JP6853840B2 - Transdermal delivery system for peptides and related compounds - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチドを正に荷電した水溶性プロドラッグに移行させることによるペプチド及び関連化合物の経皮送達システム、及び人又は動物において、ペプチド及び関連化合物により治療可能な状態を治療する際のその医薬用途に関する。より具体的に言うと、本発明は、ペプチド及び関連化合物の速い浸透を可能にし、それらを経皮投与可能にするためにある。 The present invention relates to transdermal delivery systems for peptides and related compounds by transferring the peptides to positively charged water-soluble prodrugs, and for treating conditions in humans or animals that are treatable by the peptides and related compounds. Regarding pharmaceutical applications. More specifically, the present invention is to allow rapid penetration of peptides and related compounds so that they can be transdermally administered.
全てのペプチドはポリマーであり、結合してポリマーを作るモノマーはアミノ酸である。2〜50アミノ酸残基を含有する鎖は、集合的にペプチドと称される。もし鎖が50アミノ酸残基より多いならば、それらはタンパク質と呼ばれる。ペプチドは、全ての生物において莫大な種類の役割を果たしている。ペプチドホルモンは、ホルモンのうちの最も大きなグループである。特定され、合成されるペプチドホルモンの数は増え続けている。それらは、生命をコントロールするプロセスにおいて興味深い役割を有している。1ナノグラムの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(hyrotropin-releasing hormone)をマウスに注入すると、血液から甲状腺へのヨウ化物の取り込みを増大させる (R.L. Kisliuk, Principles of Medicinal Chemistry, 4th Ed., W.O. Foyeなど、Eds., Williams & Wilkins, 4th Ed. 1995, p.606)。タフトシン (Thr-Lys-Pro-Arg) は、食作用を刺激し、抗体依存性の細胞傷害性を促進し (V .A. Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41. 1, 1981)、脳及び小腸から単離されたMet-エンケファリン (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) は、同じ受容体と結合し、鎮痛作用を有するという点で、モルヒネが作用するように作用する (J.R.Jaffe及びW.R. Martin, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilmanなど、Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.481)。オキシトシン (Pierceなど、J. Biol. Chem. 199, 929, 1952)、バソプレシン (Kammなど、J. Am. Chem. Soc. 50, 573, 1928), アンジオテンシン (J.C. Garrison及びM.J. Peach, in Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Gilmanなど、Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.749)、ガストリン (P.C. Emson及びB.E.B. Sandberg, Annu, Rep. Med. Chem., 18, 31, 1983)、ソマトスタチン (A.V. Schallyなど、Annu. Rev. Biochem., 47, 89, 1978), ダイノルフィン (M.G. Weisskopfなど、Nature, 362, 423, 1993)、エンドセリン (A.M. Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493, 1992)、セクレチン (E. Jorper, Gastroenterology, 55, 157, 1968)、カルシトニン (M.V.L. Rayなど、Biotechnology, 11, 64, 1993)、インスリン (F. Sanger, Br. Med. Bull., 16. 183, 1960)、及びその他多くは、構造が推定されたペプチドであり、それらは多くの病気の治療のために使用される。 All peptides are polymers, and the monomers that bind to form polymers are amino acids. Chains containing 2 to 50 amino acid residues are collectively referred to as peptides. If the chains are more than 50 amino acid residues, they are called proteins. Peptides play a huge variety of roles in all living organisms. Peptide hormones are the largest group of hormones. The number of peptide hormones identified and synthesized continues to grow. They have an interesting role in the process of controlling life. When one nanogram of thyrotropin releasing hormone (hyrotropin-releasing hormone) is injected into mice, increase the uptake of iodide into the thyroid from the blood (RL Kisliuk, Principles of Medicinal Chemistry , 4 th Ed., Etc. WO Foye, Eds., Williams & Wilkins, 4 th Ed. 1995, p.606). Tuftsin (Thr-Lys-Pro-Arg) stimulates phagocytosis and promotes antibody-dependent cytotoxicity (VA Najjar, Mol. Cell. Biochem. 41. 1, 1981), brain and Met-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) isolated from the small intestine acts like morphine in that it binds to the same receptor and has an analgesic effect (JR Jaffe and WR Martin). , in Pharmacological Basis of Therapeutics, AG Gilman, et al., Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.481). Oxytocin (Pierce et al., J. Biol. Chem. 199, 929, 1952), Vasopressin (Kamm et al., J. Am. Chem. Soc. 50, 573, 1928), Angiotensin (JC Garrison and MJ Peach, in Pharmacological Basis of) Therapeutics, AG Gilman, et al., Eds., New York, Pergamon Press, 1990, p.749), Gastrin (PC Emson and BEB Sandberg, Annu, Rep. Med. Chem., 18, 31, 1983), Somatostatin (AV Schally) Etc., Annu. Rev. Biochem., 47, 89, 1978), Dynorfin (MG Weisskopf et al., Nature, 362, 423, 1993), Endoserin (AM Doherty, J. Med. Chem., 35, 1493, 1992) , Secretin (E. Jorper, Gastroenterology, 55, 157, 1968), Calcitonin (MVL Ray, etc., Biotechnology, 11, 64, 1993), Insulin (F. Sanger, Br. Med. Bull., 16. 183, 1960) , And many others are well-structured peptides, which are used for the treatment of many diseases.
残念ながら、ペプチド及び関連化合物は、タンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。ペプチドを経口的に服用すると、それらは数分で破壊される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。 Unfortunately, peptides and related compounds are rapidly proteolytically degraded by proteolytic enzymes. When peptides are taken orally, they are destroyed in minutes. In the case of injection, administration of the peptide is painful and often requires frequent and expensive visits to treat chronic symptoms.
薬物投与の一代替方法は、局所送達である。局所薬物送達は、いくつかの利点を有する。この方法は、肝臓及び消化管での初回通過代謝により引き起こされる薬物の不活性化を回避するのに役立つ。それは、全身に曝露されることなく、意図した作用部位に、適切な濃度の薬物の局所的な送達を供給し得る。Fishman(Fishman; Robert, 米国特許第7,052,715号明細書)は、経口薬物治療と関連した追加的な課題を指摘した。それは、疼痛又は炎症のある末端部を効果的に治療するためには、血流中で達成されなければならない濃度レベルが、有意でなければならないということである。これらのレベルはしばしば、疼痛又は損傷のある特定部位を正確に標的とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Yeagerは、男性の勃起不全の治療を目的にPGE1を送達するため、浸透エンハンサーを使用することを試みた(Yeager, James L. 米国特許第6,693,135号明細書)。Susan Milosovichらは、テストステロニル−4−ジメチルアミノブチラート塩酸塩(testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate.HCl)(TSBH)を設計し、調製した。これは、親油性部分及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第3級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ(TSBH)は、薬物(TS)それ自体よりも〜60倍速く人の皮膚を通して拡散することを見出した[Susan Milosovichなど、J. Pharm. Sci., 82,227(1993)]。 An alternative method of drug administration is local delivery. Topical drug delivery has several advantages. This method helps to avoid drug inactivation caused by first-pass metabolism in the liver and gastrointestinal tract. It can provide local delivery of the appropriate concentration of drug to the intended site of action without systemic exposure. Fishman (Fishman; Robert, US Pat. No. 7,052,715) pointed out additional challenges associated with oral drug treatment. That is, the concentration level that must be achieved in the bloodstream must be significant in order to effectively treat the painful or inflamed end. These levels are often much higher than those required if it is possible to accurately target a particular site of pain or injury. Yeager attempted to use an osmotic enhancer to deliver PGE 1 for the treatment of male erectile dysfunction (Yeager, James L. US Pat. No. 6,693,135). Susan Milosovich et al. Designed and prepared testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate.HCl (TSBH). It has a lipophilic moiety and a tertiary amine group that is present in a protonated form at physiological pH. They found that prodrugs (TSBH) spread through human skin up to 60 times faster than the drug (TS) itself [Susan Milosovich et al., J. Pharm. Sci., 82, 227 (1993)].
ペプチドは、全ての生物において莫大な種類の役割を果たしており、それらは多くの病気の治療のために使用される。
残念ながら、ペプチド及び関連化合物は、タンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。ペプチドを経口的に服用すると、それらは数分で破壊される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。
Peptides play a huge variety of roles in all living organisms and they are used for the treatment of many diseases.
Unfortunately, peptides and related compounds are rapidly proteolytically degraded by proteolytic enzymes. When peptides are taken orally, they are destroyed in minutes. In the case of injection, administration of the peptide is painful and often requires frequent and expensive visits to treat chronic symptoms.
本発明は、ペプチド及び関連化合物の新規な正荷電プロドラッグの調製、並びにそれらの医薬用途に関する。ペプチド及び関連化合物のプロドラッグは、次式の構造1を有する。
式中、XはO、S、又はNHを表し、X1又はXnはCO、SO、SO2、PO(OR)、NO、又は何もないことを表し、Zn又はZn1はH、CH3、C2H5、C3H7、CF3、C2F5、又はC3F7を表し、Rnはアミノ酸の脂肪族側鎖、アミノ酸のヒドロキシル−若しくは硫黄含有側鎖、アミノ酸の芳香族側鎖、アミノ酸のアミノ、イミダゾリル、若しくはクアニジノ(quanidino)基含有側鎖、又はアミノ酸のカルボキシル若しくはカルボキサミド基含有側鎖のいずれか一つ、H、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Yx1、Yx2、又はYnはH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は以下の基、
ペプチド又は関連化合物のこれらのプロドラッグをデザインするための原則は、以下の通りである。1.プロドラッグは、親油性部分及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護された(monoprotected)クアニジノ基(親水性部分)を有していなければならない。2.ペプチドの全てのプロドラッグは1つ又は2つだけ(好ましくは1つ)の、生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有するべきである。3.第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基は、N末端、C末端、又はペプチドの側鎖であり得る。N末端又はC末端部分が好ましい。4.ペプチドを親油性にするために、カルボキシル基、アミノ基、グアニジン基又は他の親水性基は、アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールエステル又はアミド基で保護され得る。 The principles for designing these prodrugs of peptides or related compounds are as follows. 1. 1. Prodrugs are primary, secondary or tertiary amine groups, quanidino groups, or monoprotected quanidino groups (hydrophilic) that are present in a lipophilic moiety and in a protonated form at physiological pH. Must have a sex part). 2. All prodrugs of peptides have only one or two (preferably one) primary, secondary or tertiary amine groups, quanidino groups, which are present in protonated form at physiological pH. Alternatively, one should have a protected quanidino group (hydrophilic moiety). 3. 3. The primary, secondary or tertiary amine group, quanidino group, or one protected quanidino group can be the N-terminal, C-terminal, or side chain of the peptide. The N-terminal or C-terminal portion is preferable. 4. To make the peptide lipophilic, carboxyl groups, amino groups, guanidine groups or other hydrophilic groups can be protected with alkyl, aryl, or heteroaryl esters or amide groups.
