JP6877451B2 - Ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
この出願は、2015年10月30日に出願された英国特許出願1519196.8に基づく優先権を主張し、その全体は参照により本明細書に包含される。
この出願は、新規な化合物及びCGRP受容体アンタゴニスト(CGRP受容体遮断薬)としてのそれらの使用に関する。本明細書に記載された化合物は、片頭痛などの、脳血管性又は血管性疾患の治療又は予防に有用である。この出願は、これらの化合物を含む医薬組成物にも、及び、そのような脳血管性又は血管性疾患の予防又は治療のためのこれらの化合物及び組成物の製造及び使用にも関する。
発明の背景
片頭痛は、日常生活に高度に支障をきたす神経血管障害であり、しばしば、吐き気、嘔吐、羞明、及び音過敏(音恐怖症)を伴う、中等度から重度の頭痛の発作を特徴とする。発作は４〜７２時間続くことがあり、平均的な発作の頻度は一月に１又は２回である。片頭痛患者の約２０〜３０％が、前兆として知られる一過性の局所神経症状を経験し、これは通常は視覚的であり、頭痛に先立つか頭痛を伴い得る。片頭痛は世界中で約１１％の成人を苦しめ、生活の質と生産性の損失の両方の点で、著しい社会経済的負担をもたらす。
片頭痛の病理学的機序は今なお不明確であるが、有力な仮説の一つは、三叉神経血管系(TS)の活性化に基づいている。複数の神経ペプチドがこの活性化に関与し、それらの中で、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)が重要な役割を担っている。CGRPは、末梢神経系及び中枢神経系(CNS)を通じて様々な生物学的効果を発揮する。機能的CGRP-受容体(CGRP-R)複合体は、十分に特性が明らかにされており、且つ、新規な治療的アプローチは、CGRP自体及びその受容体を標的にしている。この発明は、CGRP受容体アンタゴニスト(CGRP-RA)の開発に関する。
CGRP(カルシトニンをコードする遺伝子から派生した３７個のアミノ酸からなる神経ペプチド)は、染色体１１に位置するカルシトニン/CGRP遺伝子の選択的スプライシングから形成される。ヒトでは、CGRPは、２つのアイソフォーム(α-CGRP及びβ-CGRP)を有する。β-アイソフォームは、３，２２及び２５位にあるアミノ酸が、α-アイソフォームと異なっている。CGRPの化学構造は、残基２と残基７の間にあるジスルフィド架橋、及びアミド化Ｃ末端を含む。環状のシステイン２-システイン７モチーフは、受容体活性化において基本的な役割を有する。ヒト三叉神経節(TRIG)において、CGRP-免疫反応性ニューロンは、全ニューロンの５０％までを占める。全神経細胞体の４０％が、CGRP mRNA及びCGRPを含むことが、インサイツハイブリダイゼーション技術によって実証されている。二重免疫染色は、ヒトTRIGにおいて、片頭痛の病理学的機序に関与し得る、一酸化窒素合成酵素、サブスタンスＰ(SP)、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)及びノシセプチンと、CGRPが共存していることを明らかにした。
機能的CGRP-Rは、以下の３つのタンパク質からなる：ｉ）カルシトニン受容体様受容体(CRLR、CALCRL又はCLRとして知られる)、これは７回膜貫通型タンパク質であって、以下のものと共に、リガンド結合部位を形成する；ii）RAMP1、これは前記受容体の特異性を決定する；及びiii）CGRP-R構成タンパク質(RCP)、これは前記受容体を、細胞内シグナル伝達経路に、及びアデニル酸シクラーゼに共役させる。
CGRPのＣ末端領域が、前記受容体のラージＮ末端細胞外領域(ECD)に最初に結合し、これによりCLR及びRAMP1の両方との相互作用が生じる可能性があると考えられる。この最初の結合事象が、CLRの膜近傍部の周辺においてCGRPのＮ-末端領域の局所濃度を大きく上昇させ、それらの比較的弱い相互作用を発生させ、受容体の活性化をもたらす。突然変異誘発実験は、大部分の小分子アンタゴニストが、CLR/RAMP1のECDと相互作用することを示唆したので、それらは、受容体のこの領域に結合し、受容体へのCGRPの最初の結合を妨げると仮定された。ペプチド結合と小分子受容体アンタゴニズムによるこのモデルの注目すべき例外は、ヒドロキシピリジン種のアンタゴニストであり、これはCLR中の膜貫通領域７(TM7)と明確に相互作用し、細胞外領域とは相互作用しない(Bell IM, J. Med. Chem., 2014, 57(19), 7838-58)。
最初に臨床試験されたCGRP-RAであるオルセゲパントは、ジペプチド骨格をベースとしており、高分子量を有しており、経口投与では体内に吸収されなかった。それにもかかわらず、静脈内に投与された際、オルセゲパントは有効な抗片頭痛剤であることが判明し、この概念実証研究は、この分野における関心を著しく高めた。オルセゲパントの成功を受けて、多数の経口作用性CGRP-RAが、臨床試験へと進んだ。テルカゲパント及び化合物BI 44370、MK-3207、及びBMS-927711は全て、経口剤として、片頭痛の急性治療のために使用されてきた。まとめると、これらの臨床研究の結果は、CGRP-RAが、ゴールドスタンダードであるトリプタン薬に類似する抗片頭痛効果を示すが、有害事象の発生率は、トリプタンで一般的に観察されるのに比べて、有意に低いことを実証する。有効データが、これらのCGRPブロッカーは、血管収縮を引き起こさないことを示し、それらがトリプタンよりも優れた心血管系安全性プロファイルを有する可能性を示唆することは、注目に値する。いくつかのCGRP-RAで報告されてきた一つの潜在的な懸念は、数名の患者において肝トランスアミナーゼ濃度の上昇が観察されたことであり、報告によれば、これはMK-3207の中断につながった。増加した肝臓酵素は、長期間にわたるテルカゲパントの投与後、少数の被検者でも観察されたが、これらの発見が、ある程度作用機序に基づいているのか、又はこれら２つの化合物に特有であるのかどうかは、明らかになっていない。急性の片頭痛治療のための臨床治験において、CGRP-RAは、好ましい効果を示したが、それらの頻繁な投与は、肝毒性(肝トランスアミナーゼの増加)と関係があり、それらの臨床使用を制限した。このように、肝損傷を誘発しない新しいCGRP-RAを開発するニーズが存在する。
発明の要約
肝損傷のリスクに対処する一つの可能性は、初回通過暴露を通じた肝臓への負担をより小さくできる、小分子による非経口的送達経路をターゲットにすることである。本発明の化合物は、皮下、静脈内及び／又は鼻腔内の投与経路のために使用できる。このような投与経路を対象とするCGRP-RAのための分子プロファイルは、経口分子のために必要とされるプロファイルとは異なり、極めて高い溶解度と相まった、極めて高い親和性及び機能的能力が要求される。本明細書に開示されるのは新規な化合物であり、及び、CGRP受容体アンタゴニストとしての、前記化合物の第一の医薬用途である。
本発明の化合物として、式(Ｉ)の化合物又はその塩が挙げられる。
Figure 0006877451
 式中、R1は、H又はQ-(C1-C6)アルキルから選択され；この際、Qは結合、C(O)又はC(O)Oであり、且つ、前記(C1-C6)アルキルは、任意でN(C1-C3アルキル)2又はCO2Hによって置換されていてもよく；
R2はHであるか、又はR3とともにスピロ環式・複素環式の環を形成し、
R3はR2とともにスピロ環式・複素環式の環を形成するか、又はR2がHの場合は複素環であり；及び
R4は置換されていてもよいアリール基であって、単環であってもよく、あるいはさらなる環と縮合していてもよい。
発明の詳細な説明
本発明は、新規化合物に関する。本発明は、CGRP受容体アンタゴニストとしての新規化合物の使用にも関する。本発明は、さらに、CGRP受容体アンタゴニストとして使用する医薬の製造における化合物の使用に関する。本発明は、さらに、脳血管性疾患又は血管性疾患、例えば、片頭痛(以下のようなサブタイプを含む：前兆を伴わない片頭痛、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、月経に関連する片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性嘔吐, 腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛)、片頭痛発作重積、群発性頭痛、透析性頭痛、発作性片頭痛、変形性関節症、閉経又は手術や薬物治療に起因して医学的に誘発された閉経に関連するホットフラッシュ、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、アレルギー性鼻炎、又は酒さを治療するための、化合物、組成物及び医薬に関する。本発明は、さらに、より広範な疼痛状態及び神経性炎症を伴う疾患(歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、変形性関節症及び関節リウマチに関連する関節痛、癌性疼痛、線維筋痛、糖尿病性神経障害, 炎症性腸疾患−クローン病に関連する疼痛、痛風、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症痛、背部痛又は咳を含む)を治療するための化合物、組成物及び医薬に関する。
本明細書で例示される化合物は、以下の構造に基づいている：
Figure 0006877451
 式中、R1は、H又はQ-(C1-C6)アルキルから選択され；この際、Qは結合、C(O)又はC(O)Oであり、且つ前記(C1-C6)アルキルは、任意でN(C1-C3アルキル)2又はCO2Hによって置換されていてもよく；
R2はHであるか、又はR3とともにスピロ環式・複素環式の環を形成し、
R3はR2とともにスピロ環式・複素環式の環を形成するか、又はR2がHの場合は複素環であり；及び
R4は置換されていてもよいアリール基であって、単環であってもよく、あるいはさらなる環と縮合していてもよい。
R4のための任意の置換基は、ハロ、ヒドロキシル、又はメチルから選択されてもよい。より詳細には、R4のための置換基は、置換フェニル基であって、置換基はハロ又はヒロドキシルから選択される。ある特定の実施形態では、R4は式IIで表される成分である。
Figure 0006877451
 式中、Xはハロである。
より具体的な実施形態では、XはBrである。
ある特定の実施形態では、R4のための置換基は、以下の構造である。
Figure 0006877451
ある特定の実施形態では、R2のための置換基はHであり、R3は以下から選択される：
Figure 0006877451
ある特定の実施形態では、R2は、R3とともに 以下のスピロ環式・複素環式の環を形成する：
Figure 0006877451
ある特定の実施形態では、R1のための置換基は、H、CO2 tBu、CH2CH3、CH2CH2CH3、COCH2CH2CH2CH3、CH2CH2N(CH3)2又はCOCH2CO2Hである。 より具体的な実施形態では、R1のための置換基は、Hである。
