JP6783982B2 - Biometric method - Google Patents
Biometric method Download PDFInfo
- Publication number
- JP6783982B2 JP6783982B2 JP2017038732A JP2017038732A JP6783982B2 JP 6783982 B2 JP6783982 B2 JP 6783982B2 JP 2017038732 A JP2017038732 A JP 2017038732A JP 2017038732 A JP2017038732 A JP 2017038732A JP 6783982 B2 JP6783982 B2 JP 6783982B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- target molecule
- magnetic resonance
- magnetic field
- molecule
- nucleus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 67
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 44
- 238000004435 EPR spectroscopy Methods 0.000 claims description 29
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 6
- 150000002303 glucose derivatives Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 20
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 17
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 16
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001225 nuclear magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
本発明は、電子スピン共鳴（ＥＳＲ：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｉｎ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）を利用して生体の機能画像や形態画像などの画像を得るオーバーハウザー効果ＭＲＩ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ）（以下、「ＯＭＲＩ」と称す。）装置を用いた生体計測方法に関する。 The present invention utilizes an electron spin resonance (ESR) and a nuclear magnetic resonance (NMR) to obtain an image such as a functional image or a morphological image of a living body. Overhauser effect MRI (Magnetic Resonance Imaging) (Hereinafter, referred to as "OMRI".) The present invention relates to a biometric measurement method using an apparatus.
核磁気共鳴（ＮＭＲ）では、核種によって異なる共鳴周波数を有すること、また分子構造により微細構造が現れることを検出することで、分子種を特定することが可能である。その検出感度は核種によって大きく異なり、また存在量にも大きく依存する。従来、ＮＭＲを利用して生体計測を行う場合には、生体分子に含まれる1Ｈを対象とすることがほとんどである。これは、生体内に1Ｈが豊富に存在することと、また核の感度が非常に高いからである。また、19Ｆに関しては、1Ｈと比較してそれなりに感度が高いため、これをＮＭＲにより計測する試みがなされている（非特許文献１参照。）。 In nuclear magnetic resonance (NMR), it is possible to identify a molecular species by detecting that the nuclide has a different resonance frequency and that a fine structure appears due to the molecular structure. Its detection sensitivity varies greatly depending on the nuclide and also depends on the abundance. Conventionally, when biometric measurement is performed using NMR, 1 H contained in a biomolecule is mostly targeted. This includes that 1 H is abundant in the body, also the sensitivity of the nuclear because very high. In addition, 19 F has a higher sensitivity than 1 H, and an attempt has been made to measure this by NMR (see Non-Patent Document 1).
これに対して、1Ｈ以外の分子で重要な核種である13Ｃ、15Ｎや31Ｐなどは、1Ｈと比較して核一つ当たりの相対感度が非常に低い。そのため、13Ｃ、15Ｎや31Ｐなどの低感度の磁気共鳴核を測るためには、十数Ｔ以上の極めて高い磁場を形成できるＮＭＲ／ＭＲＩ装置が必要とされる。 In contrast, 1 in such important nuclide in a 13 C, 15 N and 31 P are molecules other than H, the relative sensitivity of the nuclear one per compared to 1 H are very low. Therefore, in order to measure low-sensitivity magnetic resonance nuclei such as 13 C, 15 N and 31 P, an NMR / MRI apparatus capable of forming an extremely high magnetic field of a dozen T or more is required.
一方、核磁気共鳴手法による核スピンの検出感度を上げる方法として、不対電子を有する分子に電子スピン共鳴を生じさせることにより、近傍の磁気共鳴核に対して電子−核相互作用を介して核スピン分布の偏り（動的核偏極（Dynamic Nuclear Polarization；ＤＮＰ））を生じさせる方法が知られている。ＯＭＲＩは、このＤＮＰを利用して、生体内の1Ｈ（水分子）の検出感度を高感度化する手法である。しかしながら、生体への電磁波透過距離は周波数依存性があり、電磁波の周波数が高いほど、生体内への電磁波透過距離は短くなる（非特許文献２参照。）。数十ｍＴ以上の磁場強度では、電子励起周波数が高すぎるため、生体内への電磁波透過距離が短く、生体内の電子スピン共鳴を生じさせることが現実的には不可能である。つまり、ＯＭＲＩに、既存の数十ｍＴ以上のＮＭＲ／ＮＭＲをそのまま転用することはできない。 On the other hand, as a method of increasing the detection sensitivity of nuclear spins by the nuclear magnetic resonance method, by causing electron spin resonance in a molecule having an unpaired electron, a nucleus is formed through an electron-nuclear interaction with respect to a nearby magnetic resonance nucleus. A method of causing a bias in the spin distribution (Dynamic Nuclear Polarization (DNP)) is known. OMRI utilizes this DNP, is the sensitivity of detection of 1 H (water molecules) in vivo a technique of high sensitivity. However, the electromagnetic wave transmission distance to the living body is frequency-dependent, and the higher the frequency of the electromagnetic wave, the shorter the electromagnetic wave transmission distance into the living body (see Non-Patent Document 2). At a magnetic field strength of several tens of mT or more, the electronic excitation frequency is too high, so that the electromagnetic wave transmission distance into the living body is short, and it is practically impossible to cause electron spin resonance in the living body. That is, the existing NMR / NMR of several tens of mT or more cannot be directly diverted to OMRI.
