JP6877003B2 - イメージング質量分析の前処理方法 - Google Patents
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- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Description
本発明は、イメージング質量分析の前処理方法に関する。
イメージング質量分析は、生体組織切片等の試料の２次元領域内の複数の測定点に対しそれぞれ質量分析を行うことにより、特定の質量を有する物質の分布を調べる手法である。イメージング質量分析装置は、試料導入部、イオン源、分離分析部、及び、データ処理部からなる（特許文献１，２）。
イメージング質量分析では脂質等の低分子を対象とするのが主であるが、超高齢化社会を迎えた我が国において、アルツハイマー病発症メカニズム解明のための脳病理研究にイメージング質量分析が適用されることが期待される。また、広く神経疾患一般、さらには生体組織全般への本技術の応用は、従来の病理学研究との相乗効果が期待される。
しかしながらペプチドやタンパク質等の生物試料のイメージング質量分析では、測定対象が比較的大きな分子であるためイオン化が困難である。
本発明はかかる問題点に鑑みてなされたものであって、生物試料等のイオン化が困難な試料であっても、適切なイメージング質量分析を可能とするイメージング質量分析の前処理方法を提供することを目的とする。
本発明にかかるイメージング質量分析の前処理方法は、試料台に載置された試料を酸蒸気にて処理することを特徴とする。
本発明によれば、生物試料等のイオン化が困難な分子であっても、適切なイメージング質量分析が可能となる。
以下、添付の図面を参照して本発明の実施形態について具体的に説明するが、当該実施形態は本発明の原理の理解を容易にするためのものであり、本発明の範囲は、下記の実施形態に限られるものではなく、当業者が以下の実施形態の構成を適宜置換した他の実施形態も、本発明の範囲に含まれる。
図１に示されるように、イメージング質量分析装置９００は、試料導入部１００と、例えばMALDI(Matrix Assisted Laser Desorption Ionization)であるイオン源２００と、例えば飛行時間型質量分析計TOF-MS(Time-of-Flight Mass Spectrometry)である分離分析部３００と、データ処理部４００と、からなる。試料導入部１００で試料が装置に導入され、イオン源２００で試料がイオン化され、分離分析部３００でイオンが質量の違いによって分離されて検出され、データ処理部４００でデータ処理される。
(1)前処理工程
試料は、イオン化しにくい性質を有する難イオン化性の試料であり、例えば生体組織切片である。生体組織切片は、タンパク質凝集体を含有する組織切片である。凝集体を形成するタンパク質は、例えばアミロイドβ、タウ、αシヌクレイン、ハンチントン、TDP-43(TAR DNA-binding protein 43 kDa)である。
試料は、イオン化しにくい性質を有する難イオン化性の試料であり、例えば生体組織切片である。生体組織切片は、タンパク質凝集体を含有する組織切片である。凝集体を形成するタンパク質は、例えばアミロイドβ、タウ、αシヌクレイン、ハンチントン、TDP-43(TAR DNA-binding protein 43 kDa)である。
生体組織切片は、顕微鏡用の切片作成方法と同等に作成されるが、凍結組織切片作成時に使用されているOCT（Optimal Cutting Temperature）コンパウンドの成分には合成高分子が含まれておりイオン化の妨げになるため、コンパウンドによる包埋を行わずに組織切片を作成する。作成した組織切片は、組織中の脂質がイオン化を妨げるのでエタノール水にて脂質が洗い流され、カルノア液(無水エタノール：クロロホルム：(氷)酢酸＝6：3：1)にて組織固定され、真空乾燥された後に試料台に載置される。
試料台は例えばスライドガラスである。イオン源２００で生成したイオンを電圧の勾配によって分離分析部３００に導入するため、試料が保持されているスライドガラスには電圧をかけることになり、スライドガラスはITOコーティングスライドガラスであることが好ましい。
