JP6838676B2 - Pharmaceutical composition for the treatment of tachyarrhythmia - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本開示は、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物に関する。 The present disclosure relates to a pharmaceutical composition comprising landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmias in patients with acidosis.
β遮断薬の一種であるランジオロール塩酸塩は、β受容体遮断作用により血圧および心拍数を抑制することができ、高血圧、狭心症、頻脈性不整脈などの心疾患の治療に用いられている（特許文献１）。ランジオロール塩酸塩は、日本においてオノアクトおよびコアベータの名称で（非特許文献１）、また、欧州において、Rapibloc、Raploc、LandioblocおよびRunrapiqの名称で（非特許文献２）、承認されている。例えば、オノアクトの効能・効果は、手術時の頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）、手術後の循環動態監視下における頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動、洞性頻脈）、心機能低下例における頻脈性不整脈（心房細動、心房粗動）、生命に危険のある不整脈（心室細動、血行動態不安定な心室頻拍）で難治性かつ緊急を要する場合である。一方、ランジオロール塩酸塩は、アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強する恐れがあることが知られており、オノアクトおよびコアベータは、糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者に対する使用を禁忌とされ、Rapibloc、Raploc、LandioblocおよびRunrapiqは、重篤な代謝性アシドーシスのある患者に対する使用を禁忌とされている。 Landiolol hydrochloride, a type of β-blocker, can suppress blood pressure and heart rate by its β-receptor blocking action, and is used for the treatment of heart diseases such as hypertension, angina, and tachyarrhythmia. (Patent Document 1). Landiolol hydrochloride is approved in Japan under the names of Onoact and Core Beta (Non-Patent Document 1), and in Europe under the names of Rapibloc, Raploc, Landiobloc and Runrapiq (Non-Patent Document 2). For example, the indications of Onoact are tachyarrhythmia during surgery (atrial fibrillation, atrial flutter, sinus tachycardia), and tachyarrhythmia under postoperative hemodynamic monitoring (atrial fibrillation, atrial flutter). Intractable due to tachyarrhythmia (atrial fibrillation, atrial flutter) and life-threatening arrhythmia (ventricular fibrillation, hemodynamically unstable ventricular tachycardia) in patients with hypocardiac function (atrial fibrillation, sinus tachycardia) And it is an urgent case. On the other hand, landiolol hydrochloride is known to enhance the suppression of myocardial contractility by acidosis, and onoact and core beta are contraindicated for use in patients with diabetic ketoacidosis and metabolic acidosis. Rapibloc, Raploc, Landiobloc and Runrapiq are contraindicated for use in patients with severe metabolic acidosis.
近年、敗血症に伴う頻脈性不整脈患者に対するβ遮断薬の臨床的有用性が複数報告されている（非特許文献３〜８）。敗血症は、感染症によって重篤な臓器障害が引き起こされる状態と定義され、２０１４年の日本国内の患者数は２２万人と推定される。敗血症の死亡率は先進国でも高く、例えば、２０１４年に報告された日本集中治療医学会の調査によると、２９.３％〜４０.７％である。敗血症患者における頻脈性不整脈は、敗血症の慢性期の死亡率を上昇させる因子であり、β遮断薬はその治療薬として有望である。敗血症患者において、β遮断薬のアシドーシスに対する影響を報告した例はない。
なお、先の出願（特願２０１９−１４５３３４）後に、本発明者は敗血症に伴う頻脈性不整脈患者に対するランジオロール塩酸塩の臨床試験結果を公表している（非特許文献９）。
In recent years, a plurality of clinical usefulness of β-blockers for patients with tachyarrhythmia associated with sepsis have been reported (Non-Patent Documents 3 to 8). Sepsis is defined as a condition in which an infectious disease causes serious organ damage, and the number of patients in Japan in 2014 is estimated to be 220,000. The mortality rate of sepsis is also high in developed countries, for example, according to a survey by the Japanese Society of Intensive Care Medicine reported in 2014, it is 29.3% to 40.7%. Tachyarrhythmia in septic patients is a factor that increases the mortality rate in the chronic phase of sepsis, and β-blockers are promising therapeutic agents. No beta-blocker has been reported to have an effect on acidosis in patients with sepsis.
After the previous application (Japanese Patent Application No. 2019-145334), the present inventor has published the results of clinical trials of landiolol hydrochloride in patients with tachyarrhythmia associated with sepsis (Non-Patent Document 9).
本開示の目的の１つは、アシドーシスを有する患者における、頻脈性不整脈の処置方法を提供することである。 One of the objects of the present disclosure is to provide a method for treating tachyarrhythmia in a patient with acidosis.
本発明者らは、敗血症に伴う頻脈性不整脈患者を対象としたランジオロール塩酸塩の臨床試験データを解析した結果、アシドーシスの有無が副作用の発生頻度に影響を与えないことを見出した。 As a result of analyzing clinical trial data of landiolol hydrochloride in patients with tachyarrhythmia associated with sepsis, the present inventors have found that the presence or absence of acidosis does not affect the frequency of side effects.
従って、ある態様では、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、患者のアシドーシスの有無を判定せずに投与される、頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物が提供される。
Therefore, in some embodiments, a pharmaceutical composition comprising landiolol hydrochloride is provided for treating tachyarrhythmias in patients with acidosis.
In another aspect, a pharmaceutical composition comprising landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia, which is administered without determining the presence or absence of acidosis in the patient, is provided.
本開示により、アシドーシスを有する患者における、ランジオロール塩酸塩による頻脈性不整脈の処置が可能になる。 The present disclosure allows the treatment of tachyarrhythmias with landiolol hydrochloride in patients with acidosis.
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は、有機化学、医学、薬学、分子生物学、微生物学等の分野における当業者に一般に理解されるとおりの意味を有する。以下にいくつかの本明細書で使用される用語についての定義を記載するが、これらの定義は、本明細書において、一般的な理解に優先する。 Unless otherwise specified, the terms used herein have the meaning generally understood by those skilled in the art in the fields of organic chemistry, medicine, pharmacy, molecular biology, microbiology and the like. The following are definitions of some terms used herein, but these definitions supersede the general understanding herein.
本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値の±１０％の範囲を含むことを意図する。例えば、「約２０」は、「１８〜２２」を含むものとする。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値および両端点の数値を含む。範囲に関する「約」は、その範囲の両端点に適用される。従って、例えば、「約２０〜３０」は、「１８〜３３」を含むものとする。 As used herein, when a number is accompanied by the term "about", it is intended to include a range of ± 10% of that value. For example, "about 20" is assumed to include "18-22". The range of numbers includes all numbers between the endpoints and the numbers at the endpoints. The "about" for a range applies to both ends of the range. Therefore, for example, "about 20 to 30" includes "18 to 33".
ランジオロール塩酸塩は、下記の構造を有する短時間作用型β１選択的遮断薬であり、心拍数を減少させる効果を有する。その特徴は公知であり、例えば、出典明示により本明細書の一部とする特許文献１、非特許文献１および２に記載されている。従来、ランジオロール塩酸塩は心筋収縮力の抑制を増強すると考えられ、アシドーシスのある患者に対する使用を禁忌とされてきたが、後述する実施例により立証される通り、そのような副作用を引き起こさずに頻脈性不整脈を処置することができる。
本開示において、頻脈性不整脈は、心拍数が正常範囲の上限を上回る状態を意味する。心拍数の正常範囲の上限は、安静時で８５〜１０５回／分または９０〜１００回／分の範囲にあり、例えば、９０回／分、９４回／分、１００回／分などが例示される。頻脈性不整脈には、心房細動、心房粗動、洞性頻脈、心室細動、心室頻拍、発作性上室頻拍、心室性不整脈などが含まれる。ある実施態様では、頻脈性不整脈は、心房細動、心房粗動、洞性頻脈、心室細動または心室頻拍である。ある実施態様では、頻脈性不整脈は、心房細動、心房粗動または洞性頻脈である。ある実施態様では、頻脈性不整脈は敗血症に伴うものである。 In the present disclosure, tachyarrhythmia means a state in which the heart rate exceeds the upper limit of the normal range. The upper limit of the normal range of heart rate is in the range of 85 to 105 times / minute or 90 to 100 times / minute at rest, and examples thereof include 90 times / minute, 94 times / minute, and 100 times / minute. To. Tachyarrhythmias include atrial fibrillation, atrial flutter, sinus tachycardia, ventricular fibrillation, ventricular tachycardia, paroxysmal supraventricular tachycardia, and ventricular arrhythmia. In certain embodiments, the tachyarrhythmia is atrial fibrillation, atrial flutter, sinus tachycardia, ventricular fibrillation or ventricular tachycardia. In certain embodiments, the tachyarrhythmia is atrial fibrillation, atrial flutter or sinus tachycardia. In some embodiments, tachyarrhythmias are associated with sepsis.
