JP6848173B2 - 含繊維結晶、含繊維結晶の製造方法、含繊維結晶の製造装置および薬剤ソーキング装置 - Google Patents
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Description
本発明の一実施形態の含繊維結晶は、結晶本体と、結晶本体に一部が取り込まれた複数の繊維とを含む。以下、それぞれの構成について説明する。
結晶本体は、生体物質の結晶であるか、または、易崩壊性の結晶である。なお、以下の説明において、生体物質の結晶および易崩壊性の結晶の両方に共通する記載に関しては、これらをまとめて「生体物質等」の結晶と称する場合がある。
繊維は、結晶本体に一部が取り込まれる繊維である。本実施形態の含繊維結晶は、複数の繊維が結晶本体に取り込まれている。繊維は、結晶本体の内部に完全に取り込まれてもよく、一部が結晶本体の表面から外部に露出するように取り込まれてもよい。本実施形態の含繊維結晶は、少なくとも複数の繊維が、結晶本体の表面から露出した状態で取り込まれている。
本発明の一実施形態の含繊維結晶の製造方法は、複数の繊維を準備する準備工程と、生体物質等が溶解した溶液を、複数の繊維上に添加する添加工程と、溶液中における生体物質等の濃度を高めて、結晶を析出させる結晶化工程と、得られた結晶のうち、内部に複数の繊維の少なくとも一部が取り込まれた含繊維結晶を抽出する抽出工程とを含む。以下、それぞれの構成について説明する。
準備工程は、複数の繊維を準備する工程である。繊維は、含繊維結晶の実施形態において上記した繊維と同様である。準備工程によれば、複数の繊維が、プレート内に敷設される。プレートの形状は特に限定されない。プレートは、後述する添加工程において溶液を添加しやすい点から、扁平な有底筒状のプレート(たとえばシャーレ)であることが好ましい。
添加工程は、生体物質等が溶解した溶液を、複数の繊維上に添加する工程である。生体物質等は、含繊維結晶の実施形態において上記した生体物質等と同様である。生体物質等は、あらかじめ適宜の溶媒に所定濃度となるよう溶解されている。このような溶液は、プレートに敷設された繊維上に、添加される。添加方法は特に限定されない。一例を挙げると、添加方法は、吸引装置(たとえば吸引チップを取り付けたピペット装置)によって溶液を吸引し、その後、繊維上に滴下するように添加する方法を採用し得る。
結晶化工程は、溶液中における生体物質等の濃度を高めて、結晶を析出させる工程である。結晶化を行う方法は特に限定されない。結晶化は、単に溶液を静置し、生体物質等の結晶が析出するのを待ってもよい。また、溶液に、沈殿化剤溶液を添加してもよい。沈殿化剤としては特に限定されない。一例を挙げると、沈殿化剤は、公知の結晶製造方法に用いる沈殿化剤であってもよい。より具体的には、沈殿化剤は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、酒石酸カリウムナトリウム、クエン酸ナトリウム、PEG(ポリエチレングリコール)、塩化マグネシウム、カコジル酸ナトリウム、HEPES(2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル〕エタンスルホン酸)、MPD(2−メチル−2,4−ペンタンジオール)、Tris−HCl(塩酸トリスヒドロキシメチルアミノメタン)等である。沈殿化剤溶液の溶媒は特に限定されない。沈殿化剤溶液の溶媒は、上記した生体物質等の溶液の溶媒と同じであってもよい。沈殿化剤の濃度は特に限定されない。一例を挙げると、沈殿化剤の濃度は、0.0001M以上であることが好ましく、0.0005M以上であることがより好ましい。また、沈殿化剤の濃度は、10M以下であることが好ましく、8M以下であることがより好ましく、6M以下であることがさらに好ましい。沈殿化剤の濃度が上記範囲内である場合、生体物質等の結晶が生成されやすい傾向がある。なお、沈殿化剤には、適宜、pH調整剤等が配合されてもよい。
