｌｏｎｅ（ａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｕｍｂｅｒ：ＦＬＪ９５９２５ＡＡＡＦ）を鋳型にした。 The full-length sequence of NLRP3 was modeled on EST clone (assion number: FLJ95925AAAF).

ＥＳＴｃｌｏｎｅ（ａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｕｍｂｅｒ：ＦＬＪ９５９２５ＡＡＡＦ）は１３０２番目のシトシンがチミンに、１５６１番目のアデニンがグアニンに変化していた。１３０２番目のシトシンがチミンに変わる変化はコードするアミノ酸変異を伴わなかったので、そのままにし、１５６１番目のアデニンがグアニンへの変化を修正するために、Ｓ１−ＮＬＲＰ３＿Ｆ：５’−ＣＣＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＧＧＣＡＡＧＣＡＣＣＣＧＣＴＧＣ−３’とＮＬＲＰ３−Ｖ５２１Ｍ＿Ｒ：５’−ＣＴＣＣＴＧＧＡＡＡＧＴＣＡＴＧＴＧＧＡＴＧＡＡＧＣＴ−３’とＮＬＲＰ３−Ｖ５２１Ｍ＿Ｆ：５’−ＡＧＣＴＴＣＡＴＣＣＡＣＡＴＧＡＣＴＴＴＣＣＡＧＧＡＧ−３’とＮＬＲＰ３−Ｔ１（Ｆ）＿Ｒ５’−ＴＣＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＴＣＣＡＧＡＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＴＣＡＡＡＧＡＣＧＡＣＧ−３’の４つのオリゴヌクレオチドを使ってＰＣＲによって増幅した。 In EST clone (action number: FLJ95925AAAF), cytosine at position 1302 was changed to thymine and adenine at position 1561 was changed to guanine. The change of cytosine at position 1302 to thymine was not accompanied by the encoding amino acid mutation, so leave it as is, and to correct the change of adenine at position 1561 to guanine, with S1-NLRP3_F: 5'-CCACCCACCACACCACCAATGGCAAGCCACCGCTGCC-3'. NLRP3-V521M_R: 5'-CTCCTGGAAAGTCATCATGTGGATGAAGCT-3'and NLRP3-V521M_F: 5'-AGCTTCACTCCACTGACTTTCCAGGAG-3'and NLRP3-T1 (F) _R 5'-TCCAGCACTAGACG ..

前段落のＰＣＲ産物を鋳型として、以下のプライマーセットを使ってＰＣＲ増幅した。ａｔｔＢ１−Ｓ１：５’−ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＣＣＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＧ−３’ とａｔｔＢ２−Ｔ１：５’−ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＣＴＣＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＴＣＣＡＧＡ−３’ Using the PCR product in the previous paragraph as a template, PCR amplification was performed using the following primer set. attB1-S1: 5'-GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAAGCAGGCTTCACCACCACCACCAATG-3'and attB2-T1: 5'-GGGGACTACCTTGTACAAGAAAGCTGGGTCTCCAGCATAGCTCCAGA-3'

前段落のＰＣＲ産物をＧａｔｅｗａｙＴＭｐＤＯＮＲＴＭ２２１Ｖｅｃｔｏｒ（ｐＤＯＮＲ２２１）にＧａｔｅｗａｙＴＭＢＰＣｌｏｎａｓｅ（登録商標）ＩＩＥｎｚｙｍｅｍｉｘ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）によって組み込み、ｐＤＯＮＲ２２１−ＮＬＲＰ３−ＦＬプラスミドを合成した。 The PCR product in the previous paragraph was incorporated into a GatewayTM pDONRTM221 Vector (pDONR221) by a GatewayTM BP Clonce® II Enzyme mix (Life Technologies, Carlsbad, California, LVDONR2, California, USA).

ｐＤＯＮＲ２２１−ＮＬＲＰ３−ＦＬプラスミドをＧａｔｅｗａｙＴＭＬＲＣｌｏｎａｓｅ（登録商標）ＩＩＥｎｚｙｍｅｍｉｘ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使ってｐＥＵ−Ｅ０１−ＧＷ−ｂｌｓ−ＳＴＯＰに組み込んだ。 The pDONR221-NLRP3-FL plasmid was incorporated into pEU-E01-GW-bls using GatewayTM LR Clonase® II Enzyme mix (Life Technologies, Carlsbad, California, USA).