以下のものはこれらのプロドラッグの例である。
式中、RはH、分枝鎖若しくは直鎖、-(CH2)n-であってn=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……、アリール又はヘテロアリール残基を表し、X4、X5、X6、X7、X8、又はX9はCO、SO2、PO(OR)、NO、又は何もないことを表し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、又はR9はH、O、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基を表し、A-はCl-、Br-、F-、I-、AcO-、シトラート、又はいずれの陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10であり、Arはフェニル、2’−ナフチル、4−ヨードフェニル、又は他のアリール若しくはヘテロアリール残基を表し、全てのR、-(CH2)n-又は-(CH2)m-基は分枝鎖若しくは直鎖であり、C、H、O、S、又はN原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよく、いずれのCH2基はO、S又はNHと置換されてもよい。 In the formula, R is H, branched or straight chain,-(CH 2 ) n- , and n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., Represents an aryl or heteroaryl residue, where X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , or X 9 represents CO, SO 2 , PO (OR), NO, or nothing, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , or R 9 are any of alkyl, alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues having H, O, 1-12 carbon atoms. one, aryl or heteroaryl residue, a - is Cl -, Br -, F - , I -, AcO -, citrate, or represents any anion, n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 and Ar represents phenyl, 2'-naphthyl, 4-iodophenyl, or other aryl or heteroaryl residue, all R,-(CH 2). ) N -or-(CH 2 ) m -groups are branched or linear, may contain C, H, O, S, or N atoms and have single, double, and triple bonds. Either CH 2 group may be substituted with O, S or NH.
薬物吸収は、胃腸管からであろうと他の部位からであろうと、薬物が分子形で障壁膜を横断して通過することを必要とする。薬物は初めに溶解しなければならず、もし薬物が望ましい生物薬剤的性質を有しているならば、高濃度の領域から低濃度の領域へと膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入るだろう。全ての生物学的膜は、主要な構成成分として脂質を含有している。膜形成について主要な役割を果たしている分子は、全てホスファート含有高極性頭基(head group)を有し、たいていの場合、2つの高疎水性炭化水素尾部(tail)を有している。膜は2分子膜であり、その2つの親水性頭基は、両側にある水性領域へと外側を向いている。非常に親水性な薬物(ほとんどのペプチド)は膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性な薬物はそれらの類似性のため膜の一部として疎水性層に留まり、それ故に内側にある細胞質ゾルに能率的に入ることができないだろう。 Drug absorption requires the drug to cross the barrier membrane in molecular form, whether from the gastrointestinal tract or elsewhere. The drug must first dissolve, and if the drug has the desired biopharmaceutical properties, it crosses the membrane from the high concentration region to the low concentration region, blood circulation or the body. Will go into circulation. All biological membranes contain lipids as a major constituent. Molecules that play a major role in membrane formation all have a phosphate-containing highly polar head group, often with two highly hydrophobic hydrocarbon tails. The membrane is a bimolecular membrane, the two hydrophilic head groups facing outward to the aqueous regions on either side. Very hydrophilic drugs (most peptides) cannot cross the hydrophobic layer of the membrane, and very hydrophobic drugs remain in the hydrophobic layer as part of the membrane due to their similarity, which Therefore, it will not be possible to efficiently enter the inner cytosol.
本発明の目的は、膜及び皮膚障壁を通してのそれらの浸透率を増大させることによって、ペプチド及び関連化合物を経皮投与(局所適用)可能にすることである。ペプチド及び関連化合物のこれらの新規なプロドラッグは、共通して2つの構造的特徴を有している。すなわち、これらは、(親油性のアルコールを使用してカルボキシル基を保護し、親油性の酸を使用してアミノ、ヒドロキシル、若しくはグアニジン基、又はペプチドの他の親水性基を保護することにより形成され得る)親油性部分、及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級又は第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有している。膜障壁を通して能率的に通過するためには、このような親水性親油性バランスが必要とされる[Susan Milosovichなど、J. Pharm. Sci., 82,227(1993)]。正に荷電されたアミノ基は薬物の溶解性を大きく増大させ、親油性部分は、プロドラッグが親油性の膜及び皮膚障壁に入るのに役立つだろう。これらの新規なプロドラッグは、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルのような投与形態で経皮投与されると、皮膚表面の水分中に直ちに溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。 An object of the present invention is to allow transdermal administration (topical application) of peptides and related compounds by increasing their permeability through membranes and skin barriers. These novel prodrugs of peptides and related compounds have two structural features in common. That is, they are formed by (using a lipophilic alcohol to protect the carboxyl group and using a lipophilic acid to protect an amino, hydroxyl, or guanidine group, or other hydrophilic group of the peptide. (Possible) lipophilic moieties, and primary, secondary or tertiary amine groups, quanidino groups, or one protected quanidino groups (hydrophilic moieties) that are present in a protonated form at physiological pH. have. Such a hydrophilic lipophilic balance is required for efficient passage through the membrane barrier [Susan Milosovich et al., J. Pharm. Sci., 82, 227 (1993)]. Positively charged amino groups greatly increase the solubility of the drug, and the lipophilic moiety will help the prodrug enter the lipophilic membrane and skin barrier. These novel prodrugs will dissolve immediately in the water on the skin surface when administered transdermally in dosage forms such as solutions, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels. The positive charge on the amino group of these prodrugs will combine with the negative charge on the phosphate head group of the membrane. Therefore, the local concentration on the outside of the membrane will be very high, facilitating the passage of these prodrugs from the high concentration region to the low concentration region. When these prodrugs enter the membrane, the hydrophilic moiety will push the prodrug into the cytosol, which is a semi-liquid concentrated aqueous solution or suspension.
いくつかのプロドラッグの人の皮膚を通しての浸透率を、修正フランツ(Franz)細胞を使用することにより試験管内で測定した。修正フランツ細胞は前大腿部及び後大腿部のヒト皮膚組織(厚さ360〜400μm)から単離した。受容液(receiving fluid)は生理食塩水中2%ウシ血清アルブミン2mlからなり、600rpmで撹拌した。時間に対する、皮膚に浸透するこれらのプロドラッグ及びそれらの親薬物の累積量を特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。pH7.4ホスファート緩衝液(0.2M)2mL中、いつくかのプロドラッグ及びペプチドの10%溶液からなるドナーを使用して得た結果を図1に示す。人の皮膚を通して拡散する、Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、HC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg(Ac)-Trp-Lys-NH2.HCl、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Ala(2-ナフチル)-Arg-Trp-Lys-NH2.HCl、Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-D-Phe(4-I)-Arg-Trp-Lys-NH2、及びH-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OHに対して、0.52 mg、0.55 mg、0.46 mg、0.34 mg、0.50 mg、0.60 mg、0.001 mg、0.001 mg、0.001 mg、及び0.001 mg/cm2/hという明白な流速値を計算した。本結果は、プロドラッグは、ペプチド及び関連化合物よりも340〜600倍速く人の皮膚を通して拡散するということを示す。本結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正電荷は、薬物が膜又は皮膚障壁を横断して通過することにおいて非常に重要な役割を有していることを示す。 Penetration of some prodrugs through human skin was measured in vitro using modified Franz cells. Modified Franz cells were isolated from human skin tissue (thickness 360-400 μm) in the anterior and posterior thighs. The receiving fluid consisted of 2 ml of 2% bovine serum albumin in saline and stirred at 600 rpm. Cumulative amounts of these prodrugs and their parent drugs that penetrate the skin over time were measured by specific high performance liquid chromatography. Results obtained using a donor consisting of a 10% solution of some prodrug and peptide in 2 mL of pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M) are shown in FIG. Ac-Tyr (Ac) -Gly-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .HC1, HC1. (CH 3 ) 2 NCH 2 CH 2 CH 2 that diffuses through human skin CO-Tyr (Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 , Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys- OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl, cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-D-Phe (4-I) -Arg (Ac) -Trp-Lys-NH 2 .HCl, cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-D-Ala (2-naphthyl) -Arg-Trp-Lys-NH 2 .HCl, Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg ( diAc)-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl, Ac-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH, Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg -Trp-Lys-OH, Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-D-Phe (4-I) -Arg-Trp-Lys-NH 2 , and H-Val-Pro-Gly-Pro -Calculate explicit flow velocity values of 0.52 mg, 0.55 mg, 0.46 mg, 0.34 mg, 0.50 mg, 0.60 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, and 0.001 mg / cm 2 / h for Arg-OH. did. The results show that prodrugs diffuse through human skin 340-600 times faster than peptides and related compounds. The results show that the positive charge on the dialkylaminoethyl group has a very important role in the passage of the drug across the membrane or skin barrier.
良いプロドラッグは、血漿中ですぐに変化して薬物それ自体に戻るべきである。本発明におけるペプチドのプロドラッグは、ヒト血漿中、良い収率で非常に速く変化して親ペプチドに戻り得る。全血1ml中、Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC120mgを37℃で30分間インキュベートした。混合物をHPLCにより解析した。3%のAc-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、2%のAc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HC1、8%のAc-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、60%のH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、27%の他の副生成物(アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド)を観測した。HC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3に対して、5%のHC1.(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、6%の(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2CH2CH3、10%の(CH3)2NCH2CH2CH2CO-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、55%のH-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH、及び24%の他の副生成物を観測した。シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClに対して、4%のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl、8%のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(Ac)-Trp-Lys-OH、10%のシクロ(1,6)-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、45%のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH、33%の他の副生成物を観測した。本結果は、ペプチドのプロドラッグのほとんどが変化して親ペプチドに戻り、従って、ペプチドの経皮送達システムは成功であるということを示す。
A good prodrug should change quickly in plasma and return to the drug itself. The peptide prodrugs in the present invention can change very quickly in human plasma in good yield to return to the parent peptide. A
エンテロスタチン[Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR)、Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR)及びAla-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR)]は、トリプシン開裂(tryptic cleavage)後のプロコリパーゼのNH2末端に由来するペンタペプチドであり、腸−脳(gut-brain)ペプチドのファミリーに属する。それらは脂肪摂取を調整し、肥満治療のために使用されてもよい (Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5(4): 360-72及びSorhede M, Mei J, Erlanson-Albertsson C. , J Physiol. 87:273-275,1993)。H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OHを一晩中飢えさせたOsborne-Mendelラットに腹腔内投与した場合、食物摂取の用量依存的な減少をもたらした。この摂食抑制は、ラットが高脂肪食を与えられた場合に観察されたが、高炭水化物、低脂肪食を与えられたラットにおいては観察されなかった (Okada S.など、Physiol Behav., 1991 Jun; 49(6): 1185-9)。暗いときに始まる(dark-onset)給餌時間の初めにおいて、ラットの背中に適用される水0.5ml中、5mg/kgのAc-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClを、ラット(n=5)に経皮投与した (n=5 それぞれ、食物を提示されて一晩中絶食したラットと随時食物を与えられたラットの両方)。
脂肪摂取のこの選択的な抑制が観察された。
Enterostatin [Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) and Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)] is a tryptic cleavage. It is a pentapeptide derived from the NH 2 terminal of the later procolipase and belongs to the family of intestinal-brain peptides. They may regulate fat intake and be used for the treatment of obesity (Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5 (4): 360-72 and Sorhe de M, Mei J, Erlanson. -Albertsson C., J Physiol. 87: 273-275, 1993). Intraperitoneal administration of H-Val-Pro-Asp-Pro-Arg-OH to overnight starved Osborne-Mendel rats resulted in a dose-dependent reduction in food intake. This suppression of feeding was observed when rats were fed a high-fat diet, but not in rats fed a high-carbohydrate, low-fat diet (Okada S., et al., Physiol Behav., 1991). Jun; 49 (6): 1185-9). At the beginning of the dark-onset feeding time, 5 mg / kg of Ac-Val-Pro-Asp (OEt)-Pro-Arg (diAc)-in 0.5 ml of water applied to the rat back. OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .HCl was transdermally administered to rats (n = 5) (n = 5 respectively, given food and fasted overnight and occasional food). Both rats).