抽出工程は、得られた結晶のうち、内部に複数の繊維の少なくとも一部が取り込まれた含繊維結晶を抽出する工程である。抽出工程は、たとえば観察装置(光学顕微鏡等)によってプレート内を観察し、所望の含繊維結晶を選定し、その後、抽出する。
(凍結工程)
薬剤ソーキングが行われることなく構造解析が行われる場合、本実施形態の含繊維結晶の製造方法は、抽出工程後の含繊維結晶を凍結する凍結工程をさらに含むことが好ましい。また、凍結工程は、含繊維結晶を、抗凍結剤に浸漬した後に実行されることがより好ましい。これにより、結晶中の水が氷の結晶となることが防がれる。
(薬剤浸漬工程)
薬剤ソーキングが行われる場合、本実施形態の含繊維結晶の製造方法は、抽出工程によって抽出された含繊維結晶を薬剤が溶解した薬剤溶液に浸漬させる薬剤浸漬工程をさらに含むことが好ましい。本実施形態において、薬剤ソーキングとは、含繊維結晶を、薬剤が溶解した薬剤溶液に浸漬することで複合体の結晶を作製する方法である。一例を挙げると、薬剤浸漬工程によれば、複数のウェル(凹部)が形成されたプレートが使用される。それぞれのウェルには、種類や濃度の異なる複数の薬剤が、それぞれ貯留される。それぞれのウェルに対して、含繊維結晶が添加される。その後、結晶化工程において上記した方法と同様の方法により生体物質等および薬剤の濃度が高められると、含繊維結晶を構成する生体物質等と薬剤とが結合した複合体が生じ得る。生じた複合体は、抽出工程において上記した方法と同様の方法により複合体結晶として抽出される。
凍結工程は、薬剤浸漬工程後の含繊維結晶を凍結する工程である。凍結工程は、「薬剤ソーキングが行われることなく構造解析が行われる場合」において上記した凍結工程と同様である。凍結工程は、含繊維結晶を、抗凍結剤に浸漬した後に実行されることがより好ましい。凍結工程によれば、凍結された複合体結晶が得られる。
含繊維結晶の構造解析は、従来から周知の種々の構造解析の手法により行われ得る。一例を挙げると、構造解析は、X線結晶構造解析、中性子結晶構造解析、電子顕微鏡観察等の手法により構造を解析し得る。含繊維結晶は、複数の繊維が取り込まれることによって機械的強度が高められているため、これらいずれの構造解析を行う場合であっても、破壊されにくく、信頼性の高い解析データが得られやすい。以下に、上記結晶化工程および抽出工程が行われた含繊維結晶を、X線結晶構造解析の手法により構造を解析する場合について例示する。
本発明の一実施形態の含繊維結晶の製造装置は、複数の繊維が敷設された繊維保持部と、生体物質等が溶解した溶液が保持された溶液保持部と、溶液保持部から溶液を抽出し、繊維保持部に敷設された複数の繊維上に添加する溶液添加部と、所定時間経過後に溶液中において析出した結晶のうち、内部に複数の繊維の少なくとも一部が取り込まれた含繊維結晶を抽出する抽出部とを含む。以下、それぞれの構成について説明する。
繊維保持部は、複数の繊維が敷設される部位である。一例を挙げると、繊維保持部は、乾燥した複数の繊維が敷設されるプレートである。プレートの形状は特に限定されない。プレートは、後述する溶液添加部が溶液を添加しやすい点から、扁平な有底筒状のプレート(たとえばシャーレ)であることが好ましい。
溶液保持部は、生体物質等が溶解した溶液が保持される部位である。一例を挙げると、溶液保持部は、生体物質等が溶解した溶液が貯留された容器である。容器の形状は特に限定されない。容器は、後述する溶液添加部が溶液を添加または抽出しやすい点から、上面が開口した広口の容器(たとえばビーカー)であることが好ましい。
溶液添加部は、溶液保持部から溶液を抽出し、繊維保持部に敷設された複数の繊維上に添加する機構である。一例を挙げると、溶液添加部は、吸引装置(たとえば吸引チップを取り付けたピペット装置)、吸引装置を駆動する駆動装置、駆動装置を制御する制御装置を含む。制御装置によって駆動装置が駆動されることにより、吸引装置は、溶液保持部から所定量の溶液を吸引する。その後、吸引装置は、制御装置および駆動装置によって駆動され、繊維保持部の上方に移動される。次いで、制御装置および駆動装置によって駆動され、吸引装置は、溶液を繊維上に滴下する。