また、ＤＮＰを利用した手法として、１００Ｋ以下の超低温で核スピンを超偏極させた分子を生体に投与する手法も知られている。しかしながら、この手法は、超低温環境が必要となる。また、核スピンの超偏極の状態が緩和し、熱平衡に戻る前に測定する必要がある。そのため、得られる情報は、核スピンを超偏極させた分子を生体に投与した後の、短時間の情報となる。 Further, as a method using DNP, a method of administering to a living body a molecule in which nuclear spins are hyperpolarized at an ultra-low temperature of 100 K or less is also known. However, this method requires an ultra-low temperature environment. In addition, the hyperpolarized state of nuclear spins must be relaxed and measured before returning to thermal equilibrium. Therefore, the obtained information is short-time information after the molecule in which the nuclear spin is hyperpolarized is administered to the living body.
ところで、本出願人は、生体内の水分子に対して、電子スピン共鳴や核磁気共鳴などの種々の磁気共鳴を利用して生体の組織画像を得るための生体計測装置を提案している（例えば、特許文献１，２参照。）。この生体計測装置では、所定の大きさの磁場を発生させる第１の磁場発生手段と、この第１の磁場発生手段の磁場よりも大きい磁場を発生させる第２の磁場発生手段との間で、計測対象物を順に移動させると、低磁場の第１の磁場発生手段により電子スピンが励起された後に、高磁場の第２の磁場発生手段によりＯＭＲＩ計測が行われるので、ＯＭＲＩの外部磁場が非常に大きくなり、高感度・高解像度のＯＭＲＩ画像を得ることが可能となっている。 By the way, the applicant has proposed a biometric device for obtaining a tissue image of a living body by utilizing various magnetic resonances such as electron spin resonance and nuclear magnetic resonance for water molecules in the living body (). For example, see Patent Documents 1 and 2). In this biometric device, between a first magnetic field generating means that generates a magnetic field of a predetermined magnitude and a second magnetic field generating means that generates a magnetic field larger than the magnetic field of the first magnetic field generating means. When the objects to be measured are moved in order, the electron spin is excited by the first magnetic field generating means of the low magnetic field, and then the OMRI measurement is performed by the second magnetic field generating means of the high magnetic field, so that the external magnetic field of the OMRI is very large. It becomes possible to obtain a high-sensitivity, high-resolution OMRI image.
前述のように、1Ｈ以外の分子で重要な核種である13Ｃ、15Ｎや31Ｐなどの低感度の磁気共鳴核を測るためには、十数Ｔ以上の極めて高い磁場を必要とする。しかしながら、必要な高磁場を形成できるＮＭＲ／ＭＲＩ装置を確保することが非常に困難である。また、ＯＭＲＩは、生体内への電磁波透過距離の関係から、電子励起周波数には制限があるため、高磁場を形成できるＮＭＲ／ＭＲＩ装置をそのままＯＭＲＩに転用することはできない。このため、当業者にとってはこれらの低感度の磁気共鳴核について生体でのＯＭＲＩは当然不可能であるという認識である。 As mentioned above, in order to measure low-sensitivity magnetic resonance nuclides such as 13 C, 15 N and 31 P, which are important nuclides in molecules other than 1 H, an extremely high magnetic field of a dozen T or more is required. .. However, it is very difficult to secure an NMR / MRI apparatus capable of forming the required high magnetic field. Further, since OMRI has a limited electronic excitation frequency due to the electromagnetic wave transmission distance into the living body, an NMR / MRI apparatus capable of forming a high magnetic field cannot be directly diverted to OMRI. Therefore, it is recognized by those skilled in the art that OMRI in a living body is naturally impossible for these low-sensitivity magnetic resonance nuclei.
かかる状況下、本発明は、従来不可能であると考えられてきた生体内に存在する重要な核種である13Ｃ、15Ｎや31Ｐなどの低感度の磁気共鳴核を、高磁場のＮＭＲ／ＭＲＩ装置と同等あるいは超える性能で計測可能な生体計測方法を提供することを目的とする。 Under such circumstances, the present invention uses high magnetic field NMR for low-sensitivity magnetic resonance nuclides such as 13 C, 15 N, and 31 P, which are important nuclides existing in the living body, which have been considered impossible in the past. / It is an object of the present invention to provide a biometric measurement method capable of measuring with performance equal to or exceeding that of an MRI apparatus.
上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、生体内に存在する低磁気回転比核であっても、オーバーハウザー効果を利用して超偏極させ、さらに、核磁気共鳴信号を縮重させることで、検出感度を上げることができることを見出した。そして、下記の発明が上記目的に合致することを見出し、本発明に至った。 As a result of intensive research to solve the above problems, even low gyromagnetic ratio nuclei existing in the living body are hyperpolarized by using the Overhauser effect, and the nuclear magnetic resonance signal is further reduced. By doing so, it was found that the detection sensitivity can be increased. Then, they found that the following invention meets the above object, and came to the present invention.
すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
＜１＞ 計測対象生体に外部から、（ｉ）不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ａ、または、（ｉｉ）不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ｂ及び不対電子を有するラジカル分子Ｃ、を投与する工程（１）と、前記計測対象生体に対して、オーバーハウザー効果ＭＲＩ装置を用いて、電磁波を照射することによって、前記ターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの有する不対電子の電子スピン共鳴を生じさせた後に、前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核に核磁気共鳴を起こさせて、核磁気共鳴信号を計測する工程（２）とを含み、前記工程（２）は、前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核の核磁気共鳴信号が縮重する磁場強度で行うことを特徴とする生体計測方法。
＜２＞ 工程（１）において、計測対象生体に外部から投与する分子が、（ｉ）不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ａである前記＜１＞に記載の生体計測方法。
＜３＞ 工程（１）において、計測対象生体に外部から投与する分子が、（ｉｉ）不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ｂ及び不対電子を有するラジカル分子Ｃである前記＜１＞に記載の生体計測方法。
＜４＞ 前記磁気共鳴核は、13Ｃ、14Ｎ、15Ｎまたは31Ｐである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の生体計測方法。
＜５＞ 前記磁気共鳴核は、13Ｃである前記＜４＞に記載の生体計測方法。
＜６＞ 工程（２）は、５０ｍＴ以下の磁場強度で行う前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の生体計測方法。
＜７＞ 工程（２）は、磁場強度を変えずに行う前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の生体計測方法。
＜８＞ 前記ターゲット分子Ａまたは前記ターゲット分子Ｂは、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を２以上有する前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の生体計測方法。
＜９＞ 前記ターゲット分子Ａまたは前記ターゲット分子Ｂは、腫瘍に対して集積性を有する前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の生体計測方法。
＜１０＞ 前記ターゲット分子Ａまたは前記ターゲット分子Ｂは、グルコース誘導体である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の生体計測方法。
That is, the present invention relates to the following invention.
<1> The living body to be measured has (i) unpaired electrons and (ii) unpaired electrons having a target molecule A having a magnetic resonance nucleus having a magnetic resonance ratio smaller than 19 F from the outside. The step (1) of administering the target molecule B having a magnetic resonance nucleus and the radical molecule C having an unpaired electron, which have a magnetic resonance ratio smaller than that of 19 F, and the above-mentioned living body to be measured are over. The Hauser effect MRI apparatus is used to irradiate electromagnetic waves to generate electron spin resonance of unpaired electrons possessed by the target molecule A or radical molecule C, and then the target molecule A or target molecule B possesses 19 The step (2) includes a step (2) of causing a nuclear magnetic resonance in a magnetic resonance nucleus having a gyromagnetic ratio smaller than F to measure a nuclear magnetic resonance signal, and the step (2) includes the target molecule A or the target molecule B. A biometric method characterized by performing at a magnetic resonance strength at which the nuclear magnetic resonance signal of a magnetic resonance nucleus having a gyromagnetic ratio smaller than 19 F is reduced.
<2> In step (1), the molecule externally administered to the living body to be measured is (i) a target molecule A having unpaired electrons and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic resonance ratio smaller than that of 19 F. The biometric measurement method according to the above <1>.
<3> In step (1), the molecule externally administered to the living body to be measured is (ii) a target molecule B having no unpaired electrons and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F. The biometric method according to <1> above, which is a radical molecule C having an unpaired electron.
<4> The biometric method according to any one of <1> to <3>, wherein the magnetic resonance nucleus is 13 C, 14 N, 15 N or 31 P.
<5> The biometric method according to <4>, wherein the magnetic resonance nucleus is 13 C.
<6> The biometric measurement method according to any one of <1> to <5>, wherein the step (2) is performed at a magnetic field strength of 50 mT or less.
<7> The biometric measurement method according to any one of <1> to <6>, wherein the step (2) is performed without changing the magnetic field strength.
<8> The biometric method according to any one of <1> to <7>, wherein the target molecule A or the target molecule B has two or more magnetic resonance nuclei having a magnetic rotation ratio smaller than that of 19 F.
<9> The biometric method according to any one of <1> to <8>, wherein the target molecule A or the target molecule B has accumulation in a tumor.
<10> The biometric method according to any one of <1> to <9>, wherein the target molecule A or the target molecule B is a glucose derivative.
＜Ｘ１＞ 前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載の生体計測方法を用いる診断方法。 <X1> A diagnostic method using the biometric method according to any one of <1> to <10>.
本発明は、従来不可能であると考えられてきた生体に存在する重要な核種である13Ｃ、15Ｎや31Ｐなどの低感度の磁気共鳴核を、高磁場のＮＭＲ／ＭＲＩ装置と同等あるいは超える性能で計測可能な生体計測方法を提供することができる。 In the present invention, low-sensitivity magnetic resonance nuclides such as 13 C, 15 N, and 31 P, which are important nuclides existing in a living body, which have been considered impossible in the past, are equivalent to a high magnetic field NMR / MRI apparatus. Alternatively, it is possible to provide a biometric measurement method capable of measuring with a performance exceeding that.
以下に本発明の実施の形態を詳細に説明するが、以下に記載する構成要件の説明は、本発明の実施態様の一例（代表例）であり、本発明はその要旨を変更しない限り、以下の内容に限定されない。 Embodiments of the present invention will be described in detail below, but the description of the constituent elements described below is an example (representative example) of the embodiments of the present invention, and the present invention is described below unless the gist thereof is changed. It is not limited to the contents of.
