JP6874990B2 - Method for determining chirality and optical purity of optically active chiralamine compound using colorimetric detection type chiral sensor - Google Patents
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Description
本発明は、らせん状のポリ(ジフェニルアセチレン)化合物からなる比色検出型キラルセンサーを用いる光学活性キラルアミン化合物の簡便且つ実用的なキラリティー及び光学純度の新規な決定方法に関する。 The present invention relates to a simple and practical method for determining chirality and optical purity of an optically active chiralamine compound using a colorimetric chiral sensor composed of a spiral poly (diphenylacetylene) compound.
有機化合物には物理的、化学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった物性が全く同一であるが、生理活性に差が見られる光学異性体が多く存在する。医薬等の技術分野では、生体内の特定の受容体との結合のし易さによる薬理活性の違いがよく研究されており、光学異性体(すなわち、エナンチオマー)間で薬効、毒性の点で顕著な差が見られる場合が多いことが広く知られている。このような事情から、光学異性体の選択的な合成技術やラセミ体からの光学異性体の分離技術等と並び、光学異性体のセンシング技術(光学異性体のキラリティーを判定する技術)も注目されている。すなわち、光学異性体が存在する化合物が合成され又は提供された場合において、その化合物がいずれのキラリティーを有するのか、又はラセミ体であるのか等を高精度で判定できる、簡便なキラリティーの識別方法の開発は極めて重要な課題となっている。 Organic compounds have exactly the same physical and chemical properties, such as boiling point, melting point, and solubility, but there are many optical isomers with different physiological activities. In the technical field such as medicine, the difference in pharmacological activity due to the ease of binding to a specific receptor in the living body has been well studied, and it is remarkable in terms of drug efficacy and toxicity among optical isomers (that is, enantiomers). It is widely known that there are many cases where there is a difference. Under these circumstances, along with the selective synthesis technology of optical isomers and the separation technology of optical isomers from racemates, the sensing technology of optical isomers (technology for determining the chirality of optical isomers) is also attracting attention. Has been done. That is, when a compound having an optical isomer is synthesized or provided, it is possible to determine with high accuracy which chirality the compound has, whether it is a racemate, or the like, and it is possible to easily identify the chirality. The development of methods has become an extremely important issue.
分子の不斉を直接反映したスペクトルを与える円二色性(CD)スペクトルを利用したキラリティー識別、NMRシフト試薬、キラルHPLC等を利用したキラリティー識別等に関する多くの研究がこれまでに報告されているが、キラリティーの検出装置としては非常に高価であるため、簡便なセンシング手法であるとは言い切れない。最も簡便にキラリティーを識別する手法の一つとして、目に見える色の変化を利用したキラリティーセンシングの手法が挙げられる。 Many studies have been reported on chirality discrimination using circular dichroism (CD) spectra that directly reflect molecular asymmetry, and chirality discrimination using NMR shift reagents, chiral HPLC, etc. However, it cannot be said that it is a simple sensing method because it is very expensive as a chirality detection device. One of the simplest methods for identifying chirality is a chirality sensing method that utilizes visible color changes.
かかる手法として、光学活性クラウンエーテル構造を有する蛍光性ホスト化合物(又はポリマー)によるホスト−ゲスト錯形成平衡反応の特徴を利用した、蛍光性キラルセンサーが報告されている(特許文献1、2)。これらは、ホスト化合物である光学活性クラウンエーテル構造とゲスト化合物(識別対象)であるキラル第一級アミンとの錯形成による分子認識に基づくキラリティーセンシングの手法であるが、その識別感度は、蛍光測定の際の濃度等の条件による影響を受けやすく、また、ホスト化合物のゲスト認識部位に高価な光学活性官能基を導入しておく必要があるなどの課題が残されていた。
As such a technique, a fluorescent chiral sensor has been reported that utilizes the characteristics of a host-guest complex formation equilibrium reaction by a fluorescent host compound (or polymer) having an optically active crown ether structure (
本発明者らは、最近、光学活性キラルアミン化合物を、一方向巻きのらせん構造を有する下記式(I): The present inventors have recently prepared an optically active chiralamine compound having a spiral structure in which the optically active chiralamine compound is wound in one direction according to the following formula (I):
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物と反応させてアミド化し、該誘導体の溶液の色調と蛍光の変化を観測することにより、光学活性キラルアミン化合物のキラリティーを感度良く識別する方法を見出した(特許文献3)。この方法によれば、該誘導体が低光学純度領域(すなわち、0〜10%ee)において大きな非線形応答性を示し、この領域における精度の高い検出が可能であるが、より需要の高い高光学純度領域(すなわち、90〜100%ee)や、その他の光学純度領域(すなわち、10〜90%ee)では非線形応答性を示さず、殆ど識別することは出来なかった。一般に、非線形応答領域は、キラルセンサーの分子設計の段階で決まることが多いため、この方法は、低光学純度領域以外の光学活性キラルアミン化合物の光学純度の決定に用いることはできないと考えられていた。
[During the ceremony,
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted Indicates a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted syroxy group or an acyloxy group which may be substituted; Indicates an integer of 10 or more. ]
By reacting with a poly (diphenylacetylene) compound represented by (1) to amidate and observing changes in the color tone and fluorescence of the solution of the derivative, a method for sensitively identifying the chirality of an optically active chiralamine compound was found (. Patent Document 3). According to this method, the derivative exhibits a large non-linear response in the low optical purity region (that is, 0 to 10% ee), and highly accurate detection in this region is possible, but the high optical purity is in high demand. The region (ie, 90-100% ee) and other optical purity regions (ie, 10-90% ee) showed no non-linear responsiveness and could hardly be identified. In general, the nonlinear response region is often determined at the stage of molecular design of the chiral sensor, so it was thought that this method could not be used to determine the optical purity of optically active chiralamine compounds other than the low optical purity region. ..
このような背景のもと、いずれの光学純度領域においても、安価に感度良く様々な種類の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を、簡便且つ正確に識別(決定)することができる実用的なキラリティーセンシングの手法の開発がますます求められている。 Against this background, it is practical that the chirality and optical purity of various types of optically active chiralamine compounds can be easily and accurately identified (determined) inexpensively and sensitively in any optical purity region. There is an increasing demand for the development of various chirality sensing methods.
本発明の目的は、それ自体に高価な光学活性官能基を有さない、らせん状ポリ(ジフェニルアセチレン)化合物を利用して、様々な種類の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を、特殊な装置を用いることなく、いずれの光学純度領域においても、目に見える色(及び蛍光)の変化を利用して識別及び決定することが可能な、簡便且つ実用的なキラリティーセンシングの手法を提供することである。 An object of the present invention is to utilize a spiral poly (diphenylacetylene) compound which does not have an expensive optically active functional group by itself to specialize the chirality and optical purity of various kinds of optically active chiralamine compounds. Provided is a simple and practical chirality sensing method capable of identifying and determining by utilizing a visible change in color (and fluorescence) in any optical purity region without using a flexible device. It is to be.
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、一方向巻きのらせん構造を有する下記式(I): As a result of diligent studies under such circumstances, the present inventors have the following formula (I): which has a unidirectionally wound spiral structure.
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物(以下、「化合物(I)」と称することもある。)又はその塩を、光学純度が異なる2種以上の既知の光学活性キラルアミン化合物のそれぞれと縮合させてアミド化された2種以上の化合物を調製し、特定の2種類の溶媒の混合比の異なる、2種以上の混合溶媒に各化合物をそれぞれ溶解させた溶液を標準サンプルとして調製する工程、並びに化合物(I)又はその塩を、キラリティー及び光学純度が未知の光学活性キラルアミン化合物(被験対象化合物)と縮合させてアミド化された化合物を、前記いずれかの混合溶媒に溶解させた溶液を調製し、該溶液の色調及び/又は蛍光強度を標準サンプルと比較観測することにより、被験対象の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を、いずれの光学純度領域においても、目視若しくは安価な測定機器により簡便且つ正確に識別(決定)することができる実用的なキラリティーセンシング手法として有用であることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
[During the ceremony,
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted Indicates a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted syroxy group or an acyloxy group which may be substituted; Indicates an integer of 10 or more. ]
The poly (diphenylacetylene) compound represented by (hereinafter, also referred to as “Compound (I)”) or a salt thereof is condensed with each of two or more known optically active chiralamine compounds having different optical purity. A step of preparing two or more kinds of amidated compounds and preparing a solution in which each compound is dissolved in two or more kinds of mixed solvents having different mixing ratios of two specific kinds of solvents as a standard sample. Compound (I) or a salt thereof was condensed with an optically active chiralamine compound (test target compound) having unknown kirarity and optical purity to prepare a solution prepared by dissolving the amidated compound in any of the above-mentioned mixed solvents. Then, by observing the color tone and / or fluorescence intensity of the solution in comparison with the standard sample, the clarity and optical purity of the optically active chiralamine compound to be tested can be visually or inexpensively measured in any optical purity region. For the first time, we have found that it is useful as a practical clarity sensing method that can be identified (determined) more easily and accurately, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1]一方向巻きのらせん構造を有する式(I):
That is, the present invention is as follows.
[1] Equation (I) having a one-way spiral structure:
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物又はその塩と、光学純度が異なる2種以上の既知の光学活性キラルアミン化合物のそれぞれを縮合させてアミド化された2種以上の化合物を得る工程、
前記アミド化された2種以上の化合物を、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒にそれぞれ溶解させた溶液を標準サンプルとして調製する工程、前記式(I)の化合物又はその塩と、キラリティー及び光学純度が未知の被験対象の光学活性キラルアミン化合物を縮合させてアミド化された化合物を、前記混合溶媒に溶解させた溶液を調製する工程、並びに前記アミド化された化合物の溶液の色調及び/又は蛍光強度を、前記標準サンプルと比較観測することにより、前記被験対象の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を決定する工程を含むことを特徴とする、光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度の決定方法。
[2]前記標準サンプルとして調製された溶液の混合溶媒を、混合比の異なる2種以上の混合溶媒から選択する工程を含む、上記[1]記載の方法。
[3]第一の溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンであり、且つ第二の溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド又はN,N−ジメチルアセトアミドである、上記[1]又は[2]記載の方法。
[4]第一の溶媒が、1,1,2,2−テトラクロロエタン又はテトラヒドロフランであり、且つ第二の溶媒が、アセトン又はN,N−ジメチルホルムアミドである、上記[1]又は[2]記載の方法。
[5]溶液の色調及び/又は蛍光強度を、目視又は写真画像により比較観測することを特徴とする、上記[1]〜[4]のいずれか記載の方法。
[6]一方向巻きのらせん構造を有する式(II):
[During the ceremony,
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted Indicates a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted syroxy group or an acyloxy group which may be substituted; Indicates an integer of 10 or more. ]
A step of condensing each of a poly (diphenylacetylene) compound represented by (diphenylacetylene) or a salt thereof and two or more known optically active chiralamine compounds having different optical purity to obtain two or more amidated compounds.
