JP6784352B2 - Insulin delivery device - Google Patents
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Description
本発明は、インスリン送達用デバイスに関し、より詳細には、血中グルコース濃度に依存してインスリンの送達量を迅速に調節可能な改良されたデバイスに関する。 The present invention relates to a device for insulin delivery, and more particularly to an improved device capable of rapidly adjusting the amount of insulin delivered depending on the blood glucose concentration.
糖尿病は、血液中のグルコース濃度（血糖値）が病的に高いことを特徴とし、症状としては、自覚症状がないものから、意識障害に至るものまで様々である。高血糖そのものによる症状に加え、糖尿病によって種々の合併症が引き起こされることが知られている。 Diabetes mellitus is characterized by a pathologically high glucose concentration (blood glucose level) in the blood, and the symptoms vary from those without subjective symptoms to those with impaired consciousness. It is known that diabetes causes various complications in addition to the symptoms caused by hyperglycemia itself.
生体内での血糖値の調節は、インスリンをはじめとする数種のホルモンによって調節されているが、この調節機構が崩れて糖尿病の発症に至る。糖尿病は大きく１型と２型に分類されており、１型糖尿病はインスリンの分泌量が少ないことを特徴とするのに対し、２型糖尿病はインスリンの分泌量は多いが肥満等の別の要因のために血糖値の上昇に追いつけず、結果として症状が現れるものである。
The regulation of blood glucose level in the living body is regulated by several hormones including insulin, but this regulation mechanism is disrupted, leading to the onset of diabetes. Diabetes is broadly classified into
現在、糖尿病の治療としては、食事療法、運動療法の他、血糖降下薬の投与が知られているが、最も有効かつ安全な治療としては、インスリン療法が行われている。これは、血糖値のモニタリングや個人の生活習慣等に基づいて、即効性から遅効性のインスリン製剤を組み合わせて投与し、血糖値を正常域内にコントロールするものである。 Currently, administration of hypoglycemic agents is known as a treatment for diabetes in addition to diet therapy and exercise therapy, but insulin therapy is currently used as the most effective and safe treatment. This is to control the blood glucose level within the normal range by administering a combination of immediate-acting to slow-acting insulin preparations based on the monitoring of the blood glucose level and the lifestyle of an individual.
近年では、患者自身によるインスリン投与を可能とするペン型デバイス等が開発され、使用されるようになってきている。また、欧米を中心に、マイクロコンピューター制御による装着型のインスリンポンプが普及しつつあるが、これは予め設定されたアルゴリズムに従ってインスリンを投与するものであり、実際の血糖値の変動に応じて投与量を調節するものではない。従って、インスリンの投与量が適切でない場合には、低血糖状態を引き起こす場合があり、場合によっては症状を悪化させる場合もあり得る。また、特に高齢の患者や要介護者の場合には、コンピューター制御の装置の装着を好まないことが多いと考えられ、より簡便なデバイスが求められている。 In recent years, pen-type devices and the like that enable patients to administer insulin by themselves have been developed and used. In addition, a wearable insulin pump controlled by a microcomputer is becoming widespread mainly in Europe and the United States. This is to administer insulin according to a preset algorithm, and the dose is adjusted according to the actual fluctuation of the blood glucose level. It does not adjust. Therefore, inadequate insulin doses can cause hypoglycemia and, in some cases, exacerbate symptoms. Further, especially in the case of elderly patients and persons requiring long-term care, it is considered that they often do not like to wear a computer-controlled device, and a simpler device is required.
一方、本発明者等は、グルコース濃度に応じて可逆的に構造が変動するフェニルボロン酸系単量体を含むゲル組成物を開発し、これをインスリン送達に利用できることを見出した（特許文献１、２）。 On the other hand, the present inventors have developed a gel composition containing a phenylboronic acid-based monomer whose structure changes reversibly according to the glucose concentration, and have found that it can be used for insulin delivery (Patent Document 1). 2, 2).
本発明者等の見出したゲル組成物は、グルコース濃度が高くなると膨張し、低くなると収縮して脱水収縮層を形成するため、血糖値が正常域にある場合には血液と接触する界面のゲルがプラスチック状になり、インスリンの放出を抑制することができる。この性質を利用して、特許文献１では、このゲル組成物が内部空間に充填された留置針を備えたインスリン投与デバイスを開示しているが、実際に使用する上では改良すべき点が残されていた。
The gel composition found by the present inventors expands when the glucose concentration is high, and contracts when the glucose concentration is low to form a dehydration contraction layer. Therefore, when the blood glucose level is in the normal range, the gel at the interface that comes into contact with blood Becomes plastic and can suppress the release of insulin. Taking advantage of this property,
本発明者等は、グルコース濃度に依存してインスリンを放出可能なデバイスの改良を種々検討する中で、患者自身が容易に使用することができ、かつ少なくとも数日間装着可能であるデバイスが必要であると考えた。そして、ゲルと血液との接触表面積によって放出量が変動する点に着目し、接触表面積を増大させる必要があり、また、放出がゲル内外のインスリン濃度の差に基づく拡散であることから、ゲル内のインスリン濃度が低下するにつれて放出量が低下する点を考慮し、開口部により近い区画に高濃度のインスリン溶液を充填することで、ゲルにインスリンを速やかに補充し、持続的にインスリンを放出できる構成とすべきであると考えた。これらの双方の課題を解決することができ、かつ患者自身が使用可能であるデバイスを開発するに至った。 The present inventors are studying various improvements to devices capable of releasing insulin depending on the glucose concentration, and need a device that can be easily used by the patient himself and can be worn for at least several days. I thought there was. Then, paying attention to the fact that the amount of release varies depending on the contact surface area between the gel and blood, it is necessary to increase the contact surface area, and since the release is diffusion based on the difference in insulin concentration inside and outside the gel, the inside of the gel Considering that the amount of insulin released decreases as the insulin concentration decreases, the gel can be rapidly replenished with insulin and continuously released by filling the compartment closer to the opening with a high-concentration insulin solution. I thought it should be a composition. We have developed a device that can solve both of these problems and can be used by patients themselves.