抽出部は、所定時間経過後に、溶液中において析出した結晶のうち、内部に複数の繊維の少なくとも一部が取り込まれた含繊維結晶を抽出する機構である。一例を挙げると、抽出部は、含繊維結晶を観察するための観察装置(光学顕微鏡等)と、含繊維結晶を抽出するための抽出装置(たとえば吸引チップを取り付けたピペット装置)とを含む。
本発明の一実施形態の薬剤ソーキング装置は、含繊維結晶が保持された結晶保持部と、薬剤が溶解した薬剤溶液が保持された薬剤保持部と、薬剤保持部から薬剤を抽出し、含繊維結晶に添加する薬剤添加部とを主に備える。以下、それぞれの構成について説明する。
結晶保持部は、含繊維結晶が保持される部位である。含繊維結晶は、含繊維結晶の製造装置において上記した繊維保持部であってもよく、上記した含繊維結晶の製造方法または含繊維結晶の製造装置において抽出された含繊維結晶が載置された異なる部位であってもよい。繊維保持部が結晶保持部を兼ねる場合、含繊維結晶の製造装置と薬剤ソーキング装置とは、一連の装置として一体化され得る。一方、結晶保持部が異なる部位である場合、結晶保持部に残存する余剰の繊維による影響が除外され得る。異なる部位である場合、一例を挙げると、結晶保持部は、別途準備されたプレートである。プレートは、複数のウェル(凹部)が形成されたプレートであることが好ましい。それぞれのウェルには、含繊維結晶が収容され得る。
薬剤保持部は、薬剤が溶解した薬剤溶液が保持される部位である。一例を挙げると、薬剤保持部は、薬剤が溶解した溶液が貯留された複数のウェル(凹部)が形成されたプレートである。それぞれのウェルには、種類や濃度の異なる複数の薬剤が収容され得る。
薬剤添加部は、薬剤保持部から薬剤を抽出し、含繊維結晶に添加する機構である。一例を挙げると、薬剤添加部は、吸引装置(たとえば吸引チップを取り付けたピペット装置)、吸引装置を駆動する駆動装置、駆動装置を制御する制御装置を含む。制御装置によって駆動装置が駆動されることにより、吸引装置は、薬剤保持部の所定のウェルから所定量の薬剤を吸引する。その後、吸引装置は、制御装置および駆動装置によって駆動され、結晶保持部の上方に移動される。次いで、制御装置および駆動装置によって駆動され、吸引装置は、薬剤を含繊維結晶に対して滴下する。
(繊維径)
80倍の実体顕微鏡で観察される繊維について、測定が可能な程度に明確に観察できる繊維10(±1)本を不作為に抽出して繊維径を測定し、その算術平均値を求め、繊維径を求めた。
(含繊維結晶の製造)
・準備工程
パルプ状のメタアラミド繊維を乾燥させた後、0.02gを1mlのエタノール中に懸濁し、1800rpm、10秒の条件で遠心分離し、上澄み液を回収した。深さ4mm、直径8mmのウェル(タンパク質溶液を入れるウェル、タンパク質ウェルともいう)と、深さ16mm、直径17mmのウェル(リザーバー溶液を入れるウェル、リザーバーウェルともいう)が形成されたプレートを準備し、調製したリザーバー溶液(0.2M酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)−5%NaCl)200μlをリザーバーウェルに入れた。タンパク質ウェル内に、上記で得られた上澄み液をタンパク質ウェルのプレート底部に2μl滴下して乾燥させ、繊維を敷設した。敷設した乾燥した繊維(メタアラミドパルプ)は、太さ(径):約2μm、約1.2mgであった。比較のために繊維を敷設していないウェルにも同様にリザーバー溶液を入れ、以下同様の操作を行った。
生体物質(リゾチーム)が溶解した溶液(0.2M酢酸ナトリウム緩衝液 濃度:20mg/ml)を、1μL、タンパク質ウェルの繊維上に添加し、リザーバー溶液1μLを添加後、繊維と溶液とを適宜混合した。
上記生体物質を添加したタンパク質ウェルと当該のリザーバーウェルをテープで密閉し、20℃のインキュベータで24時間以上静置した。倍率80倍の実体顕微鏡にて観察したところ、寸法が200μm程度の結晶が2〜3個程度生成されたことを確認した。図1はその含繊維結晶の顕微鏡写真である。結晶は繊維があるところに結晶が析出しやすく、繊維が多い方がたくさん繊維を取り込んだ結晶ができやすい傾向を示した。