ＷＥＰＲＯ１２４０ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＫｉｔを使い、以下のプロトコルで、ＮＬＲＰ３−ｂｉｏｔｉｎを合成した。 Using WEPRO1240 Expression Kit, NLRP3-biotin was synthesized by the following protocol.

ＡＳＣの配列は、先行論文（ＭａｓｕｍｏｔｏｅｔａｌＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．１９９９Ｎｏｖ２６；２７４（４８）：３３８３５−８）で作成したｐｃＤＮＡ３−ＡＳＣ（ａｃｃｅｓｓｉｏｎｎｕｍｂｅｒ：ＡＢ０２３４１６）を鋳型にした。 The sequence of ASC was modeled on pcDNA3-ASC (action number: AB023416) prepared in the previous paper (Masmoto et al J Biol Chem. 1999 Nov 26; 274 (48): 33835-8).

ＡＳＣ（ＰＹＤ）をコードするヌクレオチド配列は、以下のプライマーセットを使ってＰＣＲ増幅した。Ｓ１−ＡＳＣ（ＰＹＤ）＿Ｆ５’−ＣＣＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＧＧＧＧＣＧＣＧＣＧＣＧＣＧＡＣ−３’ とＡＳＣ（ＰＹＤ）−Ｔ１（Ｆ）＿Ｒ：５’−ＴＣＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＴＣＣＡＧＡＣＴＧＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＣＣＴＧＣＡＧ−３’ The nucleotide sequence encoding ASC (PYD) was PCR amplified using the following primer set. S1-ASC (PYD) _F 5'-CCACCCACCACCACCAATGGGGCGCGCGCGCGCGAC-3' and ASC (PYD) -T1 (F) _R: 5'-TCCAGCTACAGCTCCAGACTGGTGCGTGCGCCGCTGCAG-3'

ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）をコードするヌクレオチド配列は、以下のプライマーセットを使ってＰＣＲ増幅した。Ｓ１−ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）＿Ｆ：５’−ＣＣＡＣＣＣＡＣＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＧＧＧＣＣＴＧＣＡＣＴＴＴＡＴＡＧＡＣＣＡＧＣ−３’ ａｎｄＡＳＣ（ＣＡＲＤ）−Ｔ１（Ｆ）＿Ｒ：５’−ＴＣＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＴＣＣＡＧＡＧＣＴＣＣＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＣＴＣＣ−３’ The nucleotide sequence encoding ASC (CARD) was PCR amplified using the following primer set. S1-ASC (CARD) _F: 5'-CCACCCACCACACCACCAATGGGCCTGCTACTTTATAGACCAGC-3'and ASC (CARD) -T1 (F) _R: 5'-TCCAGCCACTAGCTCCAGCTCCGCTCCAGGTCCCCTCC-3'

前段落のＰＣＲ産物をＧａｔｅｗａｙＴＭｐＤＯＮＲＴＭ２２１Ｖｅｃｔｏｒ（ｐＤＯＮＲ２２１）にＧａｔｅｗａｙＴＭＢＰＣｌｏｎａｓｅ（登録商標）ＩＩＥｎｚｙｍｅｍｉｘ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）によって組み込み、ｐＤＯＮＲ２２１−ＡＳＣ（ＰＹＤ）、及びｐＤＯＮＲ２２１−ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）プラスミドを合成した。 Incorporate the PCR products from the previous paragraph into the GatewayTM pDONRTM221 Vector (pDONR221) by the GatewayTM BP plasmid (registered trademark) II Enzyme mix (Life Technologies, Carlsbad, California, California, AUDIO) (California, USA) The plasmid was synthesized.

ｐＤＯＮＲ２２１−ＮＬＲＰ３−ＦＬプラスミドをＧａｔｅｗａｙＴＭＬＲＣｌｏｎａｓｅ（登録商標）ＩＩＥｎｚｙｍｅｍｉｘ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使ってｐＥＵ−Ｅ０１−ＦＬＡＧ−ＧＷ−ＳＴＯＰに組み込んだ。 The pDONR221-NLRP3-FL plasmid was incorporated into pEU-E01-FLAG-GW using GatewayTM LR Clonase® II Enzyme mix (Life Technologies, Carlsbad, California, USA).

ＷＥＰＲＯ１２４０ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＫｉｔを使い、以下のプロトコルで、ＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＰＹＤ）、及びＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）を合成した。 FLAG-ASC (PYD) and FLAG-ASC (CARD) were synthesized by the following protocol using WEPRO1240 Expression Kit.