なお、以下、本明細書において、ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂを、「ターゲット分子」と記載する場合がある。19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を、「低磁気回転比核」と記載する場合がある。また、核磁気共鳴信号を「シグナル」と記載する場合がある。 Hereinafter, in the present specification, the target molecule A or the target molecule B may be referred to as a “target molecule”. A magnetic resonance nucleus having a gyromagnetic ratio smaller than 19 F may be referred to as a "low gyromagnetic ratio nucleus". In addition, the nuclear magnetic resonance signal may be described as a "signal".
本発明は、計測対象生体に外部から、（ｉ）不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ａ、または、（ｉｉ）不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ｂ及び不対電子を有するラジカル分子Ｃ、を投与する工程（１）と、前記計測対象生体に対して、オーバーハウザー効果ＭＲＩ装置を用いて、電磁波を照射することによって、前記ターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの有する不対電子の電子スピン共鳴を生じさせた後に、前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核に核磁気共鳴を起こさせて、核磁気共鳴信号を計測する工程（２）とを含み、前記工程（２）は、前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核の核磁気共鳴信号が縮重する磁場強度で行うことを特徴とする生体計測方法（以下、「本発明の生体計測方法」と記載する場合がある。）に関する。 The present invention provides a target molecule A or (ii) unpaired electron having (i) unpaired electrons and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F from the outside to the living body to be measured. The step (1) of administering the target molecule B having a magnetic resonance nucleus having a magnetic resonance nucleus smaller than 19 F and the radical molecule C having an unpaired electron, which does not exist and has a magnetic rotation ratio smaller than 19 F, and the measurement target living body. Overhauser effect By irradiating electromagnetic waves with an MRI apparatus, electron spin resonance of unpaired electrons contained in the target molecule A or radical molecule C is generated, and then the target molecule A or target molecule B has the same. The step (2) includes a step (2) of causing a nuclear magnetic resonance in a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F to measure a nuclear magnetic resonance signal, and the step (2) is the target molecule A or the target molecule. A biometric method possessed by B, characterized in that the nuclear magnetic resonance signal of a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F is performed at a degenerate magnetic field strength (hereinafter, referred to as "biometric measurement method of the present invention"). In some cases).
本発明の特徴の一つは、オーバーハウザー効果により、ターゲット分子（ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂ）の低磁気回転比核（19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核）の核スピンを生体内で超偏極させることである。
すなわち、本発明によれば、外部からターゲット分子Ａ、または、ターゲット分子Ｂ及びターゲットＣが投与された計測対象生体に電磁波を照射し、投与されたターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの不対電子の電子スピン共鳴を生じさせる。このとき、励起した電子スピンと、ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核の核スピンのオーバーハウザー効果（電子スピン−核スピン相互作用現象）により、前記磁気共鳴核の核スピンは超偏極される。このため、引き続き、前記磁気共鳴核の核磁気共鳴を計測すると、超偏極させずにターゲット分子の低磁気回転比核を計測した場合に比べて感度が向上する。
One of the features of the present invention is that the overhauser effect produces nuclear spins of low gyromagnetic ratio nuclei (magnetic resonance nuclei with a smaller gyromagnetic ratio than 19 F) of the target molecule (target molecule A or target molecule B). It is hyperpolarization in the body.
That is, according to the present invention, the target molecule A or the target body to be measured to which the target molecule B and the target C are administered is irradiated with an electromagnetic wave, and the unpaired electron of the administered target molecule A or the radical molecule C It causes electron spin resonance. At this time, due to the overhauser effect (electron spin-nuclear spin interaction phenomenon) of the excited electron spin and the nuclear spin of the magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F of the target molecule A or the target molecule B. The nuclear spin of the magnetic resonance nucleus is hyperpolarized. Therefore, when the nuclear magnetic resonance of the magnetic resonance nucleus is continuously measured, the sensitivity is improved as compared with the case where the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule is measured without hyperpolarization.
また、このようにすることで、工程（１）の後にすぐに工程（２）を実施する必要がない。従来、超偏極技術を利用した手法として、超低温で核スピンを超偏極させた分子を生体に投与する手法が知られているが、この場合、核スピンの超偏極の状態が緩和し、熱平衡に戻る前に測定する必要がある。そのため、核スピンを超偏極させた分子を生体に投与した後の、短時間（１分程度）の情報しか得ることができない。一方、本発明の生体計測方法では、工程（１）から一定の時間が経過した後であっても、電子スピン−核スピン相互作用現象によりターゲット分子の低磁気回転比核の核スピンを超偏極させることができる。 Further, by doing so, it is not necessary to carry out the step (2) immediately after the step (1). Conventionally, as a method using hyperpolarization technology, a method of administering a molecule in which nuclear spins are superpolarized at an ultralow temperature to a living body has been known, but in this case, the state of hyperpolarization of nuclear spins is alleviated. , Need to be measured before returning to thermal equilibrium. Therefore, only a short time (about 1 minute) of information can be obtained after the molecule in which the nuclear spin is hyperpolarized is administered to the living body. On the other hand, in the biometric method of the present invention, the nuclear spin of the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule is hyperbiased by the electron spin-nuclear spin interaction phenomenon even after a certain time has passed from the step (1). It can be extreme.
