JP6867142B2 - Parkinson's symptomatology drug - Google Patents
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Description
本発明は、パーキンソン症状の改善用医薬に関する。さらに詳しくは、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤と、Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれるいずれか１以上の化合物と、を組み合わせてなるパーキンソン症状の改善用医薬に関する。 The present invention relates to a medicament for improving Parkinson's symptoms. More specifically, a combination of A) a xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor and B) any one or more compounds selected from the group consisting of inosine, inosinic acid, hypoxanthine and pharmaceutically acceptable salts thereof. Regarding medicines for improving Parkinson's symptoms.
パーキンソン病は黒質などの大脳基底核の変性が起き、振戦、筋強剛、寡動、歩行障害などを来す慢性進行性疾患である。
パーキンソン病の要因として様々な仮説がある。パーキンソン病では一般に血清尿酸値が低い傾向がある。この事より、低尿酸がパーキンソン病の要因であるという仮説を支持する研究者が多い。尿酸が活性酸素のスカベンジャーとして働くため、尿酸は活性酸素が関与するパーキンソン病を抑制するという仮説である（非特許文献１−３）。この仮説に基づき、パーキンソン病にイノシンを投与した臨床試験が行われた。しかし、その試験では一次評価項目に有意性は見られなかった（非特許文献４）。つまりイノシンの単独投与ではパーキンソン病に効果的であるという証拠はない。
Parkinson's disease is a chronic progressive disease in which degeneration of the basal ganglia such as the substantia nigra occurs, resulting in tremor, muscle rigidity, bradykinesia, and gait disturbance.
There are various hypotheses as factors for Parkinson's disease. Parkinson's disease generally tends to have low serum uric acid levels. From this, many researchers support the hypothesis that low uric acid is a factor in Parkinson's disease. Since uric acid acts as a scavenger of active oxygen, it is hypothesized that uric acid suppresses Parkinson's disease in which active oxygen is involved (Non-Patent Documents 1-3). Based on this hypothesis, clinical trials were conducted in which inosine was administered to Parkinson's disease. However, no significance was found in the primary endpoint in that study (Non-Patent Document 4). Thus, there is no evidence that inosin alone is effective in treating Parkinson's disease.
創薬は病気の因果関係に基づく必要があり、病気の因果関係を考察するための最高のデータは遺伝病により得られると本発明者は考えた。パーキンソン病を起こす遺伝病にはいくつかあるが、ＡＴＰａｓｅをコードするＡＴＰ１３Ａ２の変異によりKufor-Rakeb症候群という遺伝性パーキンソン病が発症する（非特許文献５）。この酵素はリソソームの膜に存在し、ＡＴＰ依存性の亜鉛などの貫膜輸送に関与するが、この機能の欠損によりミトコンドリア障害が起き、ＡＴＰ欠乏が起きる （非特許文献６）。それによりリソソーム介在性のオートファジーが障害される。この疾患ではＡＴＰａｓｅの欠乏により亜鉛の障害を通じＡＴＰ欠乏が起き、リソソームにおけるα−シヌクレインの分解が不十分になることがパーキンソン病に関係すると考えられる（非特許文献７）。則ち、異常蛋白質であるリン酸化α−シヌクレインを分解するために必要な、脳細胞でのＡＴＰの不足がパーキンソン病の一部に関与している。そこで、脳細胞のＡＴＰ欠乏がパーキンソン病の一部に関係している可能性があると発明者は考えた。 The present inventor considered that drug discovery needs to be based on the causal relationship of diseases, and that the best data for considering the causal relationship of diseases can be obtained by genetic diseases. There are several genetic diseases that cause Parkinson's disease, but a mutation in ATP13A2 that encodes ATPase causes a hereditary Parkinson's disease called Kufor-Rakeb syndrome (Non-Patent Document 5). This enzyme exists in the membrane of lysosomes and is involved in transmembrane transport of ATP-dependent zinc and the like, but a deficiency of this function causes mitochondrial damage and ATP deficiency (Non-Patent Document 6). This impairs lysosome-mediated autophagy. In this disease, ATP deficiency occurs through zinc damage due to ATPase deficiency, and insufficient degradation of α-synuclein in lysosomes is considered to be related to Parkinson's disease (Non-Patent Document 7). That is, a lack of ATP in brain cells, which is necessary for degrading phosphorylated α-synuclein, which is an abnormal protein, is involved in a part of Parkinson's disease. Therefore, the inventor thought that ATP deficiency in brain cells may be related to a part of Parkinson's disease.
解糖系の目的はＡＴＰの合成であるが、いくつかの遺伝性解糖系酵素異常症が報告されている。例えば、ピルビン酸キナーゼ異常症（pyruvate kinase deficiency）（非特許文献８）、グルコースリン酸イソメラーゼ異常症（glucose phosphate isomerase deficiency）（非特許文献９）、ホスホフルクトキナーゼ異常症（phosphofructokinase deficiency）（非特許文献１０）、ホスホグリセリン酸キナーゼ異常症（phosphoglycerate kinase deficiency）（非特許文献１１）などである。これらの疾患の症状は溶血性貧血、筋肉症状、中枢神経症状である。
中でもパーキンソン病を発症した症例は注目される（非特許文献１２）。遺伝的解糖系酵素異常症がパーキンソン病の原因になるという事実は、パーキンソン病の一部は脳内のＡＴＰ欠乏が関係していることを強く示唆すると発明者は考えた。
Although the purpose of glycolysis is the synthesis of ATP, some hereditary glycolytic enzyme disorders have been reported. For example, pyruvate kinase deficiency (Non-Patent Document 8), glucose phosphate isomerase deficiency (Non-Patent Document 9), phosphofructokinase deficiency (Non-Patent Document 9), and phosphofructokinase deficiency (Non-Patent Document 9). Patent Document 10), phosphoglycerate kinase deficiency (Non-Patent Document 11), and the like. Symptoms of these diseases are hemolytic anemia, muscular symptoms, and central nervous system symptoms.
Of these, cases of Parkinson's disease are attracting attention (Non-Patent Document 12). The inventor believed that the fact that genetic glycolytic enzyme abnormalities cause Parkinson's disease strongly suggests that some of Parkinson's disease is associated with ATP deficiency in the brain.