This selective suppression of fat intake was observed.
メラノコルチンIIは環状ラクタムペプチド、シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OHである。それは、男性及び女性の性機能障害を治療するための、Palatinの(AMEX:PTN)新規な薬剤候補である。まず第一に、メラノコルチンアゴニストと呼ばれる治療の新規な分類において、メラノコルチンIIは、現在利用できるED薬において見られる心臓血管系への作用なしに、勃起不全(ED)及び女性の性機能障害を治療するのに有効である見込みを示した。メラノコルチンIIは、直接的に血管系に関係するよりむしろ、中枢神経系に関係するメカニズムを通して作用する。結果として、それは、現在利用できる製品を超える顕著な安全性及び有効性という利点を提供し得る。本発明の新規なプロドラッグは、非常に高い割合(〜0.3〜0.5mg/h/cm2)で人の皮膚を通して拡散し得、ほとんど副作用のない、勃起不全を治療する又は女性の性的刺激を増強する方法を提供し得る。pH7.0ホスファート緩衝液(0.1M)0.2ml中、2mg/kgのシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl(ペプチドA)及びシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO2)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl(ペプチドB)を、1日に1回、5日間、雄ラット(30匹)の背中に適用した。結果、ペプチドA又はペプチドBが与えられたラットでは、それが与えられなかったラットに比べて、勧誘(solicitation)において、ペプチドAでは5倍の増加、ペプチドBでは6倍の増加を示し、交尾において、ペプチドAとペプチドBの両方とも3倍の増加を示した。pH7.0ホスファート緩衝液(0.1M)0.2ml中、同量のシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl(ペプチドA)及びシクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(NO2)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl(ペプチドB)を、1日に1回、5日間、雄ラット(30匹)と雌ラット(30匹)の両方の背中に適用した場合、その結果、ペプチドA又はペプチドBが与えられたラットでは、それが与えられなかったラットに比べて、勧誘において6倍の増加を示し、交尾において5倍の増加を示した。 Melanocortin II is a cyclic lactam peptide, cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH. It is Palatin's (AMEX: PTN) new drug candidate for the treatment of sexual dysfunction in men and women. First of all, in a new classification of treatments called melanocortin agonists, melanocortin II treats erectile dysfunction (ED) and female sexual dysfunction without the cardiovascular effects seen in currently available ED drugs. Showed the prospect of being effective in doing so. Melanocortin II acts through mechanisms related to the central nervous system rather than directly related to the vascular system. As a result, it may offer significant safety and efficacy advantages over currently available products. The novel prodrugs of the present invention can spread through human skin at very high rates (~ 0.3-0.5 mg / h / cm 2 ) and treat erectile dysfunction with few side effects or in women. It may provide a method of enhancing sexual stimulation. 2 mg / kg cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys-OCH 2 CH 2 in 0.2 ml of pH 7.0 phosphate buffer (0.1 M) N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl (Peptide A) and Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (NO 2 )-Trp-Lys-OCH 2 CH 2 N (CH 2) CH 3 ) 2. HCl (Peptide B) was applied to the backs of male rats (30 animals) once a day for 5 days. As a result, rats given peptide A or peptide B showed a 5-fold increase in peptide A and a 6-fold increase in peptide B in solicitation compared to rats not given it, and mating. Both peptide A and peptide B showed a 3-fold increase in. In 0.2 ml of pH 7.0 phosphate buffer (0.1 M), the same amount of cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl (Peptide A) and Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (NO 2 )-Trp-Lys-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH) 3 ) 2. When HCl (Peptide B) is applied to the backs of both male rats (30 animals) and female rats (30 animals) once a day for 5 days, the result is peptide A or peptide B. The rats given the syrup showed a 6-fold increase in solicitation and a 5-fold increase in mating compared to the rats not given it.
オピオイドペプチド、例えば、Met-エンケファリン(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH)、Leu-エンケファリン(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH)、H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL、H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OHなどは、モルヒネ様鎮痛作用を発揮する。酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。HCl.H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2(CH2)4CH3(10mg/kg、B)、Ac-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH2CH2N(CH2CH3).HCl(10mg/kg、C)、及びHCl.H-Tyr(Ac)-D-Ala-Gly-Phe-Met(O)-OL(10mg/kg、D)を、酢酸溶液を投与する30分前にマウスの頸部に経皮投与した。グループAは対照群である。結果を表1に示す。
表1.エンケファリン及び関連化合物のプロドラッグによるライジング抑制率
本結果は、ペプチドプロドラッグを使用する経皮送達システムは、肥満及び疼痛の治療、並びに男性及び女性の性機能障害の治療に対して非常によく作用する、ということを示す。
Opioid peptides such as Met-enkephalin (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-enkephalin (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala -Gly-N-Me-Phe-Met (O) -OL, H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH, etc. exert a morphine-like analgesic effect. The number of writhing that occurred when the acetic acid solution was administered intraperitoneally to the mice was counted, and the suppression rate based on the control group was calculated. HCl.H-Tyr (Ac) -D-Ala-Gly-Phe-Leu-OCH 2 (CH 2 ) 4 CH 3 (10 mg / kg, B), Ac-Tyr (Ac) -D-Ala-Gly-Phe -Leu-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) .HCl (10 mg / kg, C), and HCl.H-Tyr (Ac) -D-Ala-Gly-Phe-Met (O) -OL (10 mg) / Kg, D) was transdermally administered to the neck of the mouse 30 minutes before administration of the tyrosine solution. Group A is a control group. The results are shown in Table 1.
Table 1. Rising inhibition rate by prodrugs of enkephalin and related compounds
The results show that transdermal delivery systems using peptide prodrugs work very well in the treatment of obesity and pain, as well as in the treatment of male and female sexual dysfunction.
ペプチド及び関連化合物は非常に親水性であり、皮膚膜障壁に浸透することができない。ペプチドを経口的に服用すると、ペプチド及び関連化合物は、消化管内で、数分でタンパク質分解酵素により急速にタンパク質分解される。注射の場合、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性症状を治療するために頻繁で金のかかる来院が必要とされる。ペプチドのプロドラッグが皮膚に局所適用されると、それらは皮膚の水分中に直ちに溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、皮膚膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。 Peptides and related compounds are highly hydrophilic and cannot penetrate the skin barrier. When the peptide is taken orally, the peptide and related compounds are rapidly proteolytically degraded in the gastrointestinal tract by proteolytic enzymes in minutes. In the case of injection, administration of the peptide is painful and often requires frequent and expensive visits to treat chronic symptoms. When the peptide prodrugs are applied topically to the skin, they will dissolve immediately in the skin's waters. The positive charge on the amino group of these prodrugs will combine with the negative charge on the phosphate head group of the skin membrane. Therefore, the local concentration on the outside of the membrane will be very high, facilitating the passage of these prodrugs from the high concentration region to the low concentration region. As these prodrugs enter the membrane, the hydrophilic moiety will push the prodrug into the cytosol.
構造1で表される化合物は、標準的なペプチド合成プロトコルにより調製され得る。構造4−Cで表されるシクロペプチド及び関連化合物の調製では、標準的なペプチド合成プロトコルによりペプチド鎖は合成され得、リシンの側鎖は2−、又は4−Pyoc保護基により保護され、ペプチドの環化は樹脂上で行われた。
The compound represented by
本発明におけるこれらのペプチド及び関連化合物のプロドラッグは、親油性部分及び親水性部分(生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在するアミン基)を有する。これらのプロドラッグの正に荷電したアミノ基は2つの優れた利点を有する。第一に、プロドラッグを水中に溶解させる。すなわち、これらの新規なプロドラッグが、液体、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルのような投与形態で経皮投与されるとき、これらは直ちに、皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分における水分と混合するだろう。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。プロドラッグの(親油性アルキル基で極性基を修飾することによる)親油性部分は、薬物が皮膚膜に入るのに役立つだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中にプロドラッグを押し込むだろう。皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分での短い残留のため、プロドラッグは、皮膚、眼、生殖器部、口、鼻、又は身体の他の部分に痒み、ヒリヒリ感又は痛みを引き起こさないだろう。実験結果は、40%を超えるプロドラッグが、数分で変化して親ペプチドに戻ったということを示す。プロドラッグは、容易に血液脳関門に浸透しさえし得る。ペプチド及び関連化合物の経皮送達システムは、ペプチドホルモンを医薬的に使用できるようにし得る。これらのプロドラッグを経皮投与することのもう一つの大きな利点は、特に子供への、薬物投与がいっそう容易になるだろうということである。 The prodrugs of these peptides and related compounds in the present invention have lipophilic and hydrophilic moieties (amine groups present in protonated form at physiological pH). The positively charged amino groups of these prodrugs have two excellent advantages. First, the prodrug is dissolved in water. That is, when these novel prodrugs are transdermally administered in dosage forms such as liquids, sprays, lotions, ointments, emulsions or gels, they are immediately administered to the skin, eyes, genitals, mouth, nose, or. Will mix with water in other parts of the body. Second, the positive charge on the amino groups of these prodrugs will combine with the negative charge on the phosphate head groups of the membrane. Therefore, the local concentration on the outside of the membrane will be very high, facilitating the passage of these prodrugs from the high concentration region to the low concentration region. The lipophilic portion of the prodrug (by modifying the polar group with a lipophilic alkyl group) will help the drug enter the skin membrane. When these prodrugs enter the membrane, the hydrophilic moiety will push the prodrug into the cytosol, which is a semi-liquid concentrated aqueous solution or suspension. Prodrugs itch and tingle on the skin, eyes, genitals, mouth, nose, or other parts of the body due to short residues on the skin, eyes, genitals, mouth, nose, or other parts of the body. Or will not cause pain. Experimental results show that over 40% of the prodrugs changed in minutes and returned to the parent peptide. Prodrugs can even easily penetrate the blood-brain barrier. A transdermal delivery system for peptides and related compounds may allow peptide hormones to be used pharmaceuticalally. Another major advantage of transdermal administration of these prodrugs is that they will be easier to administer, especially to children.