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部と、ゲル充填部に囲まれたインスリン水溶液充填部と、
複数もしくは連続した開口部を有するカテーテル又は針と、
を有する、インスリン送達用デバイス。
［２］上記インスリン水溶液充填部にインスリンを補充するためのリザーバーを更に有する、［１］記載のインスリン送達用デバイス。
［３］開口部がPEGポリマーで被覆されている、［１］又は［２］記載のインスリン送達用デバイス。
［４］血管内に挿入するか、又は皮膚に貼付して使用する、［１］〜［３］のいずれか記載のインスリン送達用デバイス。
［５］共重合体ゲル組成物がN-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、フェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、及び架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を用いて重合されたものである、［１］〜［４］のいずれか記載のインスリン送達用デバイス。
That is, the present invention is as follows.
[1] A gel-filled portion in which a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid-based monomer as a monomer exists, an insulin aqueous solution-filled portion surrounded by the gel-filled portion, and the like.
Catheter or needle with multiple or continuous openings,
A device for delivering insulin.
[2] The insulin delivery device according to [1], further comprising a reservoir for replenishing insulin in the insulin aqueous solution filling portion.
[3] The insulin delivery device according to [1] or [2], wherein the opening is coated with a PEG polymer.
[4] The insulin delivery device according to any one of [1] to [3], which is used by inserting it into a blood vessel or attaching it to the skin.
[5] The copolymer gel composition is polymerized using N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), a phenylboronic acid-based monomer (AmECFPBA), and N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) as a cross-linking agent. The device for delivering insulin according to any one of [1] to [4].
本発明のインスリン送達用デバイスにより、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリンの放出を制御することができる。従って、マイクロコンピューター制御のインスリンポンプで必要であった装置が全く不要であり、高齢の患者や要介護者への使用、あるいは途上国等の設備の整っていない地域での使用にも適している。同時に、毎日機械的に投与するのではなく、患者の体調に合わせてインスリンの放出量を制御することができる。 With the insulin delivery device of the present invention, it is possible to continuously control the release of insulin in response to fluctuations in the blood glucose level of an individual patient and while wearing the patient, without using a complicated algorithm. Therefore, the equipment required for a microcomputer-controlled insulin pump is completely unnecessary, and it is suitable for use in elderly patients and care recipients, or in less equipped areas such as developing countries. .. At the same time, the amount of insulin released can be controlled according to the physical condition of the patient, instead of being administered mechanically every day.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
上記の通り、本発明のインスリン送達用デバイスは、
フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部と、
ゲル充填部に囲まれたインスリン水溶液充填部と、
複数もしくは連続した開口部を有するカテーテル又は針と、
を有することを特徴とする。
As described above, the insulin delivery device of the present invention
A gel-filled portion in which a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid-based monomer as a monomer is present,
Insulin aqueous solution filling part surrounded by gel filling part,
Catheter or needle with multiple or continuous openings,
It is characterized by having.
＜ゲル組成物＞
本発明は、以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用するものである。
<Gel composition>
The present invention utilizes a mechanism by which a phenylboronic acid-based monomer changes its structure depending on the glucose concentration, as described below.
水中で解離したフェニルボロン酸（PBA）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。本発明のインスリン送達用デバイスにゲルを充填した状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。本発明のデバイスはこの性質をインスリンの放出制御のために利用するものである。 Phenylboronic acid (PBA) dissociated in water reversibly binds to sugar molecules and maintains the above equilibrium state. When the glucose concentration is high, it binds and the volume expands, but when the glucose concentration is low, it contracts. When the insulin delivery device of the present invention is filled with gel, this reaction occurs at the gel interface in contact with blood, and the gel shrinks only at the interface to form a dehydration shrinkage layer, which the present inventors call a "skin layer". Occurs. The device of the present invention utilizes this property for the control of insulin release.
本発明のインスリン送達用デバイスに充填して好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物であり、特に限定するものではないが、例えば上記特許文献１及び２に記載されたものが挙げられる。
The gel composition that can be preferably used by being packed in the insulin delivery device of the present invention is a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid-based monomer having the above-mentioned properties as a monomer, and is particularly limited. However, for example, those described in the above-mentioned
本発明によるゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。 The phenylboronic acid-based monomer used for preparing the gel composition according to the present invention is not limited, but is represented by, for example, the following general formula.