本開示において、アシドーシスは、患者の血中ｐＨが７.３５未満であることを意味する。アシドーシスは、呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスに分類される。呼吸性アシドーシスでは、肺からのＣＯ２排出の低下によって体液中の炭酸（Ｈ２ＣＯ３）が上昇し、［ＨＣＯ３ −］／［Ｈ２ＣＯ３］が低下し、ｐＨが低下する。代謝性アシドーシスは、代謝性の変化によりＨＣＯ３ −が減少することに起因し、糖尿病性ケトアシドーシス、乳酸アシドーシス、尿細管性アシドーシスなどが含まれる。呼吸性アシドーシスと代謝性アシドーシスが合併すると、混合性アシドーシスと呼ばれる。アシドーシスは、その経過によって急性アシドーシスと慢性アシドーシスに分類することもできる。また、その過程が緩衝系によって代償されているか否かによって、代償性アシドーシスと非代償性アシドーシスに分類することもできる。ある実施態様では、アシドーシスは代謝性アシドーシスである。ある実施態様では、アシドーシスは敗血症に起因するものである。 In the present disclosure, acidosis means that the patient's blood pH is less than 7.35. Acidosis is classified into respiratory acidosis and metabolic acidosis. In respiratory acidosis, the decrease in CO 2 excretion from the lungs causes an increase in carbonic acid (H 2 CO 3 ) in body fluids, a decrease in [HCO 3 − ] / [H 2 CO 3 ], and a decrease in pH. Metabolic acidosis is caused by a decrease in HCO 3 − due to metabolic changes, and includes diabetic ketoacidosis, lactic acidosis, renal tubular acidosis, and the like. The combination of respiratory acidosis and metabolic acidosis is called mixed acidosis. Acidosis can also be classified into acute acidosis and chronic acidosis according to its course. It can also be classified into compensatory acidosis and decompensated acidosis depending on whether the process is compensated by the buffer system. In some embodiments, the acidosis is metabolic acidosis. In some embodiments, acidosis is due to sepsis.
本開示において、敗血症は、感染症に起因する少なくとも１つの臓器の障害を意味し、重症敗血症および敗血症性ショックを含む。敗血症患者では、炎症性の防御機構により、免疫、ホルモン、代謝、生体エネルギーおよび自律神経機能が変化し、交感神経の亢進や炎症性サイトカインの上昇により頻脈性不整脈となることがある。また、敗血症患者では乳酸アシドーシスなどのアシドーシスが生じ得る。 In the present disclosure, sepsis means damage to at least one organ due to an infection and includes severe sepsis and septic shock. In patients with sepsis, inflammatory defense mechanisms alter immunity, hormones, metabolism, bioenergy and autonomic function, resulting in tachyarrhythmias due to increased sympathetic nerves and elevated inflammatory cytokines. In addition, acidosis such as lactic acidosis can occur in septic patients.
本開示において、「処置」は、疾患を有する患者において、疾患の原因を軽減または除去すること、その進行を遅延または停止させること、その症状を軽減、緩和、改善または除去すること、および／または、その症状の悪化を抑制することを意味し、すでに頻脈性不整脈を発症している患者において、それとは異なるタイプの頻脈性不整脈の発症を防止することも含む。例えば、洞性頻脈からの心房細動の発症、洞性頻脈からの発作性上室頻拍の発症、心房細動からの心室性不整脈の発症を防止することは、処置に含まれる。本開示において、患者はヒトである。 In the present disclosure, "treatment" means reducing or eliminating the cause of a disease, delaying or stopping its progression, reducing, alleviating, ameliorating or eliminating its symptoms, and / or in a patient with the disease. It means suppressing the exacerbation of the symptom, and also includes preventing the development of a different type of tachyarrhythmia in a patient who has already developed a tachyarrhythmia. For example, preventing the development of atrial fibrillation from sinus tachycardia, the development of paroxysmal supraventricular tachycardia from sinus tachycardia, and the development of ventricular arrhythmia from atrial fibrillation are included in the treatment. In the present disclosure, the patient is a human.
ランジオロール塩酸塩の投与方法は、投与対象の年齢、体重、健康状態等によって適宜選択され得る。投与経路は、経口投与であっても非経口投与であってもよく、非経口投与が好ましい。非経口投与としては、皮下投与、皮内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与などが挙げられ、静脈内投与が好ましい。複数の投与経路を用いてもよく、例えば静脈内投与の後に経口投与してもよい。 The administration method of landiolol hydrochloride can be appropriately selected depending on the age, body weight, health condition and the like of the administration subject. The administration route may be oral administration or parenteral administration, and parenteral administration is preferable. Parenteral administration includes subcutaneous administration, intradermal administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, intravenous administration and the like, and intravenous administration is preferable. Multiple routes of administration may be used, for example, intravenous administration followed by oral administration.
ランジオロール塩酸塩を持続投与してもよい。持続投与とは、一定の期間にわたり、有効成分が有効濃度で血中に存在するように投与することを意味する。例えば、頻脈性不整脈の処置効果が必要とされる期間にわたり、ランジオロール塩酸塩が有効濃度で血中に存在するように投与する。例えば、静脈内持続投与では、ランジオロール塩酸塩の静脈内投与用製剤、または凍結乾燥製剤を注射用水に溶かした溶液を、インフュージョンポンプ、シリンジポンプ等の持続注入ポンプを用いて、有効な用量で一定期間投与し得る。持続投与中に適当な休薬期間をおいてもよい。 Landiolol hydrochloride may be continuously administered. Continuous administration means administration of the active ingredient in an effective concentration in the blood for a certain period of time. For example, landiolol hydrochloride is administered in an effective concentration in the blood for a period of time when a therapeutic effect on tachyarrhythmia is required. For example, in the case of continuous intravenous administration, a solution of landiolol hydrochloride for intravenous administration or a lyophilized preparation dissolved in water for injection is used at an effective dose using a continuous infusion pump such as an infusion pump or a syringe pump. Can be administered for a period of time. There may be an appropriate drug holiday during continuous administration.
ランジオロール塩酸塩の用量は、適宜選択され得る。例えば、ランジオロール塩酸塩を静脈内持続投与する際の用量としては、約０.１〜１０００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.１〜３００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.１〜１００μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約１〜２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎが挙げられる。ランジオロール塩酸塩の具体的な用量としては、約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約３０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約４０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約５０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約６０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約１２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎが挙げられる。本開示において、これらの用量のうち、いずれかの用量を最低用量または最高用量として選択し、適宜組み合わせることにより、好ましい範囲の用量を適用することができる。そのような範囲としては、例えば、約１〜１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１〜２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１〜４０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０〜４０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０〜１２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約２０〜１２５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎが挙げられる。 The dose of landiolol hydrochloride can be selected as appropriate. For example, the doses for continuous intravenous administration of landiolol hydrochloride are about 0.1 to 1000 μg / kg / min, about 0.1 to 300 μg / kg / min, about 0.1 to 100 μg / kg / min, or Approximately 1 to 20 μg / kg / min can be mentioned. Specific doses of landiolol hydrochloride are about 0.1 μg / kg / min, about 0.2 μg / kg / min, about 0.3 μg / kg / min, about 0.4 μg / kg / min, about 0. 5 μg / kg / min, about 0.6 μg / kg / min, about 0.7 μg / kg / min, about 0.8 μg / kg / min, about 0.9 μg / kg / min, about 1 μg / kg / min, about 2 μg / kg / min, about 3 μg / kg / min, about 4 μg / kg / min, about 5 μg / kg / min, about 6 μg / kg / min, about 7 μg / kg / min, about 8 μg / kg / min, about 9 μg / Kg / min, about 10 μg / kg / min, about 11 μg / kg / min, about 12 μg / kg / min, about 13 μg / kg / min, about 14 μg / kg / min, about 15 μg / kg / min, about 16 μg / min kg / min, about 17 μg / kg / min, about 18 μg / kg / min, about 19 μg / kg / min, about 20 μg / kg / min, about 30 μg / kg / min, about 40 μg / kg / min, about 50 μg / kg / Min, about 60 μg / kg / min or about 125 μg / kg / min. In the present disclosure, any of these doses can be selected as the lowest dose or the highest dose and combined as appropriate to apply a preferred range of doses. Such ranges include, for example, about 1-10 μg / kg / min, about 1-20 μg / kg / min, about 1-40 μg / kg / min, about 10-40 μg / kg / min, about 10-125 μg / min. Examples include kg / min or about 20-125 μg / kg / min.
