JP6876067B2 - 神経調節のための技術 - Google Patents
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Description
本技術は、免疫細胞および/またはリンパ系の構造の刺激を含む。本明細書に開示するように、刺激は、細胞蓄積、排出、細胞増殖などのリンパ系の機能に影響を及ぼし得る。リンパ系は、リンパ器官、体全体に広がり、流れおよび排出を提供するリンパ管、ならびにリンパ系内で輸送されるリンパ液を含む。リンパ管は、免疫細胞を他の組織からリンパ節ならびに脾臓および胸腺のようなリンパ器官に輸送する。リンパ管は、リンパ液および細胞を運び、体内の組織に広がる管のネットワークである。主要なリンパ器官には、胸腺および骨髄が含まれる。脾臓、リンパ節、パイエル板、およびアクセサリーリンパ組織(扁桃および虫垂を含む)は、二次リンパ器官である。これらの器官は、循環するBリンパ球およびTリンパ球ならびに例えばマクロファージ、樹状細胞および好酸球を含む他の免疫細胞を支持する結合組織の足場で構成されている。微生物が身体に侵入するか、または身体が他の抗原に遭遇すると、抗原は典型的には組織からリンパ液に輸送される。リンパ液は、リンパ管で局所リンパ節に運ばれる。リンパ節では、マクロファージおよび樹状細胞が抗原を貪食し、抗原を処理し、その後、抗原をリンパ球に提示し、抗体を産生し始めるか、または将来再び抗原を認識する記憶細胞として働くことができる。したがって、リンパ液およびリンパ組織は、抗体および免疫細胞を含む。リンパ組織は、皮質(例えば、主にBリンパ球の占める領域、濾胞を含む)、傍皮質(例えば、主にTリンパ球の占める領域)、およびマクロファージの占める領域により多くの場合取り囲まれているリンパ洞を含む、十分に定義された構成要素からなる。
ヒトの神経系は、脳および脊髄の中枢および体の様々な神経の末梢に見られる神経細胞またはニューロンの複雑なネットワークである。ニューロンは、細胞体、樹状突起、および軸索、ならびにシナプスを含み、神経伝達物質が放出される軸索末端を有する。神経は、身体の特定の部分に作用するニューロン群である。神経は、数百のニューロンから数十万のニューロンを含むことができる。神経は、多くの場合、求心性ニューロンと遠心性ニューロンの両方を含む。求心性ニューロンはシグナルを中枢神経系に戻し、遠心性ニューロンはシグナルを抹消に運ぶ。ある位置にある神経細胞体の群は、神経節として知られている。電気シグナルは、ニューロンおよび神経を介して伝導される。ニューロンは、他の神経とのシナプス(接続)で神経伝達物質を放出し、電気シグナルの継続および調節を可能にする。末梢では、シナプス伝達はしばしば神経節で起こる。
治療結果を生み出すために神経経路を調節する技術が本明細書において提供される。調節は、神経/神経経路の直接的な電気刺激(すなわち、電極を有する埋め込み刺激装置)を介して、または非侵襲的手段(すなわち、身体の外側から神経にエネルギーを通過させることによる活動電位または神経活性の誘発、これは、磁場、外部電場、または超音波を含むいくつかの形態であってもよい)を介して起こすことができる。リンパ節への神経経路もまた、これらの刺激技術を用いて調節することができる。すなわち、刺激は、リンパ組織内でも、またはその近隣でもないが、リンパ組織への、またはリンパ組織からの神経経路の一部である上流または下流の神経部位を標的とすることができる。
多くの疾患は、免疫系シグナル伝達の欠陥によって引き起こされるか、または悪化する。これらには、自己免疫疾患(免疫細胞が自己抗原に対して活性化される)、炎症性疾患(免疫細胞が慢性的に破壊状態または活性状態に保持される)、および癌(腫瘍が、異常細胞または癌細胞を攻撃する免疫系の能力を排除する防御免疫細胞プロファイルを発揮する)が含まれる。これらのプロセスの多くの制御点はリンパ節に存在する。循環する免疫細胞は、しばしばリンパ節に進入し(受動的に、または能動的/標的化された過程を介して)、周囲の組織および血液とは異なるシグナル/コマンドを受け取る。他の免疫細胞(および支持細胞)はリンパ節に常在し、血流中にシグナルを絶えず分泌して、リンパ区画の外側の細胞に影響を及ぼす。上記のように、これらの免疫細胞集団のいずれかの神経刺激および制御は、多くの疾患を治療するために使用することができる。シナプス後の交感神経ニューロンの電気的活性化は、カテコールアミン(エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン)の放出をもたらす。ペプチド作動性ニューロンはまた、NPY、サブスタンスP、VIPなどのペプチドベースの神経伝達物質を放出することができる。副交感神経線維は、アセチルコリンのような他の神経伝達物質を放出することができる。本明細書で提供されるように、神経調節技術は、本明細書で提供される疾患または状態の1つを有する被験体を治療するために使用可能である。しかし、これらの実施例は非限定的であり、この技術を使用して、免疫機能の改変を必要とする任意の被験体を治療可能であることを理解すべきである。