３．器具・機器
Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，６００７２９９）
Ｐｅｃｕｓ電動ピペット（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ，７３５３４１）
ＦｌｅｘＤｒｏｐＰＬＵＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＦｌｅｘＤｒｏｐ）
インキュベーター（サンヨー）
ボルテックス（ＭＳ機器）
ＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＲｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，２１０４−００１０） 3. 3. Instruments / Equipment Opti plate-384 (PerkinElmer, 6007299)
Pecus Electric Pipette (Sartorius, 735341)
FlexDrop PLUS (PerkinElmer, FlexDrop)
Incubator (Sanyo)
Vortex (MS equipment)
EnVision Multilabel Reader (PerkinElmer, 2104-0010)

４．実験手順
（１）ストック試薬の調製
（１）−１１ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ８．０
（１）−２０．１％Ｔｗｅｅｎ２０
（１）−３１０ｍｇ／ｍＬＢＳＡ 4. Experimental procedure (1) Preparation of stock reagent (1) -1 1M Tris-HCl pH 8.0
(1) -2 0.1% Tween20
(1) -3 10 mg / mL BSA

（２）サンプルの調製 (2) Sample preparation

（２）−１タンパク希釈液の調製 (2) -1 Preparation of protein diluent

（２）−２ビーズ希釈液の調製 (2) -2 Preparation of bead diluent

（３）分注、反応
（３）−１プレートフォーマット (3) Dispensing, reaction (3) -1 plate format

（３）−２
ＦｌｅｘＤｒｏｐにて３８４ｗｅｌｌプレートに、ＮＬＲＰ３−ｂｉｏｔｉｎタンパク液を９．８μＬ／ｗｅｌｌずつ、全面に分注した。 (3) -2
The NLRP3-biotin protein solution was dispensed on the entire surface of a 384-well plate by FlexDrop at a rate of 9.8 μL / well.

（３）−３
遠心機でスピンダウンした。 (3) -3
It spun down in a centrifuge.

（３）−４
ＦｌｅｘＤｒｏｐにて３８４ｗｅｌｌプレートに、ＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＰＹＤ）タンパク液を１０．０μＬ／ｗｅｌｌずつ、２−２３行に分注した。 (3) -4
The FLAG-ASC (PYD) protein solution was dispensed into rows 2-23 at 10.0 μL / well by FlexDrop on a 384-well plate.

（３）−５
ＢｉｏＨｉｔにて３８４ｗｅｌｌプレートに、ＦＬＡＧ−ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）タンパク液を１０．０μＬ／ｗｅｌｌずつ、１，２４行に分注した。 (3) -5
The FLAG-ASC (CARD) protein solution was dispensed into rows 1 and 24 at 10.0 μL / well on a 384-well plate with BioHit.

（３）−６
遠心機でスピンダウンした。 (3) -6
It spun down in a centrifuge.

（３）−７
遮光下で、ＦｌｅｘＤｒｏｐにて３８４ｗｅｌｌプレートに、ビーズ希釈液を１０．０μＬ／ｗｅｌｌずつ、全面に分注した。 (3) -7
Under shading, 10.0 μL / well of the diluted bead solution was dispensed over the entire surface of a 384-well plate by FlexDrop.

（３）−８
遠心機でスピンダウンした。 (3) -8
It spun down in a centrifuge.

（３）−９
遮光下、２５℃、２４時間インキュベーションした。 (3) -9
Incubation was carried out at 25 ° C. for 24 hours in the dark.

（４）測定
Ｅｎｖｉｓｉｏｎで測定 (4) Measurement Measured by Envision

５．データ処理
（１）データＱＣ
ＢａｃｋｇｒｏｕｎｄとＣｏｎｔｒｏｌの測定値からプレート毎のＳ／Ｂ、ＣＶ（Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ、Ｃｏｎｔｒｏｌ）、Ｚ’を算出した（ｎ＝３２）。
・Ｓ／Ｂ＝ＭｅａｎＣ／ＭｅａｎＢ
・ＣＶ（％）＝１００（ＳＤＢ／ＭｅａｎＢ）および１００（ＳＤＣ／ＭｅａｎＣ）
・Ｚ’＝１−（３ＳＤＢ＋３ＳＤＣ）／（ＭｅａｎＣ−ＭｅａｎＢ） 5. Data processing (1) Data QC
S / B, CV (Bakground, Control), and Z'for each plate were calculated from the measured values of Bakground and Control (n = 32).
・ S / B = MeanC / MeanB
CV (%) = 100 (SDB / MeanB) and 100 (SDC / MeanC)
-Z'= 1- (3SDB + 3SDC) / (MeanC-MeanB)