本発明の化合物として、式(Ｉ)の化合物が挙げられる。
Figure 0006877451
 式中、R1は、H又はQ-(C1-C6)アルキルから選択され；この際、Qは結合、C(O)又はC(O)Oであり、且つ、前記(C1-C6)アルキルは、任意でN(C1-C3アルキル)2又はCO2Hによって置換されていてもよく；
R2はHであるか、又はR3とともに以下のスピロ環式・複素環式の環を形成し：
Figure 0006877451
 及びR2がHの場合、R3は以下から選択され：
Figure 0006877451
 且つ、R4は以下から選択される。
Figure 0006877451
より具体的な実施形態では、R1のための置換基はHである。
本発明のさらなる実施形態は、式(Ｉ)の化合物を、CGRP受容体アンタゴニストとして投与することを含む、治療方法に関する。式(Ｉ)の化合物を用いる治療は、脳血管性疾患又は血管性疾患、例えば、片頭痛(以下のようなサブタイプを含む：前兆を伴わない片頭痛、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、月経に関連する片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性嘔吐、腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛)、片頭痛発作重積、群発性頭痛、透析性頭痛、発作性片頭痛、変形性関節症、閉経又は手術や薬物治療に起因して医学的に誘発された閉経に関連するホットフラッシュ、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、アレルギー性鼻炎、又は酒さの治療であってもよい。本発明は、さらに、より広範な疼痛状態及び神経性炎症を伴う疾患(歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、変形性関節症及び関節リウマチに関連する関節痛、癌性疼痛、線維筋痛、糖尿病性神経障害、炎症性腸疾患−クローン病に関連する疼痛、痛風、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症痛、背部痛又は咳を含む)を治療するための化合物、組成物及び医薬に関する。
本発明のある特定の新規化合物は、CGRP受容体アンタゴニストとして特に高い活性を示す。
代表的な化合物として、以下の化合物が挙げられる：
Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
これらの化合物のNMR及びLCMS特性並びに生物活性を表２及び３に示す。
記載した化合物のいずれかがキラル中心を有する場合、本発明は、そのような化合物の全ての光学異性体にまで及び、ラセミ体の形態でも、分離されたエナンチオマーの形態でもよい。本明細書に記載の発明は、開示された任意の化合物の、結晶形、溶媒和物及び水和物すべてに関し、いかにしてそのように調製されたものであってもよい。本明細書に開示された化合物及び中間体のいずれかが、酸性又は塩基性中心(例えば、カルボキシレート又はアミノ基)を有する場合、前記化合物の全ての塩形態が、包含される。医薬用途の場合、前記塩は、薬学的に許容される塩であると見なされるものでなければならない。
言及されうる薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、常法によって形成されてもよく、例えば、化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を、１当量以上の適切な酸又は塩基と、所望に応じて溶媒中、又はその塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて前記溶媒又は前記媒体を標準的な技術(例えば、真空中、凍結乾燥による、又はろ過による)を用いて除去することによって形成する。塩はまた、塩の形態である化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いることにより、別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。
薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸及び有機酸に由来する酸付加塩、並びにナトリウム、マグネシウム、又は好ましくは、カリウム、及びカルシウムなどの金属に由来する塩が挙げられる。
酸付加塩の例としては、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸(例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸)、アスコルビン酸(例えば、L-アスコルビン酸)、L-アスパラギン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)-カンファー酸、カンファー-スルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸(例えば、D-グルコン酸)、グルクロン酸(例えば、D-グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、L-グルタミン酸)、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸(例えば、(+)-L-乳酸及び(±)-DL-乳酸)、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸(例えば、(-)-L-リンゴ酸）、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸(例えば、(+)-L-酒石酸)、チオシアン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸と共に形成された酸付加塩が挙げられる。
塩の具体例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸などの鉱酸に由来する塩；酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、パモ酸などの有機酸に由来する塩；ナトリウム、マグネシウム、又は好ましくは、カリウム、及びカルシウムなどの金属に由来する塩である。
前記化合物及びそれらの塩のいかなる溶媒和物も包含される。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固相構造(例えば、結晶構造)中に、無毒の薬学的に許容される溶媒(以下、溶媒和溶媒と称する)の分子が組み込まれることによって形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール、及びブタノールなど)、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物を用いて、本発明の化合物を再結晶化することによって製造されてもよい。任意の所定の場合において、溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)、及びＸ線結晶解析等の周知且つ標準技術を使用する分析にかけることによって判定することができる。
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であってもよい。特定の溶媒和物は、水和物であってよく、水和物の例として、半水和物、一水和物、及び二水和物が挙げられる。
溶媒和物、及びそれらを作製し、特性決定するために用いられる方法のより詳細な考察については、Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3が参照できる。
本明細書で定義される化合物の「薬学的機能性誘導体」として、エステル誘導体、及び／又は、本発明の任意の関連化合物と同じ生物学的機能及び／又は活性を有するかあるいは提供する誘導体が挙げられる。従って、本発明の目的のために、この用語は、本明細書で定義されている化合物のプロドラッグも含む。
関連化合物の「プロドラッグ」という用語には、経口又は非経口投与の後、生体内で代謝されて、実験的に検出可能な量で、及び所定の時間以内(例えば、６〜２４時間の間の投与間隔内(すなわち、１日１回から４回))にその化合物を形成するいかなる化合物も含まれる。
化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基を、そのようなプロドラッグが哺乳類被検者に投与された際に、生体内で修飾がはずれるように修飾することによって作製することができる。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグには、化合物中のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、又はカルボニル基が任意の基と結合している化合物が含まれ、この任意の基は生体内ではずれて、フリーのヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、又はカルボニル基をそれぞれ再生することができる。
プロドラッグの例としては、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、Ｎ-アシル誘導体、及びＮ-マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する全般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985) が参照できる。
定義
C 1 -C 6 アルキル
アルキルは、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってよい。「分岐鎖状」とは、少なくとも１つの炭素分岐点がその基に存在することを意味し、例えばイソプロピル又はtert-ブチルが挙げられる。C1-C3アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルが挙げられる。アルキル基は、任意で置換されていてもよい。
複素環式
複素環式とは、少なくとも１つの環構成原子が炭素以外である、環状の基を意味し、芳香族であってもよい。例えば、少なくとも１つの環構成原子(例えば、１、２又は３個の環構成原子)は、窒素、酸素及び硫黄から選択されてもよい。ヘテロアリール基の結合点は、環系のどの原子を経ていてもよい。代表的なヘテロアリール基として、ピリジル、インダゾリル、1,4-ジヒドロ-2H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-2-オン、1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン、キノリン-2(1H)-オン、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
置換されていてもよい