The amidated two or more kinds of compounds are mixed into a mixed solvent consisting of a first solvent which is an organic solvent having a specific dielectric constant of less than 10 and a second solvent which is an organic solvent having a specific dielectric constant of 15 or more and 40 or less. In the step of preparing each dissolved solution as a standard sample, a compound amidated by condensing the compound of the above formula (I) or a salt thereof with an optically active chiralamine compound of an unknown subject whose kirarity and optical purity are unknown. By observing the color tone and / or fluorescence intensity of the solution of the amidated compound in comparison with the standard sample, the step of preparing the solution dissolved in the mixed solvent, and the optically active chiralamine compound of the test subject. A method for determining the kirarity and optical purity of an optically active chiralamine compound, which comprises a step of determining the kirarity and optical purity of the optically active chiralamine compound.
[2] The method according to [1] above, which comprises a step of selecting a mixed solvent of the solution prepared as the standard sample from two or more mixed solvents having different mixing ratios.
[3] The first solvent is chloroform, dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and the second solvent is acetone, methylethylketone, N, N-dimethyl. The method according to [1] or [2] above, which is formamide or N, N-dimethylacetamide.
[4] The above [1] or [2], wherein the first solvent is 1,1,2,2-tetrachloroethane or tetrahydrofuran, and the second solvent is acetone or N, N-dimethylformamide. The method described.
[5] The method according to any one of [1] to [4] above, wherein the color tone and / or fluorescence intensity of the solution is comparatively observed visually or by a photographic image.
[6] Equation (II) having a one-way spiral structure:
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;
RNHは、キラルアミノ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物(以下、「化合物(II)」と称することもある。)又はその塩の、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒溶液。
[7]第一の溶媒が、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2−テトラクロロエタン、テトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサンであり、且つ第二の溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド又はN,N−ジメチルアセトアミドである、上記[6]記載の溶液。
[8]第一の溶媒が、1,1,2,2−テトラクロロエタン又はテトラヒドロフランであり、且つ第二の溶媒が、アセトン又はN,N−ジメチルホルムアミドである、上記[6]記載の溶液。
[During the ceremony,
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted Indicates a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted syroxy group or an acyloxy group which may be substituted;
RNH represents a chiral amino group; and n represents an integer greater than or equal to 10. ]
A first solvent and a relative permittivity of a poly (diphenylacetylene) compound represented by (hereinafter, also referred to as “compound (II)”) or a salt thereof, which is an organic solvent having a relative permittivity of less than 10. A mixed solvent solution comprising a second solvent which is an organic solvent having a value of 15 or more and 40 or less.
[7] The first solvent is chloroform, dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, and the second solvent is acetone, methylethylketone, N, N-dimethyl. The solution according to [6] above, which is formamide or N, N-dimethylacetamide.
[8] The solution according to [6] above, wherein the first solvent is 1,1,2,2-tetrachloroethane or tetrahydrofuran, and the second solvent is acetone or N, N-dimethylformamide.
光学活性キラルアミン化合物と化合物(I)とを縮合させてアミド化して得られる化合物(II)を、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒に溶解させてなる溶液は、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比を変化させるだけで、その色調(紫外・可視吸収)及び蛍光強度における非線形応答性が大きい光学純度領域を自在にシフトすることができるので、需要は高いが、これまで目視や蛍光スペクトルによる光学純度の決定が困難であった高光学純度領域(90〜100%ee)においても非常に高い分解能で光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を決定することが可能である。また、本発明によれば、様々な種類の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を、高価且つ特殊な測定機器を使用することなく、安価なカメラやスマートフォンによる写真撮影後の画像解析(RGB解析により作成される検量線)や目視によって、光学純度既知の標準サンプル溶液の色調等と比較観測するだけで、鏡像異性体過剰率の差異を精度良く識別することが可能である。 The compound (II) obtained by condensing an optically active chiralamine compound and the compound (I) to amidate the compound (II), which is an organic solvent having a specific dielectric constant of less than 10, and a specific solvent having a specific dielectric constant of 15 or more and 40 or less. A solution dissolved in a mixed solvent consisting of a second solvent, which is an organic solvent, has a color tone (ultraviolet / visible absorption) and fluorescence intensity only by changing the mixing ratio of the first solvent and the second solvent. Since the optical purity region having a large non-linear response can be freely shifted, the demand is high, but the high optical purity region (90 to 100% ee), in which it has been difficult to determine the optical purity visually or by the fluorescence spectrum. It is also possible to determine the kirarity and optical purity of the optically active chiralamine compound with very high resolution. Further, according to the present invention, the chirality and optical purity of various kinds of optically active chiralamine compounds can be analyzed after taking a picture with an inexpensive camera or smartphone without using an expensive and special measuring device (RGB). It is possible to accurately identify the difference in the excess ratio of enantiomers only by comparing and observing with the color tone of a standard sample solution having known optical purity by the calibration curve (calibration curve created by analysis) or by visual inspection.
以下に本発明の詳細を説明する。 The details of the present invention will be described below.
(定義) (Definition)
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。 As used herein, the term "halogen atom" means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
本明細書中、「アルキル(基)」としては、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数1以上のアルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、C1−20アルキル基であり、中でも、C1−12アルキル基がより好ましく、C1−6アルキル基が特に好ましい。 In the present specification, the "alkyl (group)" means a linear or branched-chain alkyl group having one or more carbon atoms, and is preferably C when there is no particular limitation on the carbon number range. It is a 1-20 alkyl group, with a C 1-12 alkyl group being more preferred and a C 1-6 alkyl group being particularly preferred.
本明細書中、「C1−20アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜20のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。 In the present specification, "C 1-20 alkyl (group)" means an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms in a linear or branched chain, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , Se-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl , Octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, eikosyl and the like.
本明細書中、「C1−12アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜12のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。 In the present specification, "C 1-12 alkyl (group)" means an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms in a linear or branched chain, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , Se-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl , Octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and the like.
本明細書中、「C1−6アルキル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。 In the present specification, "C 1-6 alkyl (group)" means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl. , Se-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, etc. Can be mentioned.
本明細書中、「シクロアルキル(基)」とは、環状アルキル基を意味し、特に炭素数範囲の限定がない場合には、好ましくは、C3−8シクロアルキル基である。 In the present specification, the “cycloalkyl (group)” means a cyclic alkyl group, and is preferably a C 3-8 cycloalkyl group unless the carbon number range is particularly limited.
本明細書中、「C3−8シクロアルキル(基)」とは、炭素原子数3〜8の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、C3−6シクロアルキル基が好ましい。 In the present specification, "C 3-8 cycloalkyl (group)" means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Can be mentioned. Of these, the C 3-6 cycloalkyl group is preferable.
本明細書中、「アルコキシ(基)」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基が酸素原子と結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C1−6アルコキシ基である。 In the present specification, "alkoxy (group)" means a group in which a linear or branched alkyl group is bonded to an oxygen atom, and the carbon number range is not particularly limited, but C 1-6 alkoxy is preferable. It is a group.
本明細書中、「C1−6アルコキシ(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、C1−4アルコキシ基が好ましい。 In the present specification, "C 1-6 alkoxy (group)" means an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain, and for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and the like. Examples thereof include isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like. Of these, the C 1-4 alkoxy group is preferable.
本明細書中、「アルキルチオ(基)」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基が硫黄原子と結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C1−6アルキルチオ基である。 In the present specification, "alkylthio (group)" means a group in which an alkyl group of a linear or branched chain is bonded to a sulfur atom, and the carbon number range is not particularly limited, but C 1-6 alkylthio is preferable. It is a group.
本明細書中、「C1−6アルキルチオ(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。中でも、C1−4アルキルチオ基が好ましい。 In the present specification, "C 1-6 alkylthio (group)" means an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms in a linear or branched chain, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, and the like. Examples thereof include isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like. Of these, a C 1-4 alkylthio group is preferable.
本明細書中、「アルキルスルホニル(基)」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C1−6アルキルスルホニル基である。 In the present specification, the "alkylsulfonyl (group)" means a group in which a linear or branched alkyl group is bonded to a sulfonyl group, and the carbon number range is not particularly limited, but C 1-6 is preferable. It is an alkylsulfonyl group.
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル(基)」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数1〜6のアルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、1−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、1,1−ジメチルブチルスルホニル、2,2−ジメチルブチルスルホニル、3,3−ジメチルブチルスルホニル、2−エチルブチルスルホニル等が挙げられる。 In the present specification, the “C 1-6 alkyl sulfonyl (group)” means a group in which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in a straight chain or a branched chain is bonded to a sulfonyl group. Ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl, isohexylsulfonyl, 1 , 1-Dimethylbutylsulfonyl, 2,2-dimethylbutylsulfonyl, 3,3-dimethylbutylsulfonyl, 2-ethylbutylsulfonyl and the like.
本明細書中、「アリールスルホニル(基)」とは、アリール基がスルホニル基に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C6−10アリールスルホニル基である。 In the present specification, the "arylsulfonyl (group)" means a group in which an aryl group is bonded to a sulfonyl group, and the carbon number range is not particularly limited, but a C 6-10 arylsulfonyl group is preferable.
本明細書中、「C6−10アリールスルホニル基」とは、「C6−10アリール基」がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニル等が挙げられる。 In the present specification, the "C 6-10 aryl sulfonyl group" means a group in which a "C 6-10 aryl group" is bonded to a sulfonyl group, for example, phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl. And so on.
本明細書中、「アルキルスルホニルオキシ(基)」とは、アルキルスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C1−6アルキルスルホニルオキシ基である。 In the present specification, the "alkylsulfonyloxy (group)" means a group in which an alkylsulfonyl group is bonded to an oxygen atom, and the carbon number range is not particularly limited, but a C 1-6 alkylsulfonyloxy group is preferable. Is.
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニルオキシ(基)」とは、C1−6アルキルスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, "C 1-6 alkyl sulfonyloxy (group)" means a group in which a C 1-6 alkyl sulfonyl group is bonded to an oxygen atom, and for example, methyl sulfonyloxy, ethyl sulfonyl oxy, propyl sulfonyl. Oxy, isopropylsulfonyloxy, butylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
本明細書中、「アリールスルホニルオキシ(基)」とは、アリールスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C6−10アリールスルホニルオキシ基である。 In the present specification, the "arylsulfonyloxy (group)" means a group in which an arylsulfonyl group is bonded to an oxygen atom, and the carbon number range is not particularly limited, but a C 6-10 arylsulfonyloxy group is preferable. Is.
本明細書中、「C6−10アリールスルホニルオキシ(基)」とは、C6−10アリールスルホニル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニルオキシ、1−ナフチルスルホニルオキシ、2−ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, "C 6-10 arylsulfonyloxy (group)" means a group in which a C 6-10 arylsulfonyl group is bonded to an oxygen atom, for example, phenylsulfonyloxy, 1-naphthylsulfonyloxy, and the like. 2-naphthylsulfonyloxy and the like can be mentioned.
本明細書中、「アシル(基)」とは、アルカノイル又はアロイルを意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C1−7アルカノイル基又はC7−11アロイルである。 In the present specification, the "acyl" means an alkanoyl or an aloyl, and the carbon number range is not particularly limited, but a C 1-7 alkanoyl group or a C 7-11 aloyl is preferable.