本実施形態にかかる発明では、試料導入部１００により測定試料となる試料が装置に導入される前に、試料のイオン化の前処理として、試料台に載置された試料が酸蒸気にて処理される。
酸蒸気処理は、試料台に載置された試料を密閉容器内に設置し、熱により揮散したガス状の酸を該密閉容器内に充満させ、試料をガス状の酸に曝す処理である。必ずしもこのような理論に拘泥されるわけではないが、酸蒸気処理によるガス状の酸が試料のpHを下げて塩基性度を高めることによりイオン化が促進される。
酸蒸気処理に使用される酸は、試料のイオン化を促進できるものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ギ酸、硫酸、酢酸、クエン酸等であるが、好ましくはギ酸である。酸蒸気処理の温度は、揮散したガス状の酸を密閉容器内に充満させることができるものであれば特に限定されるものではないが、例えば５０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃にて行うことが可能である。酸蒸気処理の温度は、例えば１分〜３０分であり、好ましくは５分〜１０分である。
(2)試料導入工程
次に酸蒸気処理された試料に、例えばエアブラシにより均一な薄膜状のマトリックスが塗布され、乾燥により結晶化される。マトリックスはレーザーエネルギー伝達の仲介を可能とするものであれば特に限定されるものではないが、例えばシナピン酸（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシケイ皮酸）、CHCA（α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸）、フェルラ酸（trans-4-ヒドロキシ-3-メトキシケイ皮酸）、ゲンチジン酸（2,5-ジヒドロキシ安息香酸）、HPA（3-ヒドロキシピコリン酸）、ジスラノール（1,8-ジヒドロキシ-9,10-ジヒドロアントラセン-9-オン）等を使用することができ、好ましくはシナピン酸である。
次に酸蒸気処理された試料に、例えばエアブラシにより均一な薄膜状のマトリックスが塗布され、乾燥により結晶化される。マトリックスはレーザーエネルギー伝達の仲介を可能とするものであれば特に限定されるものではないが、例えばシナピン酸（3,5-ジメトキシ-4-ヒドロキシケイ皮酸）、CHCA（α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸）、フェルラ酸（trans-4-ヒドロキシ-3-メトキシケイ皮酸）、ゲンチジン酸（2,5-ジヒドロキシ安息香酸）、HPA（3-ヒドロキシピコリン酸）、ジスラノール（1,8-ジヒドロキシ-9,10-ジヒドロアントラセン-9-オン）等を使用することができ、好ましくはシナピン酸である。
試料導入部１００は、例えばITOコーティングスライドガラスと、スライドガラスを支持する支持台であるスライドガラスアダプタとからなり、この試料導入部１００により試料が装置に導入される。
(3)イオン化工程
イオン源２００は試料の物性により適宜選択可能であるが、例えばMALDIである。MALDIは、タンパク質等の生体高分子解析に好適なイオン化方法である。MALDＩのイオン化法は、おもにマトリックス由来のＨ＋（プロトン）が試料に付加した擬分子イオンを生成するため、非常にソフトなイオン化であり、また多価イオンを生成しにくいので解釈の容易なスペクトルを得ることが可能である。また難溶解性の試料でも固相のままマトリックスと混合することによってイオン化させることが可能である。イオン化源のレーザは、例えば窒素レーザやYAGレーザ等である。
イオン源２００は試料の物性により適宜選択可能であるが、例えばMALDIである。MALDIは、タンパク質等の生体高分子解析に好適なイオン化方法である。MALDＩのイオン化法は、おもにマトリックス由来のＨ＋（プロトン）が試料に付加した擬分子イオンを生成するため、非常にソフトなイオン化であり、また多価イオンを生成しにくいので解釈の容易なスペクトルを得ることが可能である。また難溶解性の試料でも固相のままマトリックスと混合することによってイオン化させることが可能である。イオン化源のレーザは、例えば窒素レーザやYAGレーザ等である。
なお、イオン源はMALDIに限定されるものではなく、例えばESI、EI、FAB等でも可能である。
(4)分離分析工程