持続投与時には、患者の状態に応じて、例えば、心拍数および血圧を測定しながら、用量を調節してもよい。例えば、ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始し、患者の状態に応じて、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを上限として、例えば約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ、増量することができ、例えば、約２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約１９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、または、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量まで増量して持続投与してもよい。あるいは、例えば、ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始し、患者の状態に応じて、約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを下限として、例えば約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ、減量することができ、例えば、約０.９μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.８μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.７μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.６μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.５μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.４μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、約０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、または約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量まで減じて持続投与してもよい。ある実施態様では、約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは約０.１〜０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量まで減ずる。 At the time of continuous administration, the dose may be adjusted according to the patient's condition, for example, while measuring the heart rate and blood pressure. For example, administration of landiolol hydrochloride can be started at about 1 μg / kg / min and increased in increments of, for example, about 1 μg / kg / min, up to about 20 μg / kg / min, depending on the patient's condition. , Approximately 2 μg / kg / min, Approximately 3 μg / kg / min, Approximately 4 μg / kg / min, Approximately 5 μg / kg / min, Approximately 6 μg / kg / min, Approximately 7 μg / kg / min, Approximately 8 μg / kg / min, About 9 μg / kg / min, about 10 μg / kg / min, about 11 μg / kg / min, about 12 μg / kg / min, about 13 μg / kg / min, about 14 μg / kg / min, about 15 μg / kg / min, about The dose may be increased to 16 μg / kg / min, about 17 μg / kg / min, about 18 μg / kg / min, about 19 μg / kg / min, or about 20 μg / kg / min for continuous administration. Alternatively, for example, administration of landiolol hydrochloride is started at about 1 μg / kg / min, and the dose is reduced by, for example, about 0.1 μg / kg / min, with the lower limit being about 0.1 μg / kg / min, depending on the patient's condition. For example, about 0.9 μg / kg / min, about 0.8 μg / kg / min, about 0.7 μg / kg / min, about 0.6 μg / kg / min, about 0.5 μg / kg / min. The dose may be reduced to min, about 0.4 μg / kg / min, about 0.3 μg / kg / min, about 0.2 μg / kg / min, or about 0.1 μg / kg / min for continuous administration. In some embodiments, the dose is reduced to about 0.1-0.3 μg / kg / min or about 0.1-0.2 μg / kg / min.
ランジオロール塩酸塩の投与期間は、適宜選択され得る。頻脈性不整脈の症状が見られる期間にわたって投与してもよい。例えば、投与期間は、少なくとも約１分間、約５分間、約１０分間、約１５分間、約１時間または約２時間であり得る。あるいは、敗血症の症状が見られる期間にわたって最大で７日間投与してもよい。例えば、投与期間は、少なくとも約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約７日であり得る。ある実施態様では、投与期間は約１分間〜約７日間であり、好ましくは約１時間〜約７日間、より好ましくは約１日〜約７日間、さらに好ましくは約４日〜約７日間である。 The duration of administration of landiolol hydrochloride can be appropriately selected. It may be administered over a period of time when symptoms of tachyarrhythmia are present. For example, the dosing period can be at least about 1 minute, about 5 minutes, about 10 minutes, about 15 minutes, about 1 hour or about 2 hours. Alternatively, it may be administered for up to 7 days during the period when symptoms of sepsis are present. For example, the dosing period can be at least about 1 day, about 2 days, about 3 days, about 4 days, about 5 days, about 6 days or about 7 days. In some embodiments, the dosing period is from about 1 minute to about 7 days, preferably from about 1 hour to about 7 days, more preferably from about 1 day to about 7 days, even more preferably from about 4 days to about 7 days. is there.
ランジオロール塩酸塩は、常法により製剤化することができる。製剤は、製剤上の必要に応じて、医薬的に許容し得る各種の製剤用添加剤を含んでもよい。製剤用添加剤は製剤の剤形により適宜選択することができるが、例えば、緩衝化剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑沢剤、可溶化剤等が挙げられる。例えば、ランジオロール塩酸塩は、注射液または輸液として製剤化され得る。注射剤または輸液は、滅菌水溶液、懸濁液または乳濁液等の形態であり得、あるいは、滅菌された液体に溶解、懸濁または乳濁して使用するための固形剤または凍結乾燥剤の形態であり得る。滅菌された液体は、例えば、注射用水、生理食塩水、ブドウ糖溶液または等張液等であり得る。また、ランジオロール塩酸塩は、持続放出または制御放出されるように製剤化され得る。これらの製剤の製造方法は、当分野で周知である。 Landiolol hydrochloride can be formulated by a conventional method. The formulation may contain various pharmaceutically acceptable excipients for the formulation, as required by the formulation. Additives for formulations can be appropriately selected depending on the dosage form of the formulation, and for example, buffering agents, surfactants, stabilizers, preservatives, excipients, diluents, additives, disintegrants, binders. , Coating agents, lubricants, lubricants, solubilizers and the like. For example, landiolol hydrochloride can be formulated as an injection or infusion. Injections or infusions can be in the form of sterile aqueous solutions, suspensions or emulsions, or in the form of solids or lyophilizers for use in dissolved, suspended or emulsions in sterilized liquids. Can be. The sterilized liquid can be, for example, water for injection, saline, glucose solution, isotonic solution, or the like. Landiolol hydrochloride can also be formulated for sustained or controlled release. Methods for producing these formulations are well known in the art.
ランジオロール塩酸塩は、既存の他の有効成分と併用し得る。他の有効成分としては、頻脈性不整脈の治療剤が挙げられる。頻脈性不整脈が敗血症に伴うものである場合は、敗血症の治療剤と併用してもよい。ランジオロール塩酸塩と他の有効成分は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤で投与してもよい。別々の製剤で投与する場合には、各製剤を同時に投与してもよく、時間差で投与してもよい。それぞれの投与経路は同じでも異なっていてもよい。また、複数の他の有効成分を併用してもよい。 Landiolol hydrochloride can be used in combination with other existing active ingredients. Other active ingredients include therapeutic agents for tachyarrhythmias. If tachyarrhythmia is associated with sepsis, it may be used in combination with a therapeutic agent for sepsis. Landiolol hydrochloride and other active ingredients may be administered in the form of a combination drug containing both components in one preparation, or may be administered in separate preparations. When administered as separate preparations, each preparation may be administered at the same time or may be administered at staggered times. Each route of administration may be the same or different. Moreover, you may use together a plurality of other active ingredients.
ランジオロール塩酸塩の投与と共に、頻脈性不整脈の非薬物療法を実施することもできる。適する治療法には、例えば、心筋焼灼術（カテーテルアブレーション）、植込型除細動器（ＩＣＤ）および自動体外式除細動器（ＡＥＤ）が含まれる。 Non-drug therapy for tachyarrhythmias can also be performed with administration of landiolol hydrochloride. Suitable treatments include, for example, myocardial ablation (catheter ablation), implantable cardioverter-defibrillator (ICD) and automated external defibrillator (AED).