本明細書中、「C1−7アルカノイル(基)」とは、炭素原子数1〜7の直鎖又は分枝鎖状のホルミル又はアルキルカルボニルであり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。 In the present specification, the "C 1-7 alkanoyl (group)" is a linear or branched formyl or alkylcarbonyl having 1 to 7 carbon atoms, and is, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and the like. Examples thereof include isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyle and the like.
本明細書中、「C7−11アロイル(基)」とは、炭素原子数7〜11のアリールカルボニルであり、ベンゾイル等が挙げられる。 In the present specification, "C 7-11 aloyl (group)" is an arylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms, and examples thereof include benzoyl and the like.
本明細書中、「アシルオキシ(基)」とは、アルカノイル基又はアロイル基が酸素原子と結合した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C1−7アルカノイルオキシ基又はC7−11アロイルオキシ基である。 In the present specification, the "acyloxy (group)" means an alkanoyl group or a group in which an aroyl group is bonded to an oxygen atom, and the carbon number range is not particularly limited, but a C 1-7 alkanoyloxy group or a C 1-7 alkanoyloxy group is preferable. It is a C 7-11 alloyloxy group.
本明細書中、「C1−7アルカノイルオキシ(基)」としては、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec−ブチルカルボニルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, "C 1-7 alkanoyloxy (group)" includes, for example, formyloxy, acetoxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyl. Examples thereof include oxy, tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, and hexylcarbonyloxy.
本明細書中、「C7−11アロイルオキシ(基)」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ等が挙げられる。 In the present specification, examples of the "C 7-11 aloyloxy (group)" include benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy and the like.
本明細書中、「アリール(基)」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式(縮合)の炭化水素基を意味し、具体的には、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−アンスリル等のC6−14アリール基を示す。中でもC6−10アリール基が好ましい。 In the present specification, "aryl (group)" means a monocyclic or polycyclic (condensed) hydrocarbon group exhibiting aromaticity, and specifically, for example, phenyl, 1-naphthyl, and the like. It shows a C6-14 aryl group such as 2-naphthyl, biphenylyl, 2-anthryl and the like. Of these, a C 6-10 aryl group is preferable.
本明細書中、「C6−10アリール(基)」とは、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルを示し、フェニルが特に好ましい。 In the present specification, "C 6-10 aryl (group)" means, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and phenyl is particularly preferable.
本明細書中、「アラルキル(基)」とは、アルキル基にアリール基が置換した基を意味し、特に炭素数範囲は限定されないが、好ましくは、C7−14アラルキルである。 In the present specification, the "aralkyl (group)" means a group in which an aryl group is substituted with an alkyl group, and the carbon number range is not particularly limited, but C 7-14 aralkyl is preferable.
本明細書中、「C7−14アラルキル(基)」とは、「C1−4アルキル基」に「C6−10アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、(ナフチル−1−イル)メチル、(ナフチル−2−イル)メチル、1−(ナフチル−1−イル)エチル、1−(ナフチル−2−イル)エチル、2−(ナフチル−1−イル)エチル、2−(ナフチル−2−イル)エチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。 In the present specification, "C 7-14 aralkyl (group)" means a group in which "C 1-4 alkyl group" is substituted with "C 6-10 aryl group", for example, benzyl, 1-phenyl. Ethyl, 2-phenylethyl, (naphthyl-1-yl) methyl, (naphthyl-2-yl) methyl, 1- (naphthyl-1-yl) ethyl, 1- (naphthyl-2-yl) ethyl, 2-( Examples thereof include naphthyl-1-yl) ethyl, 2- (naphthyl-2-yl) ethyl, and biphenylylmethyl.
本明細書中、「トリ置換シリル(基)」とは、同一又は異なる3個の置換基(例、C1−6アルキル基、C6−10アリール基等)により置換されたシリル基を意味し、当該基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基(好ましくは、トリC1−6アルキルシリル基)、tert−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基等が好ましい。 As used herein, the term "tri-substituted silyl (group)" means a silyl group substituted with three identical or different substituents (eg, C 1-6 alkyl group, C 6-10 aryl group, etc.). However, the group includes a trialkylsilyl group (preferably a triC 1-6 alkylsilyl group) such as a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group, and a tert-butyldiphenylsilyl. A group, a triphenylsilyl group and the like are preferable.
本明細書中、「トリ置換シロキシ(基)」とは、トリ置換シリル基が酸素原子と結合した基を意味する。当該基としては、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基、トリイソプロピルシロキシ基、tert−ブチルジメチルシロキシ基等のトリアルキルシロキシ基(好ましくは、トリC1−6アルキルシロキシ基)が好ましい。 As used herein, the term "tri-substituted syroxy (group)" means a group in which a tri-substituted silyl group is bonded to an oxygen atom. As the group, a trialkylsiloxy group (preferably a triC 1-6 alkylsiloxy group) such as a trimethylsiloxy group, a triethylsiloxy group, a triisopropylsiloxy group and a tert-butyldimethylsiloxy group is preferable.
本明細書中、「保護されたアミノ基」とは、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons刊(1980)に記載のアミノ基の保護基を使用し得、例えば、C1−6アルキル基、C7−14アラルキル基、C6−10アリール基、C1−7アルカノイル基、C7−14アラルキル−カルボニル基、トリC1−6アルキルシリル基等の保護基が挙げられる。上記の保護基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基又はニトロ基により更に置換されていてもよい。当該アミノ基の保護基の具体例としては、メチル、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。 As used herein, the term "protected amino group" means an amino group protected by a "protecting group". As the “protecting group”, for example, the protecting group of the amino group described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980) can be used, and for example, C 1-6 alkyl group, C 7-14. Protecting groups such as aralkyl group, C 6-10 aryl group, C 1-7 alkanoyl group, C 7-14 aralkyl-carbonyl group, tri C 1-6 alkylsilyl group and the like can be mentioned. The above protecting groups may be further substituted with halogen atoms, C 1-6 alkyl groups, C 1-6 alkoxy groups or nitro groups. Specific examples of the protecting group for the amino group include methyl, acetyl, trifluoroacetyl, pivaloyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like.
本明細書中、「置換されていてもよい」とは、1個以上の置換基を有していてもよいことを意味し、該「置換基」としては、(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)C1−6アルキル、(5)C3−8シクロアルキル、(6)C1−6アルコキシ、(7)C6−10アリール、(8)C7−14アラルキル、(9)C1−7アルカノイルオキシ、(10)C7−11アロイルオキシ、(11)C1−7アルカノイル、(12)C7−11アロイル、(13)アジド、(14)C1−6アルキルチオ、(15)C6−10アリールチオ、(16)C1−6アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル、(17)C1−6アルキルスルホニルオキシ基、(18)C6−10アリールスルホニルオキシ基、(19)トリC1−6アルキルシリル基、(20)保護されたアミノ基等が挙げられる。中でも、ハロゲン原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アセチル、ホルミル、カルバモイル、アジド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ等が好ましく、ハロゲン原子が特に好ましい。また、複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 In the present specification, "may be substituted" means that it may have one or more substituents, and the "substituent" includes (1) halogen atom, (2). ) Nitro, (3) cyano, (4) C 1-6 alkyl, (5) C 3-8 cycloalkyl, (6) C 1-6 alkoxy, (7) C 6-10 aryl, (8) C 7 -14 Aralkyl, (9) C 1-7 Alkanoyloxy, (10) C 7-11 Aloyloxy, (11) C 1-7 Alkanoyl, (12) C 7-11 Alkyl, (13) Azide, (14) C 1-6 alkylthio, (15) C 6-10 arylthio, (16) carbamoyl optionally substituted with C 1-6 alkyl group, (17) C 1-6 alkylsulfonyloxy group, (18) C 6- Examples thereof include a 10 arylsulfonyloxy group, (19) a tri-C 1-6 alkylsilyl group, and (20) a protected amino group. Among them, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, acetyl, formyl, carbamoyl, azide, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, dimethylamino, acetylamino, tert-butoxycarbonyl. Amino, benzyloxycarbonylamino and the like are preferable, and a halogen atom is particularly preferable. Further, when a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
上記置換基は、さらに上記置換基で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1乃至5個、より好ましくは1乃至3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。当該置換基はまたさらにC1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、C7−14アラルキル基、ハロゲン原子、カルボキシ基、保護されたアミノ基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基等で置換されていてもよい。置換基の数は、置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは1乃至5個、より好ましくは1乃至3個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。 The substituent may be further substituted with the above substituent. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different. The substituents are also further C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 6-10 aryl group, C 7-14 aralkyl group, halogen atom, carboxy group, protected amino group, carbamoyl group, It may be substituted with a cyano group, a nitro group, an oxo group or the like. The number of substituents is not particularly limited as long as it can be substituted, but is preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3. When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
本明細書中、「一方向巻きのらせん構造」とは、右巻き又は左巻きのいずれかに片寄ったらせん構造であればよく、好ましくは完全に右巻き又は左巻きのらせん構造である。「一方向巻きのらせん構造」を有する化合物は、分子中に光学活性な官能基を有さなくても、片寄ったらせん構造のみに起因して光学活性を示す。 In the present specification, the "one-way winding spiral structure" may be any spiral structure that is biased to either right-handed or left-handed, and is preferably a completely right-handed or left-handed spiral structure. A compound having a "unidirectionally wound helical structure" exhibits optical activity due only to a biased helical structure, even if the molecule does not have an optically active functional group.
本明細書中、「光学活性」とは、光の平面偏光を回転させる性質、すなわち、旋光能を有する状態を意味する。好ましくは、光学的に純粋な状態である。 In the present specification, "optical activity" means a property of rotating plane polarized light of light, that is, a state having optical rotation ability. Preferably, it is in an optically pure state.
本明細書中、「キラルアミン化合物」とは、中心性キラリティー、軸性キラリティー又は面性キラリティーを持つ有機アミン化合物を意味し、例えば、中心性キラリティー(不斉中心、すなわち、不斉炭素原子)を持つ有機アミン化合物が挙げられる。 In the present specification, the "chiral amine compound" means an organic amine compound having central chirality, axial chirality or surface chirality, and for example, central chirality (asymmetric center, that is, asymmetric center). Examples include organic amine compounds having (carbon atoms).