（２）阻害率計算
Ｃｏｎｔｒｏｌを反応１００％、Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄを反応０％として阻害率（ＩｎＨ％）を算出した。
・ＩｎＨ（％）＝１００｛１−（Ｓａｍｐｌｅ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ−Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）｝
ＭｅａｎＢ：Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄの平均値
ＭｅａｎＣ：Ｃｏｎｔｒｏｌの平均値
ＳＤＢ：Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄの標準偏差
ＳＤＣ：Ｃｏｎｔｒｏｌの標準偏差 (2) Calculation of inhibition rate The inhibition rate (InH%) was calculated with Control as the reaction 100% and Background as the reaction 0%.
InH (%) = 100 {1- (Sample-Background) / (Control-Background)}
MeanB: Average value of Background MeanC: Average value of Control SDB: Standard deviation of Baccground SDC: Standard deviation of Control

上記アッセイを用いて阻害率を計算し、阻害率が−１５％〜３５％である化合物１から３２を得た。なお、試験化合物の終濃度は、１０μＭであった。 Inhibition rates were calculated using the above assay to give compounds 1 to 32 with inhibition rates of −15% to 35%. The final concentration of the test compound was 10 μM.

結果を図１に示す。 The results are shown in FIG.

・２次スクリーニング
１次スクリーニングで得られた化合物１から３２の系列希釈（Ｎ＝４、濃度４８．３３／１６．６７／４．１７／１．００／０．２５μＭ）を行ない、濃度依存的にインフラマソームを調節する化合物を探索した。化合物１、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物９、化合物１６、化合物１９、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物３０、化合物３１、化合物３２が濃度依存的にインフラマソームを調節した。 -Secondary screening A series dilution (N = 4, concentration 48.33 / 16.67 / 4.17 / 1.00 / 0.25 μM) of compounds 1 to 32 obtained in the primary screening was performed, and the concentration was dependent. We searched for compounds that regulate the inflammasome. Compound 1, Compound 3, Compound 4, Compound 5, Compound 6, Compound 9, Compound 16, Compound 19, Compound 21, Compound 22, Compound 23, Compound 24, Compound 25, Compound 26, Compound 27, Compound 28, Compound 30 , Compound 31 and Compound 32 regulated the inframasome in a concentration-dependent manner.

・３次スクリーニング・ Third screening

試験例２：ヒト胎児腎繊維芽細胞（ＨＥＫ２９３Ｔ）を用いたアッセイ Test Example 2: Assay using human fetal renal fibroblasts (HEK293T)

１．目的
インフラマソームを調節する化合物をＡＳＣとＮＬＲＰ３を強制発現させたＨＥＫ２９３Ｔ細胞に作用させ、ＮＦ−ｋＢ活性化に与える影響と、ＬＤＨの放出を指標にした細胞毒性試験を行う。 1. 1. Objective: A compound that regulates the inflammasome is allowed to act on HEK293T cells in which ASC and NLRP3 are forcibly expressed, and a cytotoxicity test is performed using the effect on NF-kB activation and the release of LDH as indicators.

２．試薬
ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ特級）
ＨＥＰＥＳ（ＳＩＧＭＡ特級）
塩化カルシウム（ＳＩＧＭＡ特級）
塩化ナトリウム（ＳＩＧＭＡ特級）
リン酸水素２ナトリウム（ＳＩＧＭＡ特級）
Ｄｕａｌ−ＬｕｃｉｆｅｒａｓｅＲｅｐｏｒｔｅｒＡｓｓａｙＳｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）
ＣｙｔｏＴｏｘ９６（Ｐｒｏｍｅｇａ） 2. Reagent DMSO (SIGMA special grade)
HEPES (SIGMA special grade)
Calcium chloride (SIGMA special grade)
Sodium chloride (SIGMA special grade)
Disodium hydrogen phosphate (SIGMA special grade)
Dual-Luciferase Reporter Assay System (Promega)
Cyto Tox 96 (Promega)