ある態様では、ランジオロール塩酸塩を含む、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈治療剤が提供される。
ある態様では、アシドーシスを有する患者にランジオロール塩酸塩を有効量で投与することを含む、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈の処置方法が提供される。
ある態様では、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈の処置において使用するための、ランジオロール塩酸塩が提供される。
ある態様では、アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための医薬組成物の製造における、ランジオロール塩酸塩の使用が提供される。
In some embodiments, a therapeutic agent for tachyarrhythmia in patients with acidosis, comprising landiolol hydrochloride, is provided.
In some embodiments, a method of treating tachyarrhythmia in a patient with acidosis is provided, comprising administering an effective amount of landiolol hydrochloride to the patient with acidosis.
In some embodiments, landiolol hydrochloride is provided for use in the treatment of tachyarrhythmias in patients with acidosis.
In some embodiments, the use of landiolol hydrochloride in the manufacture of pharmaceutical compositions for treating tachyarrhythmias in patients with acidosis is provided.
本願は、例えば、下記の実施態様を提供する。
［１］アシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［２］アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強せずにアシドーシスを有する患者の頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［３］アシドーシスを有する患者への投与を禁忌としない、頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［４］アシドーシスを有する患者を禁忌とすることなく、ランジオロール塩酸塩が頻脈性不整脈患者に投与されることを特徴とする、ランジオロール塩酸塩を含む頻脈性不整脈処置用医薬組成物。
［５］患者のアシドーシスの有無を判定せずに投与される、頻脈性不整脈を処置するための、ランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
［６］頻脈性不整脈が敗血症に伴うものである、第１項〜第５項のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］頻脈性不整脈が心房細動、心房粗動または洞性頻脈である、第１項〜第６項のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］アシドーシスが代謝性アシドーシスである、第１項〜第７項のいずれかに記載の医薬組成物。
［９］アシドーシスが敗血症に起因するものである、第１項〜第８項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１０］静脈内投与される、第１項〜第９項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１１］持続投与される、第１項〜第１０項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］ランジオロール塩酸塩約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与を開始され、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で投与される、第１項〜第１１項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］約４日間〜約７日間にわたって投与される、第１項〜第１２項のいずれかに記載の医薬組成物。
［１４］ランジオロール塩酸塩の投与を約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で開始し、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で増減する、敗血症に伴う頻脈性不整脈を処置するためのランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物であって、ランジオロール塩酸塩の投与量を約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまで減量することを特徴とする、医薬組成物。
［１５］ランジオロール塩酸塩の投与量を約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまで減量する、第１４項に記載の医薬組成物。
［１６］敗血症に伴う頻脈性不整脈を処置するためのランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物であって、ランジオロール塩酸塩を約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与することを特徴とする、医薬組成物。
［１７］ランジオロール塩酸塩を約０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与する、第１６項に記載の医薬組成物。
［１８］ランジオロール塩酸塩を約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与し、その後、約０.１〜０.３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で投与することを特徴とする、第１６項に記載の医薬組成物。
［１９］患者がアシドーシスを有する、第１４項〜第１８項のいずれかに記載の医薬組成物。
［２０］アシドーシスが代謝性アシドーシスである第１９項に記載の医薬組成物。
［２１］アシドーシスが敗血症に起因するものである、第１９項または第２０項に記載の医薬組成物。
［２２］ランジオロール塩酸塩の投与を約１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの用量で開始し、約２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えない用量で増減することを特徴とし、敗血症に起因する代謝性アシドーシスの有無を判定せずに投与される、敗血症に伴う頻脈性不整脈を処置するためのランジオロール塩酸塩を含む医薬組成物。
The present application provides, for example, the following embodiments.
[1] A pharmaceutical composition containing landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia in patients with acidosis.
[2] A pharmaceutical composition containing landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia in patients with acidosis without enhancing the suppression of myocardial contractility due to acidosis.
[3] A pharmaceutical composition containing landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia, which is not contraindicated for administration to patients with acidosis.
[4] A pharmaceutical composition for treating tachyarrhythmia, which comprises landiolol hydrochloride, which comprises administering landiolol hydrochloride to a tachyarrhythmia patient without contraindication to a patient having acidosis.
[5] A pharmaceutical composition containing landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia, which is administered without determining the presence or absence of acidosis in a patient.
[6] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 5, wherein tachyarrhythmia is associated with sepsis.
[7] The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 1 to 6, wherein the tachyarrhythmia is atrial fibrillation, atrial flutter or sinus tachycardia.
[8] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 7, wherein the acidosis is metabolic acidosis.
[9] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 8, wherein acidosis is caused by sepsis.
[10] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 9, which is administered intravenously.
[11] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 10, which is continuously administered.
[12] The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 1 to 11, wherein administration is started at a dose of about 1 μg / kg / min of landiolol hydrochloride and administered at a dose not exceeding about 20 μg / kg / min. Stuff.
[13] The pharmaceutical composition according to any one of items 1 to 12, which is administered over a period of about 4 days to about 7 days.
[14] Landiolol hydrochloride is used to treat tachyarrhythmias associated with sepsis, starting with a dose of about 1 μg / kg / min and increasing or decreasing at a dose not exceeding about 20 μg / kg / min. A pharmaceutical composition comprising the above, wherein the dose of landiolol hydrochloride is reduced to about 0.1 to 0.3 μg / kg / min.
[15] The pharmaceutical composition according to paragraph 14, wherein the dose of landiolol hydrochloride is reduced to about 0.1 μg / kg / min.
[16] A pharmaceutical composition containing landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia associated with sepsis, wherein the landiol hydrochloride is administered at a dose of about 0.1 to 0.3 μg / kg / min. A characteristic pharmaceutical composition.
[17] The pharmaceutical composition according to paragraph 16, wherein the landiolol hydrochloride is administered at a dose of about 0.1 μg / kg / min.
[18] The 16th paragraph, wherein the landiolol hydrochloride is administered at a dose of about 1 μg / kg / min and then at a dose of about 0.1-0.3 μg / kg / min. Pharmaceutical composition.
[19] The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs 14 to 18, wherein the patient has acidosis.
[20] The pharmaceutical composition according to item 19, wherein the acidosis is metabolic acidosis.
[21] The pharmaceutical composition according to paragraph 19 or 20, wherein the acidosis is due to sepsis.
[22] Administration of landiolol hydrochloride is started at a dose of about 1 μg / kg / min, and the dose is increased or decreased at a dose not exceeding about 20 μg / kg / min, and the presence or absence of metabolic acidosis due to sepsis is determined. A pharmaceutical composition comprising landiolol hydrochloride for treating tachyarrhythmia associated with sepsis, which is administered without.
本明細書で引用するすべての文献は、出典明示により本明細書の一部とする。
上記の説明は、すべて非限定的なものであり、本発明は添付の特許請求の範囲において定義され、その技術的思想を逸脱しない範囲で種々の変更が可能である。以下、実施例にて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
All references cited herein are hereby incorporated by reference.
The above description is all non-limiting, and the present invention is defined in the appended claims and various modifications can be made without departing from the technical idea thereof. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
［実施例１］敗血症に伴う頻脈性不整脈（敗血症に起因するアシドーシスを含む）に対するランジオロール塩酸塩（以下、単に「ランジオロール」または「治験薬」と記載する場合がある。）の有効性及び安全性を、無治療群を対照とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験により検証した。さらに敗血症に起因するアシドーシスの有無における解析を実施した。
１．研究の種類・デザイン
無治療群を対照とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験
[Example 1] Efficacy and safety of randiolol hydrochloride (hereinafter, may be simply referred to as "landiolol" or "investigative drug") for tachyarrhythmia associated with sepsis (including acidosis caused by sepsis). Sex was validated in a multicenter, open-label, randomized, parallel-group controlled trial of untreated groups as controls. Furthermore, an analysis was performed on the presence or absence of acidosis caused by sepsis.