本明細書中、「光学活性キラルアミン化合物」としては、光の平面偏光を回転させる性質、すなわち、旋光能を有する化合物であり、中心性キラリティー、軸性キラリティー又は面性キラリティーを持つ有機アミン化合物が挙げられる。好ましくは、光学的に純粋な不斉炭素原子を1つ有するアミン化合物であり、分子量500以下のものが本発明に適用可能であり、例えば、光学的に純粋な両エナンチオマーが市販品として入手可能な1−フェニルエチルアミン、1−シクロヘキシルエチルアミン、1−(1−ナフチル)エチルアミン、1−(2−ナフチル)エチルアミン、sec−ブチルアミン、1−フェニル−2−(p−トリル)エチルアミン、1−(p−トリル)エチルアミン、1−(4−メトキシフェニル)エチルアミン、β−メチルフェネチルアミン、2−アミノ−1−ブタノール、2−アミノ−1,2−ジフェニルエタノール、1−アミノ−2−インダノール、2−アミノ−1−フェニル−1、3−プロパンジオール、2−アミノ−1−プロパノール、ロイシノール、フェニルアラニノール、2−フェニルグリシノール、バリノール、ノルエフェドリン、メチオニノール、1−ベンジル−3−アミノピロリジン、2−(メトキシメチル)ピロリジン、1−メチル−2−(1−ピペリジノメチル)ピロリジン、1−(2−ピロリジノメチル)ピロリジン、1−アセチル−3−ピロリジノール、1−ベンジル−3−ピロリジノール、1−アセチル−3−ピロリジノール、1−メチル−3−ピロリジノール、キニジン、キニン、キンコリン、キンコリジン、シンコニジン、シンコニン、カルボキシ基を保護したアミノ酸等のキラル化合物の光学活性体等が挙げられる。「光学活性キラルアミン化合物」には、光学的に純粋な化合物だけでなく、光学純度の低い化合物も包含される。該低分子化合物は、液体でも固体でもよく、好ましくは、液体である。 In the present specification, the "optically active chiralamine compound" is a compound having a property of rotating plane polarized light of light, that is, an optical rotation ability, and is an organic having central chirality, axial chirality or planar chirality. Examples include amine compounds. Preferably, an amine compound having one optically pure asymmetric carbon atom having a molecular weight of 500 or less is applicable to the present invention, and for example, both optically pure enantiomers are commercially available. 1-Phenylethylamine, 1-Cyclohexylethylamine, 1- (1-naphthyl) ethylamine, 1- (2-naphthyl) ethylamine, sec-butylamine, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine, 1- (p) -Trill) ethylamine, 1- (4-methoxyphenyl) ethylamine, β-methylphenethylamine, 2-amino-1-butanol, 2-amino-1,2-diphenylethanol, 1-amino-2-indanol, 2-amino -1-phenyl-1,3-propanediol, 2-amino-1-propanol, leucinol, phenylalaninol, 2-phenylglycinol, valinol, norephedrine, methioninol, 1-benzyl-3-aminopyrrolidine, 2- (Methoxymethyl) pyrrolidine, 1-methyl-2- (1-piperidinomethyl) pyrrolidine, 1- (2-pyrrolidinomethyl) pyrrolidine, 1-acetyl-3-pyrrolidinol, 1-benzyl-3-pyrrolidinol, 1-acetyl- Examples thereof include optically active compounds of chiral compounds such as 3-pyrrolidinol, 1-methyl-3-pyrrolidinol, quinidine, quinine, quincholine, quincoridine, cinconidine, cinconin, and amino acids with protected carboxy groups. The "optically active chiralamine compound" includes not only optically pure compounds but also compounds having low optical purity. The low molecular weight compound may be a liquid or a solid, and is preferably a liquid.
本明細書中、「ee」とは、鏡像体過剰率(enantiomeric excess)の略称であり、キラルアミン化合物の光学純度を表す。「ee」は、多い方の鏡像体の物質量から少ない方の鏡像体の物質量を引き、全体の物質量で割った値に100を掛けて算出され、「%ee」で表される。 In the present specification, "ee" is an abbreviation for enantiomeric excess, and represents the optical purity of a chiralamine compound. “Ee” is calculated by subtracting the amount of substance of the smaller enantiomer from the amount of substance of the larger enantiomer, dividing by the total amount of substance, and multiplying by 100, and is represented by “% ee”.
本明細書中、「光学的に純粋な」とは、99%ee以上の光学純度を示す状態を表す。 In the present specification, "optically pure" means a state exhibiting an optical purity of 99% ee or more.
本明細書中、「鏡像異性体」とは、光学活性な低分子化合物中の全ての不斉炭素原子の立体配置が異なっている光学的対掌体を意味し、光学活性な低分子化合物と互いに右手と左手との関係にある1対の光学異性体を構成している。具体的には、例えば、光学活性な化合物が(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンである場合の鏡像異性体は(S)−(−)−1−フェニルエチルアミンである。 As used herein, the term "enantiomer" means an optically antipode that has a different configuration of all asymmetric carbon atoms in an optically active low molecular weight compound, and is referred to as an optically active low molecular weight compound. It constitutes a pair of optical isomers that are in a relationship of right hand and left hand with each other. Specifically, for example, when the optically active compound is (R)-(+)-1-phenylethylamine, the enantiomer is (S)-(-)-1-phenylethylamine.
本明細書中、「ラセミ体」とは、キラルアミン化合物の2種類の鏡像異性体(エナンチオマー)が等量存在することにより旋光性を示さなくなった状態の化合物を意味する。 In the present specification, the "racemic mixture" means a compound in a state in which it does not exhibit optical rotation due to the presence of equal amounts of two types of enantiomers of chiral amine compounds.
本明細書中、「キラルセンサー」とは、光学活性キラルアミン化合物についてキラリティー及び光学純度を高感度に計測、判別することができる物質(化合物等)を意味する。本明細書中、「キラルセンサー」を利用した計測、判別を行うことを「キラルセンシング」という。 In the present specification, the “chiral sensor” means a substance (compound or the like) capable of measuring and discriminating chirality and optical purity of an optically active chiralamine compound with high sensitivity. In the present specification, performing measurement and discrimination using a "chiral sensor" is referred to as "chiral sensing".
本明細書中、「比色検出」とは、測定物質、または反応生成物を発色物質に変化させ、その発色の度合を適当な波長の可視光線を用いて吸光度により比色定量する方法である。本発明における「比色検出」には、目に見える色の変化を利用した検出方法、蛍光強度の変化を利用した蛍光検出方法、及び紫外・可視吸収スペクトルを利用した検出方法も包含される。 In the present specification, "colorimetric detection" is a method in which a measurement substance or a reaction product is changed into a color-developing substance, and the degree of color development is colorimetrically quantified by absorbance using visible light having an appropriate wavelength. .. The "specific color detection" in the present invention also includes a detection method using a visible change in color, a fluorescence detection method using a change in fluorescence intensity, and a detection method using an ultraviolet / visible absorption spectrum.
本明細書中、「RGB」とは、色の表現法の一種で、赤(Red)、緑(Green)、青(Blue)の三つの原色を混ぜて幅広い色を再現する加法混合の一種である。RGBは三原色の頭文字である。デジタルカメラ等で画像再現に使われるものである。 In the present specification, "RGB" is a kind of color expression method, and is a kind of additive mixture that reproduces a wide range of colors by mixing three primary colors of red (Red), green (Green), and blue (Blue). is there. RGB is an acronym for the three primary colors. It is used for image reproduction with digital cameras and the like.
本明細書中、「非線形応答性」とは、被験(識別)対象となる光学活性キラルアミンの光学純度と、当該キラルアミンが導入されたポリ(ジフェニルアセチレン)の特定吸収領域の吸光度及び/又は蛍光強度の変化が比例関係に無いことを意味する。特定の光学純度領域における吸光度及び/又は蛍光強度の変化量を、線形応答の場合(比例関係にある場合)と比較して大きくすることが可能であるため、キラルセンシングの精度を向上させるための技術として用いられる。
一般に、キラルセンサー分子が非線形応答性を示すか否かについては、分子構造から予測することは極めて困難である。ましてや、溶媒の選択(溶媒の種類や混合比等)により非線形応答性を発現させた報告例は、本発明者らの知る限り皆無である。
In the present specification, "non-linear responsiveness" means the optical purity of the optically active chiralamine to be tested (identified) and the absorbance and / or fluorescence intensity of the specific absorption region of the poly (diphenylacetylene) into which the chiralamine has been introduced. Means that the changes in are not proportional. Since it is possible to increase the amount of change in absorbance and / or fluorescence intensity in a specific optical purity region as compared with the case of linear response (when there is a proportional relationship), in order to improve the accuracy of chiral sensing. Used as a technique.
In general, it is extremely difficult to predict from the molecular structure whether or not a chiral sensor molecule exhibits non-linear responsiveness. Furthermore, as far as the present inventors know, there are no reported examples in which non-linear responsiveness is exhibited by selecting a solvent (type of solvent, mixing ratio, etc.).
(本発明の比色検出型キラルセンサー)
本発明の比色検出型キラルセンサーは、化合物(I)、すなわち、そのポリマー主鎖に一方向巻きのらせん構造を有する下記式(I):
(Colorimetric detection type chiral sensor of the present invention)
The colorimetric detection type chiral sensor of the present invention has the following formula (I), which has a spiral structure wound in one direction around the compound (I), that is, the polymer main chain.
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物又はその塩、或いはその溶媒和物からなる、比色検出型キラルセンサーである。
[During the ceremony,
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted Indicates a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted syroxy group or an acyloxy group which may be substituted; Indicates an integer of 10 or more. ]
It is a colorimetric detection type chiral sensor composed of a poly (diphenylacetylene) compound represented by, a salt thereof, or a solvate thereof.
化合物(I)の塩とは、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。 Examples of the salt of compound (I) include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an amino acid, and the like.
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
Examples of the salt with the inorganic base include sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, ammonium salt and the like.
Examples of salts with organic bases include methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, and guanidine. , Salts with pyridine, picolin, choline, cinconin, meglumin and the like.
Examples of the salt with the amino acid include salts with lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid and the like.
化合物(I)又はその塩の溶媒和物とは、化合物(I)又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。例えば、化合物(I)またはその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。 The solvate of compound (I) or a salt thereof is a solvate of compound (I) or a salt thereof in which a molecule of a solvent is coordinated, and hydrates are also included. For example, a hydrate of compound (I) or a salt thereof, a Japanese ethanol product, a Japanese dimethyl sulfoxide product, and the like can be mentioned.
以下、化合物(I)の各基について説明する。 Hereinafter, each group of compound (I) will be described.
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を表す。 R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted It represents a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted siloxy group or an acyloxy group which may be substituted.
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、好ましくは、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルシロキシ基であり、より好ましくは、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、トリC1−6アルキルシリル基又はトリC1−6アルキルシロキシ基であり、中でも、水素原子又はハロゲン原子が特に好ましい。 R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are preferably each hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, It is an alkoxy group, a trialkylsilyl group or a trialkylsiloxy group which may be substituted, and more preferably, a C 1-6 alkyl group which may be independently substituted with a hydrogen atom, a halogen atom and a halogen atom, respectively. , C 1-6 alkoxy group, tri-C 1-6 alkylsilyl group or tri-C 1-6 alkylsiloxy group which may be substituted with a halogen atom, and among them, a hydrogen atom or a halogen atom is particularly preferable.
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、好ましくは、R1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基である。R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’の全てが同一の基であってもよい。 R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4', preferably, R 1 and R 1 ', R 2 and R 2', R 3 and R 3 'and R 4 and R 4' are each the same group. R 1, R 1 ', R 2, R 2', all the R 3, R 3 'R 4 and R 4' may be the same group.
nは、10以上の整数であり、好ましくは、100以上10000以下の整数である。 n is an integer of 10 or more, preferably an integer of 100 or more and 10000 or less.
化合物(I)としては、以下の化合物が好適である。
[化合物(IA)]
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、トリアルキルシリル基又はトリアルキルシロキシ基であり、且つR1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基であり;並びに
nが、10以上の整数である、化合物(I)。
As the compound (I), the following compounds are suitable.