細胞内でＡＴＰを産生する主体はミトコンドリアである。パーキンソン病症状を来す遺伝子異常の中でもミトコンドリアのオートファジーに関連する遺伝子がいくつか知られている。Ｐｅｒｋｉｎ、ＰＩＮＫ１などの遺伝子である。ＰＩＮＫ１のコードするピンク１タンパクがミトコンドリアに蓄積しＰｅｒｋｉｎのコードするパーキンタンパクをミトコンドリア外膜上に移動させる。パーキンは膜タンパクをユビキチン化し、オートファジー機構を介して傷害ミトコンドリアを選択的に除去する。パーキンソン病ではこのシステムが破綻していると考えられる。
遺伝病以外にも、パーキンソン病で脳内神経細胞のＡＴＰ欠乏を示唆するデータが得られている。ＭＰＴＰやロテノン、アンノナシンといった薬物はミトコンドリアに機能障害を起こす事が報告されているが、これらの薬物はヒトや実験動物においてパーキンソン病様の病態が起こすことが報告されている。ミトコンドリアの機能障害はＡＴＰ欠乏を来すので、これがパーキンソン病に関連している可能性がある。
The main body that produces ATP in cells is mitochondria. Among the genetic abnormalities that cause Parkinson's disease symptoms, some genes related to mitochondrial autophagy are known. It is a gene such as Perkin and PINK1. The pink 1 protein encoded by PINK1 accumulates in mitochondria and moves the parkin protein encoded by Perkin onto the outer mitochondrial membrane. Parkin ubiquitinates membrane proteins and selectively removes injured mitochondria via an autophagy mechanism. This system is thought to be disrupted in Parkinson's disease.
In addition to genetic diseases, data suggesting ATP deficiency of nerve cells in the brain in Parkinson's disease have been obtained. Drugs such as MPTP, rotenone, and annnonacin have been reported to cause mitochondrial dysfunction, but these drugs have been reported to cause Parkinson's disease-like pathology in humans and experimental animals. Mitochondrial dysfunction results in ATP deficiency, which may be associated with Parkinson's disease.
前に述べたパーキンソン病と低尿酸血症との関係について、多くの研究者は低尿酸がパーキンソン病の要因と考えている。しかし、前述のパーキンソン病を引き起こす遺伝的酵素異常症のデータから、低尿酸血症はパーキンソン病の脳内のＡＴＰ欠乏の結果であると発明者は考えた。一般に、脳の活動が活発化すると血清尿酸値が増加する。脳活動と血清尿酸値の関係は、納（Osame）による自らの生活と血清尿酸値の頻回の測定結果の関連（非特許文献１３の図１４）、および１１名を対象とした平常時とゴルフ開始直前の血清尿酸値の比較（非特許文献１３の図１７）からも明らかである（非特許文献１３）。即ち、食事やアルコール摂取、更には運動に変化がなくてもストレス（大学病院長による重責、ぎっくり腰、不眠）や精神的興奮（翌日非常に楽しみにしていたゴルフコンペがある）により血清尿酸値は急増した（非特許文献１３）。また、１１名は平常時とゴルフ開始直前に尿酸値が平均１．２ ｍｇ／ｄＬ上昇した。これは、脳細胞のＡＴＰ利用が亢進するためと考えられる。従って、逆に脳細胞のＡＴＰ欠乏が起きればＡＴＰ利用が減少し、低尿酸血症を来すと考えられる。 Regarding the relationship between Parkinson's disease and hyperuricemia mentioned above, many researchers consider that hypouric acid is a factor in Parkinson's disease. However, from the above-mentioned data on genetic enzyme abnormalities that cause Parkinson's disease, the inventor considered that hyperuricemia was the result of ATP deficiency in the brain of Parkinson's disease. In general, increased brain activity increases serum uric acid levels. The relationship between brain activity and serum uric acid level is related to the relationship between one's own life by Osame and the frequent measurement results of serum uric acid level (Fig. 14 of Non-Patent Document 13), and normal times for 11 people. It is also clear from the comparison of serum uric acid levels immediately before the start of golf (FIG. 17 of Non-Patent Document 13) (Non-Patent Document 13). That is, the serum uric acid level is increased due to stress (heavy burden by the director of the university hospital, tight back, insomnia) and mental excitement (there is a golf competition that I was very much looking forward to the next day) even if there is no change in diet, alcohol intake, and exercise. The number increased sharply (Non-Patent Document 13). In addition, 11 patients had an average increase in uric acid level of 1.2 mg / dL in normal times and immediately before the start of golf. It is considered that this is because the ATP utilization of brain cells is enhanced. Therefore, conversely, if ATP deficiency in brain cells occurs, ATP utilization will decrease, leading to hyperuricemia.
以上のパーキンソン病を来す遺伝的酵素異常症からのデータ、およびパーキンソン病が低尿酸血症に関係するというデータから、脳内のＡＴＰ欠乏を改善することによりパーキンソン病の症状が改善すると発明者らは考えた。
Ｏｇａｓａｗａｒａ他は２０−３０日低温で放置し、ＡＴＰが低下した赤血球にイノシンを加え１時間放置した後、ＡＴＰが上昇したことを報告している（非特許文献１４）。則ち、イノシン（inosine）はヒポキサンチン（hypoxanthine）を増やし、その結果ＩＭＰを介してＡＴＰを増強すると考えられる（図１）。つまり、イノシンにより細胞内ＡＴＰが増加することが期待できる。しかし、ヒト体内での脳細胞は赤血球とは全く異なる。赤血球や血漿にはキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ（以下ＸＯ／ＸＤＨと略）が全く存在しないためヒポキサンチンが分解せず、ＩＭＰを介し、ＡＴＰへと変換される（図１）。しかし、ヒト体内では肝臓を始めＸＯ／ＸＤＨ活性が極めて強く、ヒポキサンチンは速やかにキサンチン（xanthine）を通じ尿酸（urate）に分解される（図１）。
Based on the above data from the genetic enzyme abnormalities that cause Parkinson's disease and the data that Parkinson's disease is related to hyperuricemia, the inventor states that improving ATP deficiency in the brain will improve the symptoms of Parkinson's disease. Thought.