「置換されていてもよい(任意で置換された)」とは、いずれの基に適用される場合であっても、前記基が、必要に応じて、同一又は異なっていてもよい１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。
本発明において「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、且つさらに１つ以上の薬学的に許容されるキャリアを含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤型の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、フィラー、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、着香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤、及び分散剤から選択される成分をさらに含有していてもよい。組成物は、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル、シロップ、懸濁液などの液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、エマルジョン、溶液、カシェ、顆粒、カプセル、及び坐薬、並びにリポソーム製剤などの注射用液体製剤の形態を取っていてもよい。
用量は、患者の要求、治療される病状の重症度、及び用いられる化合物に応じて変動してもよい。特定の状況に対する適切な用量は、当業者が適宜決定できる。一般的に、治療は、化合物の最適投与量未満であるより少ない用量で開始される。その後、用量は、その状況下での最適な効果が得られるまで、少々ずつ増量される。便宜上、１日の総用量が、所望に応じて分割され、１日の間に一部ずつ投与されてよい。
化合物の有効用量の大きさは、当然のことながら、治療されるべき病状の重症度の性質、及び特定の化合物及びその投与経路によって変動する。適切な用量の選択は、過度な負担を伴うことなく、当業者の能力の範囲内で行うことができる。一般的に、一日用量の範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１０μｇから約３０ｍｇ、好ましくは、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇから約３０ｍｇ、例えば、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約５０μｇから約１０ｍｇ、例えば、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇから約３０ｍｇ、例えば、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇから約１０ｍｇ、最も好ましくは、ヒト及び非ヒト動物の体重１ｋｇあたり約１００μｇから約１ｍｇであってよい。
本発明の化合物の製造
本発明の化合物は、スキーム１に示すものを含む手順によって製造することができる。以下の経路における変換、及び同じ変換を行うために用いることができる他の経路における変換などの標準的な変換の多くの詳細については、"Organic Synthesis", M. B. Smith, McGraw-Hill (1994)、あるいは、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley & Sons (1992)などの標準的な参考テキストブックが参照できる。
Figure 0006877451
アミノ酸中間体(例えばアミノ酸のメチルエステル)と、アミン中間体との間の尿素形成は、DMF及び／又はDCMなどの溶媒中で、トリエチルアミン又はDIPEAなどの塩基の存在下で、DSC又はCDIなどのカップリング剤を使用する条件の下で、行うことができる。それにより形成された尿素誘導体のメチルエステル部分は、THF、MeOH、1,4-ジオキサン、EtOAc又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの水溶性の塩基を使用してけん化することができる。このようにして形成された酸中間体は、標準的な条件下で、例えば、DMFなどの適切な溶媒中で、DIPEAなどの塩基の存在下、HATU又はHBTUなどのカップリング剤を使用することにより、アミドに変換できる。あるいは、DCMなどの適切な溶媒中で、Et3Nなどの塩基の存在下、酸塩化物をアミンと結合させて、アミドを得ることができる。そのようなアミドカップリングのためのアミンパートナーは、標準的な変換(例えば、酢酸の存在下で、DCMなどの溶媒中で、アミン、アルデヒド又はケトン、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を使用する還元アミノ化；又は上述したような条件下でのアミド形成)と、参考テキストブック(例えば、"Protecting Groups”, 3rd edition, P. J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005))に記載されている条件下での標準保護基の除去とを適切に組み合わせて製造することができる。そのような変換の一つとして、1,4-ジオキサン、MeOH、EtOH、DCM又はそれらの組み合わせなどの溶媒中で、HClなどの酸性条件における、アミンからのtert-ブトキシカルボニル基(Boc基として広く知られている)の除去が挙げられる。さらなる塩基性中心を有する本発明のアミン中間体のBoc脱保護は、異なる化学量論の塩酸塩をもたらしうることが理解できる。例えば、さらなる塩基性中心を１つ有する中間体のBoc脱保護は、新しいアミン中間体(例えば、一塩基酸塩又は二塩基酸塩であるアミン中間体)の形成をもたらし、これはしばしば塩酸塩の中和を行って中間体の遊離塩基を生じさせることなく使用される(これは、続くアミド形成において、一般的に、DIPEA又はトリエチルアミンのような塩基が過剰量で、前記塩酸塩を中和するために使用されることが理解できるためである)。Boc-脱保護によって形成された本発明のアミン中間体であって、遊離塩基への中和を行うことなく使用されるものは、本明細書において、塩酸塩(x HCl)と称され、本発明は、前記中間体の全ての塩形態にまで及ぶ。そのような保護基の別の除去方法は、還元条件を使用したカルボベンジルオキシ-保護アミン(Cbz又はZ基として広く知られている)の脱保護であり、例えば、ガス状のH2の存在下で、又は、連続流ケミストリーとインサイツ水素生成とを組み合わせた市販の水素化反応器(例えば、H-Cube水素化反応器、ThalesNano Nanotechnology Inc., Budapest, Hungary)を使用して、EtOHなどの溶媒中で、パラジウム担持炭素による触媒作用を使用する。Cbz-保護基の除去のための別の条件は、転移水素添加を含み、例えば、EtOH又は水性EtOHのような溶媒中で、高温(例えば70℃)で、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキサ-1,4-ジエン、あるいはギ酸アンモニウムとシクロヘキサ-1,4-ジエンの両方の存在下で、パラジウム担持炭素触媒を使用する。
一般的手順
合成経路が記載されていない場合、関連する中間体は、市販のものである。市販の試薬は、さらなる精製を行わずに用いた。室温(rt)は、約２０〜２７℃を意味する。1H NMRスペクトルは、Bruker、VarianあるいはJEOL装置により、400 MHzで記録した。化学シフト値は、100万分の1(ppm)、すなわち(δ)値で表す。NMRシグナルの多重度には、以下の略語を用いる：s＝シングレット、br＝ブロード、d＝ダブレット、t＝トリプレット、q＝カルテット、quin＝クインテット、h＝ヘプテット、dd＝ダブルダブレット、dt＝ダブルトリプレット、m＝マルチプレット。カップリング定数は、Hzで測定したＪ値として示す。NMR及び質量分析の結果は、バックグラウンドピークを考慮して補正した。クロマトグラフィーは、カラムクロマトグラフィーを指し、シリカを用いて実施し、陽圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で実行した。LCMS実験は、以下の条件下で、エレクトロスプレー条件を用いて実施した。LCMSデータは、以下のフォーマットで示される：質量イオン、エレクトロスプレーモード(ポジティブあるいはネガティブ)、保持時間(実験テキスト及び表１)；質量イオン、エレクトロスプレーモード(ポジティブあるいはネガティブ)、保持時間、およその純度(表２)
方法Ａ
装置：G1315A DADを備えたHewlett Packard 1100、Micromass ZQ；カラム: Waters X-Bridge C-18、2.5ミクロン、2.1×20 mm、又はPhenomenex Gemini-NX C-18、3ミクロン、2.0×30 mm；勾配[時間(分)/溶媒Ｃ中のＤ(％)]：0.00/2、0.10/2、8.40/95、10.00/95；溶媒：溶媒Ｃ＝2.5 L H2O＋2.5 mL 28％アンモニア水溶液；溶媒Ｄ＝2.5 L MeCN＋135 mL H2O＋2.5 mL 28％アンモニア水溶液；注入量 1μL；ＵＶ検出 230〜400 nM；カラム温度 45℃；流速 1.5 mL/分
方法Ｂ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity LC（Chemstation software、Diode Array Detector、API-ES Sourceを備えたAgilent 6120B Single Quadrupole MSを備えている)；カラム：Phenomenex Gemini-NX C-18、3ミクロン、2.0×30 mm；勾配[時間(分)/溶媒Ｃ中のＤ(％)]：0.00/5、2.00/95、2.50/95、2.60/5、3.00/5；溶媒Ｃ及びＤは、方法Ａで上述した通り；注入量 0.5μL；ＵＶ検出 190〜400 nM；カラム温度 40℃；流速 1.5 mL/分
方法Ｃ
勾配[時間(分)/溶媒Ｃ中のＤ(％)]：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95であることを除いて、方法Ａで上述した通り
方法Ｄ
装置：SQD質量分析計と連結したAcquity UPLC；カラム：Acquity UPLC BEH C18、1.7ミクロン、2.1×50 mm；勾配[時間(分)/溶媒Ａ中のＢ(％)]：0.00/3、1.50/100、1.90/100、2.00/3；溶媒：溶媒Ａ＝NH4HCO3の10 mM水溶液(アンモニアでpH10に調節)；溶媒Ｂ＝MeCN；注入量 1μL；ＵＶ検出 210〜350 nM；カラム温度 40℃；流速 0.9 mL/分
略語
CDI ＝ 1,1′-カルボニルジイミダゾール
DCM ＝ ジクロロメタン
DIPEA ＝ N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAC ＝ N,N-ジメチルアセトアミド