さらに、本発明のもうひとつの特徴は、工程（２）において、磁場強度を、ターゲット分子の低磁気回転比核の核磁気共鳴信号が縮重する磁場強度とすることである。このようにすることで、さらに、信号強度を高めることができ、生体内に存在する低磁気回転比核であっても計測感度が上げる。 Further, another feature of the present invention is that in the step (2), the magnetic field strength is set to the magnetic field strength at which the nuclear magnetic resonance signal of the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule is degenerate. By doing so, the signal strength can be further increased, and the measurement sensitivity is increased even for a low gyromagnetic ratio nucleus existing in the living body.
なお、「前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核の核磁気共鳴信号が縮重する磁場強度」とは、ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する全ての低磁気回転比核のシグナルが縮重する磁場強度である必要はない。ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂが有する低磁気回転比核のシグナルのうち、少なくとも２本が縮重する磁場強度であればよい。 The "magnetic field strength of the target molecule A or the target molecule B in which the nuclear magnetic resonance signal of the magnetic resonance nucleus having a gyromagnetic ratio smaller than 19 F is reduced" is possessed by the target molecule A or the target molecule B. It is not necessary that the signal of all low gyromagnetic ratio nuclei has a degenerate magnetic field strength. Of the signals of the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule A or the target molecule B, at least two of them may have a degenerate magnetic field strength.
なお、「核磁気共鳴信号が縮重する」とは、少なくとも２本の核磁気共鳴信号において、２本の核磁気共鳴信号の少なくとも一部が重なる(少なくとも一部の周波数が同じになる)ことを意味する。通常、単独の核磁気共鳴の信号強度よりも、縮重することにより信号強度が増強する。 In addition, "the nuclear magnetic resonance signal is degenerate" means that at least a part of the two nuclear magnetic resonance signals overlap (at least a part of the frequencies are the same) in at least two nuclear magnetic resonance signals. Means. Usually, the signal strength is enhanced by decompression rather than the signal strength of a single nuclear magnetic resonance.
また、本発明の生体計測方法では、ターゲット分子の定期的な計測も可能である。例えば、ＰＥＴによる診断では、放射線同位体で標識された分子から放出される放射線を検出し診断を行うため、被ばくの影響を考慮して、定期的に計測を行うことが困難である場合が多い。一方、本発明の生体計測方法は、電子スピン共鳴・核磁気共鳴を利用するため、定期的に計測を行っても、生体に対して影響が小さい。 Further, in the biometric measurement method of the present invention, it is possible to periodically measure the target molecule. For example, in PET diagnosis, radiation emitted from a molecule labeled with a radioisotope is detected and diagnosed, so it is often difficult to perform regular measurements in consideration of the effects of radiation exposure. .. On the other hand, since the biometric measurement method of the present invention utilizes electron spin resonance and nuclear magnetic resonance, it has little effect on the living body even if the measurement is performed regularly.
以下、本発明の生体計測方法の各工程について説明する。 Hereinafter, each step of the biometric measurement method of the present invention will be described.
［工程（１）］
本発明の生体計測方法の工程（１）は、計測対象生体に外部から、以下の（ｉ）または（ｉｉ）を計測対象生体に投与する工程である。
（ｉ）不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ａ
（ｉｉ）不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ｂ、及び、不対電子を有するラジカル分子Ｃ
[Step (1)]
The step (1) of the biological measurement method of the present invention is a step of administering the following (i) or (ii) to the measurement target living body from the outside.
(I) Target molecule A having an unpaired electron and a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than that of 19 F.
(Ii) A target molecule B having a magnetic resonance nucleus having no unpaired electron and a magnetic rotation ratio smaller than 19 F, and a radical molecule C having an unpaired electron.
本発明の計測対象生体は、ヒトが対象である。なお、ヒト以外のウシ、ウマ、ブタなどの家畜動物や、サル、モルモット、ウサギ、ラット、マウスなどの動物を対象としてもよい。 The measurement target living body of the present invention is a human being. In addition, domestic animals such as cows, horses, and pigs other than humans, and animals such as monkeys, guinea pigs, rabbits, rats, and mice may be targeted.
本発明の計測対象となる磁気共鳴核（核種）は、計測対象生体内のターゲット分子が有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核（低磁気回転比核）である。すなわち、計測対象となる磁気共鳴核の磁気回転比は、19Ｆの磁気回転比よりも小さい。低磁気回転比核は、感度が低く、従来、生体内でこれらの核の磁気共鳴を計測することはできないと認識されていた。
しかしながら、前述のように、本発明の生体計測方法は、生体内でオーバーハウザー効果を利用して、低磁気回転比核の核スピンを超偏極し、さらに、核磁気共鳴信号が縮重するような磁場強度で計測する。このため、計測される信号強度を増強でき感度を高めて観測することができる。
The magnetic resonance nucleus (nuclide) to be measured in the present invention is a magnetic resonance nucleus (low gyromagnetic ratio nucleus) having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F, which is possessed by a target molecule in the living body to be measured. That is, the gyromagnetic ratio of the magnetic resonance nucleus to be measured is smaller than the gyromagnetic ratio of 19 F. Gyromagnetic ratio nuclei have low sensitivity, and it has been conventionally recognized that the magnetic resonance of these nuclei cannot be measured in vivo.