Ogasawara et al. Reported that ATP increased after being left at a low temperature for 20 to 30 days, adding inosine to erythrocytes with decreased ATP and leaving for 1 hour (Non-Patent Document 14). That is, inosine is thought to increase hypoxanthine and, as a result, increase ATP via IMP (Fig. 1). That is, it can be expected that inosine increases intracellular ATP. However, brain cells in the human body are completely different from red blood cells. Since xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase (hereinafter abbreviated as XO / XDH) is completely absent in erythrocytes and plasma, hypoxanthine is not decomposed and is converted to ATP via IMP (Fig. 1). However, in the human body, XO / XDH activity including the liver is extremely strong, and hypoxanthine is rapidly decomposed into uric acid (urate) through xanthine (Fig. 1).
そこで、本発明者らはＸＯ／ＸＤＨ阻害薬とイノシンとを同時に投与すればヒポキサンチンの分解が妨げられ、ヒト体内でも細胞内ＡＴＰ増強が可能ではないかと考えるに至った（図１）。実際に、本発明者らは、１６名の健常人を対象として、ＸＯ／ＸＤＨ阻害薬であるフェブキソスタットとイノシンの同時投与の効果を確認する試験を行ったところ、対象者の血液内のヒポキサンチンが大幅に上昇し、血液細胞内のＡＴＰが増強する事を確認し、すでに特許出願を行っている（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）。 Therefore, the present inventors have come to think that the simultaneous administration of an XO / XDH inhibitor and inosine may prevent the degradation of hypoxanthine and enhance intracellular ATP even in the human body (Fig. 1). In fact, the present inventors conducted a test to confirm the effect of simultaneous administration of febuxostat and inosine, which are XO / XDH inhibitors, in 16 healthy subjects, and found that they were found in the blood of the subjects. It has been confirmed that hypoxanthine is significantly increased and ATP in blood cells is enhanced, and a patent application has already been filed (international application number PCT / JP2016 / 074444).
前述のとおり、パーキンソン病の一部には中枢神経細胞のＡＴＰ欠乏が関与すると本発明者らは考えるに至ったため、すでに検証されたＡＴＰ増強方法の利用について検討を行ったところ、パーキンソン病患者に、ＸＯ／ＸＤＨ阻害薬とイノシンとを同時投与することにより、パーキンソン病患者の脳内ＡＴＰを増強し、パーキンソン症状を顕著に改善することに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は以下の構成を有する。
〔１〕
以下のＡ）及びＢ）を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
〔２〕
Ａ）が、フェブキソスタット、トピロキソスタット、アロプリノール、ヒドロキシアルカン、カルプロフェンおよびＹ−７００からなる群から選ばれるいずれか１以上である請求項１に記載のパーキンソン症状改善薬。
〔３〕
Ａ）及びＢ）の組み合わせが、Ａ）及びＢ）を含む合剤又はキット剤である、請求項１又は２に記載のパーキンソン症状改善用医薬。
〔４〕
フェブキソスタット及びイノシンを組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬。
〔５〕
フェブキソスタット１０〜８０ｍｇ及びイノシン０．５〜４ｇを含む合剤又はキット剤であるパーキンソン症状改善用医薬。
〔６〕
イノシンと組み合わせて使用される、フェブキソスタットのパーキンソン症状改善用医薬としての使用。
As described above, the present inventors have come to think that ATP deficiency of central neurons is involved in a part of Parkinson's disease. Therefore, when the use of the already verified ATP enhancing method was examined, it was found in patients with Parkinson's disease. , XO / XDH inhibitor and inosin were co-administered to enhance ATP in the brain of Parkinson's disease patients and to remarkably improve Parkinson's symptoms, and completed the present invention. That is, the present invention has the following configuration.
[1]
A drug for improving Parkinson's symptoms, which is a combination of the following A) and B).
A) Xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor B) Any one or more compounds selected from inosine, inosinic acid, hypoxanthine and pharmaceutically acceptable salts thereof [2]
The Parkinson symptomatology improving agent according to
[3]
The Parkinson's symptomatology improving drug according to
[4]
A drug for improving Parkinson's symptoms that is a combination of febuxostat and inosine.
[5]
A drug for improving Parkinson's symptoms, which is a mixture or kit containing 10 to 80 mg of febuxostat and 0.5 to 4 g of inosine.
[6]
Use of febuxostat as a Parkinson's symptomatology drug in combination with inosine.
本発明によれば、Ａ）およびＢ）の併用投与によりパーキンソン症状を改善することが可能である。
Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物
現在、パーキンソン病にはレボドーパを始め、疾患改善に有効な薬剤が幾つか存在するが、その効果は十分とは言えず、また、長期投与により効果が減弱することも知られている。従って、本発明のパーキンソン病症状を改善する新たな治療法の確立は、極めて有用である。
According to the present invention, it is possible to improve Parkinson's symptoms by co-administration of A) and B).
A) Xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor B) One or more compounds selected from inosine, inosinic acid, hypoxanthine and their pharmaceutically acceptable salts Currently, for Parkinson's disease, including levodopa, for disease improvement Although there are some effective drugs, their effects are not sufficient, and it is known that their effects are diminished by long-term administration. Therefore, the establishment of a new therapeutic method for improving the Parkinson's disease symptoms of the present invention is extremely useful.
（パーキンソン症状改善用医薬）
本発明の医薬は、パーキンソン症状を改善するための医薬であり、パーキンソン症状治療薬と同義で用いられる。パーキンソン症状には、パーキンソン病による症状のほかにパーキンソン症候群の症状を含む意味である。パーキンソン症候群には、パーキンソン病とは異なる原因によりパーキンソン病と同様の症状（パーキンソン症状）を示すものが含まれる。パーキンソン症候群とは、広い概念ではパーキソニズム（パーキンソン症状）と呼ばれる症候を有する疾患群の総称であり、パーキンソン病の症状とは、振戦（ふるえ）、筋強剛、動作緩慢、姿勢反射障害などである。パーキンソン症状を示すパーキンソン病以外の原因としては、薬剤や、脳血管障害に起因する疾患、脳卒中、脳腫瘍、脳変性疾患等などが挙げられる。
本発明のパーキンソン症状の改善とは、上記振戦（ふるえ）、筋強剛、動作緩慢、姿勢反射障害などの症状が軽減されることをいい、パーキンソン病による症状の改善効果については、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）などの評価基準により点数が下がることにより評価することができる。
(Parkinson's symptomatology improvement drug)
The medicine of the present invention is a medicine for improving Parkinson's symptomatology, and is used synonymously with a Parkinson's symptomatology therapeutic agent. Parkinson's symptom means to include the symptom of Parkinson's syndrome in addition to the symptom of Parkinson's disease. Parkinson's syndrome includes those showing the same symptoms as Parkinson's disease (Parkinson's symptom) due to a cause different from that of Parkinson's disease. Parkinson's syndrome is a general term for a group of diseases that have a symptom called Parkinsonism (Parkinson's symptom) in a broad concept, and the symptom of Parkinson's disease is tremor (tremor), muscle stiffness, bradykinesia, postural instability, etc. is there. Causes other than Parkinson's disease showing Parkinson's disease include drugs, diseases caused by cerebrovascular accidents, stroke, brain tumors, brain degenerative diseases, and the like.