DMF ＝ ジメチルホルムアミド
DSC ＝ N,N’-ジスクシンイミジル カーボネート
DMSO ＝ ジメチルスルホキシド
ES ＝ エレクトロスプレー
EtOAc ＝ 酢酸エチル
h ＝ 時間(単数又は複数)
HATU ＝ 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU ＝ N,N,N′,N′-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
L ＝ リットル
LC ＝ 液体クロマトグラフィー
LCMS ＝ 液体クロマトグラフィー質量分析
MeCN ＝ アセトニトリル
min ＝ 分(単数又は複数)
MS ＝ 質量分析
NMR ＝ 核磁気共鳴
rcf ＝ 相対遠心力
rpm ＝ １分あたりの回転数
rt ＝ 室温
s ＝ 秒(単数又は複数)
TFA ＝ トリフルオロ酢酸
THF ＝ テトラヒドロフラン
接頭辞 n-、s-、i-、t-及びtert-は、normal、secondary、iso、及びtertiaryという通常の意味を有する。
中間体の合成
カルボン酸中間体の製造
尿素形成及びその後のけん化を経るカルボン酸中間体の合成の典型的な手順を、中間体７である、(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸の合成を例に説明する。
Figure 0006877451
工程１）Et3N(2.26 mL、16.3 mmol)を、(R)-メチル 2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート二塩酸塩(中間体５、995 mg、3.3 mmol)とDSC(917 mg、3.6 mmol)とを含むDMF(20 mL)の溶液に添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、スピロ[ピペリジン-4,4'-[4H]ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン(中間体４、785 mg、3.6 mmol)を、少量ずつ添加し、真空中で濃縮する前に、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。残留物をH2OとMeOH/DCM(1：9)間で分配し、相を分離し、水層をH2Oで洗浄した。分離工程で得られた残留固形分をMeOH中に溶解し、まとめた有機層を真空中で濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し(EtOAcを含むMeOH(20：1)で溶出)、メチル (2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]アミノ}プロパノエート(1.06 g、2.22 mmol)を白色の固体として得た。
LCMS (方法Ａ)：m/z 479.3 (ES+)、2.61分、100％.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.59-1.75 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.86-3.96 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 3H), 7.32 (dd, J=7.4, 1.2, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.18 (dd, J=5.1, 1.6, 1H), 10.79 (s, 1H), 13.04 (s, 1H).
工程２）メチル (2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]アミノ}プロパノエート(1.06 g、2.22 mmol)をTHF(15 mL)とMeOH(3 mL)中に溶解し、LiOH水溶液(1M、4.4 mL、4.4 mmol)を滴下しながら添加した。室温で３．５時間撹拌した後、さらにLiOH水溶液(1M、2.2 mL、2.2 mmol)を滴下しながら添加し、窒素流下で濃縮する前に、この混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を、最小量のH2Oに溶解し、０℃まで冷却した。1MのHCl水溶液を、滴下しながら添加し、ｐＨを３以下に調節し、得られた沈殿物をろ過して分離し、冷却したH2OとEt2Oで洗浄して、表題の化合物(877 mg、1.89 mmol)を淡黄色の固体として得た。
データを表１に示す。
中間体８：(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 0006877451
表題の化合物(1.50 g、3.2 mmol)は、中間体７の方法を使用して、(R)-メチル 2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(中間体５、1.00 g、4.3 mmol)及び1-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(中間体１、1.02 g、4.7 mmol)から、二段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体１４：3,5-ジブロモ-N-[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]-D-チロシン
Figure 0006877451
表題の化合物(561 mg、1.0 mmol)は、中間体７の方法を使用して、3,5-ジブロモ-D-チロシンメチルエステル(中間体６、530 mg、1.5 mmol)及びスピロ[ピペリジン-4,4'-[4H]ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン(中間体４、362 mg、1.7 mmol)から、二段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体１１：3,5-ジブロモ-N-{[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-D-チロシン
Figure 0006877451
表題の化合物(214 mg、0.37 mmol)は、中間体７の方法を使用して、3,5-ジブロモ-D-チロシンメチルエステル(中間体６、357 mg、1.01 mmol)及び1-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(中間体 1、362 mg、1.42 mmol)から二段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体１２：3,5-ジブロモ-N-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-D-チロシン
Figure 0006877451
表題の化合物(224 mg、0.38 mmol)は、中間体７の方法を使用して、3,5-ジブロモ-D-チロシンメチルエステル(中間体６、353 mg、1.00 mmol)及び3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(中間体３、254 mg、1.10 mmol)から、二段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体１３：(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 0006877451
表題の化合物(561 mg、1.18 mmol)は、中間体７の方法を使用して、(R)-メチル 2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(中間体５、917 mg、3.93 mmol)及び3-(ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン(中間体３、1.00 g、4.32 mmol)から、２段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体１０：3,5-ジブロモ-N-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-D-チロシン
Figure 0006877451
表題の化合物(77 mg、0.13 mmol)は、中間体７の方法を使用して、3,5-ジブロモ-D-チロシンメチルエステル(中間体６、103 mg、0.29 mmol)及び3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(中間体２、73 mg、0.32 mmol)から、二段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体９：(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 0006877451
工程１）N2下で、約−２０℃にて、(R)-メチル 2-アミノ-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)プロパノエート(中間体５、6.05 g、25.9 mmol)を含むDMF(60 mL)溶液に、CDI(8.40 g、51.8 mmol)を添加し、−１０℃未満の温度に維持しながらこの混合物を１５分間撹拌した。H2O(2.34 mL)を含む2〜3mLのDMF溶液を添加し、−１０℃未満の温度に維持しながら１５分間撹拌を続けた。その後、3-(ピペリジン-4-イル)キノリン-2(1H)-オン(中間体２、6.99 g、30.6 mmol)、DIPEA(4.93 mL、28.2 mmol)及びDCM(20 mL)をこの順で添加し、この混合物をN2下で１２時間、４０℃にて加熱した。室温まで冷ました後、2M HCl(aq)(38.7 mL)を添加し、この混合物をDCMで二回抽出した。まとめた有機抽出物をH2Oで３回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し(MeOH/DCM(5：95)で溶出)、メチル (2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノエート(10.4 g、21.3 mmol)を淡褐色の固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.60 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.07-4.12 (m, 2H), 4.86-4.91 (m, 1H), 5.18 (d, J=7.6, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 10.70 (s, 2H).