However, as described above, the biometric method of the present invention utilizes the Overhauser effect in vivo to hyperpolarize the nuclear spins of low gyromagnetic ratio nuclei, and further degenerates the nuclear magnetic resonance signal. Measure with such magnetic field strength. Therefore, the measured signal strength can be enhanced and the sensitivity can be increased for observation.
計測対象となる低磁気回転比核は、好適には、13Ｃ、14Ｎ、15Ｎまたは31Ｐの場合である。13Ｃの場合に特に好適に用いられる。 The low gyromagnetic ratio nucleus to be measured is preferably in the case of 13 C, 14 N, 15 N or 31 P. It is particularly preferably used in the case of 13 C.
ターゲット分子Ａは、不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有する分子である。すなわち、電子スピン共鳴かつ核磁気共鳴を生じる分子である。そのため、ラジカル分子を投与する必要はないが、ターゲット分子Ａに加えて、ラジカル分子を生体内に投与してもよい。 The target molecule A is a molecule having an unpaired electron and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than that of 19 F. That is, it is a molecule that produces electron spin resonance and nuclear magnetic resonance. Therefore, it is not necessary to administer the radical molecule, but the radical molecule may be administered in vivo in addition to the target molecule A.
ターゲット分子Ｂは、不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有する分子である。すなわち、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）は生じないが、核磁気共鳴は生じる分子である。このため、ＥＳＲを生じる不対電子を有するラジカル分子Ｃと併用して通常は使用される。 The target molecule B is a molecule having no unpaired electrons and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than that of 19 F. That is, it is a molecule in which electron spin resonance (ESR) does not occur, but nuclear magnetic resonance does occur. Therefore, it is usually used in combination with a radical molecule C having an unpaired electron that produces ESR.
ターゲット分子の構造は、本発明の目的を達成できる範囲で、その目的に応じて、適宜選択される。なお、ターゲット分子は、構成原子として、複数の低磁気回転比核を含んでいてもよい。目的に応じて、複数の低磁気回転比核の中から、計測する低磁気回転比核を選択すればよい。 The structure of the target molecule is appropriately selected according to the object within the range where the object of the present invention can be achieved. The target molecule may contain a plurality of low gyromagnetic ratio nuclei as constituent atoms. The low gyromagnetic ratio nucleus to be measured may be selected from a plurality of low gyromagnetic ratio nuclei according to the purpose.
通常、ターゲット分子は、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を２以上有する。 Usually, the target molecule has two or more magnetic resonance nuclei with a gyromagnetic ratio smaller than 19 F.
より信号強度を高めるためには、ターゲット分子が有する低磁気回転比核のそれぞれの化学シフト値が近いことが好ましい。例えば、ターゲット分子が２以上の低磁気回転比核を有する場合、２以上低磁気回転比核の化学シフト値の最大最小差が１ｐｐｍ〜５０ｐｐｍとなるような構造を有する分子などが使用できる。 In order to further increase the signal strength, it is preferable that the chemical shift values of the low gyromagnetic ratio nuclei of the target molecule are close to each other. For example, when the target molecule has two or more low gyromagnetic ratio nuclei, a molecule having a structure such that the maximum and minimum difference of the chemical shift values of two or more low gyromagnetic ratio nuclei is 1 ppm to 50 ppm can be used.
計測対象の低磁気回転比核が13Ｃの場合、通常、ターゲット分子を構成する炭素原子のうち２以上の炭素原子が13Ｃにより標識されている。13Ｃ標識数は、ターゲット分子の構造や目的により適宜変更でき、３個であっても、４個であっても、５個であっても、６個であってもよい。計測される信号強度は13Ｃ標識数に比例して増大するため、信号強度をより増大させるためには、より多くの炭素原子が13Ｃにより標識されていることが好ましい。 When the low gyromagnetic ratio nucleus to be measured is 13 C, usually two or more carbon atoms constituting the target molecule are labeled with 13 C. The number of 13 C labels can be appropriately changed depending on the structure and purpose of the target molecule, and may be 3, 4, 5, 5, or 6. Since the measured signal strength increases in proportion to the number of 13 C labels, it is preferable that more carbon atoms are labeled with 13 C in order to further increase the signal strength.
ターゲット分子は、その目的に応じて適宜変更でき、例えば、臓器や腫瘍に対して集積性を有する分子を使用することができる。癌などの悪性腫瘍に対して集積性を有する分子を用いれば、生体内での癌の有無や分布が判断できる。このような分子としては、例えば、グルコースやグルコース誘導体などが用いられる。
このようなターゲット分子を使用することにより、腫瘍の造影剤として使用でき、本発明の生体計測方法を癌診断などに応用することができる。
The target molecule can be appropriately changed according to the purpose, and for example, a molecule having accumulation in an organ or a tumor can be used. By using a molecule having accumulation for malignant tumors such as cancer, the presence or absence and distribution of cancer in the living body can be determined. As such a molecule, for example, glucose or a glucose derivative is used.
By using such a target molecule, it can be used as a contrast medium for tumors, and the biometric method of the present invention can be applied to cancer diagnosis and the like.