The improvement of Parkinson's symptom of the present invention means that the above-mentioned tremor, muscle stiffness, bradykinesia, postural instability and other symptoms are alleviated. It can be evaluated by lowering the score according to the evaluation criteria such as the unified scale (UPDRS).
（有効成分）
本発明の１つの有効成分は、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤である。キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤としては、フェブキソスタット（商品名フェブリク（帝人ファーマ））、トピロキソスタット（商品名ウリアデック（三和化学研究所）、トピロリック（富士薬品））、アロプリノール（商品名ザイロリック（グラクソ・スミスクライン））などが挙げられる。また、これらの化合物の薬学的に許容される塩も本発明のＡ）の有効成分に含まれる。
本発明のもう１つの有効成分は、Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物である。このうちでもイノシンが望ましい。
(Active ingredient)
One active ingredient of the present invention is A) xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor. Examples of xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitors include febuxostat (trade name: Febuxostat (Teijin Pharma Limited)), topiroxostat (trade name: Uriadeck (Sanwa Kagaku Kenkyusho), Topiroric (Fuji Yakuhin)), allopurinol (trade name: Zyrolic) (Graxo Smith Klein)) and so on. In addition, pharmaceutically acceptable salts of these compounds are also included in the active ingredient of A) of the present invention.
Another active ingredient of the present invention is B) any one or more compounds selected from inosine, inosinic acid, hypoxanthine and pharmaceutically acceptable salts thereof. Of these, inosine is desirable.
（組み合わせ）
本発明の「Ａ）およびＢ）を組み合わせてなる」とは、Ａ）の成分とＢ）の成分が組み合わされた態様をすべて含む意味で用いられる。したがって、Ａ）の成分とＢ）の成分が混合されて組成物を形成している合剤（配合剤）、あるいは混合されることなく、物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤の両者を含む。
合剤（配合剤）の例としては、混合されて製剤化されたものが挙げられる。製剤化の例としては、顆粒、粉体、固形剤、液体などの経口剤、吸入剤などが挙げられる。
物理的に別々に存在するが、投与される際に同時期に投与されるようにまとめられて存在する薬剤としては、いわゆるキット剤や、１つの袋に取りまとめられる形態が挙げられる。
同時期とは、必ずしも厳密な意味での同時を意味せず、効果が発揮される範囲で間隔を置く場合も本発明の同時期に含むものとする。例えば、一方を食前、一方を食後に飲むような場合は本発明の同時期に投与される場合に相当する。
本発明は、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせてなるパーキンソン症状改善用医薬の発明であるが、換言すれば、前記Ａ）およびＢ）を組み合わせて投与する工程を含むパーキンソン症状の改善方法であり、パーキンソン症状の治療方法の発明と言える。それぞれを投与するタイミングは、前述のとおりである。
(combination)
The phrase "combined with A) and B) in the present invention is used to include all aspects in which the components of A) and the components of B) are combined. Therefore, the component of A) and the component of B) are mixed to form a composition (combination), or they are physically separated without being mixed, but when they are administered. Includes both drugs that are collectively present to be administered at the same time.
Examples of the mixture (combination) include those mixed and formulated. Examples of the formulation include granules, powders, solid agents, oral agents such as liquids, inhalants and the like.
Examples of drugs that exist physically separately but are grouped together so that they are administered at the same time when they are administered include so-called kits and forms that are grouped together in one bag.
The same period does not necessarily mean the same period in a strict sense, and the case where the interval is set within the range in which the effect is exhibited is also included in the same period of the present invention. For example, when one is taken before meals and one is taken after meals, it corresponds to the case where it is administered at the same time of the present invention.
The present invention is an invention of a Parkinson's symptomatology improving drug comprising the combination of A) and B), in other words, a method for improving Parkinson's symptom including the step of administering the above A) and B) in combination. , It can be said that it is an invention of a method for treating Parkinson's symptoms. The timing of administration of each is as described above.
(投与量）
本発明の投与量は、有効量であればよく、それぞれ以下の投与量が望ましい。例えば、Ａ）のフェブキソスタットは、１０〜８０ｍｇ／日、トピロキソスタットは、４０〜１６０ｍｇ／日、アロプリノールは、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ／日が望ましい。また、Ｂ）のイノシンは、０．５〜４．０ｇ／日が望ましい。
(Dose)
The dose of the present invention may be any effective amount, and the following doses are desirable. For example, febuxostat of A) is preferably 10 to 80 mg / day, topiroxostat is preferably 40 to 160 mg / day, and allopurinol is preferably about 50 mg to about 800 mg / day. The inosine of B) is preferably 0.5 to 4.0 g / day.
投与方法は、上記投与量をそれぞれ１日１回または２回以上に分けて投与することが可能である。このうちでも、フェブキソスタットは、従来のフェブキソスタットの用法のように１日１回投与ではなく、１日２回の投与を行うことが望ましい。また、イノシンも１日１回よりも２回の投与が望ましい。したがって、イノシン、フェブキソスタットともに１日２回にわけて投与することがさらに望ましい。
合剤とする場合は、１回の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、フェブキソスタットとイノシンを、フェブキソスタット２０ｍｇ、または４０ｍｇにイノシン０．５ｇ 、１ｇ、１．５ｇ、または２ｇを加えたものなどが望ましい。１錠にフェブキソスタット２０ｍｇ、イノシン０．５ｇを加えたものが更に望ましい。
As for the administration method, the above-mentioned dose can be administered once or twice or more a day, respectively. Among these, febuxostat is preferably administered twice a day instead of once a day as in the conventional usage of febuxostat. Inosine is also preferably administered twice daily rather than once daily. Therefore, it is more desirable to administer both inosine and febuxostat in divided doses twice a day.