[Compound (IA)]
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted also alkoxy group, trialkylsilyl group or trialkylsiloxy, and R 1 and R 1 ', R 2 and R 2', R 3 is a R 3 'and R 4 and R 4', respectively identical Compound (I), wherein n is an integer greater than or equal to 10.
より好適な化合物(I)は、以下の化合物である。
[化合物(IB)]
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子により置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、トリC1−6アルキルシリル基又はトリC1−6アルキルシロキシ基であり、且つR1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基であり;並びに
nが、10以上10000以下の整数である、化合物(I)。
A more suitable compound (I) is the following compound.
[Compound (IB)]
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' may independently each a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted by a halogen atom C 1- A 6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a tri C 1-6 alkylsilyl group or a tri C 1-6 alkylsiloxy group, and R 1 and R 1 ', R 2 and R 2 ', R 3 and R 3' and R 4 and R 4 'are each be the same group; and n is 10 to 10,000 integer compound (I).
更に好適な化合物(I)は、以下の化合物である。
[化合物(IC)]
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子又はハロゲン原子であり、且つR1とR1’、R2とR2’、R3とR3’及びR4とR4’が、それぞれ同一の基であり;並びに
nが、10以上10000以下の整数である、化合物(I)。
A more suitable compound (I) is the following compound.
[Compound (IC)]
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each independently a hydrogen atom or a halogen atom, and R 1 and R 1 ', R 2 and R 2 ', R 3 and R 3' and R 4 and R 4 'are each be the same group; and n is 10 to 10,000 integer compound (I).
化合物(I)の数平均重合度(1分子中に含まれるジフェニルエチレン単位の平均数)は、10以上、好ましくは100以上であり、特に上限はないが、10000以下であることが取り扱いの容易さの点で望ましい。 The number average degree of polymerization of compound (I) (the average number of diphenylethylene units contained in one molecule) is 10 or more, preferably 100 or more, and there is no particular upper limit, but it is easy to handle that it is 10000 or less. It is desirable in that respect.
また、化合物(I)は、同位元素(例えば、3H、2H(D)、14C、35S等)で標識されていてもよい。 In addition, compound (I) may be labeled with an isotope (for example, 3 H, 2 H (D), 14 C, 35 S, etc.).
(化合物(I)の合成)
化合物(I)の製造方法としては、特に限定されないが、前記した特許文献3(特開2016−155781号公報)に記載の自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
(Synthesis of compound (I))
The method for producing the compound (I) is not particularly limited, but the compound (I) can be produced according to a method known per se or a method similar thereto described in Patent Document 3 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-155781).
(化合物(I)による光学活性キラルアミン化合物のキラリティーの識別及び光学純度の決定方法) (Method for identifying chirality of optically active chiralamine compound by compound (I) and determining optical purity)
化合物(I)は、被験(識別)対象である光学活性キラルアミン化合物との縮合(1分子の化合物(I)に対して、2分子の同一の光学純度を有する同一の光学活性キラルアミン化合物が縮合)によりアミド化されると、被験対象が持つ絶対立体配置や光学純度の僅かな差異に応じて、該アミド体を特定の混合溶媒に溶解させた溶液の色調、及び/又は蛍光強度に顕著な変化が観測される。そして、その色調、及び/又は蛍光強度の顕著な変化をカメラやスマートフォン又は目視により観測することにより、識別対象である光学活性キラルアミン化合物の絶対立体配置や光学純度を感度良く正確に識別及び決定することが可能である。 Compound (I) is condensed with an optically active chiralamine compound to be tested (identified) (two molecules of the same optically active chiralamine compound having the same optical purity are condensed with one molecule of compound (I)). When amidated by, there is a significant change in the color tone and / or fluorescence intensity of the solution in which the amide compound is dissolved in a specific mixed solvent, depending on the absolute configuration and slight difference in optical purity of the test subject. Is observed. Then, by observing the remarkable change in the color tone and / or the fluorescence intensity visually with a camera, a smartphone, or visually, the absolute three-dimensional arrangement and the optical purity of the optically active chiralamine compound to be identified can be accurately and accurately identified and determined. It is possible.
本発明の被験(識別)対象である光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度の決定方法は、以下の工程を含む。 The method for determining the chirality and optical purity of an optically active chiralamine compound to be tested (identified) in the present invention includes the following steps.
(工程1)化合物(I)と、光学純度が異なる2種以上の既知の光学活性キラルアミン化合物のそれぞれを縮合させてアミド化された2種以上の化合物(例、各光学純度領域(例、90%ee〜100%eeの範囲)において光学純度を2%ee毎に変化させたキラルアミン化合物が縮合した化合物)を得る工程、
(工程2)前記アミド化された2種以上の化合物を、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒にそれぞれ溶解させた溶液を標準サンプルとして調製する工程、
(工程2’)前記標準サンプルとして調製された溶液の混合溶媒を、混合比の異なる2種以上の混合溶媒から選択する工程(すなわち、目的の光学純度領域において非線形応答性を示す混合溶媒を選択する工程)、
(工程2’’)前記標準サンプルの各溶液の吸光度及び/又は蛍光強度、あるいは写真画像のRGB解析結果から検量線を作成する工程、
(工程3)化合物(I)と、キラリティー及び光学純度が未知の被験対象の光学活性キラルアミン化合物を縮合させてアミド化された化合物を、前記混合溶媒(すなわち、目的の光学純度領域において非線形応答性を示す混合溶媒)に溶解させた溶液を調製する工程、
(工程4)前記アミド化された化合物の溶液の色調及び/又は蛍光強度を、目視又は写真画像のRGB解析により前記標準サンプル(標準サンプルの吸光度及び/又は蛍光強度、あるいは写真画像のRGB解析結果から作成された検量線)と比較観測することにより、前記被験対象の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を決定する工程。
(Step 1) Two or more compounds (eg, each optical purity region (eg, 90)) which are amidated by condensing each of compound (I) and two or more known optically active chiralamine compounds having different optical purity. A step of obtaining (a compound obtained by condensing a chiralamine compound in which the optical purity is changed every 2% ee) in the range of% ee to 100% ee).
(Step 2) The amidated two or more compounds are separated from the first solvent which is an organic solvent having a relative permittivity of less than 10 and the second solvent which is an organic solvent having a relative permittivity of 15 or more and 40 or less. A step of preparing a solution dissolved in each of the mixed solvents as a standard sample.
(Step 2') A step of selecting a mixed solvent of the solution prepared as the standard sample from two or more mixed solvents having different mixing ratios (that is, selecting a mixed solvent exhibiting nonlinear responsiveness in a target optical purity region). Process),
(Step 2'') A step of creating a calibration curve from the absorbance and / or fluorescence intensity of each solution of the standard sample, or the RGB analysis result of a photographic image.
(Step 3) A compound obtained by condensing compound (I) with an optically active chiralamine compound of a test subject whose chirality and optical purity are unknown and amidizing the compound is subjected to a non-linear response in the mixed solvent (that is, a target optical purity region). Steps of preparing a solution dissolved in a mixed solvent exhibiting properties,
(Step 4) The color tone and / or fluorescence intensity of the solution of the amidated compound is visually or by RGB analysis of the photographic image of the standard sample (absorbance and / or fluorescence intensity of the standard sample, or RGB analysis result of the photographic image). A step of determining the chirality and optical purity of the optically active chiralamine compound of the test subject by comparative observation with (calibration curve prepared from).
キラリティーの識別が可能な光学活性キラルアミンとしては、特に限定されないが、好ましくは、第1級アミン類(例、1−(1−ナフチル)エチルアミン、1−フェニルエチルアミン、2−ブチルアミン、1−シクロヘキシルエチルアミン等)、アミノアルコール類(例、2−フェニルグリシノール、フェニルアラニノール、2−アミノプロパノール等)、アミノ酸誘導体(例、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン等のアミノ酸のt−ブチルエステル等)等の光学活性体が挙げられ、中でも、第1級アミノ基を有する化合物が特に好適である。 The optically active chiral amine capable of distinguishing the kirarity is not particularly limited, but is preferably primary amines (eg, 1- (1-naphthyl) ethylamine, 1-phenylethylamine, 2-butylamine, 1-cyclohexyl). Optical of amino alcohols (eg, 2-phenylglycinol, phenylalaninol, 2-aminopropanol, etc.), amino acid derivatives (eg, t-butyl esters of amino acids such as alanine, phenylalanine, leucine, etc.) Activators are mentioned, and among them, compounds having a primary amino group are particularly suitable.
化合物(I)と識別対象である光学活性キラルアミン化合物との縮合体である化合物(II)は、前記した特許文献3(特開2016−155781号公報)に記載の自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。 The compound (II), which is a condensate of the compound (I) and the optically active chiralamine compound to be identified, is the method known per se or the same as that described in Patent Document 3 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-155781). It can be manufactured according to the method.
化合物(II)を、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒に溶解させ、化合物(II)の溶液を調製すると、化合物(II)中のキラルアミノ基のキラリティーや光学純度の違いにより、溶液の色調、及び/又は蛍光強度に変化が観測される。そして、本発明においては、驚くべきことに、溶液を調製する際に使用する混合溶媒を構成する第一の溶媒と第二の溶媒の選択及びそれらの混合比を調整することにより、識別対象の光学活性キラルアミン化合物の光学純度の高低に依らず、いずれの光学純度領域においても、紫外・可視吸収及び蛍光強度について非線形応答性を示すよう調整することが可能であることを見出した。これにより、識別対象の光学活性キラルアミン化合物のキラリティーの識別及び光学純度を、後述する実施例に記載するように、安価なカメラやスマートフォンにより撮影された写真の画像解析(RGB解析処理)や目視により観察するだけで簡便且つ高精度に決定することが可能である。具体的には、後述する実施例5に記載するように、2種以上の異なる鏡像異性体過剰率(ee)を有する識別対象の光学活性キラルアミン化合物(既知サンプル)を特定濃度含有する標準サンプルを、各ee毎に作成し、各サンプルを写真撮影した写真の画像解析(RGB解析)処理を行い、図8のような検量線を作成することにより、光学純度が未知の識別対象の光学純度を精度よく決定することが可能である。 Compound (II) is dissolved in a mixed solvent consisting of a first solvent which is an organic solvent having a relative permittivity of less than 10 and a second solvent which is an organic solvent having a relative permittivity of 15 or more and 40 or less, and the compound (II) is dissolved. ) Is prepared, a change in the color tone and / or fluorescence intensity of the solution is observed due to the difference in the clarity and optical purity of the chiralamino group in the compound (II). Then, in the present invention, surprisingly, by adjusting the selection of the first solvent and the second solvent constituting the mixed solvent used when preparing the solution and the mixing ratio thereof, the identification object is identified. It has been found that it is possible to adjust the ultraviolet / visible absorption and fluorescence intensity so as to exhibit non-linear responsiveness in any optical purity region regardless of the high or low optical purity of the optically active chiralamine compound. As a result, the chirality of the optically active chiralamine compound to be identified and the optical purity can be identified by image analysis (RGB analysis processing) or visual inspection of a photograph taken by an inexpensive camera or smartphone, as described in Examples described later. It is possible to make a simple and highly accurate determination just by observing. Specifically, as described in Example 5 described later, a standard sample containing a specific concentration of an optically active chiralamine compound (known sample) to be identified having two or more different enantiomeric excesss (ee) is provided. , Created for each ee, performed image analysis (RGB analysis) processing of the photograph of each sample, and created a calibration curve as shown in FIG. 8 to obtain the optical purity of the identification target whose optical purity is unknown. It is possible to determine with high accuracy.