上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１〜４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や、架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。 The above-mentioned phenylboronic acid-based monomer has a fluorinated phenylboronic acid group in which hydrogen on the phenyl ring is substituted with 1 to 4 fluorines, and the carbon of the amide group is bonded to the phenyl ring. Has. The phenylboronic acid-based monomer having the above structure has high hydrophilicity, and the phenyl ring is fluorinated, so that pKa can be set to 7.4 or less at the biological level. Furthermore, this phenylboronic acid-based monomer not only acquires sugar recognition ability in a biological environment, but also enables copolymerization with a gelling agent and a cross-linking agent described later due to unsaturated bonds, and glucose concentration. It can be a gel that undergoes a phase change depending on.
上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）2の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであっても良い。 In the above phenylboronic acid-based monomer, when one hydrogen on the phenyl ring is substituted with fluorine, the introduction location of F and B (OH) 2 may be any of ortho, meta, and para. good.
一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、pKaを低くすることができる。 In general, the phenylboronic acid-based monomer when m is 1 or more can have a lower pKa than the phenylboronic acid-based monomer when m is 0.
上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい4-(2-アクリルアミドエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、AmECFPBA）である。 As an example of the above-mentioned phenylboronic acid-based monomer, there is a phenylboronic acid-based monomer in which n is 1 and m is 2, which is particularly preferable as a phenylboronic acid-based monomer 4- (2- (2-). Acrylamide ethylcarbamoyl) -3-fluorophenylboronic acid (4- (2-acrylamidoethylcarbamoyl) -3-fluorophenylboronic acid, AmECFPBA).
ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。 The gel composition can be prepared from a gelling agent having a property (biocompatibility) that does not cause toxic or adverse effects on biological functions in the living body, the above-mentioned phenylboronic acid-based monomer, and a cross-linking agent. .. The preparation method is not particularly limited, but first, a gelling agent serving as the main chain of the gel, a phenylboronic acid-based monomer, and a cross-linking agent are mixed at a predetermined molar ratio to carry out a polymerization reaction. It can be prepared by allowing. For polymerization, a polymerization initiator is used as needed.
本発明のインスリン送達用デバイスでは、ゲル組成物中に予めインスリンが含まれていることが好ましい。そのためには、インスリンが所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内にインスリンを拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、薬剤を内包（ローディング）し、デバイスに充填可能なゲルを得ることができる。 In the insulin delivery device of the present invention, it is preferable that insulin is previously contained in the gel composition. For that purpose, insulin can be diffused into the gel by immersing the gel in an aqueous solution such as a phosphate buffered aqueous solution containing insulin at a predetermined concentration. Next, the gel taken out from the aqueous solution is immersed in hydrochloric acid, for example, for a predetermined time to form a thin dehydration shrinkage layer (called a skin layer) on the surface of the gel body, thereby encapsulating (loading) the drug and device. A gel that can be filled in can be obtained.
ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じてインスリンの放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤及び架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第5622188号を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載及び当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。 The suitable ratio of the gelling agent, the phenylboronic acid-based monomer, and the cross-linking agent may be a monomer having a composition capable of controlling the release of insulin according to the glucose concentration under physiological conditions. It varies depending on such factors, and is not particularly limited. The present inventors have already prepared gels by combining various phenylboronic acid-based monomers in various ratios with gelling agents and cross-linking agents, and have studied their behavior (see, for example, Japanese Patent No. 5622188). I want to be). A person skilled in the art can obtain a gel having a suitable composition based on the description in the present specification and the technical information reported in the art.
本発明において好適に使用可能なゲル組成物としては、例えばゲル化剤（あるいは主鎖）／フェニルボロン酸系単量体／架橋剤の仕込みモル比を例えば91.5／7.5／1に調整したものが挙げられる。しかしながら、本発明はこれに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、pKa7.4以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。 As a gel composition that can be preferably used in the present invention, for example, a gel composition in which the charged molar ratio of the gelling agent (or main chain) / phenylboronic acid-based monomer / cross-linking agent is adjusted to, for example, 91.5 / 7.5 / 1 is used. Can be mentioned. However, the present invention is not limited to this, and the gel body that can be formed by the gel composition containing the gelling agent, the phenylboronic acid-based monomer, and the cross-linking agent can expand or contract in response to the glucose concentration, and pKa7. If the characteristics of .4 or less can be maintained and a gel can be formed, a gel is prepared by setting the charged molar ratio of the gelling agent / phenylboronic acid-based monomer / cross-linking agent to various other values. You may.
ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系が挙げられる。具体的には、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）、N，N-ジメチルアクリルアミド（DMAAm）、N，N-ジエチルアクリルアミド（DEAAm）等が挙げられる。 The gelling agent may be any biocompatible material that has biocompatibility and can be gelled, and examples thereof include biocompatible acrylamide-based materials. Specific examples thereof include N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), N-isopropylacrylamide (NIPAAm), N, N-dimethylacrylamide (DMAAm), N, N-diethylacrylamide (DEAAm) and the like.