In the case of a combination drug, it may be adjusted in consideration of one dose and administration method, and febuxostat and inosine are added to febuxostat 20 mg or 40 mg with inosine 0.5 g, 1 g, 1.5 g, Alternatively, it is desirable to add 2 g. It is more desirable to add 20 mg of febuxostat and 0.5 g of inosine to one tablet.
（従来のパーキンソン病治療薬との併用）
本発明のパーキンソン症状改善用医薬は、細胞内のＡＴＰの増強効果を奏するものであり、本作用に影響を与えない範囲ですでに処方されている既存のパーキンソン症状の治療薬と併用することができる。特に、パーキンソン病の治療を継続して行っているが効果が減弱化したような場合には、本発明の医薬と併用することでパーキンソン病の治療効果が増強され得る。既存のパーキンソン病の治療薬としては、レボドバ、ドーパミンアゴニスト、モノアミン酸化酵素B阻害薬、抗コリン薬などが挙げられる。
(Combination with conventional Parkinson's disease drug)
The drug for improving Parkinson's symptom of the present invention exerts an effect of enhancing intracellular ATP, and can be used in combination with an existing therapeutic agent for Parkinson's symptom that has already been prescribed as long as it does not affect this action. it can. In particular, when the treatment for Parkinson's disease is continued but the effect is diminished, the therapeutic effect for Parkinson's disease can be enhanced by using the drug of the present invention in combination. Existing therapeutic agents for Parkinson's disease include levodova, dopamine agonists, monoamine oxidase B inhibitors, anticholinergic agents and the like.
以下、本発明を実施例をもとに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not construed as being limited thereto.
〔実施例１〕臨床試験
パーキンソン病患者に、本発明医薬を２週間投与し、臨床的効果及び安全性を検討した。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
５４歳の女性。身長１５０．６ｃｍ、体重４１．４ｋｇ、血圧１０３／７７ｍｍＨｇであった。
２０１０年頃から左上肢に震え、および歩行における第一歩障害が出現し、パーキンソン病と診断され、投薬を受けている。本試験開始前のパーキンソン病症状の程度はヤールの分類でＯＦＦ時（薬が効いていない時）でヤールIII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分１」は、「１日量を１回に分けて」という意味である。
レキップＣＲ錠２ｍｇ １錠 分１ 朝食後
レキップＣＲ錠８ｍｇ １錠 分１ 朝食後
トレリーフＯＤ錠２５ｍｇ ２錠 分１ 朝食後
本試験開始前の血液検査の結果は特に異常なく、総タンパク質が６．６ｇ／ｄＬと僅かに低め、血清尿酸値は３．２ｍｇ／ｄＬであった（表３）。投与開始日を１日目として、本試験開始直前と本試験開始１５日目（１４日間投与した翌日）の各データを測定した。
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ錠を１錠、イノシン５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
[Example 1] Clinical study A patient with Parkinson's disease was administered the drug of the present invention for 2 weeks, and the clinical efficacy and safety were examined.
1. 1. Test method (1) Dosing subject and medication status before the start of the test A 54-year-old woman. He was 150.6 cm tall, weighed 41.4 kg, and had a blood pressure of 103/77 mmHg.
From around 2010, he trembled in his left upper limb and had a first step disorder in walking. He was diagnosed with Parkinson's disease and was taking medication. The degree of Parkinson's disease symptom before the start of this study is Yar III degree when it is OFF (when the drug is not working) according to the Yar classification.
The prescription (for one day) for the treatment of Parkinson's disease up to the start of this study is as follows. The drug was continued to be taken during the study period. "
Requip CR Tablets 2mg 1
(2) Drug of the present invention and administration schedule One febuxostat 20 mg tablet and one inosine 500 mg tablet were administered twice a day (after breakfast and after dinner) for 14 days.
２．測定方法
（１）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）
パーキンソン病の症状の重さを測るため、パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ ：Unified Parkinoson's Disease Rating Scale、非特許文献１５）に従って測定した。
本スケールはパーキンソン病を総合的に評価する基準として、世界中の研究者や医師に広く利用されており、ヤールの重症度分類に比べてはるかに細かく評価することができる。大項目として表１に示す４つがあり、全体では４２の項目を基本的に５段階に分けて点数化し、パーキンソン病の重症度を点数で表す。
2. Measurement method (1) Parkinson's disease unified scale (UPDRS)
In order to measure the severity of the symptoms of Parkinson's disease, it was measured according to the Unified Parkinoson's Disease Rating Scale (UPDRS: Non-Patent Document 15).
This scale is widely used by researchers and doctors around the world as a comprehensive evaluation standard for Parkinson's disease, and can be evaluated in a much more detailed manner than the severity classification of Jar. There are four major items shown in Table 1, and 42 items are basically divided into five stages and scored, and the severity of Parkinson's disease is represented by the score.
（２）血液中ＡＴＰ等プリン体濃度測定方法
ＥＤＴＡ２Ｎａを添加した採血管にて患者から血液を採血した。
採血した血液５００μＬと同量のice cold８％ＰＣＡとを混合し、直ちに５秒間Ｖｏｒｔｅｘする。
その後、１２，０００ｘｇで４℃で１０分間遠心し、得られた上清を−８０℃で保存した。その後溶解し、溶解液６５０μＬに４０μＬの2M K2CO3 in 6M KOHを加え、ＰＣＡの沈殿と中性化を同時に行った。これを１２，０００ｘｇで４℃で１０分間遠心後、上清４０μＬに移動相１６０μＬを加えＨＰＬＣにかけ、ブリン体の含有量を測定した。プリン体含有量の測定手法のためのＨＰＬＣの条件は下記文献に従った。プリン体の量は、上記測定手順で得られた上清中の濃度として示した。
文献
Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole blood by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008 Mar 15;864(1-2):43-51.
（３）血液および尿中の臨床検査
臨床検査センターにて常法により測定を行った。
(2) Method for measuring purine concentration such as ATP in blood Blood was collected from a patient in a blood collection tube to which EDTA2Na was added.
Mix 500 μL of collected blood with the same amount of ice cold 8% PCA and immediately vortex for 5 seconds.