開示の技術は、リンパ機能評価のために使用することができる。開示の技術は、リンパの状態または機能の直接評価を使用することができる。例えば、リンパ排出の増加を必要とする被験体では、このような排出を、刺激の前、間および/または後にモニタリングして、選択されたパラメータが十分に増加したかどうかを判定することができる。したがって、リンパ排出は、リンパ排出を決定する1または複数のインビボ技術によって評価することができる。一実施形態では、外因性造影剤は、リンパ組織に直接的に、または皮内注射によって間接的に投与される。例えば、ガドリニウム系造影剤を使用することができる。所望の臨床転帰に応じて、局所的または全身的な流れのいずれにも対処することができる。例えば、MRリンパ管造影法を用いて四肢のリンパ排出を評価することができる。しかし、MR画像化は、埋め込み型電極を有する被験体の場合には困難であり得る。
動物の被験体に対して直接刺激を行い、リンパ節組織およびこのリンパ節から排出されたリンパ液の両方からの(刺激ありおよびなしの)神経伝達物質および3種の神経ペプチドから刺激データを収集した。図13は、刺激後の右(刺激された)脚および左(刺激されていない脚)の膝窩リンパ節を示す。刺激リンパ節(8)は、「非刺激」リンパ節(6)と比較して各被験体においてより大きく見えた。さらに、刺激リンパ節は、図14に示すように、非刺激リンパ節と比較して全体として重量が増加することが示された。
2 遠心性
10 システム
12 電極アセンブリ
14 パルス発生器
16 コントローラ、コントローラ装置
20 評価装置
20A 超音波装置、超音波画像装置
30 プロセッサ
32 メモリ
33 リード線
34 入力/出力回路
36 ディスプレイ
42 音響プローブ
44 ディスプレイ
46 メモリ
48 入出力装置
52 工程
54 工程
56 工程
58 工程
70 膝窩リンパ節
Claims (19)
- リンパ組織の神経調節のためのシステムであって、
1または複数のエネルギーパルスを被験体のニューロンに印加するように構成され、前記1または複数のエネルギーパルスの印加に応答してリンパ組織を神経により調節するために十分なエネルギーを前記ニューロンに送達する電極アセンブリ(12)と、
前記1または複数のエネルギーパルスを発生するように構成されたパルス発生器(14)と、
前記パルス発生器(14)に、刺激パラメータに従って前記1または複数のエネルギーパルスを発生させて、前記リンパ組織を神経により調節させるように構成されたコントローラ(16)と、
前記リンパ組織の画像データを取得し、前記画像データに基づいて前記ニューロンに印加された前記エネルギーの結果として前記リンパ組織の特徴の変化を識別するように構成された非侵襲的評価装置とを含み、
前記コントローラ(16)が、前記特徴の前記識別された変化に基づいて前記刺激パラメータを変更するように構成されており、
前記非侵襲的評価装置が、前記画像データを取得するように構成された非侵襲的な超音波装置である、
システム(10)。 - 前記1または複数のエネルギーパルスの前記刺激パラメータが、前記被験体の免疫機能が神経により調節されて前記リンパ組織内の細胞集団における細胞数の増加、対側リンパ組織内の細胞集団における細胞数の減少、またはその両方をもたらすように選択される、請求項1に記載のシステム(10)。
- 前記リンパ組織がリンパ節である、請求項1に記載のシステム(10)。
- 前記電極アセンブリ(12)が、前記ニューロンと直接接触して配置されるように適合されている、請求項1に記載のシステム(10)。
- 前記刺激パラメータが、前記電極アセンブリ(12)に0.5V〜10Vの範囲のエネルギーを有する1または複数のエネルギーパルスを印加させ、前記非侵襲的評価装置が、前記画像データに基づいて前記リンパ組織のサイズの増加を識別するように構成されている、請求項1に記載のシステム(10)。
- 前記被験体が、自己免疫疾患の診断を有する被験体である、請求項1に記載のシステム(10)。