３．器具・機器
１２ｗｅｌｌプレート（ＦＡＬＣＯＮ）
９６ｗｅｌｌプレート（ＦＡＬＣＯＮ）
ＧｌｏＭａｘＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ）
ＣＯ２インキュベーター（ＳＡＮＹＯ）
ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ（ＴＥＣＡＮ） 3. 3. Instruments / Equipment 12 well plate (FALCON)
96 well plate (FALCON)
GloMax Explorer (Promega)
CO2 Incubator (SANYO)
SPECTRA FLUOR (TECAN)

４．実験手順
（１）ストック試薬の調整
（１）−１２×ＨＥＰＥＳＢｕｆｆｅｒ 4. Experimental procedure (1) Preparation of stock reagents (1) -12 x HEPES Buffer

（１）−２２ＭＣａＣｌ_２の作製
２Ｍになるように必要量を溶解し、０．２２ｍｍフィルター滅菌後、４℃保存した。 (1) -2 _{Preparation of 2M CaCl 2} The required amount was dissolved so as to be 2M, sterilized by a 0.22 mm filter, and stored at 4 ° C.

（２）化合物サンプルの希釈
０．５％ＤＭＳＯ−ＤＭＥＭで希釈した。 (2) Dilution of compound sample Diluted with 0.5% DMSO-DMEM.

（３）ＮＦ−ｋＢレポータージーンアッセイおよびＬＤＨ比色アッセイ
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭ培地で１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度で、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１２ｗｅｌｌプレートで培養した。 (3) NF-kB reporter gene assay and LDH colorimetric assay HEK293T cells were cultured in 10% FBS-DMEM medium at a density of 1 × 105 cells / ml at 37 ° C. and 5% CO2 on a 12-well plate.

３６時間後、ｐｃＤＮＡ３−ＮＬＲＰ３−ＦＬＡＧ、ｐｃＤＮＡ３−ＡＳＣ、ＮＦ−ｋＢレポータジーンホタル発光プラスミドｐＢｘＶＩ−ｌｕｃおよび遺伝子導入効率標準化用ウミシイタケ発光プラスミドｐＧＬ４．７４（Ｐｒｏｍｅｇａ）をリン酸カルシウム法で導入した。 After 36 hours, pcDNA3-NLRP3-FLAG, pcDNA3-ASC, NF-kB reporter gene firefly luminescent plasmid pBxVI-luc and sea pansy luminescent plasmid pGL4.74 (Promega) for standardizing gene transfer efficiency were introduced by the calcium phosphate method.

８時間後、試験化合物を５０ｕＭ、５ｕＭ、０ｕＭ（−）で含有した１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭに置換し、培養を続けた。 After 8 hours, the test compound was replaced with 10% FBS-DMEM containing 50uM, 5uM, 0uM (−), and the culture was continued.

１６時間後、培養上清２００ｍｌをサンプリングして吸引除去し、培養細胞をアッセイ用細胞溶解液２００ｕｌに溶解し、その１０ｕｌを９６ｗｅｌｌプレートに移した。 After 16 hours, 200 ml of the culture supernatant was sampled and removed by suction, the cultured cells were dissolved in 200 ul of assay cell lysate, and 10 ul of the culture cells was transferred to a 96-well plate.

ホタル発光基質ルシフェリンとウミシイタケ発光基質（セレンテラジン）をそれぞれ４８ｕｌずつ加えた。 48 ul each of firefly luminescent substrate luciferin and sea pansy luminescent substrate (coelenterazine) was added.

ＧｌｏＭａｘでシグナルを測定した。同時にＣｙｔｏＴｏｘ９６（ｐｒｏｍｅｇａ）のプロトコルに従い、２５ｍｌの培養上清と２５ｍｌのＳｕｂｓｔｒａｔｅＭｉｘを混合し、遮光のうえ室温３０分静置し、２５ｍｌの反応停止液を加えて、４９０ｎｍの吸光度をＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲで測定した。 The signal was measured with GloMax. At the same time, according to the protocol of CytoTox 96 (promega), 25 ml of the culture supernatant and 25 ml of Substrate Mix were mixed, allowed to stand at room temperature for 30 minutes in the dark, 25 ml of the reaction terminator was added, and the absorbance at 490 nm was measured by SPECTRA FLUOR. It was measured.