Then, it was centrifuged at 12,000 xg at 4 ° C. for 10 minutes, and the obtained supernatant was stored at −80 ° C. After that, it was dissolved, and 40 μL of 2 M K 2 CO 3 in 6 M KOH was added to 650 μL of the solution, and PCA was precipitated and neutralized at the same time. This was centrifuged at 12,000 xg at 4 ° C. for 10 minutes, 160 μL of the mobile phase was added to 40 μL of the supernatant, and the mixture was subjected to HPLC to measure the content of the bling compound. The HPLC conditions for the method for measuring the purine content were as follows. The amount of purines is shown as the concentration in the supernatant obtained by the above measurement procedure.
Literature
Coolen EJ, Arts IC, Swennen EL, Bast A, Stuart MA, Dagnelie PC. Simultaneous determination of adenosine triphosphate and its metabolites in human whole blood by RP-HPLC and UV-detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008 Mar 15; 864 (1-2): 43-51.
(3) Clinical examination in blood and urine Measurement was performed by a conventional method at a clinical examination center.
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始８日目
本試験開始後の夜中からトイレに行く時、動きが比較的良くなっていると感じた。本試験開始２日目から動きが楽になり調子が良くなった。顔の印象も明るくなっていた（医師所見）。
（ｉｉ）試験開始１５日目
本試験開始２日目の状態から変化はないが、本試験開始前より、動きが良くなっている。
その後、試験を終了し本発明医薬の投与を中止して数日後よりパーキンソン病の症状が悪化し、本試験開始前の状態に戻った。
2. Test results (1) Examination findings The self-reported contents of the patients who visited the hospital and the findings of the doctors are as follows.
(I) 8th day after the start of the test When I went to the bathroom from midnight after the start of the test, I felt that my movements were relatively good. From the 2nd day after the start of this test, my movements became easier and I felt better. The impression on the face was also brighter (doctor's findings).
(Ii) 15th day of the start of the test There is no change from the state of the 2nd day of the start of the main test, but the movement is better than before the start of the main test.
After that, the study was completed, the administration of the drug of the present invention was discontinued, and the symptoms of Parkinson's disease worsened several days later, and the condition returned to the state before the start of the study.
（２）ＵＰＤＲＳの変化
結果を表１に示す。
「その１．精神機能、行動および気分に関する部分」では、２から０へ、「その２．日常生活動作に関する部分」では、１３から３に、「その３．運動機能検査に関する部分」では、１９から６へ、「その４．治療の合併症に関する部分」では、６から３に著しく改善した。
(2) Changes in UPDRS The results are shown in Table 1.
"
（３）血液中のＡＴＰ濃度の変化
結果を表２に示す
血液中ＡＴＰ濃度（μＭ）は、３１８から３５１（約１．１倍）に、ＡＴＰ／ＧＴＰ比は１８．７から２５（約１．３４倍）に増加した。則ち、フェブキソスタットとイノシンの併用投与により血液中ＡＴＰ濃度は明らかに上昇した。
今回、フェブキソスタットとイノシンの併用服用開始１２時間以内に症状の改善が見られた。更に、全身状態の改善を示す臨床検査値の改善も見られた。また、治療前後で血液中ＡＴＰは著明に上昇した。このように欠乏物質が補給されると症状が急速に改善する現象はヒトの物質不足症ではしばしば見られる現象である。例えば、低酸素、低血糖、脱水症、ステロイドホルモン欠乏症などでは、酸素、ブドウ糖、水分、ステロイドホルモンの投与により急速に症状は改善する。ビタミンＢ１２欠乏症では、ビタミンＢ１２の注射の最中に、著明な症状の改善が見られることも稀ではない。なかでも、低酸素、低血糖の場合は、それによるＡＴＰ欠乏により障害が起き、不足を補った場合、ＡＴＰ不足が改善することにより障害が除去されるのである。従って、今回のパーキンソン病の例で診られた通り、ＡＴＰ欠乏の状態で血液中のヒポキサンチンの上昇が起き、ＡＴＰ増強が起きれば、ＡＴＰ欠乏が改善し、症状が急速に改善したと考えられる。
(3) Changes in blood ATP concentration The results are shown in Table 2. The blood ATP concentration (μM) is 318 to 351 (about 1.1 times), and the ATP / GTP ratio is 18.7 to 25 (about 1). It increased to .34 times). That is, the combined administration of febuxostat and inosin clearly increased the blood ATP concentration.
This time, improvement of symptoms was observed within 12 hours after the start of the combined use of febuxostat and inosin. Furthermore, improvement of laboratory test values indicating improvement of general condition was also observed. In addition, blood ATP increased markedly before and after treatment. This phenomenon of rapid improvement of symptoms when supplemented with deficient substances is a phenomenon often seen in human substance deficiency. For example, in hypoxia, hypoglycemia, dehydration, steroid hormone deficiency, etc., administration of oxygen, glucose, water, and steroid hormones rapidly improves the symptoms. In vitamin B12 deficiency, it is not uncommon to see marked improvement in symptoms during injection of vitamin B12. In particular, in the case of hypoxia and hypoglycemia, the disorder is caused by the ATP deficiency caused by it, and when the deficiency is compensated, the disorder is eliminated by improving the ATP deficiency. Therefore, as diagnosed in this case of Parkinson's disease, if hypoxanthine in the blood rises in the state of ATP deficiency and ATP enhancement occurs, it is considered that ATP deficiency is improved and the symptoms are rapidly improved. ..
（４）血液および尿中の臨床検査データの変化
結果を表３に示す。
血清尿酸値は３．２ｍｇ／ｄＬから０．７ｍｇ／ｄＬに低下した。特に、注目すべきは、基準値下限より低かった総蛋白の改善（６．６ｇ／ｄＬから７．３ｇ／ｄＬ）を始め、赤血球数の改善（３９８X１００００／μＬから４４７X１００００／μＬ）、血色素量の改善（１２．３ｇ／ｄＬから１３．５ｇ／ｄＬに）、ヘマトクリットの改善（３７．９％から４０．６％に）など、２週間で著明に改善したことである。これは、パーキンソン病の改善により全身状態が改善し、全身の栄養状態が改善したことを示す。同時に、総コレステロールも１９２ｍｇ／ｄＬから２３５ｍｇ／ｄＬへ上昇しているが、これも栄養状態の改善を示すと考えられる。ＬＤＬコレステロール（１１４ｍｇ／ｄＬから１４９ｍｇ／ｄＬへ）、ＨＤＬコレステロール（５１ｍｇ／ｄＬから６２ｍｇ／ｄＬへ）もともに上昇している。
なお、別に行った男性健常人１６人を対象としたフェブキソスタットとイノシンの併用投与の効果を確認した試験（ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０７４６４４）ではコレステロールの上昇は認められなかった。したがって、本試験によるコレステロールの上昇は総蛋白、赤血球数、血色素量、ヘマトクリットの上昇と同様に、本治療薬による直接の効果ではなく、本治療薬がパーキンソン病の症状を改善したため、全身状態が改善し、栄養状態が改善したことによる付随する効果と考えられる。
以上のように、フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりパーキンソン病の症状が明らかに改善した。
(4) Changes in clinical laboratory data in blood and urine Table 3 shows the results.