(最良の形態)
Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
1.H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2の調製
Z-Arg-OH30.8gをアセトン500ml中に溶解した。20%NaOH200mlを反応混合物に加えた。無水酢酸40gを反応混合物に一滴ずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル500mlで抽出した。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチル溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Z-Arg(diAc)-OH、30g)をアセトニトリル300ml中に溶解した。混合物を氷水浴で0℃にまで冷却した。N,N−ジエチルアミノエタノール12g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22gを反応混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、溶液を蒸発させて乾燥した。残留物を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。酢酸エチル溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×500ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥する。残留物[Z-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2、28g]をメタノール300ml中に溶解した。10%Pd/C2gを溶液に加えた。混合物を水素下、室温で10時間撹拌した。Pd/Cを濾過により除去した。溶液を蒸発させて乾燥した。H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)222gを得た。
(Best form)
Ac-Val-Pro-Asp (OEt) -Pro-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. Preparation of
30.8 g of Z-Arg-OH was dissolved in 500 ml of acetone. 200 ml of 20% NaOH was added to the reaction mixture. 40 g of acetic anhydride was added to the reaction mixture drop by drop. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated. The residue was extracted with 500 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water (3 x 100 ml). The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate. The ethyl acetate solution was evaporated and dried. The residue (Z-Arg (diAc) -OH, 30 g) was dissolved in 300 ml of acetonitrile. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice water bath. 12 g of N, N-diethylaminoethanol, 2 g of 4-dimethylaminopyridine, and 22 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide were added to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature overnight. The solids were removed by filtration and the solution was evaporated to dryness. The residue was extracted with ethyl acetate (2 x 250 ml). The ethyl acetate solution was washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 500 ml) and water (3 x 100 ml). The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate. Evaporate the solution and dry. The residue [Z-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , 28 g] was dissolved in 300 ml of methanol. 10% Pd / C 2g was added to the solution. The mixture was stirred under hydrogen at room temperature for 10 hours. Pd / C was removed by filtration. The solution was evaporated and dried. To obtain a H-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (
2.Boc-Asp(OEt)-Pro-OSuの調製
L-プロリン15gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びBoc-Asp(OEt)-OSu36gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Boc-Asp(OEt)-Pro-OH)25g及びN−ヒドロキシスクシンイミド11gをジクロロメチレン(dichloromethlene)300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド16gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu28gを得た。
2. Preparation of Boc-Asp (OEt) -Pro-OSu
15 g of L-proline was dissolved in 300 ml of 10% sodium bicarbonate. 150 ml of acetone and 36 g of Boc-Asp (OEt) -OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was washed with ether (1 x 300 ml). 500 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer. The pH of the mixture was adjusted to 2.4-2.5 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water (3 x 300 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 25 g of the residue (Boc-Asp (OEt) -Pro-OH) and 11 g of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 300 ml of dichloromethlene. The mixture was cooled to 0 ° C. 16 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The solids were removed by filtration. The dichloromethane solution was washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 200 ml) and water (3 x 200 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 28 g of Boc-Asp (OEt) -Pro-OSu was obtained.
3.H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFAの調製
H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)222gを5%NaHCO3300ml中に溶解した。アセトン150ml中のBoc-Asp(OEt)-Pro-OSu24gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸250mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA32gを得た。
3. 3. Preparation of H-Asp (OEt) -Pro- Arg (diAc) -
Were dissolved H-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (
4.Ac-Val-Pro-OSuの調製
L-プロリン15gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-VaI-OSu26gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Ac-Val-Pro-OH)20g及びN−ヒドロキシスクシンイミド11gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド16gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間、及び室温で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Val-Pro-OSu20gを得た。
4. Preparation of Ac-Val-Pro-OSu
15 g of L-proline was dissolved in 300 ml of 10% sodium bicarbonate. 150 ml of acetone and 26 g of Ac-VaI-OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was washed with ether (1 x 300 ml). 500 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer. The pH of the mixture was adjusted to 2.4-2.5 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water (3 x 300 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 20 g of residue (Ac-Val-Pro-OH) and 11 g of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 300 ml of dichloromethylene. The mixture was cooled to 0 ° C. 16 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. The solids were removed by filtration. The dichloromethane solution was washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 200 ml) and water (3 x 200 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 20 g of Ac-Val-Pro-OSu was obtained.
5.Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
H-Asp(OEt)-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA31gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Val-Pro-OSu15gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。有機層を水(3×100ml)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン(50ml)中HClガス3.5gを溶液に加える。固形物を集め、エーテル(3×50ml)で洗浄する。乾燥後、所望の吸湿性生成物20gを得た。水中での溶解性:150mg/ml、元素分析:C39H66ClN9O11、分子量:872.45、計算% C: 53.69; H: 7.62; Cl: 4.06; N: 14.45; O: 20.17、実測% C: 53.61; H: 7.67; Cl: 4.10; N: 14.40, O: 20.22、MS: m/e: 836.4; m/e+1: 836.4。
5. Preparation of Ac-Val-Pro-Asp (OEt) -Pro-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl
Were dissolved H-Asp (OEt) -Pro- Arg (diAc) -
(発明の形態)
Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
1.H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFAの調製
Boc-Met-OH25gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を氷水浴で0℃にまで冷却した。N,N−ジエチルアミノエタノール12g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22gを反応混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×500ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥する。残留物[Boc-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2、30g]をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸250mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌する。溶液を蒸発させて乾燥した。H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA26gを得た。
(Form of invention)
Ac-Tyr (Ac) -Gly-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. Preparation of
25 g of Boc-Met-OH was dissolved in 300 ml of dichloromethane. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice water bath. 12 g of N, N-diethylaminoethanol, 2 g of 4-dimethylaminopyridine, and 22 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide were added to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature overnight. The solids were removed by filtration and the dichloromethylene solution was washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 500 ml) and water (3 x 100 ml). The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate. Evaporate the solution and dry. The residue [Boc-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , 30 g] was dissolved in 250 ml of dichloromethane. 250 ml of trifluoroacetic acid is added to the mixture and the mixture is stirred for 30 minutes. The solution was evaporated and dried. H-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .TFA 26 g was obtained.
2.Boc-Gly-Phe-OSuの調製
L-フェニルアラニン20gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びBoc-Gly-OSu28gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Boc-Gly-Phe-OH)22g及びN−ヒドロキシスクシンイミド10gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド15gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Gly-Phe-OSu25gを得た。
2. Preparation of Boc-Gly-Phe-OSu
20 g of L-phenylalanine was dissolved in 300 ml of 10% sodium bicarbonate. 150 ml of acetone and 28 g of Boc-Gly-OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was washed with ether (1 x 300 ml). 500 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer. The pH of the mixture was adjusted to 2.4-2.5 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water (3 x 300 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 22 g of residue (Boc-Gly-Phe-OH) and 10 g of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 300 ml of dichloromethylene. The mixture was cooled to 0 ° C. 15 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The solids were removed by filtration. The dichloromethane solution is washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 200 ml) and water (3 x 200 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 25 g of Boc-Gly-Phe-OSu was obtained.
3.H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFAの調製
H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA25gを5%NaHCO3300ml中に溶解した。アセトン150ml中のBoc-Gly-Phe-OSu22gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸200mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA25gを得た。
3. 3. Preparation of H-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .TFA
H-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .TFA 25 g was dissolved in 300 ml of 5% NaHCO 3. 22 g of Boc-Gly-Phe-OSu in 150 ml of acetone was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 500 ml of ethyl acetate was added to the mixture. The ethyl acetate solution was washed with water (3 x 100 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. The residue was dissolved in 250 ml of dichloromethane. 200 ml of trifluoroacetic acid was added to the mixture and the mixture was stirred for 30 minutes. The mixture was evaporated and dried. H-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .TFA 25 g was obtained.
4.Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSuの調製
L-グリシン11gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Tyr(Ac)-OSu36gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Ac-Tyr(Ac)-Gly-OH)28g及びN−ヒドロキシスクシンイミド13gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド18gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Tyr(Ac)-Gly-OSu20gを得た。
4. Preparation of Ac-Tyr (Ac) -Gly-OSu
11 g of L-glycine was dissolved in 300 ml of 10% sodium bicarbonate. 150 ml of acetone and 36 g of Ac-Tyr (Ac) -OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was washed with ether (1 x 300 ml). 500 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer. The pH of the mixture was adjusted to 2.4-2.5 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water (3 x 300 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 28 g of the residue (Ac-Tyr (Ac) -Gly-OH) and 13 g of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 300 ml of dichloromethylene. The mixture was cooled to 0 ° C. 18 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The solids were removed by filtration. The dichloromethane solution is washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 200 ml) and water (3 x 200 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 20 g of Ac-Tyr (Ac) -Gly-OSu was obtained.
5.Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
H-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA24gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Tyr(Ac)-Gly-OSu15gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。有機層を水(3×100ml)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン(50ml)中HClガス3.5gを溶液に加える。固形物を集め、エーテル(3×50ml)で洗浄する。乾燥後、所望の吸湿性生成物18gを得た。水中での溶解性:200mg/ml、元素分析:C37H53ClN6O9S、分子量:793.37、計算% C: 56.01; H: 6.73; Cl: 4.47; N: 10.59; O: 18.15; S: 4.04、実測% C: 55.96; H: 6.76; Cl: 4.52; N: 10.54, O: 18.19; S: 4.03、MS: m/e: 757.4; m/e+1: 758.4。
5. Preparation of Ac-Tyr (Ac) -Gly-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl
H-Gly-Phe-Met-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 .TFA 24 g was dissolved in 300 ml of 10% sodium bicarbonate. 150 ml of acetone and 15 g of Ac-Tyr (Ac) -Gly-OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 500 ml of ethyl acetate was added to the mixture. The organic layer is washed with water (3 x 100 ml). The ethyl acetate layer was dried over sodium sulfate. Remove sodium sulphate by filtration. Add 3.5 g of HCl gas in dioxane (50 ml) to the solution. The solids are collected and washed with ether (3 x 50 ml). After drying, 18 g of the desired hygroscopic product was obtained. Solubility in water: 200 mg / ml, Elemental analysis: C 37 H 53 ClN 6 O 9 S, Molecular weight: 793.37, Calculated% C: 56.01; H: 6.73; Cl: 4.47; N: 10.59; O: 18.15; S : 4.04, measured% C: 55.96; H: 6.76; Cl: 4.52; N: 10.54, O: 18.19; S: 4.03, MS: m / e: 757.4; m / e + 1: 758.4.
Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
1.Boc-Gly-Pro-OSuの調製
L-プロリン15gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びBoc-Gly-OSu27.2gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物(Boc-Gly-Pro-OH)21g及びN−ヒドロキシスクシンイミド11gをジクロロメチレン300ml中に溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド17gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で1時間撹拌した。固形物を濾過により除去した。ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×200ml)及び水(3×200ml)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Boc-Gly-Pro-OSu23gを得た。
Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. Preparation of
15 g of L-proline was dissolved in 300 ml of 10% sodium bicarbonate. 150 ml of acetone and 27.2 g of Boc-Gly-OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was washed with ether (1 x 300 ml). 500 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer. The pH of the mixture was adjusted to 2.4-2.5 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water (3 x 300 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 21 g of residue (Boc-Gly-Pro-OH) and 11 g of N-hydroxysuccinimide were dissolved in 300 ml of dichloromethylene. The mixture was cooled to 0 ° C. 17 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The solids were removed by filtration. The dichloromethane solution is washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 200 ml) and water (3 x 200 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 23 g of Boc-Gly-Pro-OSu was obtained.
2.H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFAの調製
H-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)222gを5%NaHCO3300ml中に溶解した。アセトン150ml中のBoc-Gly-Pro-OSu20gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。酢酸エチル溶液を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。溶液を蒸発させて乾燥した。残留物をジクロロメチレン250ml中に溶解した。トリフルオロ酢酸250mlを混合物に加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥した。H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA28gを得た。
2. Preparation of H-Gly-Pro-Arg ( diAc) -
Were dissolved H-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (
3.Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
H-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA26gを10%重炭酸ナトリウム300ml中に溶解した。アセトン150ml及びAc-Val-Pro-OSu15gを反応混合物に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸エチル500mlを混合物に加えた。有機層を水(3×100ml)で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。ジオキサン(50ml)中HClガス3.5gを溶液に加える。固形物を集め、エーテル(3×50ml)で洗浄した。乾燥後、所望の吸湿性生成物18gを得た。水中での溶解性:150mg/ml、元素分析:C35H60ClN9O9、分子量:786.36、計算% C: 53.46; H: 7.69; Cl: 4.51; N: 16.03; O: 18.31、実測% C: 53.43; H: 7.73; Cl: 4.55; N: 16.01, O: 18.29、MS: m/e: 750.4; m/e+1: 751.4。
3. 3. Preparation of Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg (diAc) -OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. HCl
Were dissolved H-Gly-Pro-Arg ( diAc) -
シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製
1.Ac-Nle-Asp(OFm)-OHの調製
H-Asp(OFm)-OH.TFA43g及びAc-Nle-OSu27gをアセトン300ml中に懸濁した。5%NaHCO3300mlを反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をエーテル(1×300ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを水層に加えた。混合物のpHを氷冷した3NHClで2.4〜2.5に調整した。酢酸エチル層を集め、水(3×300ml)で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を蒸発させて乾燥した。Ac-Nle-Asp(OFm)-OH42gを得た。
Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. Preparation of
43 g of H-Asp (OFm) -OH.TFA and 27 g of Ac-Nle-OSu were suspended in 300 ml of acetone. 300 ml of 5% NaHCO 3 was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was washed with ether (1 x 300 ml). 500 ml of ethyl acetate was added to the aqueous layer. The pH of the mixture was adjusted to 2.4-2.5 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water (3 x 300 ml). The organic solution was dried over sodium sulfate. The solution was evaporated and dried. 42 g of Ac-Nle-Asp (OFm) -OH was obtained.
2.Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OHの調製
H-Lys(4-Pyoc)-OHを参考文献(H. Kunz及びS. Birnbach, Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz及びR. Barthels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 22, 783, 1983)に従って調製した。H-Lys(4-Pyoc)-OH33gを5%NaHCO3300ml中に懸濁した。アセトン300ml及びFmoc-Trp-OSu52gを反応混合物に加えた。混合物を室温で一晩中撹拌した。混合物をエーテル(1×500ml)で洗浄した。酢酸エチル500mlを混合物に加え、混合物のpHを氷冷した3NHClで2.2〜2.3に調整する。酢酸エチル層を集め、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を蒸発させて乾燥した。Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH55gを得た。
2. Preparation of Fmoc-Trp-Lys (4-Pyoc) -OH
References to H-Lys (4-Pyoc) -OH (H. Kunz and S. Birnbach, Tetrahedron Lett., 25, 3567, 1984; H. Kunz and R. Barthels, Angew. Chem., Int. Ed. Engl ., 22, 783, 1983). 33 g of H-Lys (4-Pyoc) -OH was suspended in 300 ml of 5% NaHCO 3. 300 ml of acetone and 52 g of Fmoc-Trp-OSu were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was washed with ether (1 x 500 ml). 500 ml of ethyl acetate is added to the mixture and the pH of the mixture is adjusted to 2.2-2.3 with ice-cooled 3NHCl. The ethyl acetate layer was collected and washed with water. The organic solution was dried over sodium sulfate. The organic solution was evaporated and dried. Fmoc-Trp-Lys (4-Pyoc) -OH 55g was obtained.
3.シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OHの調製
Wang樹脂100gをDMF700 ml中に懸濁した。Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH50g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及びN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド12g。混合物を室温で一晩中撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Fmoc-Arg(diAc)-OH48g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Fmoc-Phe-OH39g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Fmoc-His(Fmoc)-OH60g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。20%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を30分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、Ac-Nle-Asp(OFm)-OH60g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。ペプチドの(peptided)樹脂をDMF700 ml中に懸濁した。MeI50gを反応混合物に加えた。混合物を室温で1時間、及び50℃で1時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。30%ピペリジン700 mlを樹脂に加えた。混合物を60分間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。DMF700 ml、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール13g、トリエチルアミン35 ml、及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム38gを樹脂に加えた。混合物を室温で10時間撹拌した。樹脂を濾過により集め、DMF(3×400 ml)、メタノール(3×400 ml)、及びジクロロメチレン(3×400 ml)で洗浄した。トリフルオロ酢酸500mlを樹脂に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、溶液を蒸発させて乾燥する。残留物をエーテル(3×100 ml)で洗浄した。
3. 3. Preparation of Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys-OH
100 g of Wang resin was suspended in 700 ml of DMF. Fmoc-Trp-Lys (4-Pyoc) -OH 50 g, 1-hydroxybenzotriazole 13 g, 4-dimethylaminopyridine 2 g, and N, N'-diisopropylcarbodiimide 12 g. The mixture was stirred at room temperature overnight. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 700 ml of 20% piperidine was added to the resin. The mixture was stirred for 30 minutes. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). DMF 700 ml, Fmoc-Arg (diAc) -OH 48 g, 1-hydroxybenzotriazole 13 g, triethylamine 35 ml, and O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium 38 g Was added to the resin. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 700 ml of 20% piperidine was added to the resin. The mixture was stirred for 30 minutes. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). DMF 700 ml, Fmoc-Phe-OH 39 g, 1-hydroxybenzotriazole 13 g, triethylamine 35 ml, and O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium 38 g as resin added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 700 ml of 20% piperidine was added to the resin. The mixture was stirred for 30 minutes. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). DMF 700 ml, Fmoc-His (Fmoc) -OH 60 g, 1-hydroxybenzotriazole 13 g, triethylamine 35 ml, and O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium 38 g Was added to the resin. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 700 ml of 20% piperidine was added to the resin. The mixture was stirred for 30 minutes. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). DMF 700 ml, Ac-Nle-Asp (OFm) -OH 60 g, 1-hydroxybenzotriazole 13 g, triethylamine 35 ml, and O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluro 38 g of nium was added to the resin. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). The peptide (peptided) resin was suspended in 700 ml of DMF. 50 g of MeI was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 50 ° C. for 1 hour. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 700 ml of 30% piperidine was added to the resin. The mixture was stirred for 60 minutes. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 700 ml of DMF, 13 g of 1-hydroxybenzotriazole, 35 ml of triethylamine, and 38 g of O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium were added to the resin. The mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The resin was collected by filtration and washed with DMF (3 x 400 ml), methanol (3 x 400 ml), and dichloromethane (3 x 400 ml). 500 ml of trifluoroacetic acid was added to the resin and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resin is removed by filtration and the solution is evaporated to dry. The residue was washed with ether (3 x 100 ml).
4.シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HClの調製 シクロ(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OH10gをDMF300ml中に溶解した。混合物を氷水浴で0℃にまで冷却した。N,N−ジエチルアミノエタノール12g、4−ジメチルアミノピリジン2g、及び1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド22gを反応混合物に加えた。反応混合物を0℃で1時間、及び室温で一晩中撹拌する。固形物を濾過により除去し、ジクロロメチレン溶液を5%重炭酸ナトリウム(1×500ml)及び水(3×100ml)で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジオキサン(20ml)中2gのHClを溶液に加えた。固形物を集め、エーテル(3×30ml)で洗浄した。生成物8gを得た。 4. Cyclo (1,6) -Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys-OCH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. Preparation of HCl Cyclo (1,6) -Ac -Nle-Asp-His-Phe-Arg (diAc) -Trp-Lys-OH 10 g was dissolved in 300 ml of DMF. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice water bath. 12 g of N, N-diethylaminoethanol, 2 g of 4-dimethylaminopyridine, and 22 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide were added to the reaction mixture. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature overnight. The solids were removed by filtration and the dichloromethylene solution was washed with 5% sodium bicarbonate (1 x 500 ml) and water (3 x 100 ml). The ethyl acetate solution was dried over sodium sulfate. 2 g of HCl in dioxane (20 ml) was added to the solution. Solids were collected and washed with ether (3 x 30 ml). 8 g of product was obtained.