工程２）メチル (2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノエート(9.79 g、20.1 mmol)を含む1,4-ジオキサン(150 mL)の溶液に、LiOH・H2O(1.26 g、30.0 mmol)を含むH2O(150 mL)溶液を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中でほぼ乾固体まで濃縮し、高速撹拌しながら2M HCl水溶液(約15 mL)で酸性化する前に、H2O中に再溶解した。得られた濃い白色の沈殿物を、ろ過して分離し、洗浄液がほぼ中性のｐＨになるまで、H2Oで洗浄した。真空中で乾燥して、表題の化合物(8.11 g、17.1 mmol)を、オフホワイトの固体として得た。
データを表１に示す。
アミン中間体の製造
中間体１７：tert-ブチル 4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート
Figure 0006877451
工程１）tert-ブチル 4-[(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-メトキシ-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１６、4.29 g、10.2 mmol)を含む1,4-ジオキサン(50 mL)の溶液に、LiOH・H2O(856 mg、20.4 mmol)を含むH2O(50 mL)溶液を添加し、この混合物を５時間撹拌した。反応混合物を真空中でほぼ乾固体まで濃縮し、H2O中に再溶解し、その後0.5 M NaHSO4(aq)で酸性化した。得られた濃い白色の沈殿物を、EtOAc中に抽出し、まとめた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-L-アラニンを、白色の泡状物質として得た(4.01 g、9.87 mmol)。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.85-1.07 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.45-1.68 (m, 5H), 2.55-2.71 (m, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 4.85-4.98 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.53 (d, J=8.3, 1H), 12.5 (br s, 1H).
工程２）N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-L-アラニン (4.00 g、9.84 mmol)を含むDMF(80 mL)の溶液に、HBTU(4.10 g、10.81 mmol)を、続いてDIPEA(3.74 mL、21.47 mmol)及び1-(4-ピリジル)ピペラジン(中間体１５、1.69 g、10.35 mmol)を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中でほぼ乾固体まで濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解し、H2Oで２回、NaHCO3(aq)で２回、 及び食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィーで精製し(MeOH/DCM(5：95)で溶出)、tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(4.51 g、8.18 mmol)を、オフホワイトの泡状物質として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07-1.16 (br m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.54-1.60 (br m, 2H), 1.88-1.91 (m, 1H), 2.62-2.65 (br m, 2H), 3.47-3.65 (br m, 6H), 3.81-3.86 (br m, 2H), 4.05 (br m, 2H), 4.26 (br m, 2H), 4.70-4.74 (m, 1H), 5.04-5.12 (m, 2H), 5.70 (d, J=8.8, 1H), 6.82 (d, J=6.0, 2H), 7.26-7.34 (m, 5H), 8.10 (br s, 2H)
工程３）tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(557 mg、1.01 mmol)を含むEtOH(20 mL)溶液を、連続流水素化反応器(H-Cube, ThalesNano Nanotechnology Inc., Budapest, Hungary)を使用して、H2の存在下で(フルH2モード)、５０℃にて、Pd/Cカートリッジを通して５回溶出し、所望の生成物への変換をLCMSによってモニターした。変換率が９５％を超えてから、反応混合物を真空中で濃縮し、表題の化合物(455 mg、1.09 mmol)を黄色のガラス状の固体として得た。
データを表１に示す。
中間体１８：メチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-L-アラニネート
Figure 0006877451
工程１）HClを含む1,4-ジオキサン(4M、10 mL、40 mmol)を、tert-ブチル 4-[(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-メトキシ-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１６、1.00 g、2.38 mmol)を含むMeOH(10 mL)の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、メチルN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-4-イル-L-アラニネート塩酸塩(850 mg)を得て、これを精製することなく、続く工程で使用した。
LCMS (方法Ｃ)：m/z 321.2 (ES+)、1.66分
工程２）メチルN-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-4-イル-L-アラニネート塩酸塩(500 mg、1.40 mmol)、プロピオンアルデヒド(120μL、1.68 mmol)及び氷酢酸(96μL、1.68 mmol)の混合物を含むDCM(10 mL)を、１時間室温で撹拌し、その後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド(356 mg、1.68 mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、この混合物を真空中で濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーで精製し(0〜10％MeOHを含むDCMで溶出)、表題の化合物(400 mg、1.10 mmol)を無色の油状物質として得た。
データを表１に示す。
中間体１９：(2S)-2-アミノ-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
Figure 0006877451
工程１）水酸化ナトリウム水溶液(1M、5 mL、5.0 mmol)を、メチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-L-アラニネート(中間体１８、400 mg、1.10 mmol)を含むMeOH(5 mL)溶液に添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で部分的に濃縮して、MeOHを除去し、1MのHCl水溶液を用いてｐＨ２以下まで酸性化した。真空中で濃縮することにより、粗製N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-L-アラニン(385 mg)を得て、これを精製することなく、続く工程で使用した。
LCMS (方法Ｂ)：m/z 349.0 (ES+)、0.79分
工程２）粗製N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-L-アラニン(385 mg)、1-(4-ピリジル)ピペラジン(中間体１５、215 mg、1.32 mmol)、HATU(505 mg、1.33 mmol)及びDIPEA(383μL、2.20 mmol)の混合物を含むDMF(5 mL)を、室温で３時間撹拌した。真空中で濃縮することにより、ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメート(542 mg)を、淡いオレンジ色の粘性油として得て、これを精製することなく続く工程で使用した。
LCMS (方法Ｂ)：m/z 493.9 (ES+)、1.45分
工程３）ギ酸アンモニウム(643 mg、11.0 mmol)を、ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメート(粗製、542 mg)を含むEtOH(40 mL)とH2O(10 mL)の溶液に添加した。パラジウム担持炭素(10％、10 mg)を添加し、この混合物をN2下で、７０℃にて一晩加熱した。室温まで冷ました後、この混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、表題の化合物を黄色の粘性油(115 mg)として得て、これを精製することなく、実施例４の形成において使用した。
データを表１に示す。
中間体２０：1-(4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)ペンタン-1-オン
Figure 0006877451
工程１）HClを含む1,4-ジオキサン(4M、2.30 mL、9.20 mmol)を、tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１７、工程２の生成物)(1.30 g、2.30 mmol)を含むEtOAc(23 mL)溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮した後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し(MeOH中のDCM / MeOH / 7N NH3 (90：5：5)で溶出)、ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメート(740 mg、1.64 mmol)を得た。
LCMS (方法Ｂ)：m/z 452.2 (ES+)、1.30分
工程２）ペンタン酸(137 mg、0.36 mmol)、ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメート(146 mg、0.32 mmol)、トリエチルアミン(209μL、1.50 mmol)及びHATU(137 mg、0.36 mmol)の混合物を含むDMF(3 mL)を、室温で一晩撹拌した。1Mの炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)を添加し、この混合物を真空中で濃縮し、勾配フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し(DCM中の0〜10％(1：1 MeOH/7N NH3を含むMeOH)で溶出)、ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメートを得た。
LCMS (方法Ｂ)：m/z 536.2 (ES+)、1.38分