また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、例えばN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）、エチレングリコールジメタクリレート（EGDMA）、N,N'-メチレンビスメタクリルアミド（MBMAAm）その他種々の架橋剤が挙げられる。 The cross-linking agent may be any substance that is also biocompatible and can cross-link the monomer, for example, N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm), ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA), N, N'. -Methylene bismethacrylate (MBMAAm) and various other cross-linking agents can be mentioned.
従って、本発明の好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、4-(2-アクリルアミドエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニルボロン酸（AmECFPBA）、N,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を、91.5／7.5／1（mol%）の仕込みモル比で重合して調製したものである。 Therefore, in a preferred embodiment of the invention, the gel composition will be N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), 4- (2-acrylamide ethylcarbamoyl) -3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA), as shown below. ), N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) was prepared by polymerizing at a charged molar ratio of 91.5 / 7.5 / 1 (mol%).
上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンを拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。これにより、pKa7.4以下であり、温度35℃〜40℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると膨張して脱水収縮層が消失し、ゲル内のインスリンを外部へ放出させることができる。 In the above gel composition, the phenylboronic acid-based monomer is copolymerized with the gelling agent to form the gel body. Insulin can be diffused into this gel, and the surface of the gel body can be surrounded by a dehydration shrinkage layer. As a result, under physiological conditions of pKa 7.4 or less and a temperature of 35 ° C to 40 ° C, when the glucose concentration becomes high, the dehydration contraction layer disappears due to expansion, and insulin in the gel can be released to the outside. ..
一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内のインスリンが外部へ放出されることを抑制できる。 On the other hand, when the glucose concentration becomes low again, the expanded gel contracts and a dehydration contraction layer (skin layer) is formed again on the entire surface, and it is possible to suppress the release of insulin in the gel to the outside.
従って、本発明で使用するゲル組成物は、グルコース濃度に応答してインスリンを自律的に放出させることができる。 Therefore, the gel composition used in the present invention can autonomously release insulin in response to glucose concentration.
＜デバイス＞
以下、図面を用いて本発明のインスリン送達用デバイスの構成をより具体的に説明する。尚、本明細書において、「カテーテル又は針」とは、体内への挿入に適したサイズを有する中空構造を有する構成を意図し、医療用に使用可能なカテーテル及び注射・注入用の針を包含し、従って本発明のデバイスは、血管内に挿入するか、又は皮膚に貼付して使用することができる。
<Device>
Hereinafter, the configuration of the insulin delivery device of the present invention will be described more specifically with reference to the drawings. In the present specification, the term "catheter or needle" is intended to have a structure having a hollow structure having a size suitable for insertion into the body, and includes a catheter that can be used for medical purposes and a needle for injection / injection. Therefore, the device of the present invention can be used by being inserted into a blood vessel or attached to the skin.
図１Ａに、本発明のデバイスの外観の一形態を示す。この形態では、デバイス1は、カテーテル2とリザーバー3とを有する。カテーテル2は、例えば外径1 mm〜2 mm、長さ10 mm〜200 mm、好適には15 mm〜200 mm、より好適には20 mm〜200 mmの範囲のチューブ形状のものであり、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズ（内径：0.6mm／外径：1.2mm）のものを好適に使用することができる。図１Ｂに示すように、カテーテルは、側壁4に開口部として複数の側孔5を有している。側孔は、その名称によらず、カテーテルの先端部にも設けることができる。カテーテルの内壁に沿って、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部6を設けてあり、そのゲル充填部6に囲まれるようにインスリン溶液充填部7を設けてある。本発明のデバイスの特徴の一つは、インスリン溶液充填部7がゲル充填部6に囲まれた区画に存在し、開口部により近い区画に高濃度のインスリン溶液を充填することを可能としたことである。ゲル充填部6の厚みは、カテーテル内で10〜500 μmの範囲内とすることで、本発明の目的とするグルコース濃度に依存したインスリンの制御放出が可能である。
FIG. 1A shows a form of appearance of the device of the present invention. In this form,
リザーバー3は、インスリン溶液充填部7にインスリンを補充可能なように設けることができるが、場合によってはリザーバーを設けない構成のデバイスであっても良い。リザーバーを設ける場合、カテーテル内のインスリン溶液充填部とリザーバー内とで合わせて例えば約10 mlまでの溶液を補充のために充填し、所望の挿入又は装着期間のインスリンの連続的制御放出が可能なようにすることができる。
The
図１Ｃに、本発明のデバイスの別の形態を示す。デバイスは、針8とリザーバー9とから構成されている。この形態では、デバイスは皮膚10に貼付する形態で使用することができる。針8は、例えば外径0.5〜1 mm、長さ1 mm〜20 mm、好適には5 mm〜10 mmの範囲であり、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズ（内径：0.6mm／外径：1.2mm）のものを好適に使用可能であるが、金属製の針を使用することもできる。この形態では、針8が皮膚を通して皮下組織内又は血管内に達し、インスリンを放出可能な構成とすることができる。この形態において、リザーバー9が外部からの圧力によって破損することを防止するために、例えばスプリング等を内部に入れておくこともできる。この形態は、現在使用されているペン型デバイス又は貼付剤のように、患者自身が医師の指示に基づいて使用可能な形態となり得る。