Serum uric acid levels decreased from 3.2 mg / dL to 0.7 mg / dL. Of particular note is the improvement of total protein (6.6 g / dL to 7.3 g / dL), which was lower than the lower limit of the reference value, the improvement of red blood cell count (398X10000 / μL to 447X10000 / μL), and the amount of hemoglobin. Improvements (from 12.3 g / dL to 13.5 g / dL) and improvement of hematocrit (from 37.9% to 40.6%) were markedly improved in 2 weeks. This indicates that the improvement of Parkinson's disease improved the general condition and the nutritional condition of the whole body. At the same time, total cholesterol also increased from 192 mg / dL to 235 mg / dL, which is also considered to indicate an improvement in nutritional status. Both LDL cholesterol (from 114 mg / dL to 149 mg / dL) and HDL cholesterol (from 51 mg / dL to 62 mg / dL) are also elevated.
In a separate study (PCT / JP2016 / 074444) that confirmed the effect of combined administration of febuxostat and inosin in 16 healthy male subjects, no increase in cholesterol was observed. Therefore, the increase in cholesterol in this study is not the direct effect of this drug, similar to the increase in total protein, red blood cell count, hemoglobin level, and hematocrit, but because this drug improved the symptoms of Parkinson's disease, the general condition was improved. It is considered to be an accompanying effect due to the improvement and the improvement of nutritional status.
As described above, the combined administration of febuxostat and inosin clearly improved the symptoms of Parkinson's disease.
〔実施例２〕臨床試験（２）
さらに、パーキンソン病患者１名に、本発明医薬を２週間投与し、パーキンソン症状の改善効果を再確認した。なお、評価は、ＵＰＤＲＳと医師所見による。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
７０歳の女性。身長１４９．３、体重５６．３、血圧１２１／７６であった。
５年前から歩行時に右手を振らなかったりするようになり、右手の動作もぎこちなくなり、歩行も小幅歩行になったとのことで、パーキンソン病と診断されて抗パーキンソン病薬を投与されていた。本試験開始前のパーキンソン症状の程度は、ヤール度の分類でＯＦＦ時でヤールII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。
本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分１」は、「１日量を１回に分けて」、「分３」は「１日量を３回に分けて」という意味である。
リピトール錠１０ｍｇ １錠 分１ 夕食後
メチコバール錠５００μｇ ３錠 分３ 毎食後
プロサイリン錠２０ ３錠 分３ 毎食後
メネシット配合錠１００ ６錠 分３ 毎食後
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ錠を１錠、イノシン５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
[Example 2] Clinical trial (2)
Furthermore, the drug of the present invention was administered to one Parkinson's disease patient for 2 weeks, and the effect of improving Parkinson's symptoms was reconfirmed. The evaluation is based on UPDRS and doctor's findings.
1. 1. Test method (1) Dosing subject and medication status before the start of the test A 70-year-old woman. He was 149.3 tall, weighed 56.3, and had blood pressure 121/76.
Five years ago, he began to not wave his right hand when walking, his right hand became awkward, and he became a narrow walker. He was diagnosed with Parkinson's disease and was receiving antiparkinson's disease drugs. The degree of Parkinson's symptomatology before the start of this test is Yar II degree when it is OFF according to the Yar degree classification.
The prescription (for one day) for the treatment of Parkinson's disease up to the start of this study is as follows.
The drug was continued to be taken during the study period. "
Lipitor Tablets 10
２．測定方法
（１）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）
実施例１に同じ。
2. Measurement method (1) Parkinson's disease unified scale (UPDRS)
Same as Example 1.
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始８日目
服用３日目から、服薬１時間後にかすかに吐き気がする。身体機能など変化なし。
（ｉｉ）試験開始１５日目
服薬後の吐き気はなくなった。左手の振戦がほぼ起きなくなった。
2. Test results (1) Examination findings The self-reported contents of the patients who visited the hospital and the findings of the doctors are as follows.
(I) 8th day after the start of the test From the 3rd day of administration, 1 hour after administration, nausea is faintly felt. No change in physical function.
(Ii) 15th day after the start of the test Nausea disappeared after taking the drug. The tremor of the left hand has almost disappeared.
（２）ＵＰＤＲＳの変化
結果を表４に示す。
「その１．精神機能、行動および気分に関する部分」では、変化なし、「その２．日常生活動作に関する部分」では、１２から４に、「その３．運動機能検査に関する部分」では、１５から０へ、「その４．治療の合併症に関する部分」では、３から１に著しく改善した。
(2) Changes in UPDRS The results are shown in Table 4.
No change in "
〔実施例３〕臨床試験（３）
さらに、パーキンソン病患者１名に、本発明医薬を２週間投与し、パーキンソン症状の改善効果を再確認した。なお、評価は、ＵＰＤＲＳと医師所見による。
１．試験方法
（１）投与対象および試験開始前の投薬状況
６１歳の女性。身長１５２．４、体重３８．６、血圧１１６／７４であった。
平成２２年頃から体の動きが悪くなった。右のほうが左より悪い。声が小さい、手の振るえが強いなどでパーキンソン病と診断されて抗パーキンソン病薬を投与されていた。症状は徐々に進行している。本試験開始前のパーキンソン症状の程度は、ヤール度の分類でＯＦＦ時でヤールIII度である。
本試験開始までのパーキンソン病治療のための処方（１日分）は、以下のとおりである。
本治療薬は本試験期間中も服用を継続した。「分１」は、「１日量を１回に分けて」、「分４」は「１日量を４回に分けて」という意味である。
ノウリアスト２０ ２錠 分１
メネシット配合錠１００ ４錠 分４
（２）本発明医薬及び投与スケジュール
フェブキソスタット２０ｍｇ錠を１錠、イノシン５００ｍｇ錠を１錠、１日２回（朝食後、夕食後）１４日間投与した。
[Example 3] Clinical trial (3)
Furthermore, the drug of the present invention was administered to one Parkinson's disease patient for 2 weeks, and the effect of improving Parkinson's symptoms was reconfirmed. The evaluation is based on UPDRS and doctor's findings.