工程３）ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメートを含むEtOH溶液を、連続流水素化反応器(H-Cube, ThalesNano Nanotechnology Inc., Budapest, Hungary)を使用して、H2の存在下で(フルH2モード)、５０℃にて、Pd/Cカートリッジを通して溶出し、所望の生成物への変換をLCMSによってモニターした。変換率が９５％を超えてから、反応混合物を真空中で濃縮し、表題の化合物を得て、精製することなくその全体(想定0.32 mmol)を実施例６の形成において使用した。
データを表１に示す。
中間体２１：(2S)-2-アミノ-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
Figure 0006877451
表題の化合物(286 mg、0.83 mmol)を、中間体１８及び１９の方法を使用して、メチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-4-イル-L-アラニネート塩酸塩(中間体１８、工程１の生成物)(320 mg、0.90 mmol)及びアセトアルデヒド(62μL、1.10 mmol)から四段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体２２：(2S)-2-アミノ-3-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
Figure 0006877451
表題の化合物(306 mg、実施例１２の形成において精製せずに粗製のまま使用)を、中間体１８及び１９の方法を使用して、メチル N-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-4-イル-L-アラニネート塩酸塩(中間体１８、工程１の生成物)(1.0 g、2.81 mmol)及び2-(ジメチルアミノ)アセトアルデヒド亜硫酸塩(568 mg、3.36 mmol)から四段階で製造した。
データを表１に示す。
中間体２３：エチル 3-(4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパノエート
Figure 0006877451
工程１）HClを含む1,4-ジオキサン(4M、10.0 mL、40.0 mmol)を、tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１７、工程２の生成物)(600 mg、1.09 mmol)を含むMeOH(10 mL)溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮することにより、ベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメート二塩酸塩(570 mg、1.09 mmol)を、粘着性の白色固体として得た。
LCMS (方法Ｂ)：m/z 452.2 (ES+)、1.72分
工程２）エチル 3-クロロ-3-オキソプロパノエート(151μL、1.20 mmol)を、Et3N(608μL、4.36 mmol)及びベンジル{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}カルバメート二塩酸塩(570 mg、1.09 mmol)を含むDCM(20 mL)溶液に添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空中で濃縮した後、勾配フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し(0〜10％のMeOHを含むDCMで溶出)、所望の物質である(エチル 3-(4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパノエート(淡黄色の粘着性の固体、510 mg)を、ビスアシル化副産物である(エチル 3-(4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパノエート)との約２：１混合物として得た。
この混合物は、さらに精製することなく、続く工程で使用した。
LCMS (方法Ｂ)：m/z 566.2 (ES+)、1.18分(所望の物質)；m/z 680.2 (ES+)、0.79分(ビスアシル化副産物)
工程３）粗製エチル3-(4-{(2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパノエート(510 mg)とシクロヘキサ-1,4-ジエン(0.85 mL、9.00 mmol)との混合物を含むEtOH(20 mL)を、N2でフラッシュし、その後10％Pd/C(10 mg)を添加した。７０℃で１時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷まし、ギ酸アンモニウム(568 mg、9.00 mmol)を添加した。この混合物をN2下で７０℃にて一晩加熱し、その後室温まで冷まし、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗製の表題の化合物(194 mg)を得て、これを精製することなく実施例１３の形成において使用した。
データを表１に示す。

Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
実施例の合成
アミドカップリング、及び適切な場合は脱保護を経る、実施例の合成のための典型的な手順を、以下の実施例の合成を例にして説明する。
手順１：
実施例１１：N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-カルボキサミド
Figure 0006877451
工程１：HATU(4.57 g、12.0 mmol)を、(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸(中間体７、4.65 g、10.0 mmol)を含むDMF(150 mL)溶液に添加し、１５分後に、tert-ブチル 4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１７、4.60 g、11.0 mmol)及びDIPEA(6.86 mL、40.1 mmol)を添加した。この混合物を、H2O(600 mL)を添加する前に、室温で１７時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過して分離し、H2Oで洗浄し、少量のMeOH中に溶解した。トルエンで２回共蒸発することにより、粗製tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(7.82 g)を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。この方法を使用して、物質の第二バッチ(3.53 g)を製造した。
LCMS (方法Ｄ)：m/z 864.7 (ES+)、0.88分
工程２）TFA(31 mL)を、tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-{[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]アミノ}プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(工程１、バッチ１、7.82 g)を含むDCM(150 mL)溶液に添加し、この溶液を室温で１時間撹拌した。トルエン(50 mL)を添加し、この混合物を真空中で濃縮した。DCM(200 mL)及びH2O(50 mL)を添加し、2M(aq)のNaOH溶液を使用して、ｐＨを約１２に調節した。相を分離し、水層をDCM/イソプロパノール(1：1、5×200 mL)で抽出した。まとめた有機相を、真空中で濃縮した。勾配フラッシュ・カラムクロマトグラフィーによって精製し(DCM中の0〜100％(DCM/MeOH/7N NH3を含むMeOH (4：1：0.4))で溶出)、表題の化合物を得た。この方法を使用して、工程１のバッチ２の物質から、表題の化合物の第二バッチを製造した。両方のバッチから得た精製済みの表題の化合物をまとめ、DCM、MeOH及びジイソプロピルエーテルの混合物中に溶解し、超音波処理し、真空中で濃縮して、表題の化合物(5.30 g、6.94 mmol)を得た。
データを表２に示す。
実施例１４：3,5-ジブロモ-Nα-[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]-N-{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-D-チロシンアミド
Figure 0006877451
工程１）HATU(7.84 g、20.6 mmol)と3,5-ジブロモ-N-[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]-D-チロシン(中間体１４、10.0 g、17.2 mmol)を含むDMF(75 mL)溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、tert-ブチル 4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１７、7.72 g、18.5 mmol)とDIPEA(11.8 mL、68.8 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後冷水(500 mL)、飽和NaHCO3水溶液、及びDCM(200 mL)を添加した。相を分離し、水相をDCM(3×200 mL)で抽出した。まとめた有機相を食塩水(200 mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、トルエンで共蒸発した。勾配フラッシュ・カラムクロマトグラフィーにより精製し(0〜100％の溶媒Ｂを含むDCM(ここで、溶媒Ｂ＝MeOH 中、DCM/MeOH/7N NH3(90：9：1.5))で溶出)、3,5-ジブロモ-Nα-{(2S)-3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-オキソ-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-N-[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]-D-チロシンアミド(9.7 g、9.86 mmol)を、白色の固体として得た。
LCMS (方法Ｄ)：m/z 984.5 (ES+)、0.78分
工程２：3,5-ジブロモ-Nα-{(2S)-3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1-オキソ-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-Nα-[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]-D-チロシンアミド(9.7 g、9.86 mmol)を、DCM(70 mL)中に溶解し、０℃まで冷却し、TFA(15 mL)を滴下しながら添加した。この混合物を１０分間室温で撹拌し、その後トルエン(50 mL)を添加し、真空中で濃縮した。DCM(200 mL)及びH2O(100 mL)を添加し、2NのNaOH水溶液を用いてｐＨを約１０に調節した。得られた沈殿物をろ過して分離し、DCM /MeOH(1：1、300 mL)中に溶解し、真空中で濃縮し、MeOHとトルエンを用いて、数回共蒸発した。MeOH /メチルtert-ブチルエーテルで粉砕して、表題の化合物(5.30 g、6.00 mmol)を得た。
データを表２に示す。
手順２：
実施例１：N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
Figure 0006877451
工程１：DIPEA(0.12 mL、0.66 mmol)を、HATU(99 mg、0.22 mmol)、(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸(中間体８、100 mg、0.22 mmol)及びtert-ブチル 4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体１７、92 mg、0.22 mmol)を含むDMF(2 mL)溶液に添加し、この反応混合物を室温で１０日間撹拌し、その後真空中で濃縮して、粗製tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(190 mg、粘性の茶色の油状物質)を得て、これを精製することなく、続く工程で使用した。