構造1で表されるプロドラッグは、容易に皮膚膜に浸透し得る。ペプチド及び関連化合物の経皮送達システムは、人又は動物における多くの疾患、例えば、関節リウマチ及び変形性関節症に由来する疼痛、熱、男性の勃起不全、女性の性機能障害、全身血圧、降圧コントロール(hypotensive control)、血小板凝集の抑制、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖能(reproduction)、受精能(fertility)などの治療において、ペプチドホルモンを有用にし得る。
The prodrug represented by
本発明の態様として、例えば、以下のものがある。
1.次式の構造1で表される化合物であって、
2.構造1中、Rn、Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5、又はRxn基がC、H、O、S、又はN原子を含むか、又は単結合、二重結合、若しくは三重結合を有する、上記1に記載の化合物。
3.構造1中、CH2基がO、S若しくはNHと置換されている、上記1に記載の化合物。
4.構造1中、アミノ酸がL−型若しくはD−型である、上記1に記載の化合物。
5.構造1中、配列中の1種以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸、又はアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール残基のいずれか一つにより置換されている、上記1に記載の化合物。
6.構造1中、ペプチド鎖上のアミノ酸のアミノ及びカルボキシル基がラクタムブリッジを形成しホモデティックな環状ペプチドを形成している、上記1に記載の化合物。
7.構造1中、アミノ酸のチオール基がジスルフィドブリッジを形成しヘテロデティックな環状ペプチドを形成している、上記1に記載の化合物。
8.前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、上記1に記載の化合物。
As aspects of the present invention, for example, there are the following.
1. 1. It is a compound represented by the
2. In
3. 3. The compound according to 1 above, wherein the CH 2 group is substituted with O, S or NH in the
4. The compound according to 1 above, wherein the amino acid in the
5. The above 1 above, wherein in the
6. The compound according to 1 above, wherein in the
7. The compound according to 1 above, wherein in the
8. The anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate compound according to
9.ペプチドのプロドラッグの経皮送達組成物であって、前記プロドラッグは、親油性部分及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、又はクアニジノ基若しくは1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有し、前記プロドラッグは、1つ又は2つだけの、生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、又はクアニジノ基若しくは1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有することを特徴とする経皮送達組成物。
10.第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基が、N末端、C末端、又はペプチドの側鎖である、上記9に記載の経皮送達組成物。
11.ペプチドを親油性にするために、カルボキシル基、アミノ基、グアニジン基又は他の親水性基が、アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールエステル、又はアミド基で保護されている、上記9に記載の経皮送達組成物。
9. A transdermal delivery composition of a prodrug of a peptide, wherein the prodrug is a primary, secondary or tertiary amine group, or a primary, secondary or tertiary amine group that is present in a protonated form at the lipophilic moiety and physiological pH. The primary, second, having a quanidino group or one protected quanidino group (hydrophilic moiety), said prodrug is present in only one or two, protonated form at physiological pH. A transdermal delivery composition comprising a tertiary or tertiary amine group, or a quanidino group or one protected quanidino group (hydrophilic moiety).
10. 9. The transdermal delivery composition according to 9 above, wherein the primary, secondary or tertiary amine group, quanidino group, or one protected quanidino group is the N-terminal, C-terminal, or side chain of the peptide. Stuff.
11. 9. Transdermal according to 9 above, wherein the carboxyl group, amino group, guanidine group or other hydrophilic group is protected with an alkyl, aryl, or heteroaryl ester, or amide group in order to make the peptide lipophilic. Delivery composition.
12.次式の構造2−Cで表される化合物。
13.構造2−C中、アミノ酸がL−型若しくはD−型であるか、R、R1、R2、R3、R4、又はR5基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、上記12に記載の化合物。
14.前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、上記12に記載の化合物。
15.歯痛、頭痛、炎症、熱、癌、月経困難症、又は急性片頭痛に由来する疼痛を治療するための薬剤の製造のための、上記12に記載の化合物の使用。
12. A compound represented by the structure 2-C of the following formula.
13. In structure 2-C, amino acids are L- or D-type, or R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or R 5 groups contain C, H, O, S, or N atoms. 12. The compound according to 12 above, which comprises, has a single bond, a double bond or a triple bond, or has two CH groups substituted with O, S or NH.
14. The anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate The compound according to above 12.
15. Use of the compounds according to 12 above for the manufacture of agents for treating pain resulting from toothache, headache, inflammation, fever, cancer, dysmenorrhea, or acute migraine.
16.次式の構造3−Cで表される化合物。
17.構造3−C中、アミノ酸がL−型若しくはD−型であるか、R1、R2、又はR3基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、上記16に記載の化合物。
18.前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、上記16に記載の化合物。
19.歯痛、頭痛、炎症、熱、癌、月経困難症、又は急性片頭痛に由来する疼痛を治療するための薬剤の製造のための、上記16に記載の化合物の使用。
16. A compound represented by the structure 3-C of the following formula.
17. In structure 3-C, amino acids are L- or D-type, R 1 , R 2 , or R 3 groups contain C, H, O, S, or N atoms, or single bonds, two. 16. The compound according to 16 above, which has a double bond or a triple bond, or has two CH groups substituted with O, S or NH.
18. The anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate, the compound according to the above 16.
19. Use of the compounds according to 16 above for the manufacture of agents for treating pain resulting from toothache, headache, inflammation, fever, cancer, dysmenorrhea, or acute migraine.
20.次式の構造4−Cで表される化合物。
21.構造4−C中、アミノ酸がL−型若しくはD−型であるか、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、又はR9基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、上記20に記載の化合物。
22.前記Ar基が、フェニル、2’−ナフチル又は4−ヨードフェニルである、上記20に記載の化合物。
23.男性の勃起不全、女性の性機能障害、又は皮膚病を治療するための薬剤の製造のための、上記20に記載の化合物の使用。
24.前記皮膚病が、白皮症である、上記23に記載の使用。
20. A compound represented by the structure 4-C of the following formula.
21. In the structural 4-C, or the amino acid is L- type or the D-, R, R 1, R 2 ,
22. The compound according to 20 above, wherein the Ar group is phenyl, 2'-naphthyl or 4-iodophenyl.
23. Use of the compounds according to 20 above for the manufacture of agents for treating erectile dysfunction in men, sexual dysfunction in women, or skin diseases.
24. 23. The use according to 23 above, wherein the skin disease is albinism.
25.次式の構造5−Cで表される化合物。
26.構造5−C中、R、R1、R2、R3、R4、R5、又はR6基がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、上記25に記載の化合物。
27.前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、上記25に記載の化合物。
28.肥満を治療するための薬剤の製造のための、上記25に記載の化合物の使用。
29.上記20に記載の構造4−Cで表されるシクロペプチドを調製する方法であって、ペプチド鎖が標準的なペプチド合成プロトコルにより合成され、リシンの側鎖が2−,又は4−Pyoc保護基により保護され、ペプチドの環化が樹脂上で行われる方法。
25. A compound represented by the structure 5-C of the following formula.
26. In structure 5-C, R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , or R 6 groups contain C, H, O, S, or N atoms, or are single or double bonded. Alternatively, the compound according to 25 above, which has a triple bond or has two CH groups substituted with O, S or NH.
27. The anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate, the compound according to the above 25.
28. Use of the compounds according to 25 above for the manufacture of agents for treating obesity.
29. The method for preparing a cyclopeptide represented by the structure 4-C according to 20 above, wherein the peptide chain is synthesized by a standard peptide synthesis protocol, and the side chain of lysine is a 2- or 4-Pyoc protecting group. A method in which peptide cyclization is carried out on a resin, protected by.
30.上記1に記載の構造1で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、ペプチドにより治療可能な状態を治療するための医薬組成物。
31.経口投与又は経皮投与される、上記30に記載の医薬組成物。
32.前記ペプチドにより治療可能な状態が、緑内障、高眼圧症、男性の勃起不全、女性の性機能障害、全身血圧、堕胎、降圧コントロール、血小板凝集の抑制、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖能、受精能、及び肥満からなる群から選択される、上記30に記載の医薬組成物。
33.身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、上記30に記載の医薬組成物。
34.人又は動物において、ペプチド治療可能な状態を治療するための、上記1に記載の構造1で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
35.包帯又はパッチである、上記34に記載の経皮治療応用システム。
36.活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、上記34に記載の経皮治療応用システム。
30. A pharmaceutical composition for treating a condition treatable by a peptide in a human or an animal, which comprises the compound represented by the
31. The pharmaceutical composition according to 30 above, which is orally or transdermally administered.
32. Conditions that can be treated with the peptide include glaucoma, ocular hypertension, erectile dysfunction in men, sexual dysfunction in women, systemic blood pressure, obesity, antihypertensive control, suppression of platelet aggregation, lung disease, digestive disorders, inflammation, shock, 30. The pharmaceutical composition according to 30 above, which is selected from the group consisting of fertility, fertility, and obesity.
33. 30. The pharmaceutical composition according to 30 above, which is transdermally administered to a part of the body in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel.
34. A transdermal therapeutic application system comprising a matrix layer containing a compound represented by the
35. The transdermal therapeutic application system according to 34 above, which is a bandage or patch.
36. 34. The transdermal therapeutic application system according to 34 above, which is an active substance storage and has a permeable bottom surface facing the skin.
1−2.次式の構造1で表される化合物であって、
2−2.ペプチド及び関連化合物の経皮送達システムのデザインであって、ペプチド又は関連化合物のこれらのプロドラッグをデザインするための原則は、1.プロドラッグは、親油性部分及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有していなければならず、2.ペプチドの全てプロドラッグは1つ又は2つだけ(好ましくは1つ)の、生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基(親水性部分)を有するべきである。3.第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基は、N末端、C末端、又はペプチドの側鎖であり得、N末端又はC末端部分が好ましく、4.ペプチドを親油性にするために、カルボキシル基、アミノ基、グアニジン基又は他の親水性基は、アルキル、アリール、若しくはヘテロアリールエステル又はアミド基で保護され得る。
1-2. It is a compound represented by the
2-2. In the design of transdermal delivery systems for peptides and related compounds, the principles for designing these prodrugs of peptides or related compounds are: Prodrugs are primary, secondary or tertiary amine groups, quanidino groups, or one protected quanidino groups (hydrophilic moieties) that are present in a lipophilic moiety and in a protonated form at physiological pH. Must have 2. All of the peptides have only one or two (preferably one) prodrugs, primary, secondary or tertiary amine groups, quantino groups, or groups present in protonated form at physiological pH. One should have a protected quanidino group (hydrophilic moiety). 3. 3. The primary, secondary or tertiary amine group, quanidino group, or one protected quanidino group can be the N-terminal, C-terminal, or side chain of the peptide, preferably the N-terminal or C-terminal moiety. 4. To make the peptide lipophilic, carboxyl groups, amino groups, guanidine groups or other hydrophilic groups can be protected with alkyl, aryl, or heteroaryl esters or amide groups.