また、本発明の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度の決定方法には、紫外・可視吸収スペクトルのデータと組み合わせて、光学活性キラルアミン化合物の光学純度を決定する方法も包含される。 In addition, the method for determining the chirality and optical purity of the optically active chiralamine compound of the present invention also includes a method for determining the optical purity of the optically active chiralamine compound in combination with the data of the ultraviolet / visible absorption spectrum.
第一の溶媒としては、比誘電率が10未満の有機溶媒が挙げられ、具体的には、例えば、クロロホルム(4.89)、ジクロロメタン(9.02)、1,1,2,2−テトラクロロエタン(8.42)、テトラヒドロフラン(7.47)、1、4-ジオキサン(2.10)等の低極性有機溶媒が好適である。中でも、特に好ましくは、1,1,2,2−テトラクロロエタン又はテトラヒドロフランである。括弧内の数値は、各溶媒の25℃における比誘電率(数値は、奥山格,有機化学反応と溶媒,丸善 (1998)に記載のものを掲載)を示す。 Examples of the first solvent include organic solvents having a relative permittivity of less than 10, and specifically, for example, chloroform (4.89), dichloromethane (9.02), 1,1,2,2-tetra. Low polar organic solvents such as chloroform (8.42), tetrahydrofuran (7.47), 1,4-dioxane (2.10) are suitable. Of these, 1,1,2,2-tetrachloroethane or tetrahydrofuran is particularly preferable. The numerical values in parentheses indicate the relative permittivity of each solvent at 25 ° C. (The numerical values are described in Tadashi Okuyama, Organic Chemical Reactions and Solvents, Maruzen (1998)).
第二の溶媒としては、比誘電率が15以上40以下の有機溶媒が挙げられ、具体的には、例えば、アセトン(21.4)、メチルエチルケトン(18.9)、N,N−ジメチルホルムアミド(37.1)、N,N−ジメチルアセトアミド(38.3)等の高極性有機溶媒が好適である。中でも、特に好ましくは、アセトン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。括弧内の数値は、各溶媒の25℃における比誘電率(数値は、奥山格,有機化学反応と溶媒,丸善 (1998)に記載のものを掲載)を示す。 Examples of the second solvent include organic solvents having a relative permittivity of 15 or more and 40 or less. Specifically, for example, acetone (21.4), methyl ethyl ketone (18.9), N, N-dimethylformamide ( Highly polar organic solvents such as 37.1), N, N-dimethylacetamide (38.3) are suitable. Of these, acetone or N, N-dimethylformamide is particularly preferable. The numerical values in parentheses indicate the relative permittivity of each solvent at 25 ° C. (The numerical values are described in Tadashi Okuyama, Organic Chemical Reactions and Solvents, Maruzen (1998)).
第二の溶媒として、比誘電率が40よりも大きい有機溶媒(例、ジメチルスルホキシド(25℃における比誘電率:46.7(奥山格,有機化学反応と溶媒,丸善 (1998)に記載のものを掲載)))を用いた場合には、第一の溶媒への少量の添加によっても、非線形応答性を示す光学純度領域(精度よく測定可能な領域)が大きくシフトするため、測定誤差が生じる可能性がある(実施例8参照)。これに対し、比誘電率が15以上40以下の有機溶媒を用いた場合には、非線形応答性を示す光学純度領域のシフトは穏やかであるため、測定誤差が生じにくいという利点を有する。 As the second solvent, an organic solvent having a relative permittivity of more than 40 (eg, dimethyl sulfoxide (relative permittivity at 25 ° C.: 46.7 (Tadashi Okuyama, Organic Chemical Reactions and Solvents, Maruzen (1998)). When))) is used, even a small amount of addition to the first solvent causes a large shift in the optical purity region (region that can be measured with high accuracy) showing non-linear responsiveness, resulting in a measurement error. There is a possibility (see Example 8). On the other hand, when an organic solvent having a relative permittivity of 15 or more and 40 or less is used, the shift of the optical purity region exhibiting nonlinear responsiveness is gentle, so that there is an advantage that measurement error is unlikely to occur.
本発明の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度の決定方法は、化合物(I)と光学活性キラルアミン(識別対象)とが共有結合により強固に結合しているので、従来公知の分子認識(非共有結合的相互作用)を利用したキラルセンサーと比較して、化学平衡等の影響を考慮する必要がないので、測定条件(濃度や温度等)に依存せず、再現性良く、識別対象のキラリティーを識別することができる。 In the method for determining the chirality and optical purity of the optically active chiralamine compound of the present invention, since the compound (I) and the optically active chiralamine (identification target) are strongly bonded by a covalent bond, conventionally known molecular recognition (non-recognition). Compared to a chiral sensor that uses covalent interaction), it is not necessary to consider the effects of chemical equilibrium, etc., so it does not depend on measurement conditions (concentration, temperature, etc.), has good reproducibility, and is a chirality to be identified. The tee can be identified.
また、本発明の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度の決定方法によれば、使用するキラルセンサーである化合物(I)が高価な光学活性な官能基を一切導入する必要がなく、簡便且つ安価に主鎖に一方向巻きのらせんのキラリティーを導入することができるものであるという利点を有しており、また、溶液を調製する際に使用する混合溶媒を構成する第一の溶媒と第二の溶媒の選択及びそれらの混合比を調整することにより、識別対象の光学活性キラルアミン化合物の光学純度の高低に依らず、紫外・可視吸収及び蛍光強度について非線形応答性を示すように自在に制御することが可能であるという利点も有する。それ故、通常、目視によっては識別が困難な光学純度の決定を、混合溶媒を構成する第一の溶媒と第二の溶媒の選択及びそれらの混合比を変化させるという極めて簡便な操作により精度良く決定することができるという点で、高価且つ特殊な測定装置を必要としない、実用的なキラリティーセンシング手法である。 Further, according to the method for determining the chirality and optical purity of the optically active chiralamine compound of the present invention, it is not necessary for the compound (I), which is the chiral sensor to be used, to introduce an expensive optically active functional group, and it is simple and simple. It has the advantage that the chirality of a unidirectionally wound spiral can be introduced into the main chain at low cost, and also with the first solvent constituting the mixed solvent used when preparing the solution. By selecting the second solvent and adjusting the mixing ratio thereof, it is possible to freely exhibit non-linear responsiveness to ultraviolet / visible absorption and fluorescence intensity regardless of the optical purity of the optically active chiral amine compound to be identified. It also has the advantage of being controllable. Therefore, the determination of the optical purity, which is usually difficult to visually identify, can be accurately determined by the extremely simple operation of selecting the first solvent and the second solvent constituting the mixed solvent and changing the mixing ratio thereof. It is a practical chirality sensing method that does not require expensive and special measuring equipment in that it can be determined.
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらより何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィー(日本分光製高速液体クロマトグラフィーポンプ PU−2080、日本分光製紫外可視検出器 UV−970、日本分光製カラムオーブン CO−1560、Shodex製カラム KF−805L)によりポリスチレン換算で算出した。
円二色性(CD)測定は日本分光製円二色性分散計 J−725、紫外可視吸収測定は日本分光製紫外可視分光光度計 V−570、蛍光測定は、日本分光製分光蛍光光度計 FP−6300を用いて行った。
写真撮影は Apple社製iPhone 6Sを用いた。撮影した画像の RGB解析はアプリケーションのPixel Pickerを用いて行った。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約25℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
Average molecular weight is converted to polystyrene by gel permeation chromatography (JASCO High Performance Liquid Chromatography Pump PU-2080, JASCO UV-970, JASCO Column Oven CO-1560, JASCO Column KF-805L). Calculated in.
Circular dichroism (CD) measurement is JASCO circular dichroism dispersometer J-725, ultraviolet-visible absorption measurement is JASCO ultraviolet-visible spectrophotometer V-570, and fluorescence measurement is JASCO spectrofluorescence photometer. This was done using FP-6300.
An iPhone 6S manufactured by Apple Inc. was used for photography. RGB analysis of the captured image was performed using the application Pixel Picker.
"Room temperature" in the following examples usually indicates about 10 ° C to about 25 ° C. The ratio shown in the mixed solvent indicates the volume ratio unless otherwise specified. % Indicates the weight% unless otherwise specified.
実施例1
プロット作成のための分析サンプル(化合物(II−1−Y)の合成
Example 1
Analysis sample for plotting (synthesis of compound (II-1-Y))
(1)化合物(I−1): (1) Compound (I-1):
は、特許文献3(特開2016−155781号公報)に記載の方法に従い合成し、前駆体であるジヘプチルエステル体のゲル浸透クロマトグラフィーの測定結果が数平均分子量Mn=1.25×104、分散度Mw/Mn=1.85 (ポリスチレン換算)であるものを用いた。化合物(I−1)の円二色性スペクトル測定を行った際に、光学純度を示す395nmのΔε値が19〜21の範囲のものを用いた。
(2)化合物(II−1−Y)の合成
化合物(I−1)(3.2mg,12μmol)を、THF/H2O=4/1 (v/v)に溶解させた溶液A、eeを調整した1−フェニルエチルアミン(6.3μL,49μmol)をTHF/H2O=4/1(v/v)に溶解させた溶液B、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)(13.6mg,49μmol)をTHF/H2O=2/1(v/v)に溶解させた溶液Cを調製した。溶液A、B及びCを反応用のバイアル管内で室温条件下混合し、一時間撹拌を行った。反応終了後、THFを減圧留去し、バイアル管内に残留したH2Oを一晩凍結乾燥することにより除去した。その後、THF(1.2mL)を加えて生成ポリマーを溶解させメンブレン濾過を行うことにより、析出したDMT−MMを除去した。得られた濾液をバイアル管に一定量ずつ分けて加え、真空乾燥を行うことで、各バイアル管に1μmolの化合物(II−1)を得た。さらに、eeの異なる1−フェニルエチルアミン(S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R90、R92、R94、R96、R98、R100(%ee))を用いて、同様の操作を行うことにより、異なるeeの1−フェニルエチルアミンを導入した化合物(II−1−Y)をそれぞれ得た。
Was synthesized according to the method described in Patent Document 3 (Japanese Unexamined Patent Publication No. 2016-155781), and the measurement result of gel permeation chromatography of the precursor diheptyl ester was found to have a number average molecular weight M n = 1.25 × 10. 4. The dispersity M w / M n = 1.85 (in terms of polystyrene) was used. When the circular dichroism spectrum of compound (I-1) was measured, a compound having a Δε value of 395 nm, which indicates optical purity, in the range of 19 to 21 was used.