LCMS (方法Ｃ)：m/z 863.5 (ES+)、1.89分
工程２：粗製tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート(190 mg)を、MeOH(5 mL)中に溶解し、HClを含むジオキサン(4M、5.0 mL、20.0 mmol)を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後真空中で濃縮した。分取逆相HPLCによる精製によって(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18カラム、100×30 mm、15〜90％MeCN/溶媒Ｂで30 mL/分で２６分にわたって溶出[ここで、溶媒Ｂは、H2O 中、0.2％の(28％NH3/H2O)]、205 nmでモニタリングすることにより、フラクションを採取)、実施例１(25 mg、0.03 mmol)をベージュ色の固体として得た。
データを表２に示す。
手順３：
実施例１３：3-(4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパン酸、アンモニウム塩
Figure 0006877451
工程１：DIPEA(0.27 mL、1.52 mmol)、HATU(172 mg、0.45 mmol)、(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸(中間体８、176 mg、0.38 mmol)、及びエチル 3-(4-{(2S)-2-アミノ-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパノエート(中間体２３、194 mg、0.45 mmol)の混合物を含むDMF(10 mL)を、室温で一晩撹拌し、その後真空中で濃縮した。粗製物質を、SiO2からなるショートプラグを通してろ過し、MeOHで溶出し、その後さらに、分取HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5μm C18カラム、100×30 mm、15〜35％MeCN/溶媒Ｂで、30 mL/分で、12.5分にわたって溶出[ここで、溶媒Ｂは、H2O中、0.2％の(28％NH3/H2O)、205 nmでモニタリングすることにより、フラクションを採取]によって精製した。精製中、エチルエステルの切断が観察された。カルボン酸含有フラクションをまとめ、10 mLの濃アンモニア水に添加し、この混合物を室温で一晩静置し、その後真空中で濃縮して、表題の化合物(10 mg、0.01 mmol)を無色の固体として得た。
データを表２に示す。
上述の手順で製造したさらなる実施例の詳細を表２に示す。

Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
 生物学的及び生物物理学的方法
クローニング、バキュロウイルス生成、Sf21細胞の大規模感染、及び膜調製
ヒトカルシトニン受容体様受容体(CRLR)及びヒトRAMP1を、Invitrogen(ThermoFisher Scientific, UK)のpFastBacデュアル発現ベクターにクローニングした。CRLR/RAMP1 DNAの転移は、InvitrogenのBac-to-Bacバキュロウイルス発現系を用いて行った。P0バキュロウイルスは、Cellfectin[登録商標]IIトランスフェクション試薬(ThermoFisher Scientific, UK, カタログ番号10362-100)を使用して、SF9細胞にバクミドDNAをトランスフェクトすることによって生成した。P0生成に続いて、その後、大規模感染と膜調製の準備のためにP1ウイルスを生成した。Sf21細胞を、10％熱不活性化FBS及び1％Pen/Strepを添加した発現培地ESF921 (Expression Systems, USA、カタログ番号96-001-01)内で増殖させ、細胞密度2.5×106細胞/mL及びMOI 2で感染させた。発現は、２７℃に設定した振とう培養器内で、４８時間実施した。細胞培養物を、４℃にて、2,500 rcfで１０分間遠心分離した。沈殿物を、Rocheの「Complete EDTA-free protease inhibitor cocktail tablet(Roche Applied Sciences、カタログ番号05056489001)」、1 mMのPMSF及び1 mMのEDTAを添加した冷PBS中に再懸濁した。再懸濁した細胞ペーストをその後、４℃にて、3,273 rcfで１２分間遠心分離した。上清を廃棄し、沈殿物を−８０℃で冷凍した。4 Lの培地から得た細胞ペレットを、50 mM Hepes pH 7.5、150 mM NaCl、8個のRocheの「EDTA-free protease inhibitor cocktail tablet」、及び1 mMのPMSFを含む緩衝液中に再懸濁した。懸濁液を室温で１時間撹拌し続け、その後VDI 25(VWR, USA)ホモジナイザーを使用して、9,500 rpmにて９０秒間、ホモジナイズした。その後細胞を、Microfluidizer processor M-110L Pneumatic(Microfluidics, USA)を使用して、溶解した。溶解後、この混合物を9,500 rpmにて９０秒間ホモジナイズし、その後１０分間335 rcfで遠心分離した。上清をその後さらに、42,000 rpmで９０分間超遠心した。超遠心後、上清を廃棄し、沈殿物を、50 mM Hepes pH 7.5、150 mM NaCl、3個のRocheの「EDTA-free protease inhibitor cocktail tablet」、及び1 mM PMSFを含むバッファー50 mL(培地2Lあたり25 mL)中に再懸濁した。懸濁液をその後9,500 rpmにて９０秒間、ホモジナイズした。得られた膜は、その後−８０℃で保管した。
放射性リガンド結合アッセイ
昆虫Sf21細胞膜ホモジネート内に発現しているヒトCGRP受容体(CRLR及びRAMP1からなる)を、結合バッファー(10 mM HEPES、pH 7.4、5 mM MgCl2、0.2％BSA)に再懸濁し、最終アッセイ濃度を、ウェルあたり0.6μgタンパク質とした。飽和等温は、室温にて６０分間、各種濃度の3H-テルカゲパント(Ho et al, The Lancet, 2008, 372, 2115)(総反応体積250μL)を添加することによって決定した。インキュベーションの終了後、Tomtecセルハーベスターを用いて、膜をユニフィルター(0.5％PEIでプレインキュベートされた、GF/Bフィルターが接着された96-ウェルの白色マイクロプレート)上でろ過して、蒸留水で５回洗浄した。非特異的結合(NSB)は、10 nM MK-3207塩酸塩(CAS No. 957116-20-0)の存在下で測定した。フィルター上の放射能は、50μLのシンチレーション液を添加した後、Microbetaカウンターでカウントした(１分)。阻害実験のために、膜を、0.5 nM 3H-テルカゲパント及び１０種の濃度の阻害化合物(0.001〜10μM)とともにインキュベートした。IC50値は、阻害曲線から導き出し、親和定数(Ki)値は、Cheng-Prussoff等式(Cheng et al, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108)を使用して算出した。本発明の化合物のpKi値(pKi＝−log10 Ki)を、以下の表にまとめる。
cAMP機能アッセイ
受容体活性化後のcAMP産生を、Homogeneous Time-Resolved Fluorescence (HTRF) cAMP dynamic-2 assay (Cisbio, France)を使用して測定した。ヒトCGRP受容体を内因性に発現しているヒト神経芽腫細胞株SK-N-MCを、固相壁96ウェル・ハーフエリアプレート(Costar, カタログ番号3688, Corning Life Sciences, Germany)に、12,500細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃で１６時間インキュベートした後、培地を取り除き、細胞を500μM IBMX (Tocris, Abingdon, UK, カタログ番号2845)を含有する無血清培地中で、試験アンタゴニストの濃度を増加させながら、３０分間３７℃でインキュベートした。この後、細胞を、３７℃でさらに３０分間、EC80濃度のヒトCGRP(0.3 nM)で惹起し、その後cAMP産生を、製造者の説明書に従って測定し、その後プレートを、PheraStar蛍光プレートリーダー(BMG LabTech, Germany)で読み取った。IC50値は、阻害曲線から導き出した。pIC50値(pIC50＝−log10 IC50)は、修正Cheng-Prussoff等式(ここで、Kd＝アゴニストEC50、及び、L hot＝アゴニスト惹起濃度)を用いて、機能的pKb値に変換した。本発明の化合物のpKb値の詳細を表３に示す。
Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
Figure 0006877451
受容体動態プロファイリング
関連性のある生物学的ターゲットにおける小分子の動態プロファイルが、生体内で分子の薬力学的作用に影響を与え得ることが認識されている(Copeland, Expert Opin. Drug Discov., 2010, 5, 305)。例えば、オルセゲパントは、ヒトにおける片頭痛治療においてその持続的な有効性に寄与し得る因子である(47% headache-free rate at 24 h after intravenous infusion of a 2.5 mg dose; Olesen et al, N. Eng. J. Med., 2004, 350, 1104)、CGRP受容体(Schindler, Doods, Eur. J. Pharmacol., 2002, 442, 187)で遅いキネティクスを示す。同様に、MK-3207は、CGRP受容体に対して相対的に遅い解離を示すことが明らかにされている(Salvatore et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 333, 152)。本発明の化合物及び参考用CGRP受容体アンタゴニストのCGRP受容体キネティクスについて、以下に示す表面プラズモン共鳴技術を使用して、特性を明らかにし、表４に詳細を示す。
動態解析は、泳動用バッファーとして、0.05 mM EDTA、PBS(10 mMリン酸緩衝液、2.7 mM KCl、137 mM NaCl) pH 7.4、0.005％v/v Surfactant P20、5％DMSOを使用して、２５℃にて、Biacore T200装置(GE Healthcare Bio-Sciences AB, Uppsala, Sweden)で行った。ヘキサ-Hisタグを含む精製されたCGRP受容体外部ドメイン複合体(Moore et al, Structure, 2010, 18, 1083-1093)を、キャプチャー-カップル技術(Rich et al, Anal. Biochem., 2011, 409, 267-272)によって、センサーチップNTA (GE Healthcare Bio-Sciences AB)上に固定化した。前記チップに、Ni2+をロードし、デキストランマトリクスのカルボキシル基をEDC/NHSで活性化した。その後、受容体外部ドメイン複合体(泳動用バッファー中、100 nM)を注入し、His-タグとアミノ基により固定化した。各化合物の倍数希釈系列(５種類の濃度、25〜40 nMの範囲)を注入した。ブランクを差し引いたデータを、１：１相互作用モデルにフィットさせ、解離半減期(t1/2＝(ln 2/off-rate (kd))/60)として表４に示す動態パラメーターを得た。
表示のデータは、実施例２，４，６，７，８，９，１１，１２及び１４のそれぞれが、オルセゲパント又はMK-3207に匹敵するか、より遅いオフレート(off-rate)となる遅い受容体解離特性を有することを示す。