3−2.次式の構造2−Cで表される化合物、及び歯痛、頭痛、関節炎、他の炎症性、熱、癌、月経困難症、及び急性片頭痛に由来する疼痛を治療するためのそれらの使用。
4−2.次式の構造3−Cで表される化合物、及び歯痛、頭痛、関節炎、他の炎症性、熱、癌、月経困難症、及び急性片頭痛に由来する疼痛を治療するためのそれらの使用。
4-2. Compounds represented by structure 3-C of the following formula, and their use for treating pain resulting from toothache, headache, arthritis, other inflammatory, fever, cancer, dysmenorrhea, and acute migraine.
5−2.次式の構造4−Cで表される化合物、及び男性の勃起不全、女性の性機能障害、白皮症、及び他の皮膚病を治療するためのそれらの使用。
6−2.次式の構造5−Cで表される化合物、及び肥満を治療するためのそれらの使用。
6-2. Compounds represented by structure 5-C of the following formula, and their use for treating obesity.
7−2.上記5−2に記載の構造4−Cで表されるシクロペプチド及び関連化合物を調製する方法であって、ペプチド鎖が標準的なペプチド合成プロトコルにより合成され得、リシンの側鎖が2−,又は4−Pyoc保護基により保護され、ペプチドの環化が樹脂上で行われる方法。
8−2.上記1−2に記載の、構造1で表される化合物、又は少なくとも構造1で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、ペプチド及び関連化合物により治療可能な状態を治療するために、経口投与又は経皮投与可能である化合物又は組成物であって、前記状態が、緑内障又は高眼圧症、男性の勃起不全及び女性の性機能障害、全身血圧、堕胎、降圧コントロール、血小板凝集の抑制、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖能、受精能、肥満などを含むが、これに限定されるものではない化合物又は組成物。
9−2.人又は動物において、ペプチド及び関連化合物治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に(溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で)経皮投与することにより、上記1−2に記載の、構造1で表される化合物、又は少なくとも構造1で表される化合物を活性成分として含む組成物の治療有効血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
10−2.人又は動物において、ペプチド及び関連化合物治療可能な状態を治療するための、上記1−2に記載の、構造1で表される化合物、又は少なくとも構造1で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、ペプチド及び関連化合物が絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、ペプチド及び関連化合物の副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
7-2. A method for preparing a cyclopeptide and related compounds represented by the structure 4-C according to the above 5-2, wherein the peptide chain can be synthesized by a standard peptide synthesis protocol, and the side chain of lysine is 2-, Alternatively, a method in which the peptide is protected by a 4-Pyoc protecting group and the cyclization of the peptide is carried out on the resin.
8-2. A composition comprising the compound represented by the
9-2. A method of treating a therapeutic condition of a peptide and related compounds in humans or animals, described above by transdermal administration (in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel) to a part of the body. The method according to 1-2, which comprises delivering a therapeutically effective plasma level of a composition comprising the compound represented by
10-2. Peptides and related compounds in humans or animals Compositions containing, as an active ingredient, the compound represented by
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕次式の構造1で表される化合物であって、
式中、XはO、S、又はNHを表し、X1又はXnはCO、SO、SO2、PO(OR)、NO、又は何もないことを表し、Zn又はZn1はH、CH3、C2H5、C3H7、CF3、C2F5、又はC3F7を表し、Rnはアミノ酸の脂肪族側鎖、アミノ酸のヒドロキシル若しくは硫黄含有側鎖、アミノ酸の芳香族側鎖、アミノ酸のアミノ、イミダゾリル、若しくはクアニジノ基含有側鎖、又はアミノ酸のカルボキシル若しくはカルボキサミド基含有側鎖のいずれか一つ、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Yx1又はYx2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は以下の基、
又は何もないことを表し、YnはH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は以下の基、
又は何もないことを表し、Rx1又はRx2はH、O、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Rx3、Rx4、又はRxnはH、O、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、Rx5はHを表し、A-は陰イオンを表し、n=2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、全てのR基は分枝鎖若しくは直鎖である化合物であって、該化合物はペプチドのプロドラッグであり、親油性部分及び生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する1つ又は2つの第1級、第2級若しくは第3級アミン基、クアニジノ基、又は1つが保護されたクアニジノ基を有する親水性部分を有し、前記生理学的pHにおいてプロトン化された形態で存在する第1級、第2級若しくは第3級アミン基が、以下の基、
である化合物。
〔2〕構造1中、配列中の1種以上のアミノ酸残基が非天然アミノ酸、又はアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリール残基のいずれか一つにより置換されている、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕構造1中、ペプチド鎖上のアミノ酸のアミノ及びカルボキシル基がラクタムブリッジを形成しホモデティックな環状ペプチドを形成しているか、又はアミノ酸のチオール基がジスルフィドブリッジを形成しヘテロデティックな環状ペプチドを形成している、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕次式の構造2−Cで表される化合物。
式中、Rは分枝鎖若しくは直鎖、又は-(CH2)n-であってn=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、アリール又はヘテロアリール残基を表し、XはCO、SO、SO2、又は何もないことを表し、X1はCH3SCH2CH2、CH3SOCH2CH2、又は(CH3)2CHCH2を表し、X2はH、CH3又はCF3を表し、X3はH、CH3、C2H5、又はCF3を表し、R1、R2、R4、又はR5はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、R3はHを表し、A-は陰イオンを表し、全てのR、又は-(CH2)n-基は分枝鎖若しくは直鎖である。
〔5〕歯痛、頭痛、炎症、熱、癌、月経困難症、又は急性片頭痛に由来する疼痛を治療するための薬剤の製造のための、前記〔4〕に記載の化合物の使用。
〔6〕次式の構造3−Cで表される化合物。
式中、R1又はR2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、R3はH又はCH3を表し、A-は陰イオンを表し、全てのR基は分枝鎖若しくは直鎖である。
〔7〕歯痛、頭痛、炎症、熱、癌、月経困難症、又は急性片頭痛に由来する疼痛を治療するための薬剤の製造のための、前記〔6〕に記載の化合物の使用。
〔8〕次式の構造4−Cで表される化合物。
式中、Rは分枝鎖若しくは直鎖、-(CH2)n-であってn=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10、アリール又はヘテロアリール残基を表し、X4、X5、X6、X7、X8、又はX9はCO、SO2、PO(OR)、NO、又は何もないことを表し、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、又はR9はH、O、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、R3はHを表し、Arはアリール若しくはヘテロアリール残基を表し、A-は陰イオンを表し、全てのR、又は-(CH2)n-基は分枝鎖若しくは直鎖である。
〔9〕男性の勃起不全、女性の性機能障害、又は皮膚病を治療するための薬剤の製造のための、前記〔8〕に記載の化合物の使用。
〔10〕前記皮膚病が、白皮症である、前記〔9〕に記載の使用。
〔11〕前記〔8〕に記載の構造4−Cで表されるシクロペプチドを調製する方法であって、ペプチド鎖が標準的なペプチド合成プロトコルにより合成され、リシンの側鎖が2−,又は4−Pyoc保護基により保護され、ペプチドの環化が樹脂上で行われる方法。
〔12〕前記〔1〕に記載の構造1で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、緑内障、高眼圧症、男性の勃起不全、女性の性機能障害、全身血圧、堕胎、降圧コントロール、血小板凝集の抑制、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖能、受精能、及び肥満からなる群から選択されるペプチドにより治療可能な状態を治療するための医薬組成物。
〔13〕経口投与又は経皮投与される、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔15〕人又は動物において、緑内障、高眼圧症、男性の勃起不全、女性の性機能障害、全身血圧、堕胎、降圧コントロール、血小板凝集の抑制、肺疾患、消化器疾患、炎症、ショック、生殖能、受精能、及び肥満からなる群から選択されるペプチド治療可能な状態を治療するための、前記〔1〕に記載の構造1で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
〔16〕包帯又はパッチである、前記〔15〕に記載の経皮治療応用システム。
〔17〕活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、前記〔15〕に記載の経皮治療応用システム。
〔18〕構造1、2−C、3−C又は4−C中、Rn、Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rxn、R、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、又はR9基がC、H、O、S、又はN原子を含むか、又は単結合、二重結合、若しくは三重結合を有する、前記〔1〕、〔4〕、〔6〕又は〔8〕に記載の化合物。
〔19〕構造1、2−C、3−C又は4−C中、CH2基がO、S若しくはNHと置換されている、前記〔1〕、〔4〕、〔6〕又は〔8〕に記載の化合物。
〔20〕構造1、2−C、3−C又は4−C中、アミノ酸がL−型若しくはD−型である、前記〔1〕、〔4〕、〔6〕又は〔8〕に記載の化合物。
〔21〕前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、前記〔1〕、〔4〕、〔6〕又は〔8〕に記載の化合物。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1'〕次式の構造2−Cで表される化合物。
式中、Rは分枝鎖若しくは直鎖、-(CH2)n-であってn=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…、アリール又はヘテロアリール残基を表し、XはCO、SO、SO2、又は何もないことを表し、X1はCH3SCH2CH2、CH3SOCH2CH2、又は(CH3)2CHCH2を表し、X2はH、CH3又はCF3を表し、X3はH、CH3、C2H5、又はCF3を表し、R1、R2、R3、R4、又はR5はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…であり、全てのR、-(CH2)n-又は-(CH2)m-基は分枝鎖若しくは直鎖である。
〔2'〕アミノ酸がL−型若しくはD−型であるか、R、R1、R2、R3、R4、又はR5がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、前記〔1'〕に記載の化合物。
〔3'〕前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、前記〔1'〕に記載の化合物。
〔4'〕歯痛、頭痛、炎症、熱、癌、月経困難症、及び急性片頭痛から選択される少なくとも1種の疾患に由来する疼痛を治療するための薬剤の製造のための、前記〔1'〕に記載の化合物の使用。
〔5'〕次式の構造3−Cで表される化合物。
式中、R1又はR2はH、1〜12炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、アリール又はヘテロアリール残基、又は何もないことを表し、R3はH又はCH3を表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10…であり、全てのR、-(CH2)n-又は-(CH2)m-基は分枝鎖若しくは直鎖である。
〔6'〕アミノ酸がL−型若しくはD−型であるか、R1、R2、又はR3がC、H、O、S、若しくはN原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はCH2基がO、S若しくはNHと置換されている、前記〔5'〕に記載の化合物。
〔7'〕前記陰イオンが、Cl-、Br-、F-、I-、AcO-、又はシトラートである、前記〔5'〕に記載の化合物。
〔8'〕歯痛、頭痛、炎症、熱、癌、月経困難症、及び急性片頭痛から選択される少なくとも1種の疾患に由来する疼痛を治療するための薬剤の製造のための、前記〔5'〕に記載の化合物の使用。
〔9'〕経口投与又は経皮投与での人又は動物におけるペプチド治療可能な状態の治療における使用のための、前記〔1'〕〜〔3'〕及び〔5'〕〜〔7'〕のいずれか1項に記載の化合物、又は前記〔1'〕〜〔3'〕及び〔5'〕〜〔7'〕のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む組成物。
〔10'〕人又は動物におけるペプチド治療可能な状態の治療における使用のための、前記〔1'〕〜〔3'〕及び〔5'〕〜〔7'〕のいずれか1項に記載の化合物、又は前記〔1'〕〜〔3'〕及び〔5'〕〜〔7'〕のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む組成物であって、該化合物又は該組成物が溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態である、前記化合物又は前記組成物。
〔11'〕人又は動物におけるペプチド治療可能な状態の治療における使用のための経皮治療応用システムであって、前記〔1'〕〜〔3'〕及び〔5'〕〜〔7'〕のいずれか1項に記載の化合物、又は前記〔1'〕〜〔3'〕及び〔5'〕〜〔7'〕のいずれか1項に記載の化合物を活性成分として含む組成物を含む、前記システム。
〔12'〕活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチである、前記〔11'〕に記載のシステム。
〔13'〕皮膚に面する透過性底面を有する活性物質貯蔵庫を有することを特徴とする、前記〔11'〕又は〔12'〕に記載のシステム。
〔14'〕放出の割合を制御し、ペプチド及び関連化合物が絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、ペプチド及び関連化合物の副作用を減少させることを可能にする制御手段を更に含む、前記〔11'〕〜〔13'〕のいずれか1項に記載のシステム。
〔15'〕以下の構造2、構造3、構造4、構造7、構造8、構造9及び構造10から選択される少なくとも1種のプロドラッグ。
Another aspect of the present invention may be as follows.