1. 1. Study Type / Design Multicenter, open-label, randomized, parallel-group comparative study with untreated groups as controls
２．研究の方法
１）観察・調査・検査項目
・被験者登録期間：２０１８年１月〜２０１９年４月
・臨床試験情報登録（JapicCTI-No.）：JapicCTI-173767(http://www.japic.or.jp/)
以下の項目について、症例報告書（eCRF；Clinical Report Form）に記載した。
・患者背景（生年月日、性別、体重、左室駆出率、心拍数、血中ｐｈ、ＳＯＦＡ（Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment）など）
・有効性（心拍数、新たな不整脈の発現）
・安全性（左室駆出率、有害事象の発現割合）
2. 2. Research method 1) Observation / survey / examination items / subject registration period: January 2018-April 2019-Clinical trial information registration (JapicCTI-No.): JapicCTI-173767 (http://www.japic.or) .jp /)
The following items are described in the case report form (eCRF; Clinical Report Form).
・ Patient background (date of birth, gender, weight, left ventricular ejection fraction, heart rate, blood pH, SOFA (Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment), etc.)
・ Effectiveness (heart rate, development of new arrhythmia)
・ Safety (left ventricular ejection fraction, incidence of adverse events)
２）評価項目
２）−１：有効性（心拍数）
登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合
２）−１−１：主要評価項目の評価方法
登録２４時間後の心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合を治療群別に算出し、ランジオロール群（後記と同じ意味を表す。）と無治療群で比較する。
設定根拠：目標心拍数は、敗血症性ショック患者の予後因子として発症から２４時間後の心拍数（９５回／分未満）が同定されたとの報告があること、β遮断薬による９５回／分未満の心拍数のコントロールが予後を改善させることが示唆されていること、９４回／分以下の心拍数へのコントロールは血行動態不安定な敗血症患者における血圧低下のリスクを上昇させないことが示唆されていること、及び正常な洞調律の心拍数の下限が６０回／分以上であることから設定した。
2) Evaluation items 2) -1: Efficacy (heart rate)
Percentage of subjects who were able to adjust their heart rate to 60-94 beats / minute 24 hours after registration 2) -1-1: Evaluation method for primary endpoints Heart rate could be adjusted to 60-94 beats / minute 24 hours after registration The percentage of subjects was calculated for each treatment group, and the landiolol group (which has the same meaning as described below) and the non-treatment group are compared.
Basis for setting: The target heart rate is reported to be the heart rate (less than 95 beats / minute) 24 hours after the onset as a prognostic factor for patients with septic shock, and less than 95 beats / minute due to β-blockers. It has been suggested that controlling heart rate improves prognosis, and that controlling heart rates below 94 beats / minute does not increase the risk of hypotension in hemodynamically unstable septic patients. It was set because it was present and the lower limit of the heart rate of normal sinus rhythm was 60 beats / minute or more.
２）−２：有効性（新たな不整脈の発現）
新たな不整脈を発現した被験者割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較し、ランジオロールの有効性を検討した。
２）−２−１：副次的検査項目の評価方法
登録１６８時間後までに新たな不整脈を発現した被験者割合を治療群別に算出した。
なお、「新たな不整脈」は以下のとおり定義した。
新たな不整脈とは、同意取得から登録前までの時点で発現していた頻脈性不整脈とは異なる種類の不整脈で、新たな治療を要する又は５分以上持続する不整脈とする（例：洞性頻脈から心房細動、洞性頻脈から発作性上室頻拍、心房細動から心室性不整脈など。なお、同種の不整脈からの増悪は該当しない）。
2) -2: Efficacy (expression of new arrhythmia)
The proportion of subjects who developed new arrhythmia was compared between the landiolol group and the untreated group, and the effectiveness of landiolol was examined.
2) -2-1: Evaluation method of secondary test items The proportion of subjects who developed new arrhythmia by 168 hours after registration was calculated for each treatment group.
The "new arrhythmia" was defined as follows.
A new arrhythmia is a type of arrhythmia that is different from the tachyarrhythmia that occurred between the time of consent acquisition and before registration, and is an arrhythmia that requires new treatment or lasts for 5 minutes or more (eg, sinus). From tachycardia to atrial fibrillation, from sinus tachycardia to paroxysmal supraventricular tachycardia, from atrial fibrillation to ventricular arrhythmia, etc. Exacerbations from the same type of arrhythmia do not apply).
２）−３：安全性（左室駆出率）
心エコーによる心機能検査（左室駆出率）をランジオロール群、無治療群の２群で比較し、ランジオロールの安全性を検討した。なお、左室駆出率は、心臓の収縮力の指標である。
２）−３−１：副次的検査項目の評価方法
登録前、登録２４、４８、７２及び９６時間後の時点で心エコーにより左室駆出率を評価し、平均値と標準偏差を治療群別に算出した。なお、同一被験者の測定においては、測定方法（経胸壁又は経食道）及び計測方法（Ｍモード又は断層法など）を統一した。
2) -3: Safety (left ventricular ejection fraction)
Echocardiographic cardiac function tests (left ventricular ejection fraction) were compared between the landiolol group and the untreated group to examine the safety of landiolol. The left ventricular ejection fraction is an index of the contractile force of the heart.
2) -3-1: Evaluation method of secondary test items Before registration, 24, 48, 72 and 96 hours after registration, the left ventricular ejection fraction is evaluated by echocardiography, and the mean value and standard deviation are treated. Calculated for each group. In the measurement of the same subject, the measurement method (trans-chest wall or trans-esophagus) and the measurement method (M mode or tomographic method, etc.) were unified.
２）−４：安全性（有害事象の発現）
有害事象の発現割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較し、ランジオロールの安全性を検討した。
２）−４−１：有害事象の発現の評価方法
被験者の登録（０時間）から登録１６８時間後までに発生した有害事象について、発現者数、発現割合を治療群別に算出した。また、特定の有害事象（心不全に関する有害事象）の発現者数、発現割合を治療群別に集計した。なお、有害事象の定義は、本試験に登録された後に起こる、あらゆる好ましくない又は意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む）、症状若しくは病気のことであり、当該治験との因果関係は問わない。また、原疾患、原疾患の随伴症状及び合併症の悪化については、その自然経過の範囲を超えると医学的に判断されたものを有害事象とした。
2) -4: Safety (occurrence of adverse events)
The incidence of adverse events was compared between the landiolol group and the untreated group, and the safety of landiolol was examined.
2) -4-1: Evaluation method of the occurrence of adverse events For the adverse events that occurred from the subject registration (0 hours) to 168 hours after registration, the number of cases and the incidence rate were calculated for each treatment group. In addition, the number and rate of occurrence of specific adverse events (adverse events related to heart failure) were tabulated by treatment group. The definition of an adverse event is any undesired or unintended sign (including abnormal laboratory test values), symptom or illness that occurs after enrollment in this study, regardless of its causal relationship with the study. Absent. In addition, regarding the primary disease, the concomitant symptoms of the primary disease, and the exacerbation of complications, those that were medically judged to exceed the range of the natural course were regarded as adverse events.
２）−５：敗血症に起因するアシドーシスの有無
上記の評価項目について、敗血症に起因するアシドーシスの有無による影響を検討した。アシドーシスの有無は血中ｐＨが７.３５未満の場合を有りとし、７.３５以上の場合を無しとした。それぞれの評価項目に対してアシドーシスの有無を因子としたサブグループ解析を実施した。
2) -5: Presence or absence of acidosis caused by sepsis The effects of the presence or absence of acidosis caused by sepsis were examined for the above evaluation items. The presence or absence of acidosis was determined to be the case where the blood pH was less than 7.35 and the case where the blood pH was 7.35 or higher. A subgroup analysis was performed for each endpoint with the presence or absence of acidosis as a factor.