飛行時間型質量分析計TOF-MSでは、レーザによりイオン化された物質は、一定の電場によりエネルギーを受け、飛行を始める。ドリフト領域では、質量の小さいものはスピードが速く、大きいものはスピードが遅いことから、検出器への到達時間に差が生じ、その時間差を計測しそれを質量に変換することにより質量スペクトルが得られる。
飛行時間型質量分析計TOF-MSでは、レーザによりイオン化された物質は、一定の電場によりエネルギーを受け、飛行を始める。ドリフト領域では、質量の小さいものはスピードが速く、大きいものはスピードが遅いことから、検出器への到達時間に差が生じ、その時間差を計測しそれを質量に変換することにより質量スペクトルが得られる。
なお、分離分析部はTOFに限定されるものではなく、例えばIT、Sector、Q-pole等でも可能である。
(5)データ処理工程
イメージング専用のソフトウエアにより、取得した質量スペクトルを下にデータ解析が行われ、画像として可視化される。
イメージング専用のソフトウエアにより、取得した質量スペクトルを下にデータ解析が行われ、画像として可視化される。
ITOコートスライドガラス(Glass Slides for MALDI Imaging : Part No. 237001)と、スライドガラスアダプタ ターゲット(MTP slide-adapter II : Part No. 235380)とを使用した。イオン源はMALDIを使用した。分離分析部はTOF-MSを使用した。データ処理部で使用するソフトウエアはBruker Daltonics社のflexImagingを使用した。
試料は、ヒトアルツハイマー病ドナー組織切片を使用した。試料を70％エタノールで30秒洗浄し、次いで100％エタノールで30秒洗浄して脂質を除去し、次にカルノア液(無水エタノール：クロロホルム：(氷)酢酸＝6：3：1)にて３分処理して組織固定し、次いで100％エタノールで30秒洗浄し、0.1%TFAで30秒洗浄し、真空乾燥させた後にITOコートスライドガラスに載置された。
酸蒸気処理に使用する密閉容器としてふた付きのシャーレを用いた。シャーレに底上げのためにガラスバイアルを複数入れ、60℃に加熱した。次に、シャーレに100％ギ酸5mlを入れ、60℃に加熱した。温度一定後、ITOコートスライドガラスに載置された試料をバイアル上に設置した。この状態を図２に示す。次にシャーレのふたをしてインキュベータのカバーをし、60℃で５分間ギ酸気相で酸蒸気処理を行った。この状態を図３に示す。
次に、エアーブラシ２組を用い、酸蒸気処理された試料にマトリックスとハイドレーション液とを交互にスプレー塗布した。エアーブラシによる塗布ではスプレーから吐出される粒子径や飛散量を定量的に制御するように留意した。マトリックスは200mgのシナピン酸をアセトニトリルで溶解して作成した。ハイドレーション液は90%メタノール及び2%ギ酸にて作成した。
組織切片に対してMALDI-TOFMS測定を行った結果を図４に示した。左は、酸蒸気処理を行わず、右は酸蒸気処理を行ったヒト脳のアミロイドβ1-42のイメージング画像である。あきらかに酸蒸気処理によって同ペプチドの脳実質における分布の可視化が可能となった。
生体組織切片のイメージング質量分析に利用できる。
１００：試料導入部
２００：イオン源
３００：分離分析部
４００：データ処理部
９００：イメージング質量分析装置
２００：イオン源
３００：分離分析部
４００：データ処理部
９００：イメージング質量分析装置
Claims (4)
- 試料台に載置されたアミロイドβを含有する組織切片である試料を密閉容器内に設置する工程と、
熱により揮散したガス状のギ酸を該密閉容器内に充満させ、試料をガス状のギ酸に曝す酸蒸気処理を行う工程と、
を有することを特徴とするイメージング質量分析の前処理方法。 - 前記試料は、難イオン化性であることを特徴とする請求項１に記載のイメージング質量分析の前処理方法。
- 前記試料は、タンパク質凝集体を含有する組織切片であることを特徴とする請求項１又は２に記載のイメージング質量分析の前処理方法。
- 前記酸蒸気処理は６０℃〜８０℃にて行うことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１項に記載のイメージング質量分析の前処理方法。
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