1. 1. Test method (1) Administration subject and medication status before the start of the test A 61-year-old woman. He was 152.4 tall, weighed 38.6, and had blood pressure 116/74.
From around 2010, my body became sick. The right is worse than the left. He was diagnosed with Parkinson's disease due to his low voice and strong tremor, and was given an antiparkinson's disease drug. Symptoms are gradually progressing. The degree of Parkinson's symptomatology before the start of this test is Yar III degree when OFF in the classification of Yar degree.
The prescription (for one day) for the treatment of Parkinson's disease up to the start of this study is as follows.
The drug was continued to be taken during the study period. "
Nouriast 20 2
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(2) Drug of the present invention and administration schedule One febuxostat 20 mg tablet and one inosine 500 mg tablet were administered twice a day (after breakfast and after dinner) for 14 days.
２．測定方法
（１）パーキンソン病統一スケール（ＵＰＤＲＳ）
実施例１に同じ。
2. Measurement method (1) Parkinson's disease unified scale (UPDRS)
Same as Example 1.
２．試験結果
（１）診察所見
来院した患者の自己申告内容および医師の所見は次のとおりである。
（ｉ）試験開始８日目
服用開始の次の日から身体が軽くなった感じ。両手の振るえが改善した。消失したわけではない。
（ｉｉ）試験開始１５日目
１日の中で振戦の有る時間が少ない。だるさが楽になった。動くのには時間がかかる。今日より１週間前のほうが少しよかった気がする。しかし、本試験開始前より良い。服用を継続したいとのこと。
2. Test results (1) Examination findings The self-reported contents of the patients who visited the hospital and the findings of the doctors are as follows.
(I) 8th day after the start of the test I felt lighter from the day after the start of taking the drug. The tremor of both hands improved. It has not disappeared.
(Ii) 15th day of test start There is little time for tremor in the day. I feel less tired. It takes time to move. I think it was a little better a week ago than today. However, it is better than before the start of this test. He wants to continue taking it.
（２）ＵＰＤＲＳの変化
結果を表５に示す。
「その１．精神機能、行動および気分に関する部分」では、４から０に、「その２．日常生活動作に関する部分」では、２１から５に、「その３．運動機能検査に関する部分」では、３７から１４へ、「その４．治療の合併症に関する部分」では、７から２に著しく改善した。
(2) Changes in UPDRS The results are shown in Table 5.
"
〔製剤例１〕合剤の例
１錠あたり下記を含む経口投与用の合剤(錠剤タイプ)を製造した。
フェブキソスタット ２０ ｍｇ
イノシン ０．５ ｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
[Pharmaceutical Example 1] Example of a mixture A mixture (tablet type) for oral administration containing the following per tablet was produced.
Febuxostat 20 mg
Inosine 0.5 g
Pregelatinized starch (collapse bander) 70 mg
Silica microcrystalline cellulose (filler) 32.656 mg
Croscarmellose sodium (disintegrant) 10 mg
Magnesium stearate (lubricant) 0.8 mg
〔製剤例２〕キット剤の例
フェブキソスタットを含む下記Ａ．の組成の錠剤とイノシンを含む下記Ｂの組成の医薬を、それぞれ混ざらないように区切った同一袋に入れ、１回分を調整した。これを２回分すなわち１日分を同一の箱に梱包しキット剤を製造した。
Ａ．フェブキソスタット錠
フェブキソスタット ２０ ｍｇ
アルファ化デンプン（崩壊バンダー） ７０ ｍｇ
ケイ化微結晶セルロース（充填剤） ３２.６５６ ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤） １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ０.８ ｍｇ
Ｂ．イノシン
イノシン ０．５ ｇ
[Formulation Example 2] Example of kit agent The following A. including febuxostat. The tablets having the composition of the above and the medicine having the composition of B below containing inosine were placed in the same bag separated so as not to be mixed, and one dose was adjusted. Two doses, that is, one day's worth were packed in the same box to manufacture a kit agent.
A. Febuxostat Tablets Febuxostat 20 mg
Pregelatinized starch (collapse bander) 70 mg
Silica microcrystalline cellulose (filler) 32.656 mg
Croscarmellose sodium (disintegrant) 10 mg
Magnesium stearate (lubricant) 0.8 mg
B. Inosine Inosine 0.5 g
フェブキソスタットとイノシンの併用投与によりパーキンソン病の症状が著明に改善した。従って、Ａ）キサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンおよびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物と、を組み合わせがパーキンソン病の治療に有効である。
Ａ）とＢ）をそれぞれ単独の製剤として服用することも可能である。しかし、Ｂ）を単独で服用すると高尿酸血症を来すので有害であり、Ａ）とＢ）は同時に服用する必要があり、合剤がより望ましい。
The combined administration of febuxostat and inosin markedly improved the symptoms of Parkinson's disease. Thus, A) a xanthine oxidase / xanthine dehydrogenase inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and B) any one or more compounds selected from inosine, inosinic acid, hypoxanthine and their pharmaceutically acceptable salts. The combination of and is effective in treating Parkinson's disease.
It is also possible to take A) and B) as individual preparations. However, taking B) alone is harmful because it causes hyperuricemia, and A) and B) need to be taken at the same time, and a combination drug is more desirable.
Claims (4)
Ａ）フェブキソスタット、トピロキソスタット及びアロプリノールからなる群から選ばれるいずれか１以上の化合物
Ｂ）イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン及びそれらの薬学的に許容される塩から選ばれるいずれか１以上の化合物 A drug for improving Parkinson's symptoms, which is a combination of the following A) and B).
A) Any one or more compounds selected from the group consisting of febuxostat, topiroxostat and allopurinol B) Any one or more selected from inosine, inosinic acid, hypoxanthine and their pharmaceutically acceptable salts Compound
A drug for improving Parkinson's symptoms, which is a mixture or kit containing 10 to 80 mg of febuxostat and 0.5 to 4 g of inosine.
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