５．データ処理
（１）ＮＦ−ｋＢ活性化
各ウェルの発光測定値を、ｐｃＤＮＡ３−ＮＬＲＰ３−ＦＬＡＧ＋ｐｃＤＮＡ３−ＡＳＣのかわりに、ｐｃＤＮＡ３プラスミドを遺伝子導入したサンプルの発光測定値で除し、
活性化値とした。各薬剤の０μＭ（ＤＭＳＯのみ）での培養時の細胞のＮＦ−ｋＢ活性化値を１００％として、５μＭ、５０μＭでの活性化値を％で表した。結果を以下の表に示す。 5. Data processing (1) NF-kB activation The luminescence measurement value of each well was divided by the luminescence measurement value of the sample into which the pcDNA3 plasmid was gene-introduced instead of pcDNA3-NLRP3-FLAG + pcDNA3-ASC.
It was used as the activation value. The NF-kB activation value of the cells when culturing each drug at 0 μM (DMSO only) was taken as 100%, and the activation values at 5 μM and 50 μM were expressed in%. The results are shown in the table below.

（２）細胞毒性
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を１％ＴｒｉｔｏｎＸ１００ＤＭＥＭ；１０％ＦＢＳで１６時間培養した培養上清中のＬＤＨ比色値を１００％とし、ＤＭＥＭ；１０％ＦＢＳのＬＤＨ比色値を０％として各培養上清中の比色値を％毒性とした。結果を以下の表に示す。 (2) Cytotoxicity Each culture in which HEK293T cells were cultured in 1% TritonX100DMEM; 10% FBS for 16 hours, the LDH specific color value was 100%, and the LDH specific color value of DMEM; 10% FBS was 0%. The colorimetric value in the supernatant was defined as% toxicity. The results are shown in the table below.

試験例３：ヒト末梢血単核球を用いたアッセイ
１．目的
末梢血単核球からのＩＬ−８、ＩＬ−１β、及びＴＮＦ−αの産生阻害、並びに細胞毒性を評価した。 Test Example 3: Assay using human peripheral blood mononuclear cells 1. Objective: Inhibition of IL-8, IL-1β, and TNF-α production from peripheral blood mononuclear cells, and cytotoxicity were evaluated.

２．試薬
ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ特級）
ＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓｆｒｏｍＥ．ｃｏｌｉＯ５５：Ｂ５（Ｌ２８８０）（ＳＩＧＭＡ）
ＣｙｔｏＴｏｘ９６（Ｐｒｏｍｅｇａ）
Ｆｉｃｏｌｌ−ＰａｑｕｅＰＬＵＳ（ＧＥ）
ＩＬ−１ｂＥＬＩＳＡｓｅｔ（ＢＤ） 2. Reagent DMSO (SIGMA special grade)
Lipopolysaccharides from E.I. colli O55: B5 (L2880) (SIGMA)
Cyto Tox 96 (Promega)
Ficoll-Paque PLUS (GE)
IL-1b ELISA set (BD)

３．器具・機器
ＬＥＧＥＮＤＸＦＲＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（冷却遠心機）（ＴｈｅｒｍｏＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ）
ＣＯ２インキュベーター（ＳＡＮＹＯ）
ＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲ（ＴＥＣＡＮ）
２４ｗｅｌｌＴｉｓｓｕｅＣｕｌｔｕｒｅｐｌａｔｅ（ＦＡＬＣＯＮ）
Ｆ９６ＣＥＲＴＭＡＸＩＳＯＲＰＮＵＮＣ−ＩＭＭＵＮＯＰＬＡＴＥ（ＴｈｅｒｍｏＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ／ｎｕｎｃ） 3. 3. Instruments / Equipment LEGEND XFR Centrifuge (Cool Centrifuge) (Thermo SCIENTIFIC)
CO2 Incubator (SANYO)
SPECTRA FLUOR (TECAN)
24 well Tissue Culture plate (FALCON)
F96 CERT MAXISORP NUNC-IMMUNO PLATE (Thermo SCIENTIFIC / nunc)

４．実験手順
（１）末梢血単核球の調整
あらかじめヘパリンＮａ注１万単位／１０ｍＬの５００μｌを吸引したシリンジに２３Ｇ針で自己新鮮血２０ｍｌを採血し（ヘパリン採血）し、Ｆｉｃｏｌｌ−ＰａｑｕｅＰＬＵＳ５ｍｌをあらかじめ入れた試験管に１０ｍｌずつ重層し、３０００ｒｐｍ４℃で２０分間遠心し、単核球分画を１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地１２ｍｌに懸濁した。 4. Experimental procedure (1) Preparation of peripheral blood mononuclear cells 20 ml of autologous fresh blood was collected with a 23 G needle (heparin blood collection) into a syringe in which 500 μl of heparin Na injection 10,000 units / 10 mL was aspirated in advance, and 5 ml of Ficoll-Paque PLUS was collected. 10 ml each was layered in a pre-filled test tube, centrifuged at 3000 rpm at 4 ° C. for 20 minutes, and the mononuclear cell fraction was suspended in 12 ml of 10% FBS-RPMI1640 medium.