[1] A compound represented by the
In the formula, X represents O, S, or NH, X 1 or X n represents CO, SO, SO 2 , PO (OR), NO, or nothing, and Z n or Z n 1 represents H, Represents CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , CF 3 , C 2 F 5 , or C 3 F 7 , where R n is the aliphatic side chain of the amino acid, the hydroxyl or sulfur-containing side chain of the amino acid, or the amino acid. Aromatic side chains, amino acid amino, imidazolyl, or quantino group-containing side chains, or amino acid carboxyl or carboxamide group-containing side chains, alkyl, alkyloxy, alkenyl, or alkynyl residues having 1 to 12 carbon atoms Any one of the groups, aryl or heteroaryl residue, or none, where Y x1 or Y x2 is H, any one of alkyl, alkenyl or alkynyl residues having 1-12 carbon atoms. Aryl or heteroaryl residues, or the following groups,
Or nothing, where Y n is H, any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues having 1 to 12 carbon atoms, an aryl or heteroaryl residue, or the following group,
Or nothing, where R x1 or R x2 is H, O, any one of alkyl, alkenyl or alkynyl residues with 1-12 carbon atoms, aryl or heteroaryl residue, or nothing. R x3 , R x4 , or R xn is H, O, any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues with 1-12 carbon atoms, aryl or heteroaryl residue, or nothing. indicates no, R x5 represents H, a - represents an anion, a n = 2,3,4,5,6,7,8,9 or 10, all of the R groups is a branched Or a linear compound, the compound being a prodrug of a peptide, one or two primary, secondary or secondary present in a protonated form at the lipophilic moiety and physiological pH. A primary, secondary or tertiary amine having a hydrophilic moiety having a tertiary amine group, a quanidino group, or one protected quanidino group and present in a protonated form at said physiological pH. The groups are the following groups,
A compound that is.
[2] In the
[3] In
[4] A compound represented by the structure 2-C of the following formula.
In the formula, R represents a branched or straight chain, or - (CH 2) n -, a and n = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10, aryl or heteroaryl Represents an aryl residue, where X represents CO, SO, SO 2 , or nothing, and X 1 represents CH 3 SCH 2 CH 2 , CH 3 SOCH 2 CH 2 , or (CH 3 ) 2 CHCH 2 . , X 2 stands for H, CH 3 or CF 3 , X 3 stands for H, CH 3 , C 2 H 5 , or CF 3 , and R 1 , R 2 , R 4 , or R 5 stands for H, 1- alkyl having 12 carbon atoms, one of alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues, represents no aryl or heteroaryl residues, or nothing, R 3 represents H, a - represents an anion , All R, or-(CH 2 ) n -groups are branched or linear.
[5] Use of the compound according to [4] above for the manufacture of a drug for treating pain resulting from toothache, headache, inflammation, fever, cancer, dysmenorrhea, or acute migraine.
[6] A compound represented by the structure 3-C of the following formula.
In the formula, R 1 or R 2 represents H, any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues having 1 to 12 carbon atoms, aryl or heteroaryl residue, or none. 3 represents H or CH 3, a - represents an anion, all R groups are branched or straight chain.
[7] Use of the compound according to [6] above for the manufacture of a drug for treating pain resulting from toothache, headache, inflammation, fever, cancer, dysmenorrhea, or acute migraine.
[8] A compound represented by the structure 4-C of the following formula.
In the formula, R represents a branched or straight chain, - (CH 2) n - is a by n = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9 or 10, aryl or heteroaryl Represents a residue, where X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 8 , or X 9 represents CO, SO 2 , PO (OR), NO, or nothing, R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 or R 9 are H, O, any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues with 1-12 carbon atoms, aryl or heteroaryl. indicates no residue, or nothing, R 3 represents H, Ar represents an aryl or heteroaryl residue, a - represents an anion, all R, or - (CH 2) n - group Is a branched or straight chain.
[9] Use of the compound according to the above [8] for the manufacture of a drug for treating erectile dysfunction in men, sexual dysfunction in women, or skin diseases.
[10] The use according to the above [9], wherein the skin disease is albinism.
[11] A method for preparing a cyclopeptide represented by the structure 4-C according to the above [8], wherein the peptide chain is synthesized by a standard peptide synthesis protocol, and the side chain of lysine is 2- or A method in which peptide cyclization is carried out on a resin, protected by a 4-Pyoc protecting group.
[12] In humans or animals containing the compound represented by the
[13] The pharmaceutical composition according to the above [12], which is orally or transdermally administered.
[14] The pharmaceutical composition according to the above [12], which is transdermally administered to a part of the body in the form of a solution, spray, lotion, ointment, emulsion or gel.
[15] In humans or animals, glaucoma, hypertension, erectile dysfunction in men, sexual dysfunction in women, systemic blood pressure, obesity, antihypertensive control, suppression of platelet aggregation, lung disease, digestive disorders, inflammation, shock, reproduction Peptide selected from the group consisting of ability, fertility, and obesity From a matrix layer and a non-permeable support layer containing the compound represented by the
[16] The transdermal therapeutic application system according to the above [15], which is a bandage or a patch.
[17] The transdermal therapeutic application system according to the above [15], which is an active substance storage and has a permeable bottom surface facing the skin.
[18] In
[19] In the
[20] The above-mentioned [1], [4], [6] or [8], wherein the amino acid is L-type or D-type in the
[21] the anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate, the above [1], [4] The compound according to [6] or [8].
Another aspect of the present invention may be as follows.
[1'] A compound represented by the structure 2-C of the following formula.
In the formula, R is a branched or straight chain,-(CH 2 ) n- , and n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., Aryl or hetero. Represents an aryl residue, where X represents CO, SO, SO 2 , or nothing, and X 1 represents CH 3 SCH 2 CH 2 , CH 3 SOCH 2 CH 2 , or (CH 3 ) 2 CHCH 2 . , X 2 represents H, CH 3 or CF 3 , X 3 represents H, CH 3 , C 2 H 5 , or CF 3 , and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or R 5 is H. indicates that no alkyl, alkyloxy, any one alkenyl or alkynyl residue, aryl or heteroaryl residues, or anything having 1 to 12 carbon atoms, a - represents an anion, n = 0 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ..., and all R,-(CH 2 ) n -or-(CH 2 ) m -groups are branched or direct. It is a chain.
[2'] Whether the amino acid is L- or D-, or whether R, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , or R 5 contains C, H, O, S, or N atoms. Or the compound according to the above [1'], which has a single bond, a double bond or a triple bond, or has two CH groups substituted with O, S or NH.
[3 '] wherein anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate, the [1' compounds described].
[4'] The above-mentioned [1] for producing a drug for treating pain derived from at least one disease selected from toothache, headache, inflammation, fever, cancer, dysmenorrhea, and acute migraine. Use of the compounds described in'].
[5'] A compound represented by the structure 3-C of the following formula.
In the formula, R 1 or R 2 represents H, any one of alkyl, alkyloxy, alkenyl or alkynyl residues having 1 to 12 carbon atoms, aryl or heteroaryl residue, or none. 3 represents H or CH 3, a - represents an anion, a n = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10 ..., all R, - ( CH 2 ) n- or-(CH 2 ) m -groups are branched or straight.
[6 '] or the amino acid is L- type or the D- or R 1, R 2, or R 3 comprises C, H, O, S, or N atoms, or a single bond, double bond or The compound according to the above [5'], which has a triple bond or has two CH groups substituted with O, S or NH.
[7 '] the anions, Cl -, Br -, F -, I -, AcO -, or citrate, the [5' compounds described].
[8'] The above-mentioned [5] for producing a drug for treating pain derived from at least one disease selected from toothache, headache, inflammation, fever, cancer, dysmenorrhea, and acute migraine. Use of the compounds described in'].
[9'] of the above [1'] to [3'] and [5'] to [7'] for use in the treatment of peptide-treatable conditions in humans or animals by oral or transdermal administration. A composition containing the compound according to any one of the above items or the compound according to any one of the above [1'] to [3'] and [5'] to [7'] as an active ingredient.
[10'] The compound according to any one of the above [1'] to [3'] and [5'] to [7'] for use in the treatment of a peptide-treatable condition in humans or animals. , Or a composition containing the compound according to any one of [1'] to [3'] and [5'] to [7'] as an active ingredient, wherein the compound or the composition is a solution. , The compound or the composition in the form of a spray, lotion, ointment, emulsion or gel.
[11'] A transdermal therapeutic application system for use in the treatment of peptide-treatable conditions in humans or animals, of the above [1'] to [3'] and [5'] to [7']. The compound according to any one of the above, or a composition containing the compound according to any one of [1'] to [3'] and [5'] to [7'] as an active ingredient. system.
[12'] The system according to [11'] above, which is a bandage or patch composed of an active substance-containing matrix layer and a non-permeable support layer.
[13'] The system according to [11'] or [12'] above, characterized by having an active substance reservoir having a permeable bottom surface facing the skin.
[14'] Control measures that control the rate of release, allowing peptides and related compounds to constantly reach optimal therapeutic blood levels, increasing efficacy and reducing side effects of peptides and related compounds. The system according to any one of the above [11'] to [13'], further comprising.
[15'] At least one prodrug selected from the following
Claims (3)
At least one compound selected following structure 3 and structure 4 or, et al.
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