FIG. 1C shows another form of the device of the present invention. The device consists of a needle 8 and a
本発明のデバイスに使用することができる素材は、生体に挿入するのに適したものであれば良く、特に限定するものではないが、例えばシリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、テフロン、ポリ塩化ビニル、シルク、さらにそれらに種々表面処理を施したもの、チタン、ステンレス、タンタル、コバルト合金、ニッケル-チタン合金（例えばニチノール）等の金属等を使用することができる。シリコーン等を使用した場合には、例えばシランカップリング等でゲルとデバイスとを結合してゲルを固定化することができ、好適である。また、生体内に存在する種々のタンパク質や脂肪等のデバイスへの付着や、それによる目詰まり等を防止するために、PEG（ポリエチレングリコール）ポリマー等のポリマーで開口部（例えば側孔5）、あるいはデバイス全体を被覆することができる。生体適合性を有する好適なポリマーとして、例えばポリエチレングリコールがネットワークを構成して高強度のゲルを形成した四分岐型「テトラ」ペグゲル（Macromolecules, 2008, 41(14), pp.5379-5384; Macromolecules, 2009, 42(4), pp.1344-1351等）が挙げられ、これは、SUNBRIGHTシリーズ（日油株式会社製）として市販されている。例えば、分子量1万程度の末端アミノ基修飾テトラペグと、分子量1万程度の末端活性エステル基修飾テトラペグとを混合・反応して得られるテトラペグゲルは、インスリン（分子量約6,000）及びグルコース（分子量約180）等を透過することが可能であるが、より高分子量のタンパク質は透過することができない。従って、タンパク質等の付着を防止しながら、グルコースとゲルとの接触、あるいはインスリンのゲルからの放出を抑制しない。 The material that can be used in the device of the present invention may be any material suitable for insertion into a living body, and is not particularly limited, for example, silicone, polyurethane, polyethylene, Teflon, polyvinyl chloride, silk, etc. Further, those subjected to various surface treatments, metals such as titanium, stainless steel, tantalum, cobalt alloys, nickel-titanium alloys (for example, nitinol) and the like can be used. When silicone or the like is used, the gel can be bonded to the device by silane coupling or the like to immobilize the gel, which is preferable. In addition, in order to prevent adhesion of various proteins and fats existing in the living body to devices and clogging due to the adhesion, a polymer such as PEG (polyethylene glycol) polymer is used to open openings (for example, side holes 5). Alternatively, the entire device can be covered. Suitable biocompatible polymers include, for example, tetrabranched "tetra" peggels (Macromolecules, 2008, 41 (14), pp.5379-5384; Macromolecules, in which polyethylene glycol forms a network to form a high-strength gel. , 2009, 42 (4), pp.1344-1351, etc.), which are commercially available as the SUNBRIGHT series (manufactured by Nichiyu Co., Ltd.). For example, a tetrapeg gel obtained by mixing and reacting a terminal amino group-modified tetrapeg having a molecular weight of about 10,000 and a terminal active ester group-modified tetrapeg having a molecular weight of about 10,000 is insulin (molecular weight about 6,000) and glucose (molecular weight about 180). Etc. can be permeated, but higher molecular weight proteins cannot be permeated. Therefore, it does not suppress the contact between glucose and the gel or the release of insulin from the gel while preventing the adhesion of proteins and the like.
上記の目的は、ゲルが露出するデバイスの開口部及び場合によりカテーテル又は針の表面をテトラペグにより被覆することで、達成することができる。なお、テトラペグによる被覆の工程は、デバイスの完成後、又はゲル充填部6へのゲル組成物の充填後に行うことができる。 The above objectives can be achieved by covering the opening of the device to which the gel is exposed and optionally the surface of the catheter or needle with a tetrapeg. The step of coating with tetrapeg can be performed after the device is completed or after the gel composition is filled in the gel filling portion 6.
本発明のデバイスは、カテーテル又は針の側壁に複数の開口部を有することを特徴とする。開口部の形状は、特に限定するものではなく、例えば図２Ａ及び２Ｂに示すように、円形、楕円形、スリット状等の任意の形状の側孔の形態とすることができる。開口部の個数は限定するものではなく、例えば直径300μmの円形の側孔（開口部）を1mmの間隔で10〜100個の範囲内で設けることができる。あるいはまた、開口部は、図２Ｃに示すように、カテーテル（又は針）の側面に螺旋状に開けられたものであっても良い。この場合、カテーテル自体の構造が弱くなることが懸念される場合には、カテーテル内に金属、ポリマー等の支持構造を設けることもできる。 The device of the present invention is characterized by having a plurality of openings in the side wall of the catheter or needle. The shape of the opening is not particularly limited, and may be in the form of a side hole having an arbitrary shape such as a circular shape, an elliptical shape, or a slit shape, as shown in FIGS. 2A and 2B, for example. The number of openings is not limited, and for example, circular side holes (openings) having a diameter of 300 μm can be provided within a range of 10 to 100 at intervals of 1 mm. Alternatively, the opening may be spirally opened on the side surface of the catheter (or needle), as shown in FIG. 2C. In this case, if there is a concern that the structure of the catheter itself will be weakened, a support structure such as a metal or a polymer can be provided in the catheter.