生成した結晶のうち、含繊維結晶のみをクライオループ(半径0.2〜0.4mm)で抽出した。
次いで、含繊維結晶を、クライオループ(半径0.2〜0.4mm)で結晶の周囲にある繊維ごと結晶をすくい取り、(株)リガク製のX線結晶構造解析装置Micro Max(X線源はCu−Kα、イメージングプレート検出器はR−AXIS VII)にマウントした。解析の前に、予め最終濃度が0.2M酢酸ナトリウム−5%NaCl−25%グリセロール水溶液になるように調整したクライオプロテクタント溶液(抗凍結剤)に10秒間浸漬し、その後、液体窒素を用いて−196℃で瞬間凍結させた(凍結工程)。その後、凍結した結晶を低温環境下(−173℃)で暴露時間15秒、距離85mm、振動角0.5〜1.0°という条件でX線回折測定を行ったところ、良好な回折像が得られた。また、回折像を用いた構造解析の結果、繊維が含まれていても、従来法と同じタンパク質の構造が得られていることを確認した。なお、回折像の評価は、HLK2000(販売者:(株)リガク)を用いて行った。また、回折点の評価は、分解能2オングストロームを切ることと、スポットが明瞭であることを基準とした。
実施例1で得られた繊維の上澄み液のウェルへの滴下量を0.5μl(実施例2)、1.0μl(実施例3)、1.5μl(実施例4)、2.0μl(実施例5)とした以外は実施例1と同様の方法で含繊維結晶を作製した。結晶化は20℃のインキュベータ中、約0.2mmの結晶が得られるまで1〜3日間静置する方法で行った。結果を図5〜図8に示す。図5〜図8は、それぞれ実施例2〜5で得られた含繊維結晶の顕微鏡写真である。
同じ量の繊維を敷いたプレート上でも取り込む繊維の量の異なる結晶が得られたので、これらに関しても同様にソーキング試験を行った。すなわち、ウェル上で形成させた含繊維結晶のうち、倍率80倍の実体顕微鏡下で観察し、比較的多くの繊維を含んだ含繊維結晶(実施例6)と、繊維が観察されない含繊維結晶(実施例7)を抽出し、実施例2と同様にソーキング試験を行った。また、比較例2として、比較例1で得られた繊維を含まない結晶を抽出し、同様にソーキング試験を行った。その結果、結晶が外観崩壊するまでの時間はそれぞれ100秒(実施例6)、40秒(実施例7)、20秒(比較例2)であった。
<レイリー散乱>
比較参考例1:5.5
参考例1:52
<ミー散乱>
比較参考例1:1.2
参考例1:21.8
パルプ状メタアラミド繊維の代わりにパルプ状パラアラミド繊維(東レ・デュポン製“ケブラー(登録商標)”パルプ)を使用した以外は実施例1と同様に結晶化を行った。図10は、実施例8の含繊維結晶の顕微鏡写真である。図10に示されるように、パルプ状のパラアラミド繊維を用いた場合であっても、実施例1と同様に含繊維結晶が得られた。
Claims (4)
- 生体物質の結晶である結晶本体と、前記結晶本体に少なくとも一部が取り込まれた複数の繊維とを含み、
前記繊維は、
ポリオレフィン系繊維、ナイロン系繊維、ポリエステル系繊維、アクリル系繊維、アラミド繊維、セルロース系繊維、ポリアリレート繊維からなる群から選択される少なくとも1種を含み(ただし、前記繊維が中空繊維である場合を除く)、
一部が前記結晶本体の表面から外部に露出するように取り込まれており、
前記生体物質は、天然タンパク質、合成タンパク質、人工タンパク質、天然ペプチド、合成ペプチドおよび人工ペプチドから選択される、含繊維結晶。 - 前記繊維の太さが1nm〜0.1mmである、請求項1記載の含繊維結晶。
- 構造解析用である、請求項1または2記載の含繊維結晶。
- 前記構造解析は、X線結晶構造解析、中性子結晶構造解析、または、電子顕微鏡観察である、請求項3記載の含繊維結晶。
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