３．治験方法
本治験は、敗血症に伴う頻脈性不整脈患者を対象とし、無治療を対照とした多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験とした。
敗血症診療ガイドラインに準じた既存治療（呼吸・輸液管理含む）下にある敗血症患者で、カテコラミンの投与量を変更せずに１００回／分以上の心拍数を１０分間以上持続している心房細動、心房粗動、洞性頻脈のいずれか、又は併発を認める患者を、登録センターにより治験薬投与群（以下、ランジオロール群）と無治療群の２群（目標各群７５名）に無作為に割付けた。ランジオロール群の被験者には登録後速やかに（原則、２時間以内）１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎにて静脈内持続投与を開始した後、定められた手順に従い、適宜用量調節した。ただし、最大投与量は２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えないこととした。
必須投与期間は登録９６時間後までとし、任意投与期間は登録９６時間後から登録１６８時間後までとした。なお、登録９６時間後のすべての観察終了以降で血行動態が安定したと判断された場合はランジオロールの投与終了を検討し、個々の被験者の状態に応じて、経口又は経皮吸収型β遮断薬への移行を考慮することとした。
3. 3. Clinical trial method This clinical trial was a multicenter, open-label, randomized, parallel-group comparative study in patients with tachyarrhythmia associated with sepsis, with no treatment as a control.
Atrial fibrillation in patients with sepsis who are under existing treatment (including respiratory and fluid management) according to the sepsis clinical practice guidelines and who maintain a heart rate of 100 beats / minute or more for 10 minutes or more without changing the dose of catecholamine. Patients with atrial flutter, sinus tachycardia, or complications were randomly divided into two groups (75 patients in each target group) in the study drug administration group (hereinafter, landiolol group) and no treatment group by the registration center. Assigned to. For the subjects in the landiolol group, continuous intravenous administration was started immediately after enrollment (within 2 hours in principle) at 1 μg / kg / min, and then the dose was adjusted appropriately according to the prescribed procedure. However, the maximum dose was not to exceed 20 μg / kg / min.
The mandatory administration period was 96 hours after registration, and the voluntary administration period was 96 hours after registration to 168 hours after registration. If hemodynamics are judged to be stable after the completion of all observations 96 hours after registration, the end of administration of landiolol should be considered, and an oral or transdermal β-blocker should be considered depending on the condition of each subject. We decided to consider the transition to.
３−１．診断及び組入れ基準
３−１−１：対象
敗血症に伴う頻脈性不整脈
選択基準：
登録時（１．は除く）に下記のすべての基準を満たす患者を選択した。
１．年齢：２０歳以上（同意取得時）
２．性別：不問
３．入院・外来の別：入院
４．以下の基準を満たす敗血症診療ガイドラインに準じた既存治療（呼吸・輸液管理含む）下にある敗血症患者
１）感染症が疑われる又は微生物学的診断で感染が確認されており、感染に対する抗菌薬治療がされている患者
２）ＳＯＦＡスコアが合計２点以上急上昇した患者
３）カテコラミンの投与を要し、平均動脈圧が６５ｍｍＨｇ以上で１時間以上維持されている患者
４）観血的動脈圧カテーテル及び中心静脈カテーテルを挿入されている患者
５．カテコラミンの投与量を変更せずに１００回／分以上の心拍数を１０分間以上持続している心房細動、心房粗動、洞性頻脈のいずれか、又は併発を認める患者
６．４．かつ５．の選択基準を満たすことを治験責任医師又は治験分担医師が確認してから２４時間以内の患者
７．ＩＣＵに入室して７２時間以内の患者
４．及び５．のカテコラミンについては、ドパミン、ドブタミン、アドレナリン及びノルアドレナリンとする。５．については、１０分間以上の間隔を設けた２時点（頻脈性不整脈発作後及び登録時）のモニター心電図記録で確認すること。
3-1. Diagnosis and incorporation criteria 3-1: 1: Tachyarrhythmia selection criteria associated with subject sepsis:
Patients who met all of the following criteria were selected at the time of enrollment (excluding 1.).
1. 1. Age: 20 years or older (at the time of consent acquisition)
2. 2. Gender: No question 3. Inpatient / outpatient: Inpatient 4. Sepsis patients under existing treatment (including respiratory and infusion management) according to the sepsis medical treatment guidelines that meet the following criteria 1) Antibacterial drug treatment for infections that are suspected or confirmed by microbiological diagnosis 2) Patients whose SOFA score has risen sharply by a total of 2 points or more 3) Patients who require administration of catecholamine and whose average arterial pressure is maintained at 65 mmHg or more for 1 hour or more 4) Open arterial pressure catheter and Patients with a central venous catheter inserted 5. Patients with atrial fibrillation, atrial flutter, sinus tachycardia, or complicated heart rate of 100 beats / minute or more for 10 minutes or more without changing the dose of catecholamine 6.4. And 5. Patients within 24 hours after the investigator or investigator confirms that the selection criteria are met. Patients within 72 hours of entering the ICU 4. And 5. Dopamine, dobutamine, adrenaline and noradrenaline are used for catecholamine. 5. For, confirm with the monitor electrocardiogram record at two time points (after tachyarrhythmia attack and at the time of registration) with an interval of 10 minutes or more.
除外基準：
登録時に下記のいずれかの基準に該当する患者は除外した。
１．下記の本治験薬の投与が禁忌の患者
１）心原性ショック（ただし、敗血症に起因するショックは除く）
２）糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシス（ただし、敗血症に起因するアシドーシスは除く）
３）房室ブロック（ＩＩ度以上）、洞不全症候群などの徐脈性不整脈
４）肺動脈性肺高血圧症による右心不全
５）未治療の褐色細胞腫
２．植込み型心臓ペースメーカ若しくは植込み型除細動器又はその両方がある患者
３．敗血症以外の原因により、治験期間中に死亡する危険性の高い患者
４．進行性の悪性新生物を有する患者
５．患者の家族若しくは本人のいずれか又は両方が積極的な治療を望んでいない患者
６．ドレナージや手術などの根治的治療を拒否した患者
７．登録前に禁止される治療を受けた患者
８．総ビリルビンが３.０ｍｇ／ｄＬ以上の患者
９．重篤なアレルギー既往のある患者
１０．妊娠中、授乳中並びに妊娠している可能性のある患者、又は治験期間中に妊娠を希望している患者
１１．他のすべての治験薬の投与（臨床研究による未承認薬投与、未承認の配合薬、新剤形薬も含む）終了後から登録前までに１２０日を経過していない患者
１２．過去にランジオロール塩酸塩を投与されたことがある患者
１３．対象疾患の発症又は悪化により同意能力を欠く状態となる前から、認知症の合併などにより既に同意能力を欠く状態であると判断される患者
１４．その他、治験責任医師又は治験分担医師が治験対象として不適当と判断した患者
Exclusion criteria:
Patients who met any of the following criteria at the time of enrollment were excluded.
1. 1. Patients who are contraindicated for the administration of the following study drug 1) Cardiogenic shock (excluding shock caused by sepsis)
2) Diabetic ketoacidosis, metabolic acidosis (excluding acidosis caused by sepsis)
3) Bradyarrhythmia such as atrioventricular block (II degree or higher) and sinus node dysfunction 4) Right heart failure due to pulmonary arterial hypertension 5) Untreated pheochromocytoma 2. Patients with an implantable cardiac pacemaker, an implantable cardioverter-defibrillator, or both. Patients at high risk of dying during the trial period due to causes other than sepsis 4. Patients with advanced malignant neoplasms 5. Patients who do not want aggressive treatment by either or both of the patient's family and the patient. Patients who refused definitive treatment such as drainage and surgery 7. Patients who received banned treatment prior to enrollment 8. Patients with total bilirubin of 3.0 mg / dL or higher 9. Patients with a history of serious allergies 10. 11. Patients who are pregnant, breastfeeding, or may be pregnant, or who wish to become pregnant during the trial period. Patients who have not passed 120 days from the end of administration of all other investigational drugs (including unapproved drug administration in clinical studies, unapproved combination drugs, and new dosage forms) to the time of enrollment 12. Patients who have been treated with landiolol hydrochloride in the past 13. Patients who are already judged to be incapable of consent due to complications of dementia, etc., even before they become incapable of consent due to the onset or worsening of the target disease. In addition, patients who are judged by the investigator or investigator to be inappropriate for clinical trials
３−２：治験薬
ランジオロール［一般名（ＪＡＮ）：ランジオロール塩酸塩）］
３−２−１：用量及び投与方法
治験薬１バイアル（１５０ｍｇ含有製剤）につき、原則、生理食塩液５０ｍＬに溶解し、ランジオロール溶解液（薬液濃度３ｍｇ／ｍＬ）を調製した。調製したランジオロール溶解液は、シリンジポンプを用いて、登録後速やかに（原則、２時間以内）１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎにて静脈内持続投与を開始した。その後、下記の投与手順に従い、適宜、用量調節した。ただし、最大投与量は２０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎを超えないこととした。
3-2: Investigative drug landiolol [generic name (JAN): landiol hydrochloride)]
3-2-1: Dose and administration method As a general rule, one vial of the investigational drug (preparation containing 150 mg) was dissolved in 50 mL of physiological saline to prepare a landiolol solution (drug concentration 3 mg / mL). The prepared landiolol solution was started to be continuously administered intravenously at 1 μg / kg / min immediately after registration (within 2 hours in principle) using a syringe pump. Then, the dose was adjusted as appropriate according to the following administration procedure. However, the maximum dose was not to exceed 20 μg / kg / min.