上記の構造とすることにより、本発明のデバイスは、例えば数日間から１週間程度の間、患者の体内に挿入、あるいは装着した状態で使用し、個々の患者の血糖値に応じて、持続的にインスリンを放出することができる。開口部の形状等を適宜調節することにより、インスリンの放出量を、限定するものではないが、例えば血中濃度が70〜140 mg/dLの範囲内となるように調節することが好適である。デバイスの血液等との接触表面積の範囲は、ゲル開口部のデザインにより、デバイス全体の表面積に対して1%程度から99%程度の範囲内で可変である。 With the above structure, the device of the present invention is used in a state of being inserted or worn in a patient's body for several days to one week, for example, and is sustained according to the blood glucose level of each individual patient. Can release insulin. By appropriately adjusting the shape of the opening and the like, the amount of insulin released is not limited, but it is preferable to adjust the blood concentration so as to be in the range of 70 to 140 mg / dL, for example. .. The range of the contact surface area of the device with blood or the like is variable within a range of about 1% to 99% with respect to the surface area of the entire device depending on the design of the gel opening.
本発明のデバイスは、フェニルボロン酸系単量体を含むゲルの組成によって、設定された特定のしきい値に応じて相転移を起こすものであるため、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリンの放出を制御することができる。従って、マイクロコンピューター制御のインスリンポンプで必要であった装置が全く不要であり、高齢の患者や要介護者への使用、あるいは途上国等の設備の整っていない地域での使用にも適している。同時に、毎日機械的に投与するのではなく、患者の体調に合わせてインスリンの放出量を制御することができる。 Since the device of the present invention causes a phase transition according to a specific threshold value set by the composition of the gel containing the phenylboronic acid-based monomer, it is possible to perform individual phase transitions without using a complicated algorithm. It is possible to continuously control the release of insulin according to the fluctuation of the blood glucose level of the patient and while wearing the patient. Therefore, the equipment required for a microcomputer-controlled insulin pump is completely unnecessary, and it is suitable for use in elderly patients and care recipients, or in less equipped areas such as developing countries. .. At the same time, the amount of insulin released can be controlled according to the physical condition of the patient, instead of being administered mechanically every day.
低血糖の状態は、患者によって異なり、送達されるべきインスリンの量も患者によって異なり得る。インスリンの送達量の調節のためには、デバイスの開口部の調節の他に、デバイス内に充填するインスリン濃度を調節することができる。また、インスリン製剤には速効型、中間型、持効型等が使用されているため、これらを適宜選択することで、更に個々の患者に合わせたデバイスの提供が可能である。 Hypoglycemic conditions vary from patient to patient, and the amount of insulin to be delivered can also vary from patient to patient. For adjusting the amount of insulin delivered, in addition to adjusting the opening of the device, the concentration of insulin filled in the device can be adjusted. In addition, since fast-acting type, intermediate type, long-acting type and the like are used for insulin preparations, it is possible to further provide a device tailored to each individual patient by appropriately selecting these.
本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。 The present invention will be specifically described with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
［実施例１］
ゲル化剤（すなわち主鎖）としてN-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）及びフェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）、重合開始剤として2,2'-アゾビスイソブチロニトリルを仕込みモル比91.5／7.5／1／0.1で混合し、直径1mmのキャピラリー中でラジカル重合を行うことでゲルを調製した。
[Example 1]
N-Isopropylmethacrylate (NIPMAAm) and phenylboronic acid-based monomer (AmECFPBA) as gelling agent (ie, main chain), N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) as cross-linking agent, 2, A gel was prepared by charging 2'-azobisisobutyronitrile, mixing them at a molar ratio of 91.5 / 7.5 / 1 / 0.1, and performing radical polymerization in a capillary having a diameter of 1 mm.
得られたゲルを、ヒト用インスリン製剤（ヒューマリンR注、イーライリリー社製）溶液又はPBS中で室温にて膨潤させた後、0.1M塩酸水溶液中に37℃で1時間浸すことでインスリンの封入を行った。 The obtained gel is swollen in a human insulin preparation (Humaline R injection, manufactured by Eli Lilly) solution or PBS at room temperature, and then immersed in a 0.1 M hydrochloric acid aqueous solution at 37 ° C. for 1 hour to obtain insulin. Encapsulation was performed.