（２）化合物サンプルの希釈
試験化合物が１００μＭ、１０μＭ、０μＭ（−）になるよう、０．５％ＤＭＳＯ−０．２ｎｇ／ｍＬＬＰＳ入りＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳで希釈した。 (2) Dilution of compound sample Dilution was performed with RPMI1640 + 10% FBS containing 0.5% DMSO-0.2 ng / mL LPS so that the test compound was 100 μM, 10 μM, and 0 μM (−).

（３）サイトカインＥＬＩＳＡおよびＬＤＨ比色アッセイ
希釈した化合物サンプルが１５０μＬ入ったウェルへ、末梢血単核球を１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地で２×１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度で１５０μｌずつアプライし、ＬＰＳが０．１ｎｇ／ｍＬ、提供された化合物が５０ｕＭ、５ｕＭ、０ｕＭ（−）の終濃度になるようにし、３７℃、５％ＣＯ２の条件で８時間培養した。８時間後、培養上清を２００μｌずつ回収し、ＥＬＩＳＡｓｅｔの仕様書に従ってサイトカイン濃度を定量した（ＩＬ−８、ＩＬ−１β、及びＴＮＦ−α）。同時にＣｙｔｏＴｏｘ９６（ｐｒｏｍｅｇａ）のプロトコルに従い、２５ｍｌの培養上清と２５ｍｌのＳｕｂｓｔｒａｔｅＭｉｘを混合し、遮光のうえ室温３０分静置し、２５μｌの反応停止液を加えて、４９０ｎｍの吸光度をＳＰＥＣＴＲＡＦＬＵＯＲで測定した。 (3) Cytokine ELISA and LDH colorimetric assay Apply 150 μl of peripheral blood mononuclear cells to a well containing 150 μL of diluted compound sample in 10% FBS-RPMI1640 medium at a concentration of 2 × 10 ⁶ cells / ml, and LPS. The concentration was 0.1 ng / mL, the provided compound had a final concentration of 50 uM, 5 uM, and 0 uM (−), and the cells were cultured at 37 ° C. and 5% CO2 for 8 hours. After 8 hours, 200 μl of the culture supernatant was collected and the cytokine concentration was quantified according to the specifications of ELISAset (IL-8, IL-1β, and TNF-α). At the same time, according to the protocol of CytoTox 96 (promega), 25 ml of the culture supernatant and 25 ml of Substrate Mix were mixed, allowed to stand at room temperature for 30 minutes in the dark, 25 μl of the reaction terminator was added, and the absorbance at 490 nm was measured by SPECTRA FLUOR. It was measured.

５．データ処理
（１）サイトカイン産生
培養上清中に含まれるサイトカイン濃度の絶対値を表した。 5. Data processing (1) Cytokine production The absolute value of the cytokine concentration contained in the culture supernatant was shown.

（２）細胞毒性
末梢血単核球を１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地で８時間培養した培養上清中のＬＤＨ比色値を１００％とし、１０％ＦＢＳ−ＲＰＭＩ１６４０培地のＬＤＨ比色値を０％として各培養上清中の比色値を％毒性とした。 (2) Cytotoxicity The LDH colorimetric value in the culture supernatant obtained by culturing peripheral blood mononuclear cells in 1% TritonX-10% FBS-RPMI1640 medium for 8 hours was set to 100%, and the LDH colorimetric value in 10% FBS-RPMI1640 medium. The value was 0% and the colorimetric value in each culture supernatant was% toxicity.

６．結果
結果を以下の表に示す。 6. Results The results are shown in the table below.

インフラマソーム阻害候補化合物である、化合物２４、化合物２８、化合物９はインフラマソームの関与する病気（インフラマトパチー）の治療薬候補となる。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化候補化合物である、化合物３０、化合物２２はインフラマソームを介した免疫賦活薬候補となる。 Compound 24, compound 28, and compound 9 which are candidate compounds for inflammasome inhibition are candidates for therapeutic agents for diseases involving the inflammasome (inflammasome).
Compounds 30 and 22, which are NLRP3 inflammasome activation candidate compounds, are inflammasome-mediated immunostimulant candidates.