投与手順：
１．ランジオロール投与開始から登録９６時間後まで（必須投与期間）
以下の１）〜３）の投与手順に従い増量すること。なお、減量する場合、原則１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ減量すること。
１）１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始し、１５〜２０分を目安にモニター又は心電図記録で徐拍効果の有無を確認する。
２）徐拍効果が安定したことを確認した後、被験者の状態に応じて、心拍数が９５回／分未満になるまで、１５〜２０分を目安に原則１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ増量する。
３）心拍数が９５回／分未満で安定した後は、その投与量を維持する。ただし、更なる徐拍化が必要な場合、被験者の状態に応じて、１５〜２０分を目安に原則１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎずつ増量することを可とする。
Administration procedure:
1. 1. From the start of landiolol administration to 96 hours after registration (required administration period)
Increase the dose according to the administration procedures 1) to 3) below. When reducing the weight, in principle, reduce the weight by 1 μg / kg / min.
1) Start administration at 1 μg / kg / min, and confirm the presence or absence of a slow-beating effect on a monitor or electrocardiogram recording every 15 to 20 minutes.
2) After confirming that the slow-beating effect is stable, increase the dose by 1 μg / kg / min in principle in 15 to 20 minutes until the heart rate becomes less than 95 beats / minute, depending on the condition of the subject.
3) After the heart rate stabilizes at less than 95 beats / minute, the dose is maintained. However, if further slowing is required, the dose may be increased by 1 μg / kg / min in principle within 15 to 20 minutes depending on the condition of the subject.
４．結果
４−１：患者の内訳
本治験では１７３名から同意を取得し、このうち１５１名が登録された。登録された被験者は、７６名がランジオロール群に、７５名が無治療群に割り付けられた。ランジオロール群にて、選択基準４に該当せず対象疾患外症例とされた被験者が１名いたため、有効性解析対象集団は、ランジオロール群が７５名、無治療群が７５名であった。また、無治療群にて、治験薬のランジオロールが誤って投与された被験者が１名いた。当該被験者は、安全性の解析以外では、試験開始時の計画通り無治療群として取り扱い、安全性の解析ではランジオロール群として取り扱ったため、安全性解析対象集団は、ランジオロール群が７７名、無治療群が７４名であった。
４−２：患者背景
上記２．研究の方法の１）に基づいて調査した患者背景を表１に示す。性別は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、男性５２名（６８.４％）及び３８名（５０.７％）であった。同意取得時の年齢（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ６７.８±１３.８２歳及び６６.４±１５.１８歳であった。体重（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ５９.２±１６.０５ｋｇ及び５９.９±１３.３１ｋｇであった。
4. Results 4-1: Breakdown of patients In this study, consent was obtained from 173 patients, of whom 151 were enrolled. Of the enrolled subjects, 76 were assigned to the landiolol group and 75 to the untreated group. In the landiolol group, there was one subject who did not meet the selection criterion 4 and was regarded as a non-target disease case. Therefore, the efficacy analysis target group was 75 in the landiol group and 75 in the untreated group. In addition, there was one subject in the untreated group who was mistakenly administered the investigational drug landiolol. Except for the safety analysis, the subjects were treated as the untreated group as planned at the start of the study, and in the safety analysis, they were treated as the landiolol group. Therefore, the safety analysis target group consisted of 77 landiolol groups and no treatment group. Was 74 people.
4-2: Patient background 2. Table 1 shows the patient background investigated based on the research method 1). Gender was 52 males (68.4%) and 38 males (50.7%) in the landiolol group and the untreated group, respectively. The ages at the time of consent acquisition (mean ± standard deviation) were 67.8 ± 13.82 years and 66.4 ± 15.18 years in the landiolol group and the untreated group, respectively. Body weight (mean ± standard deviation) was 59.2 ± 16.05 kg and 59.9 ± 13.31 kg in the landiolol group and the untreated group, respectively.
敗血症は、登録されたすべての被験者で合併していた。感染部位は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、呼吸器が２２名（２８.９％）及び２３名（３０.７％）、腹部が１８名（２３.７％）及び１６名（２１.３％）、尿路が９名（１１.８％）及び１５名（２０％）等であった。感染部位は、呼吸器が多く、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、２２名（２８.９％）及び２３名（３０.７％）であった。ＡＰＡＣＨＥ ＩＩスコア（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ２３.１±８.９１及び２２.２±８.５７であった。直近の手術歴は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、有が１８名（２３.７％）及び１５名（２０％）であった。 Sepsis was associated with all enrolled subjects. The sites of infection were 22 (28.9%) and 23 (30.7%) respiratory organs and 18 (23.7%) and 16 (21.) abdomen, respectively, in the landiolol group and the untreated group. 3%), 9 (11.8%) and 15 (20%) urinary tracts. The sites of infection were mostly respiratory, and were 22 (28.9%) and 23 (30.7%) in the landiolol group and the untreated group, respectively. The APACHE II scores (mean ± standard deviation) were 23.1 ± 8.91 and 22.2 ± 8.57 in the landiolol group and the untreated group, respectively. The most recent surgical history was 18 (23.7%) and 15 (20%) with presence in the landiolol group and the untreated group, respectively.
登録時の診断名（不整脈の種類）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、洞性頻脈が５８名（７６.３％）及び６３名（８４％）、心房細動が１７名（２２.４％）及び１２名（１６％）、並びに心房細動・心房粗動併発が１名（１.３％）及び０名（０％）であった。 The diagnosis names (types of arrhythmia) at the time of enrollment were 58 (76.3%) and 63 (84%) for sinus tachycardia and 17 (22) for atrial fibrillation in the landiolol group and the untreated group, respectively. .4%) and 12 (16%), and 1 (1.3%) and 0 (0%) had atrial fibrillation and atrial flutter.
登録時の心拍数（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、１１７.４±１４.６８ｂｐｍ及び１１７.６±１３.３５ｂｐｍであった。登録時の左室駆出率（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、５４±１４.４７％及び５６.２±１６.３５％であった。登録時の収縮期血圧（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ１２１.１±２２.８５ｍｍＨｇ及び１１７.４±２１.４５ｍｍＨｇ、拡張期血圧（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ６５.６±１４.５３ｍｍＨｇ及び６４±１４.４３ｍｍＨｇ、平均血圧（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ８４.１±１４.４５ｍｍＨｇ及び８１.８±１５.２１ｍｍＨｇであった。登録時の血中ｐＨ（平均値±標準偏差）は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ７.３７±０.１及び７.３９±０.０８であった。 Heart rates (mean ± standard deviation) at enrollment were 117.4 ± 14.68 bpm and 117.6 ± 13.35 bpm, respectively, in the landiolol group and the untreated group. The left ventricular ejection fraction (mean ± standard deviation) at enrollment was 54 ± 14.47% and 56.2 ± 16.35%, respectively, in the landiolol group and the untreated group. The systolic blood pressure (mean ± standard deviation) at the time of enrollment was 121.1 ± 22.85 mmHg and 117.4 ± 21.45 mmHg in the landiolol group and the untreated group, respectively, and the diastolic blood pressure (mean ± standard deviation) was 65.6 ± 14.53 mmHg and 64 ± 14.43 mmHg in the landiolol group and the untreated group, respectively, and the mean blood pressure (mean ± standard deviation) was 84.1 ± 14.45 mmHg in the landiolol group and the untreated group, respectively. It was 81.8 ± 15.21 mmHg. Blood pH (mean ± standard deviation) at enrollment was 7.37 ± 0.1 and 7.39 ± 0.08 in the landiolol group and the untreated group, respectively.