このゲルは、生理的条件下（pH7.4、37℃）で正常血糖値（1g/L）をしきい値として相転移を起こすことができるものであり、ゲル表面に生成するスキン層を制御モードとしたインスリンの放出制御が確認された。すなわち、正常血糖値のグルコース濃度下ではインスリンは全く放出されないのに対して、高濃度のグルコース下では速やかなインスリンの放出が認められ、グルコース濃度に依存してインスリンが放出されることが確認された（データは示さない）。尚、ゲルへの封入及びその後72時間以上の保持において、ゲル内及びゲルから放出されるインスリンの生理活性が維持されていることが確認された。 This gel is capable of causing a phase transition under physiological conditions (pH 7.4, 37 ° C) with the normotensive blood glucose level (1 g / L) as a threshold value, and controls the skin layer formed on the gel surface. Control of insulin release as a mode was confirmed. That is, it was confirmed that insulin is not released at all under the glucose concentration of the normal blood glucose level, whereas rapid insulin release is observed under the high glucose concentration, and insulin is released depending on the glucose concentration. (Data not shown). It was confirmed that the physiological activity of insulin released in and from the gel was maintained by encapsulation in the gel and retention for 72 hours or more thereafter.
［実施例２］
２型糖尿病モデル動物であるAKITAマウス（７週齢、日本エスエルシー株式会社）を用い、本発明のデバイスの効果を確認した。
[Example 2]
The effect of the device of the present invention was confirmed using AKITA mice (7 weeks old, Nippon SLC Co., Ltd.), which is a
市販のヒト用シリコンカテーテル（4Fr：内径約600μm、プライムテック株式会社）にレーザー加工により直径300μmの貫通孔（側孔）を設けた。側孔数によって効果に差異があるか否かを確認するために、側孔数12個（#1）、24個（#2）及び48個（#4）の３種のデバイスを作製した。洗浄後、シランカップリング剤処理によりメタクリロイル基を導入し、カテーテル内壁に実施例１で調製したゲルを導入した。その際に、カテーテル中心軸部分に直径300μmのアルミ線材を鋳型として留置し、ゲル化反応後にこれを取り除くことで中空構造とした。水で洗浄し、オートクレーブで滅菌処理をした後、デバイスの中空部をヒト用インスリン製剤（ヒューマリンR注）で満たして両端を閉じたものを作製した。対照群ではPBS中で膨潤させたゲルを導入し、中空部にはPBSを満たした。カテーテル部分の長さは20cmとし、マウス1匹につき1本を外科的に皮下移植した。 A through hole (side hole) with a diameter of 300 μm was provided by laser processing on a commercially available silicon catheter for humans (4Fr: inner diameter of about 600 μm, Prime Tech Co., Ltd.). In order to confirm whether or not there is a difference in the effect depending on the number of side holes, three types of devices having 12 (# 1), 24 (# 2) and 48 (# 4) side holes were prepared. After washing, a methacryloyl group was introduced by treatment with a silane coupling agent, and the gel prepared in Example 1 was introduced into the inner wall of the catheter. At that time, an aluminum wire having a diameter of 300 μm was placed in the central shaft of the catheter as a mold, and this was removed after the gelation reaction to form a hollow structure. After washing with water and sterilizing in an autoclave, the hollow part of the device was filled with a human insulin preparation (Humarine R Note) to prepare a device with both ends closed. In the control group, a gel swollen in PBS was introduced, and the hollow portion was filled with PBS. The length of the catheter part was 20 cm, and one mouse was surgically subcutaneously transplanted.
3種のデバイスを各群5匹のAKITAマウスの皮下に外科的に埋め込み、48時間後に市販のグルコースセンサー（グルテストセンサー、三和化学）を用いて血糖値を測定した。尚、対照群の側孔数は24個とした。 Three types of devices were surgically implanted under the skin of five AKITA mice in each group, and 48 hours later, blood glucose levels were measured using a commercially available glucose sensor (Glutest sensor, Sanwa Kagaku). The number of side holes in the control group was 24.
その結果、対照群と比較して、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いたマウスでは、48時間後の血糖値がいずれも低下しており、この効果は側孔数が多い程大きいことが確認された（図３）。 As a result, compared with the control group, in the mice using the device of the present invention filled with insulin, the blood glucose level after 48 hours was all lowered, and this effect was greater as the number of lateral holes was larger. It was confirmed (Fig. 3).
また、同じ試験群及び対照群を用い、デバイス移植の24時間後から48時間後までの24時間の飲水量を測定した。その結果、対照群と比較して、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いたマウスでは、飲水量がいずれも減少しており、この効果も側孔数が多い程大きいことが確認された（図４）。 In addition, the same test group and control group were used to measure the amount of water consumed for 24 hours from 24 hours to 48 hours after device transplantation. As a result, it was confirmed that the amount of water consumed was reduced in all the mice using the device of the present invention filled with insulin as compared with the control group, and this effect was also greater as the number of side pores was larger (). FIG. 4).
［実施例３］
実施例２と同様にして作製した側孔数24個のシリコンカテーテルデバイスを作製した。本実施例では、高濃度インスリン（22.5 mg/ml）、低濃度インスリン（3.5 mg/ml）又はPBSをデバイスに充填した。
[Example 3]
A silicon catheter device having 24 side holes prepared in the same manner as in Example 2 was prepared. In this example, the device was filled with high concentration insulin (22.5 mg / ml), low concentration insulin (3.5 mg / ml) or PBS.