(2) Synthesis of compound (II-1-Y) Solutions A and ee in which compound (I-1) (3.2 mg, 12 μmol) was dissolved in THF / H 2 O = 4/1 (v / v). Solution B, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5) in which 1-phenylethylamine (6.3 μL, 49 μmol ) was dissolved in THF / H 2 O = 4/1 (v / v). -Triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride (DMT-MM) (13.6 mg, 49 μmol ) was dissolved in THF / H 2 O = 2/1 (v / v) to prepare a solution C. did. Solutions A, B and C were mixed in a reaction vial under room temperature conditions and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, it was distilled off under reduced pressure to THF, of H 2 O remaining in the vial tubes were removed by freeze drying overnight. Then, THF (1.2 mL) was added to dissolve the produced polymer, and membrane filtration was performed to remove the precipitated DMT-MM. The obtained filtrate was added to the vial tubes in a fixed amount and vacuum dried to obtain 1 μmol of compound (II-1) in each vial tube. Further, using 1-phenylethylamines having different ees (S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R90, R92, R94, R96, R98, R100 (% ee)), By performing the same operation, compounds (II-1-Y) into which 1-phenylethylamine of different ees were introduced were obtained.
その他のキラルアミン(1−シクロヘキシルエチルアミン及びアラニンtert−ブチルエステル)についても同様の操作により異なるeeのキラルアミンが導入された化合物(II−2−Y)及び化合物(II−3−Y)をそれぞれ合成した。 For other chiralamines (1-cyclohexylethylamine and alanine tert-butyl ester), compounds (II-2-Y) and compounds (II-3-Y) in which different ee chiralamines were introduced were synthesized by the same operation. ..
実施例2
化合物(II−1−Y)におけるテトラヒドロフラン(第一の溶媒)/N,N−ジメチルホルムアミド(第二の溶媒)系での色調及び蛍光強度変化の非線形応答性の制御
実施例1で得られた化合物(II−1−Y)(Y=S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R100(%ee))を、テトラヒドロフラン(第一の溶媒)/N,N−ジメチルホルムアミド(第二の溶媒)の90:10混合溶媒に溶解させた溶液(ポリマー濃度:1.0×10−3M)の吸収スペクトルを測定した際のeeの違いによる吸収強度の変化及び350nmで励起した際の蛍光スペクトルの変化を図1のaおよびbに示した。さらに、混合溶媒比を100:0、90:10及び85:15に変えた際の吸収スペクトルの540nmの吸収強度変化をプロットしたものを図2のaに、蛍光強度の最大値をプロットしたものをbに示した。これらの結果から芳香環を含む脂肪族第一級アミンである1−フェニルエチルアミンの鏡像体過剰率に対する非線形応答性は吸収スペクトルおよび蛍光スペクトルのいずれにおいても、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの混合比を調節することにより変化させることが可能であることが分かった。また図3のa〜fに示されるように、これらの非線形応答性が大きな領域での溶液の色の変化は目視によっても容易に認識可能であることが分かった。
Example 2
Control of non-linear responsiveness of color tone and fluorescence intensity change in tetrahydrofuran (first solvent) / N, N-dimethylformamide (second solvent) system in compound (II-1-Y) Obtained in Example 1. Tetrahydrofuran (first solvent) / N, N of compound (II-1-Y) (Y = S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R100 (% ee)). -Changes in absorption intensity due to differences in ee when the absorption spectrum of a solution (polymer concentration: 1.0 x 10 -3 M) dissolved in a 90:10 mixed solvent of dimethylformamide (second solvent) was measured. Changes in the fluorescence spectrum when excited at 350 nm are shown in FIGS. 1a and 1b. Further, a plot of the change in absorption intensity at 540 nm of the absorption spectrum when the mixed solvent ratio was changed to 100: 0, 90:10 and 85:15 was plotted in FIG. 2a, and the maximum value of the fluorescence intensity was plotted. Is shown in b. From these results, the non-linear response of 1-phenylethylamine, which is an aliphatic primary amine containing an aromatic ring, to the enantiomeric excess regulates the mixing ratio of tetrahydrofuran and dimethylformamide in both the absorption spectrum and the fluorescence spectrum. It turned out that it is possible to change it. Further, as shown in FIGS. 3A to 3F, it was found that the change in the color of the solution in the region where these non-linear responsiveness is large can be easily recognized visually.
実施例3
化合物(II−1−Y)におけるテトラクロロエタン(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)系での色調変化の非線形応答性の制御
実施例1で得られた化合物(II−1−Y)(Y=S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R100)を、テトラクロロエタン(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)の100:0、及び80:20の混合溶媒に溶解させた各溶液(ポリマー濃度:1.0×10−3M)の吸収スペクトルを測定した際の520nmの吸収強度変化をプロットしたものを図4に示した。これらの結果から1−フェニルエチルアミンの鏡像体過剰率に対する非線形応答性は第一の溶媒をテトラヒドロフランからテトラクロロエタンに代えた場合でも同様に第二の溶媒との組み合わせにより制御可能であることが分かった。
Example 3
Control of non-linear responsiveness of color change in tetrachloroethane (first solvent) / acetone (second solvent) system in compound (II-1-Y) Compound (II-1-Y) obtained in Example 1 ) (Y = S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R100), tetrachloroethane (first solvent) / acetone (second solvent) 100: 0, and FIG. 4 shows a plot of the change in absorption intensity at 520 nm when the absorption spectrum of each solution (polymer concentration: 1.0 × 10 -3 M) dissolved in a mixed solvent of 80:20 was measured. From these results, it was found that the non-linear response of 1-phenylethylamine to the enantiomeric excess can be similarly controlled by the combination with the second solvent even when the first solvent is changed from tetrahydrofuran to tetrachloroethane. ..
実施例4
化合物(II−1−Y)におけるテトラヒドロフラン(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)系での色調変化の非線形応答性の制御
実施例1で得られた化合物(II−1−Y)(Y=S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R100)を、テトラヒドロフラン(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)の100:0、80:20、60:40及び40:60の混合溶媒に溶解させた各溶液(ポリマー濃度:1.0×10−3M)の吸収スペクトルを測定した際の540nmの吸収強度の変化をプロットしたものを図5に示した。これらの結果から1−フェニルエチルアミンの鏡像体過剰率に対する非線形応答性は第二の溶媒をN,N−ジメチルホルムアミドからアセトンに代えた場合でも同様に第一の溶媒との組み合わせにより制御可能であることが分かった。
Example 4
Control of non-linear responsiveness of color change in tetrahydrofuran (first solvent) / acetone (second solvent) system in compound (II-1-Y) Compound (II-1-Y) obtained in Example 1 (Y = S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R100) is mixed with tetrahydrofuran (first solvent) / acetone (second solvent) at 100: 0, 80:20. , 60:40 and 40:60 mixed solvent dissolved in each solution (polymer concentration: 1.0 × 10 -3 M), plotting the change in absorption intensity at 540 nm when measuring the absorption spectrum. Shown in 5. From these results, the non-linear response of 1-phenylethylamine to the enantiomeric excess can be similarly controlled by the combination with the first solvent even when the second solvent is changed from N, N-dimethylformamide to acetone. It turned out.
実施例5
化合物(II−1−Y)の高光学純度領域における鏡像体過剰率の比色識別
実施例1で得られた化合物(II−1−Y)(Y=R90、R92、R94、R96、R98、R100)を、テトラヒドロフラン(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)の30:70混合溶媒に溶解させた各溶液(ポリマー濃度:1.0×10−3M)(標準サンプル)の吸収スペクトルを測定した際の鏡像体過剰率の違いによる吸収強度の変化を図6に示した。図6の結果によれば、1−フェニルエチルアミンの高光学純度領域(90〜100%ee)における鏡像体過剰率の違いについても第一の溶媒及び第二の溶媒を適切に選択することで識別可能であることが明らかとなった。また、図7に示すように、これら2%ee毎の溶液色の変化は目視によっても容易に認識可能であることが分かった。さらに、図8に示されるように、人間の眼では認識することが難しい色調のわずかな変化に関しても、市販のApple社製iPhone 6Sのカメラ機能を用いた画像撮影を行い、得られた画像をiPhone内蔵の画像解析アプリケーションPixel Pickerを用いたRGB解析処理によってRed(R)、Green(G)、Blue(B)の3成分に分割し、前記標準サンプルのRGBプロット(図8)を作成したところ、特にRとG成分に関しては高光学純度領域においても大きく強度が変化したことから、スマートフォン等を用いることで目視による識別が困難な色調の変化を基にした場合にも鏡像体過剰率の差異を識別することが可能であることが確認された。
上記のような標準サンプルやRGB解析処理により作成された検量線と比較観測することにより、光学純度が未知な1−フェニルエチルアミンのキラリティー及び光学純度を正確に決定することができる。
Example 5
Colorimetric Discrimination of Mirror Excess Rate in High Optical Purity Region of Compound (II-1-Y) Compound (II-1-Y) (Y = R90, R92, R94, R96, R98, Absorption of each solution (polymer concentration: 1.0 × 10 -3 M) (standard sample) in which R100) was dissolved in a 30:70 mixed solvent of tetrahydrofuran (first solvent) / acetone (second solvent). FIG. 6 shows the change in absorption intensity due to the difference in the excess ratio of the mirror image when the spectrum was measured. According to the results of FIG. 6, the difference in the enantiomeric excess in the high optical purity region (90 to 100% ee) of 1-phenylethylamine can also be identified by appropriately selecting the first solvent and the second solvent. It became clear that it was possible. Further, as shown in FIG. 7, it was found that the change in the solution color for each 2% ee can be easily recognized visually. Further, as shown in FIG. 8, even for a slight change in color tone that is difficult for the human eye to recognize, an image was taken using the camera function of a commercially available iPhone 6S manufactured by Apple Inc., and the obtained image was obtained. An RGB plot (Fig. 8) of the standard sample was created by dividing into three components, Red (R), Green (G), and Blue (B), by RGB analysis processing using the image analysis application Pixel Picker built into the iPhone. In particular, since the intensities of the R and G components changed significantly even in the high optical purity region, the difference in the mirror image excess rate even when based on the change in color tone that is difficult to visually identify by using a smartphone or the like. It was confirmed that it is possible to identify.
The chirality and optical purity of 1-phenylethylamine whose optical purity is unknown can be accurately determined by comparative observation with the standard sample as described above or the calibration curve prepared by the RGB analysis process.
実施例6
化合物(II−2−Y)におけるテトラヒドロフラン(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)系での色調変化の非線形応答性の制御
実施例1で得られた化合物(II−2−Y)(Y=S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R100)を、クロロホルム(第一の溶媒)/アセトン(第二の溶媒)の100:0及び95:5の混合溶媒に溶解させた各溶液(標準サンプル)(ポリマー濃度:1.0×10−3M)の吸収スペクトルを測定した際の520nmの吸収強度の変化をプロットしたものを図9に示した。図9の結果によれば、芳香環を含まない脂肪族第一級アミンである1−シクロヘキシルエチルアミンの鏡像体過剰率に対する非線形応答性は、1−フェニルエチルアミンの場合と同様に第一の溶媒と第二の溶媒の混合比を調節することにより、制御可能であることが分かった。
この結果から、1−フェニルエチルアミンの場合と同様に、光学純度が未知な1−シクロヘキシルエチルアミンのキラリティー及び光学純度を正確に決定することができる。
Example 6
Control of non-linear responsiveness of color change in tetrahydrofuran (first solvent) / acetone (second solvent) system in compound (II-2-Y) Compound (II-2-Y) obtained in Example 1 (Y = S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R100) is mixed with chloroform (first solvent) / acetone (second solvent) at 100: 0 and 95: 5. FIG. 9 shows a plot of the change in absorption intensity at 520 nm when the absorption spectrum of each solution (standard sample) (polymer concentration: 1.0 × 10 -3 M) dissolved in the mixed solvent of (1) was measured. .. According to the results of FIG. 9, the non-linear response to the enantiomeric excess of 1-cyclohexylethylamine, which is an aliphatic primary amine containing no aromatic ring, is the same as that of 1-phenylethylamine with the first solvent. It was found that the control was possible by adjusting the mixing ratio of the second solvent.