- 前記被験体が、組織腫脹の症状、組織の液体含有量を改変する必要性、抗原、感染、外来細胞または宿主細胞の局所的封じ込めの必要性、局所免疫細胞動員の必要性、特異的免疫細胞の局所的除去の必要性、リンパ組織および周囲組織内の免疫細胞の表現型、活性もしくは免疫応答の改変の必要性、またはリンパ組織および周囲組織内の細胞の表現型、活性もしくは免疫応答の改変の必要性、の1または複数を有する、請求項1に記載のシステム(10)。
- 前記神経調節の結果としての前記免疫機能の変化が、前記1または複数のエネルギーパルスの印加から30分以内に前記被験体において検出可能である、請求項1に記載のシステム(10)。
- 神経調節のシステムであって、
1または複数のエネルギーパルスを被験体のニューロンに印加するように構成され、リンパ組織の免疫機能を、前記リンパ組織またはリンパ液中のノルエピネフリンまたはエピネフリンの濃度が、0.5V〜10Vの範囲のエネルギーで印加される1または複数のエネルギーパルスに応答して、刺激前のベースラインと比較して少なくとも100%増加するように調節するために十分なエネルギーを前記ニューロンに送達する電極と、
前記1または複数のエネルギーパルスを発生させるように構成されたコントローラ(16)と、
前記ニューロンへの前記エネルギーの送達中または送達後の前記リンパ組織の画像データを取得するように構成された非侵襲的評価装置とを含み、
前記コントローラが、前記画像データに基づいて前記エネルギーパルスの1または複数のパラメータを変更するように構成されている、
システム(10)。 - 前記被験体が、組織腫脹の症状、組織の液体含有量を改変する必要性、抗原、感染、外来細胞または宿主細胞の局所的封じ込めの必要性、局所免疫細胞動員の必要性、特異的免疫細胞の局所的除去の必要性、リンパ組織および周囲組織内の免疫細胞の表現型、活性もしくは免疫応答の改変の必要性、またはリンパ組織および周囲組織内の細胞の表現型、活性もしくは免疫応答の改変の必要性、の1または複数を有する、請求項9に記載のシステム(10)。
- 前記1または複数のエネルギーパルスが、神経伝達物質または神経ペプチドの放出に関連する刺激パラメータに従って印加される、請求項9に記載のシステム(10)。
- 前記濃度の増加が、リンパ組織試料において測定されたものである、請求項9に記載のシステム(10)。
- 閉ループ神経調節のシステムであって、
1または複数のエネルギーパルスを、リンパ組織を神経支配するニューロンに印加し、前記1または複数のエネルギーパルスのうちの少なくとも1つの1または複数の刺激パラメータに従って前記リンパ組織のリンパ機能を調節するように構成されたパルス発生器(14)と、
前記リンパ組織のサイズに関連する情報を受け取るように構成された非侵襲的評価装置であって、前記非侵襲的評価装置が、画像データを取得するように構成された音響プローブを含む非侵襲的超音波装置であり、前記サイズに関連する前記情報が前記画像データに基づいている、非侵襲的評価装置と、
前記パルス発生器(14)を制御して、前記1または複数の刺激パラメータに従って前記1または複数のエネルギーパルスを印加し、前記情報に基づいて前記1または複数の刺激パラメータを変化させるように構成されたコントローラ(16)と、
を含むシステム(10)。 - 前記コントローラ(16)が、前記情報に基づいて前記1または複数のエネルギーパルスの周波数を変更するように構成された、請求項13に記載のシステム(10)。
- 前記コントローラ(16)が、前記情報に基づいて前記1または複数のエネルギーパルスの電圧を変更するように構成された、請求項13に記載のシステム(10)。
- 前記画像データが、直接刺激されたリンパ節の画像データであり、前記サイズに関連する前記情報が、前記画像データに基づいて判定されたベースラインの非刺激状態に対して、前記直接刺激されたリンパ節の推定体積の少なくとも25%の増加である、請求項13に記載のシステム。
- 前記非侵襲的評価装置が、前記画像データを取得するように構成された非侵襲的プローブを含む超音波画像装置であり、前記コントローラが、前記画像データに基づく前記リンパ組織構造のサイズ変化の判定に基づいて前記エネルギーパルスの前記1または複数のパラメータを変更するように構成されている、請求項9に記載のシステム。
- 前記サイズ変化の前記判定が、ベースラインの非刺激状態に対する前記構造の推定体積の増加であり、前記サイズ変化が閾値よりも大きいと判定されると、前記コントローラが、前記印加されたエネルギーをより低いレベルに減少させるように構成されている、請求項17に記載のシステム。
- 前記刺激パラメータが、前記電極アセンブリに約20Hzのエネルギーを有する前記1または複数のエネルギーパルスを印加させる、請求項1に記載のシステム。
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