本発明は、その具体的な実施態様と関連して記載されるが、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真理及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者に理解されるべきである。加えて、多くの改変は、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程、又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合され得る。全てのかかる改変は、添付の請求の範囲内であることが意図される。 Although the present invention is described in connection with its specific embodiments, it is possible that various modifications can be made and that equivalents can be replaced without departing from the truth and scope of the invention. It should be understood by those skilled in the art. In addition, many modifications may adapt a particular situation, material, composition of material, process, process process, or process to the spirit and scope of the object of the invention. All such modifications are intended to be within the scope of the appended claims.

本発明は、インフラマソームの機能を調節する化合物、インフラマソームの調節剤、インフラマソームに関連する疾患の処置のための化合物の使用方法に関するので、産業上利用可能性を有する。 The present invention relates to compounds that regulate the function of the inflammasome, regulators of the inflammasome, and methods of using the compounds for the treatment of diseases associated with the inflammasome, and thus have industrial applicability.

Claims

2- (diethylamino) -9H-fluorene-9-ol ,
N- (2- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-yl) -2- (piperidine-1-yl) ethyl) -2- (o-tolyloxy) acetamide,
Bis (2,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methane hydrate,
N- (2,4-dimethoxyphenyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-amine,
N- (4- (Dimethylamino) Phenyl) -2-((4-Ethylbenzyl) (Methyl) Amino) Propanamide ,
Ethyl 4-((4- (dimethylamino) benzyl) amino) benzoate ,
(4- (3- (allylamino) -4-nitrophenyl) piperazin-1-yl) (3,4-dichlorophenyl) methanone ,
2- (3-Bromo-4-methylbenzamide) methyl benzoate ,
3- (2-Methoxyphenyl) -5-methyl-7- (4- (2-methylallyl) piperazine-1-yl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
5- (Naphthalene-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
3-((4-Bromo-2-chlorophenyl) sulfonamide) -3- (p-tolyl) propanoic acid,
N- (4-chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) quinoline-2-carboxamide,
3- (5- (cyclohexylamino) -1,3,4-thiadiazole-2-yl) -6-methoxy-2H-chromen-2-one,
5-Amino-2- (benzo [d] thiazole-2-yl) phenol,
N-allyl-2-amino-1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] quinoxaline-3-carboxamide,
(1E, 4E) -1- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-nitrophenyl) penta-1,4-diene-3-one ,
N- (3- (benzo [d] thiazole-2-yl) -4-methylthiophen-2-yl) acetamide,
2- (2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) -4,5,6,7-tetrafluoroisoindoline-1,3-dione, and 1- (3- (pentyloxy) phenoxy) heptane -4-All,
A prophylactic or therapeutic agent for an inflammasome-related disease containing a compound selected from the group consisting of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
The inflammasome-related diseases include cryopyrin-associated periodic fever syndrome, Alzheimer's disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, amyloidosis, fatty hepatitis, gout, pseudogout, Parkinson's disease, systemic inflammatory reaction syndrome, metabolic syndrome, etc. A prophylactic or therapeutic agent for inflammasome-related diseases such as idiopathic fibrosis, asbestos lung, siliceous lung, age-related yellow spot degeneration, muscle atrophic lateral sclerosis, spongy encephalopathy, or allergy .

Ethyl 4-((4- (dimethylamino) benzyl) amino) benzoate,
N- (4-chloro-2-methoxy-5-methylphenyl) quinoline-2-carboxamide,
5- (Naphthalene-2-yl) -7- (trifluoromethyl) pyrazolo [1,5-a] pyrimidine,
(1E, 4E) -1- (4-Methoxyphenyl) -5- (4-nitrophenyl) penta-1,4-diene-3-one, and N- (3- (benzo [d] thiazole-2-) Il) -4-methylthiophen-2-yl) acetamide,
The prophylactic or therapeutic agent for an inflammasome-related disease according to claim 1, which contains, as an active ingredient, a compound selected from the group consisting of the above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The prophylactic or therapeutic agent for an inflammasome-related disease according to claim 1 or 2 , wherein the inflammasome is an NLRP3 inflammasome.

The inflammasome according to any one of claims 1 to 3 , wherein the inflammasome-related disease is cryopyrin-associated periodic fever syndrome, Alzheimer's disease, type 2 diabetes, atherosclerosis, or idiopathic fibrosis. Prophylactic or therapeutic agents for related diseases.