From this result, as in the case of 1-phenylethylamine, the chirality and optical purity of 1-cyclohexylethylamine whose optical purity is unknown can be accurately determined.
実施例7
化合物(II−3−Y)におけるテトラヒドロフラン(第一の溶媒)/N,N−ジメチルホルムアミド(第二の溶媒)系での色調変化の非線形応答性の制御
実施例1で得られた化合物(II−3−Y)(Y=S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R100)を、テトラヒドロフラン(第一の溶媒)/N,N−ジメチルホルムアミド(第二の溶媒)の100:0及び90:10の混合溶媒に溶解させた各溶液(標準サンプル)(ポリマー濃度:1.0×10−3M)の吸収スペクトルを測定した際の560nmの吸収強度の変化をプロットしたものを図10に示した。図10の結果によれば、アミノ酸誘導体であるアラニンtert−ブチルエステルの鏡像体過剰率に対する非線形応答性は1−フェニルエチルアミンの場合と同様に第一の溶媒と第二の溶媒の混合比を調節することにより、制御可能であることが分かった。
この結果から、1−フェニルエチルアミンの場合と同様に、光学純度が未知なアラニンtert−ブチルエステルのキラリティー及び光学純度を正確に決定することができる。
Example 7
Control of non-linear responsiveness of color change in tetrahydrofuran (first solvent) / N, N-dimethylformamide (second solvent) system in compound (II-3-Y) The compound (II) obtained in Example 1. -3-Y) (Y = S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R100), tetrahydrofuran (first solvent) / N, N-dimethylformamide (second) Change in absorption intensity at 560 nm when the absorption spectrum of each solution (standard sample) (polymer concentration: 1.0 × 10 -3 M) dissolved in a mixed solvent of 100: 0 and 90:10 of the solvent) was measured. Is shown in FIG. According to the results of FIG. 10, the non-linear response of the amino acid derivative alanine tert-butyl ester to the enantiomeric excess adjusts the mixing ratio of the first solvent and the second solvent as in the case of 1-phenylethylamine. By doing so, it was found that it was controllable.
From this result, as in the case of 1-phenylethylamine, the chirality and optical purity of alanine tert-butyl ester whose optical purity is unknown can be accurately determined.
実施例8
化合物(II−1−Y)におけるテトラヒドロフラン(第一の溶媒)/ジメチルスルホキシド(第二の溶媒)系での色調変化の非線形応答性の制御
実施例1で得られた化合物(II−1−Y)(Y=S100、S80、S60、S40、S20、S0、R20、R40、R60、R80、R100)を、テトラヒドロフラン(第一の溶媒)/ジメチルスルホキシド(第二の溶媒)の100:0、96.5:3.5及び95:5の混合溶媒に溶解させた各溶液(ポリマー濃度:1.0×10−3M)の吸収スペクトルを測定した際の550nmの吸収強度の変化をプロットしたものを図11に示した。図11の結果によれば、フェニルエチルアミンの鏡像体過剰率に対する非線形応答性は第二の溶媒を比誘電率が15以上40以下のN,N−ジメチルホルムアミド(38.3)やアセトン(21.4)から比誘電率が40よりも大きいジメチルスルホキシド(46.7)に代えた場合には、実施例2〜4の場合と異なり、第二の溶媒の添加量の微量の変化により非線形応答性を示す光学純度領域(精度良く測定可能な領域)が大きくシフトする様子が確認された。それ故、第二の溶媒として比誘電率が40よりも大きい溶媒を使用する場合には、第二の溶媒の秤量誤差などに基づく測定誤差の影響が無視できなくなるため、精度の高い非線形応答性の制御が困難になる可能性があることが分かった。
Example 8
Control of non-linear responsiveness of color change in tetrahydrofuran (first solvent) / dimethyl sulfoxide (second solvent) system in compound (II-1-Y) The compound (II-1-Y) obtained in Example 1 ) (Y = S100, S80, S60, S40, S20, S0, R20, R40, R60, R80, R100) and tetrahydrofuran (first solvent) / dimethyl sulfoxide (second solvent) 100: 0, 96. .Plot of the change in absorption intensity at 550 nm when the absorption spectrum of each solution (polymer concentration: 1.0 × 10 -3 M) dissolved in a mixed solvent of 5: 3.5 and 95: 5 was measured. Is shown in FIG. According to the results of FIG. 11, the non-linear response of phenylethylamine to the enantiomeric excess was determined by using the second solvent as N, N-dimethylformamide (38.3) or acetone (21. When dimethyl sulfoxide (46.7) having a relative permittivity larger than 40 is replaced from 4), unlike the cases of Examples 2 to 4, the non-linear responsiveness is caused by a slight change in the amount of the second solvent added. It was confirmed that the optical purity region (region that can be measured with high accuracy) that shows the above shifts significantly. Therefore, when a solvent having a relative permittivity of more than 40 is used as the second solvent, the influence of the measurement error based on the weighing error of the second solvent cannot be ignored, and therefore the non-linear response with high accuracy cannot be ignored. It turns out that it can be difficult to control.
以上の結果は、高価且つ特殊な分析機器を用いなければ正確なキラリティーの識別や光学純度の決定が通常難しい、光学活性キラルアミンのキラリティー及び光学純度を、市販のデジタルカメラやスマートフォンにより撮影された写真画像や目視によっても簡便且つ正確に識別及び決定することが可能であることを示すものである。 The above results are obtained by photographing the chirality and optical purity of optically active chiralamine, which is usually difficult to accurately identify chirality and determine optical purity without using expensive and special analytical instruments, with a commercially available digital camera or smartphone. It shows that it is possible to easily and accurately identify and determine by a photographic image or by visual inspection.
光学活性キラルアミン化合物と化合物(I)とを縮合させてアミド化して得られる化合物(II)を、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒に溶解させてなる溶液は、第一の溶媒と第二の溶媒の混合比により、その色調及び蛍光における非線形応答性が大きい領域を光学純度領域に自在にシフトさせることができるので、需要は高いが、これまで目視や蛍光スペクトルによる光学純度の決定が困難であった高光学純度領域(90〜100%ee)においても非常に高い精度で光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を決定することが可能である。また、本発明によれば、様々な種類の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を、高価且つ特殊な測定機器を使用することなく、安価なカメラやスマートフォンによる写真撮影後の画像解析(RGB解析により作成される検量線)や目視によって、光学純度既知の標準サンプル溶液の色調等と比較観測するだけで、鏡像異性体過剰率の差異を精度良く識別及び決定することが可能な、簡便且つ実用的なキラリティーセンシングの手法を提供することが可能である。 The compound (II) obtained by condensing an optically active chiralamine compound and the compound (I) to amidate the compound (II), which is an organic solvent having a specific dielectric constant of less than 10, and a specific solvent having a specific dielectric constant of 15 or more and 40 or less. The solution prepared by dissolving in a mixed solvent consisting of a second solvent, which is an organic solvent, has a region having a large non-linear response in its color tone and fluorescence as an optical purity region depending on the mixing ratio of the first solvent and the second solvent. Since it can be freely shifted, the demand is high, but even in the high optical purity region (90 to 100% ee) where it has been difficult to determine the optical purity visually or by the fluorescence spectrum, the optical activity is extremely high. It is possible to determine the chirality and optical purity of the chiralamine compound. Further, according to the present invention, the chirality and optical purity of various kinds of optically active chiralamine compounds can be analyzed after taking a picture with an inexpensive camera or smartphone without using an expensive and special measuring device (RGB). It is possible to accurately identify and determine the difference in the excess ratio of enantiomers simply by comparing and observing the color tone of a standard sample solution with known optical purity by means of a calibration curve (calibration curve created by analysis) or by visual inspection. It is possible to provide a practical chirality sensing method.
Claims (5)
[式中、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’R4及びR4’は、独立してそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルキルチオ基、トリ置換シリル基、トリ置換シロキシ基又は置換されていてもよいアシルオキシ基を示し;並びに
nは、10以上の整数を示す。]
で表されるポリ(ジフェニルアセチレン)化合物又はその塩と、光学純度が異なる2種以上の既知の光学活性キラルアミン化合物をそれぞれ縮合させてアミド化された2種以上の化合物を得る工程、
前記アミド化された2種以上の化合物を、比誘電率が10未満の有機溶媒である第一の溶媒及び比誘電率が15以上40以下の有機溶媒である第二の溶媒からなる混合溶媒にそれぞれ溶解させた溶液を標準サンプルとして調製する工程、前記式(I)の化合物又はその塩と、キラリティー及び光学純度が未知の被験対象の光学活性キラルアミン化合物を縮合させてアミド化された化合物を、前記混合溶媒に溶解させた溶液を調製する工程、並びに前記アミド化された化合物の溶液の色調及び/又は蛍光強度を、前記標準サンプルと比較観測することにより、前記被験対象の光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度を決定する工程を含むことを特徴とする、光学活性キラルアミン化合物のキラリティー及び光学純度の決定方法。 Equation (I) with a unidirectionally wound helical structure:
[During the ceremony,
R 1, R 1 ', R 2, R 2', R 3, R 3 'R 4 and R 4' are each a hydrogen atom independently, a halogen atom, an optionally substituted alkyl group, substituted Indicates a cycloalkyl group which may be substituted, an alkoxy group which may be substituted, an alkylthio group which may be substituted, a tri-substituted silyl group, a tri-substituted syroxy group or an acyloxy group which may be substituted; Indicates an integer of 10 or more. ]
A step of condensing a poly (diphenylacetylene) compound represented by (diphenylacetylene) or a salt thereof and two or more known optically active chiralamine compounds having different optical purity to obtain two or more amidated compounds.
The amidated two or more kinds of compounds are mixed into a mixed solvent consisting of a first solvent which is an organic solvent having a specific dielectric constant of less than 10 and a second solvent which is an organic solvent having a specific dielectric constant of 15 or more and 40 or less. In the step of preparing each dissolved solution as a standard sample, a compound amidated by condensing the compound of the above formula (I) or a salt thereof with an optically active chiralamine compound of an unknown subject whose kirarity and optical purity are unknown. By observing the color tone and / or fluorescence intensity of the solution of the amidated compound in comparison with the standard sample, the step of preparing the solution dissolved in the mixed solvent, and the optically active chiralamine compound of the test subject. A method for determining the kirarity and optical purity of an optically active chiralamine compound, which comprises a step of determining the kirarity and optical purity of the optically active chiralamine compound.
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