ラジカル分子Ｃは、不対電子を有し、電子スピン共鳴を生じる分子である。ラジカル分子Ｃとしては、従来ラジカルプローブとして使用される化合物等の中から、ターゲット分子Ｂに応じて適宜選択し、使用される。また、ラジカル分子Ｃの電子スピンと、ターゲット分子Ｂの低磁気回転比核の核スピンとが相互作用できる程度の距離に存在しているほど、ターゲット分子Ｂは超偏極されやすくなる。したがって、ターゲット分子Ｂとラジカル分子Ｃとは、同様の生体内分布を示す分子であることが好ましい。 The radical molecule C is a molecule that has an unpaired electron and causes electron spin resonance. As the radical molecule C, a compound or the like conventionally used as a radical probe is appropriately selected and used according to the target molecule B. Further, the more the electron spin of the radical molecule C and the nuclear spin of the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule B are present at such a distance that they can interact with each other, the more easily the target molecule B is hyperpolarized. Therefore, the target molecule B and the radical molecule C are preferably molecules showing similar in vivo distribution.
ターゲット分子およびラジカル分子Ｃの投与方法は、特に限定されず、動脈内又は静脈内の血管内投与の他に、経口投与など目的に応じて適宜選択すればよい。 The administration method of the target molecule and the radical molecule C is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the purpose such as oral administration in addition to intraarterial or intravenous administration.
工程（１）の態様のひとつは、計測対象生体に外部から投与する分子が、（ｉ）不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ａの場合である。
このような場合、電子スピン共鳴（ＥＳＲ）により励起した電子スピンと、磁気共鳴核が近傍に存在しやすいため、電子スピン−核スピン相互作用現象（オーバーハウザー効果）により核スピンを超偏極させやすい。
One of the aspects of step (1) is that the molecule to be externally administered to the living body to be measured is (i) a target molecule A having unpaired electrons and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than that of 19 F. This is the case.
In such a case, since the electron spin excited by electron spin resonance (ESR) and the magnetic resonance nucleus are likely to exist in the vicinity, the nuclear spin is hyperpolarized by the electron spin-nuclear spin interaction phenomenon (Overhauser effect). Cheap.
工程（１）の別の態様は、計測対象生体に外部から投与する分子が、（ｉｉ）不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ｂ、及び、不対電子を有するラジカル分子Ｃの場合である。 In another aspect of step (1), the molecule to be administered externally to the living body to be measured is (ii) a target molecule having no unpaired electrons and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F. This is the case of B and the radical molecule C having an unpaired electron.
このように、電子スピン共鳴を生じる分子と核磁気共鳴を生じる分子を別々の分子とすることで、緩和時間が長くなり計測可能時間が延長し、感度を上げることができる。 In this way, by making the molecule that causes electron spin resonance and the molecule that causes nuclear magnetic resonance separate molecules, the relaxation time is lengthened, the measurable time is extended, and the sensitivity can be increased.
なお、生体内に投与されるターゲット分子Ａ、ターゲット分子Ｂおよびラジカル分子Ｃは、それぞれ１種類である必要はなく、それぞれ複数の分子を一度に生体内に投与してよい。また、ターゲット分子Ａと、ターゲット分子Ｂ及びラジカル分子Ｃは併用してもよい。 The target molecule A, the target molecule B, and the radical molecule C, which are administered in vivo, do not have to be one type each, and a plurality of molecules may be administered in vivo at once. Further, the target molecule A, the target molecule B and the radical molecule C may be used in combination.
［工程（２）］
工程（２）は、前記計測対象生体に対して、オーバーハウザー効果ＭＲＩ装置を用いて、電磁波を照射することによって、前記ターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの有する不対電子の電子スピン共鳴を生じさせた後に、前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核に核磁気共鳴を起こさせて、核磁気共鳴信号を計測する工程であり、測定対象となるターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核の核磁気共鳴が縮重する磁場強度で測定を行う工程である。
[Step (2)]
In step (2), the measurement target living body is irradiated with an electromagnetic wave using an overhauser effect MRI apparatus to generate electron spin resonance of unpaired electrons possessed by the target molecule A or the radical molecule C. After that, it is a step of causing nuclear magnetic resonance in the magnetic resonance nucleus of the target molecule A or the target molecule B having a gyromagnetic ratio smaller than 19 F to measure the nuclear magnetic resonance signal, which is a measurement target. This is a step of measuring with the magnetic field strength at which the nuclear magnetic resonance of the magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F of the target molecule A or the target molecule B is reduced.
工程（２）では、まず、外部から（ｉ）ターゲット分子Ａ、または、（ｉｉ）ターゲット分子Ｂ及びターゲットＣが投与された計測対象生体に電磁波（マイクロ波）を照射して、投与されたターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの不対電子に電子スピン共鳴を生じさせる。すなわち、計測対象生体に電磁波を照射することにより、投与されたターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの不対電子の電子スピンを励起する。励起された電子スピンのエネルギーは、オーバーハウザー効果（電子スピン−核スピン相互作用現象）により、ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの低磁気回転比核の核スピンに遷移する。これにより、ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの低磁気回転比核の核スピンが超偏極する。 In the step (2), first, an electromagnetic wave (microwave) is irradiated to the measurement target living body to which (i) target molecule A or (ii) target molecule B and target C are administered from the outside, and the administered target. An electron spin resonance is caused in the unpaired electron of the molecule A or the radical molecule C. That is, by irradiating the living body to be measured with an electromagnetic wave, the electron spin of the unpaired electron of the administered target molecule A or radical molecule C is excited. The energy of the excited electron spin is transferred to the nuclear spin of the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule A or the target molecule B by the Overhauser effect (electron spin-nuclear spin interaction phenomenon). As a result, the nuclear spins of the low gyromagnetic ratio nuclei of the target molecule A or the target molecule B are hyperpolarized.