登録時のＳＯＦＡスコア（合計）の平均値±標準偏差は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ１０±３.０８及び１０.１±３.０４であった。
その他、高頻度で認められた特定の合併症は、ランジオロール群及び無治療群でそれぞれ、敗血症性ショックが６９名（９０.８％）及び６８名（９０.７％）、急性腎障害が４４名（５７.９％）及び５４名（７２％）であった。
The mean ± standard deviation of the SOFA score (total) at enrollment was 10 ± 3.08 and 10.1 ± 3.04 in the landiolol group and the untreated group, respectively.
Other specific complications that were frequently observed were septic shock in 69 patients (90.8%) and 68 patients (90.7%), and acute kidney injury in 44 patients in the landiolol group and the untreated group, respectively. The names were 57.9% and 54 (72%).
４−３：有効性（心拍数）
上記２の２）−１、２）−１−１及び２）−５に基づいて、主要評価項目である登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較した結果、及びアシドーシスの有無によるサブグループ解析の結果を表２に示す。その結果、登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合は、ランジオロール群５４.７％（４１／７５名）、無治療群３３.３％（２５／７５名）であり、無治療群と比較してランジオロール群で高かった。また、アシドーシスの有無における登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できた被験者割合に大きな違いはなかった。
4-3: Effectiveness (heart rate)
Based on 2) -1, 2) -1-1 and 2) -5 above, the percentage of subjects who were able to adjust their heart rate to 60 to 94 times / minute 24 hours after registration, which is the primary endpoint, was langioroll. Table 2 shows the results of comparison between the two groups, the group and the untreated group, and the results of subgroup analysis with and without acidosis. As a result, the percentage of subjects who were able to adjust their heart rate to 60 to 94 beats / minute 24 hours after enrollment was 54.7% (41/75) in the landiolol group and 33.3% (25/75) in the untreated group. ), Which was higher in the landiolol group than in the untreated group. In addition, there was no significant difference in the proportion of subjects who were able to adjust their heart rate to 60 to 94 beats / minute 24 hours after enrollment with or without acidosis.
また、ランジオロールの投与を１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎで投与を開始した後、１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ以下に減量した症例において、最小投与量が０.１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎまたは０.２μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの症例であっても、登録２４時間後における心拍数を６０〜９４回／分に調節できることも分かった。 In addition, in cases where administration of landiolol was started at 1 μg / kg / min and then reduced to 1 μg / kg / min or less, the minimum dose was 0.1 μg / kg / min or 0.2 μg / kg / min. It was also found that the heart rate can be adjusted to 60 to 94 beats / minute 24 hours after enrollment even in the case.
４−４：有効性（新たな不整脈の発現）
上記２の２）−２、２）−２−１及び２）−５に基づいて、登録１６８時間後までに新たな不整脈を発現した被験者割合をランジオロール群、無治療群の２群で比較した結果、及びアシドーシスの有無によるサブグループ解析の結果を表３に示す。その結果、新たな不整脈の発現は、ランジオロール群７／７５名（９.３％）、無治療群１９／７５名（２５.３％）であり、無治療群と比較してランジオロール群で低かった。また、アシドーシスの有無における新たな不整脈を発現した被験者割合に大きな違いはなかった。
したがって、ランジオロールを敗血症に伴う頻脈性不整脈の患者に投与することにより、アシドーシスの有無に関わらず、心拍数の調整が可能であること、並びに新たな不整脈の発現を抑制する効果があることが分かった。
4-4: Efficacy (expression of new arrhythmia)
Based on 2-2) -2, 2) 2-1 and 2) -5 above, the proportion of subjects who developed new arrhythmia by 168 hours after enrollment was compared between the landiolol group and the untreated group. Table 3 shows the results and the results of subgroup analysis with and without acidosis. As a result, the expression of new arrhythmia was 7/75 (9.3%) in the landiolol group and 19/75 (25.3%) in the untreated group, which was lower in the landirol group than in the untreated group. It was. In addition, there was no significant difference in the proportion of subjects who developed new arrhythmias with or without acidosis.
Therefore, administration of landiolol to patients with tachyarrhythmia associated with sepsis can regulate the heart rate regardless of the presence or absence of acidosis, and has the effect of suppressing the occurrence of new arrhythmias. Do you get it.
４−５：安全性評価項目（左室駆出率）
上記２の２）−３、２）−３−１及び２）−５に基づいて、左室駆出率（％）の経時的変化をランジオロール群、無治療群の２群で比較した結果、及びアシドーシスの有無によるサブグループ解析の結果を表４に示す。両群ともに左室駆出率（平均値±標準偏差）に大きな変動は認められなかった。また、ランジオロール群の２４時間後の左室駆出率の変化量（平均値±標準偏差）において、アシドーシス有で−２.０±１２.６％、アシドーシス無で−１.３±１０.０％であり、同程度であった。ランジオロールはアシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強することはなかった。
4-5: Safety evaluation item (left ventricular ejection fraction)
Based on 2) -3, 2) 3-1 and 2) -5 above, the change over time in the left ventricular ejection fraction (%) was compared between the landiolol group and the untreated group. Table 4 shows the results of subgroup analysis with and without acidosis. No significant fluctuations were observed in the left ventricular ejection fraction (mean ± standard deviation) in both groups. In addition, the amount of change in the left ventricular ejection fraction (mean ± standard deviation) of the landiolol group after 24 hours was -2.0 ± 12.6% with acidosis and -1.3 ± 10.0 without acidosis. %, Which was about the same. Landiolol did not enhance the suppression of myocardial contractility by acidosis.
４−６：安全性評価項目（有害事象の発現）
上記２の２）−４、２）−４−１及び２）−５に基づいて、有害事象の発現を表５に、心不全に関する有害事象の発現を表６に示す。有害事象はランジオロール群で４９／７７名（６３.６％）、無治療群で４４／７４名（５９.５％）に認められた。また、ランジオロール群の有害事象の発現において、アシドーシス有で１９／２９名（６５.５％）、アシドーシス無で３０／４８名（６２.５％）と同程度であった。
4-6: Safety endpoint (occurrence of adverse events)
Based on 2-2) -4, 2) 4-1 and 2) -5 above, the occurrence of adverse events is shown in Table 5, and the occurrence of adverse events related to heart failure is shown in Table 6. Adverse events were observed in 49/77 (63.6%) in the landiolol group and 44/74 (59.5%) in the untreated group. In addition, the incidence of adverse events in the landiolol group was similar to 19/29 (65.5%) with acidosis and 30/48 (62.5%) without acidosis.
心不全に関する有害事象の発現は、ランジオロール群で２／７７名（２.６％）、無治療群で１／７４名（１.４％）に認められた。また、ランジオロール群の心不全に関する有害事象の発現において、アシドーシス有で０／２９名（０％）、アシドーシス無で２／４８名（４.２％）とアシドーシス有では心不全に関する有害事象は認められず、ランジオロールはアシドーシス時に心不全に関する有害事象を増加することはなかった。 The incidence of adverse events related to heart failure was observed in 2/77 patients (2.6%) in the landiolol group and 1/74 patients (1.4%) in the untreated group. Regarding the occurrence of adverse events related to heart failure in the landiolol group, 0/29 (0%) with acidosis and 2/48 (4.2%) without acidosis showed no adverse events related to heart failure with acidosis. Landiolol did not increase adverse events associated with heart failure during acidosis.
本開示に従って、これまでランジオロール塩酸塩の使用を禁忌とされてきたアシドーシスを有する患者において、ランジオロール塩酸塩により頻脈性不整脈を処置することが可能になる。 According to the present disclosure, it becomes possible to treat tachyarrhythmias with landiolol hydrochloride in patients with acidosis who have been contraindicated for the use of landiolol hydrochloride.
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