得られたデバイスを健常マウス（９週齢、C57BL/6J）の皮下に外科的に埋め込み、グルコースセンサーを用いて経時的な血糖値の変化を観測した。 The obtained device was surgically implanted under the skin of a healthy mouse (9 weeks old, C57BL / 6J), and a change in blood glucose level over time was observed using a glucose sensor.
具体的には、デバイスの移植後3日間、血糖値を観察し、ほぼ正常値が保持されることを確認した。その後、16時間の絶食により全マウスが軽度の低血糖（50-70 mg/dL）を示したが、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いた試験群とPBSを充填したデバイスを用いた対照群の間に有意な差は見られず、デバイスの安全性が確認された。 Specifically, the blood glucose level was observed for 3 days after transplantation of the device, and it was confirmed that the blood glucose level remained almost normal. After 16 hours of fasting, all mice showed mild hypoglycemia (50-70 mg / dL), but a test group using the device of the present invention filled with insulin and a control using the device filled with PBS. No significant difference was found between the groups, confirming the safety of the device.
次いで、3mg/g体重のグルコースを腹腔内投与して急性グルコース負荷を行った。その結果、インスリン送達デバイス群では対照群と比較して血糖値の上昇が顕著に抑制され、急激な血糖変動に対するデバイスの応答性が確認された（図５）。 Then, 3 mg / g body weight of glucose was intraperitoneally administered to perform acute glucose loading. As a result, the increase in blood glucose level was remarkably suppressed in the insulin delivery device group as compared with the control group, and the responsiveness of the device to sudden blood glucose fluctuation was confirmed (Fig. 5).
［実施例４］
ストレプトゾシン（STZ）誘導性１型糖尿病モデルマウス（９週齢、C57BL/6J）を用いて実施例３と同様の試験を行った。本実施例では、インスリン（3.6 mg/ml）又はPBSをデバイスに充填した。このマウスでは、16時間の絶食後においても血糖値が高いままであり、PBSを充填した対照群では血糖値の低下がほとんど観察されないのに対し、インスリン送達デバイス群では血糖値の顕著な低下が見られ、効果は観察した120分間の間持続した（図６Ａ）。
[Example 4]
The same test as in Example 3 was performed using streptozotocin (STZ) -induced
また、上記の試験中のマウスの飲水量を２日間観察した結果、図６Ｂに示すように、対照群と比較して、インスリン送達デバイス群では飲水量が顕著に減少し、高血糖に起因する症状が抑制されていることが認められた。 In addition, as a result of observing the amount of water consumed by the mice during the above test for 2 days, as shown in FIG. 6B, the amount of water consumed in the insulin delivery device group was significantly reduced as compared with the control group, which was caused by hyperglycemia. It was found that the symptoms were suppressed.
本発明のデバイスは、エレクトロニクスフリーのものであり、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリンの放出を制御することができる。従って、マイクロコンピューター制御のインスリンポンプで必要であった装置が全く不要であり、高齢の患者や要介護者への使用、あるいは途上国等の設備の整っていない地域での使用にも適している。同時に、毎日機械的に投与するのではなく、患者の体調に合わせてインスリンの放出量を制御することができる。 The device of the present invention is electronics-free and can continuously control insulin release in response to fluctuations in blood glucose levels of individual patients and while worn on the patient, without using complicated algorithms. it can. Therefore, the equipment required for a microcomputer-controlled insulin pump is completely unnecessary, and it is suitable for use in elderly patients and care recipients, or in less equipped areas such as developing countries. .. At the same time, the amount of insulin released can be controlled according to the physical condition of the patient, instead of being administered mechanically every day.
1 インスリン送達用デバイス
2 カテーテル
3 リザーバー
4 カテーテル側壁
5 側孔
6 ゲル充填部
7 インスリン溶液充填部
8 針
9 リザーバー
10 皮膚
11、21、31 カテーテル
12、22 側孔
32 螺旋状開口部
1 Insulin delivery device
2 catheter
3 Reservoir
4 Catheter side wall
5 side holes
6 Gel filling part
7 Insulin solution filling part
8 needles
9 Reservoir
10 skin
11, 21, 31 catheter
12, 22 side holes
32 spiral opening
Claims (5)
複数もしくは連続した開口部を側壁に有するカテーテル又は針と、
を有し、
ゲル充填部は、カテーテル又は針の内壁及び開口部に沿って、厚み1O〜500μmの範囲内で設けられるとともに、開口部で共重合体ゲル組成物が血液と接触可能とされ、
インスリン水溶液充填部は、少なくとも開口部のゲル充填部に囲まれた区画に存在する、インスリン送達用デバイス。 A gel-filled part in which a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid-based monomer as a monomer exists, an insulin aqueous solution-filled part surrounded by the gel-filled part, and the like.
Catheter or needle with multiple or continuous openings on the side wall,
Have,
Gel-filled portion, along the inner wall and the opening of the catheter or needle, Rutotomoni provided within the thickness 1O～500myuemu, copolymer gel composition at the opening is contactable with blood,
The insulin aqueous solution filling portion is a device for delivering insulin, which is present in a section surrounded by at least the gel filling portion of the opening.
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