Figure 0006877451
薬物動態プロファイリング
実施例及び参照化合物の薬物動態プロファイルを、オスのSprague Dawley[登録商標]ラットを用いて、静脈内(iv)、皮下(sc)及び鼻腔内(IN)の送達ルートにより、及び、オスのカニクイザルを用いて、iv及びscの送達ルートにより評価した。本発明の実施例、及び参照化合物であるオルセゲパントの薬物動態データの詳細を表５及び表６に示す。
方法：ラットを用いた研究では、一般に180〜330 gの範囲の体重を有する、三匹のオスのSprague Dawley[登録商標]ラットの群に、iv、sc又はINの一つのルートにより、実施例又は参照化合物を単回投与した。使用した投与量、投与体積、及びビヒクルを表５に明示する。IN投与前に、ラットに、25〜30 mg/kgのケタミンカクテル(ケタミン、塩酸キシラジン、及びマレイン酸アセプロマジンを含む生理食塩水)を筋肉内投与して麻酔し、ラットの鼻腔内に約5 mm挿入したポリエチレンPE-10チューブにより、２０〜３０秒間にわたって投与を行った。
カニクイザルを用いた研究では、一般に3.0〜4.5 kgの範囲の体重を有する、三匹のオスザルの群に、iv又はscの一つのルートにより、実施例又は参照化合物を単回投与した。使用した投与量、投与体積、及びビヒクルを表５に明示する。上記ルートによる投与後、血液サンプルを、複数の時点で(典型的には、投与前、0.083、0.25、0.5、１、２、４、８及び２４時間)、連続的尾静脈流(ラット)、橈側皮静脈又は伏在静脈(サル)によって、動物から採取し、遠心分離して血漿を分離し、LC/MS/MSアッセイにより解析した。WinNonlin v6.2統計ソフトウェア(Pharsight Corporation, California, USA)を使用して、非コンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを作成した。


Figure 0006877451
Figure 0006877451
熱力学的溶解度プロファイリング
試験化合物のDMSOストック溶液(原液)を50 mM準備し、ここから、DMSOで希釈することにより、1 mMの作業溶液を準備した。作業溶液のUV吸光度を、220 nmから1000 nmまでスキャンし、試験化合物の波長極大を特定した。1 mMの作業溶液を、その後DMSOで異なる濃度に連続的に希釈して、直線性/検量線を決定した。試験化合物の水に対する熱力学的溶解度を確認するために、全ての試験化合物が溶解した際、最終濃度が1 mg/mLとなる体積のPBSバッファー(pH 7.4)又はリン酸ナトリウムバッファー(pH 6.0)にサンプルを添加した。得られた溶液を、その後２４時間室温で50 rpmにて、RotoSpin振とう機にかけ、その後、化合物の不溶性画分を除くために、0.45ミクロンのPVDF注射器フィルターを使用してこの溶液を濾過した。続いて、150 uLのろ液を、UV分光光度計を使用して定量し、同じ波長極大にて標準溶液と試験化合物の光学濃度を獲得した。直線性/検量線を使用して、試験化合物の光学濃度から、熱力学的溶解度を計算し、マイクロモル(μM)で表した。本発明の化合物の溶解度プロファイルの詳細を表７に示す。
Figure 0006877451

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩
    Figure 0006877451
     式中、Ｒ1は、Ｈ又はＱ-(Ｃ1-Ｃ6)アルキルであり；この際、Ｑは結合、Ｃ(Ｏ)又はＣ(Ｏ)Ｏであり、且つ、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルは、任意でＮ(Ｃ1-Ｃ3アルキル)2又はＣＯ2Ｈによって置換されていてもよく；
    Ｒ2はＨであるか、又はＲ3とともにスピロ環式・複素環式の環を形成し、
    Ｒ3はＲ2とともにスピロ環式・複素環式の環を形成するか、又はＲ2がＨの場合は複素環であり；及び
    Ｒ4は置換されていてもよいアリール基であって、単環であってもよく、あるいはさらなる環と縮合していてもよい。
  2. Ｒ4が、置換フェニル基であり、前記置換基が、ハロゲン又は水酸基から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ4が、式（II）に示す構造である、請求項１又は２に記載の化合物。
    Figure 0006877451
  4. ＸがＢｒである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ4が以下に示す構造である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006877451
  6. Ｒ4が以下に示す構造である、請求項５に記載の化合物。
    Figure 0006877451
  7. Ｒ2がＨであり、Ｒ3が以下に示す構造である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 0006877451
  8. Ｒ2が、Ｒ3とともにスピロ環式・複素環式の環を形成し、以下の構造を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 0006877451
  9. Ｒ2がＨであるか、又はＲ3とともにスピロ環式・複素環式の環を形成し、以下の構造となる、請求項１に記載の化合物
    Figure 0006877451
     及び、Ｒ2がＨである場合、Ｒ3は以下の構造をとり：及び
    Figure 0006877451
     Ｒ4は以下の構造をとる。
    Figure 0006877451
  10. Ｒ1が、Ｈ、ＣＯ2 tＢｕ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2、又はＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ1がＨである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、以下からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物：
    N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    tert-ブチル 4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-カルボキシレート;
    N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    3,5-ジブロモ-Nα-{[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-D-チロシンアミド;
    N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(1-ペンタノイルピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    N-[(2R)-1-({(2S)-3-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1-オキソ-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    3,5-ジブロモ-Nα-{[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-D-チロシンアミド;
    3,5-ジブロモ-Nα-{[4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-N-{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-D-チロシンアミド;
    N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    N-[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソ-1-({(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-カルボキサミド;
    N-[(2R)-1-({(2S)-3-{1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル}-1-オキソ-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}アミノ)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-1-オキソプロパン-2-イル]-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
    3-(4-{(2S)-2-{[(2R)-3-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-({[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}アミノ)プロパノイル]アミノ}-3-オキソ-3-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロピル}ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパン酸、アンモニウム塩；及び
    3,5-ジブロモ-Nα-[(2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)カルボニル]-N-{(2S)-1-オキソ-3-(ピペリジン-4-イル)-1-[4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-イル}-D-チロシンアミド。
  13. 前記化合物が、以下の構造である、請求項１２に記載の化合物。
    Figure 0006877451
  14. 非経口投与経路によって投与される組成物であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
  15. 非経口投与経路が、鼻腔内経路、皮下経路、又は静脈内経路である、請求項１４に記載の組成物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、前兆を伴わない片頭痛、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、月経に関連する片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、孤発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性嘔吐、腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛、片頭痛発作重積、群発性頭痛、透析性頭痛、発作性片頭痛、変形性関節症、閉経又は手術や薬物治療に起因して医学的に誘発された閉経に関連するホットフラッシュ、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、アレルギー性鼻炎、酒さ、歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、変形性関節症及び関節リウマチに関連する関節痛、癌性疼痛、線維筋痛、糖尿病性神経障害、炎症性腸疾患−クローン病に関連する疼痛、痛風、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症痛、背部痛又は咳を含む脳血管性疾患又は血管性疾患を治療するための組成物。
  17. 非経口経路を経て投与される、請求項１６に記載の組成物。
  18. 非経口投与経路が、鼻腔内経路、皮下経路、又は静脈内経路である、請求項１７に記載の組成物。
  19. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を合成する方法。
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