次いで、ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する低磁気回転比核に核磁気共鳴を起こさせて、核磁気共鳴信号を計測する。この核磁気共鳴を計測するときの磁場は、計測対象となるターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの低磁気回転比核のシグナルが重なる磁場強度とする。 Next, nuclear magnetic resonance is caused in the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule A or the target molecule B, and the nuclear magnetic resonance signal is measured. The magnetic field when measuring this nuclear magnetic resonance is the magnetic field strength at which the signals of the low gyromagnetic ratio nuclei of the target molecule A or the target molecule B to be measured overlap.
なお、前述のように、工程（２）の磁場強度は、ターゲット分子の有する全ての低磁気回転比核のシグナルが縮重する磁場強度である必要はない。ターゲット分子が有する低磁気回転比核のシグナルのうち、少なくとも２本が縮重する磁場強度であればよい。 As described above, the magnetic field strength in step (2) does not have to be the magnetic field strength at which the signals of all the low gyromagnetic ratio nuclei of the target molecule are degenerate. Of the signals of the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule, at least two of them may have a degenerate magnetic field strength.
本発明の目的を達成できる範囲で、電子スピン共鳴を生じさせるための磁場強度と、核磁気共鳴を生じさせるための磁場強度は、それぞれ任意に設定可能である。工程（２）の磁場強度は、使用するターゲット分子などに応じて適宜変更できる。
例えば、ターゲット分子が有する、２以上（好ましくは３以上）の低磁気回転比核のそれぞれの核磁気共鳴信号が、５Ｈｚの周波数帯域に圧縮される磁場強度であっても、１０Ｈｚの周波数帯域に圧縮される磁場強度度であっても、１５Ｈｚの周波数帯域に圧縮される磁場強度であっても、２０Ｈｚの周波数帯域に圧縮される磁場強度であってもよい。
The magnetic field strength for causing electron spin resonance and the magnetic field strength for causing nuclear magnetic resonance can be arbitrarily set within a range in which the object of the present invention can be achieved. The magnetic field strength in step (2) can be appropriately changed depending on the target molecule to be used and the like.
For example, even if the magnetic resonance signal of each of the two or more (preferably three or more) low gyromagnetic ratio nuclei of the target molecule is compressed in the frequency band of 5 Hz, it is in the frequency band of 10 Hz. The magnetic field strength may be compressed, the magnetic field strength may be compressed in the frequency band of 15 Hz, or the magnetic field strength may be compressed in the frequency band of 20 Hz.
通常、工程（２）は、磁場強度を変えずに行う。すなわち、電子スピン共鳴を生じさせるための磁場強度と、核磁気共鳴を生じさせるための磁場強度は、実質的に同一である。
工程（２）において磁場強度を変更しないことで、電子スピン共鳴と核磁気共鳴とを同一の磁石を用いて計測が可能である。さらに、電子スピン共鳴と核磁気共鳴で磁石を別にする必要がないので、電子スピン共鳴後すぐに核磁気共鳴の計測が可能であり、緩和の影響を受けにくい。また、装置が大きくなったり、計測対象生体を移動させる必要がない点も利点である。
Normally, step (2) is performed without changing the magnetic field strength. That is, the magnetic field strength for causing electron spin resonance and the magnetic field strength for causing nuclear magnetic resonance are substantially the same.
By not changing the magnetic field strength in step (2), electron spin resonance and nuclear magnetic resonance can be measured using the same magnet. Furthermore, since it is not necessary to separate the magnets for electron spin resonance and nuclear magnetic resonance, it is possible to measure nuclear magnetic resonance immediately after electron spin resonance, and it is not easily affected by relaxation. Another advantage is that the device does not need to be large or the living body to be measured does not need to be moved.
工程（２）は、具体的には、５０ｍＴ以下の磁場強度で行うことが好ましい。このような磁場強度とすることにより、核磁気共鳴信号がより縮重しやすい。 Specifically, the step (2) is preferably performed with a magnetic field strength of 50 mT or less. With such a magnetic field strength, the nuclear magnetic resonance signal is more likely to be degenerate.
磁場強度の下限値についは、本発明の目的を損なわない範囲で特に制限はない。例えば、１０ｍＴ以上であっても、２０ｍＴ以上であってもよい。 The lower limit of the magnetic field strength is not particularly limited as long as the object of the present invention is not impaired. For example, it may be 10 mT or more or 20 mT or more.
一方で、電子スピン共鳴を生じさせるための磁場強度と、核磁気共鳴を生じさせるための磁場強度は、異なる磁場強度であってもよい。電子スピン共鳴を生じさせるための磁場強度と、核磁気共鳴を生じさせるための磁場強度が異なる場合、電子スピン共鳴を生じさせるための磁場強度は、５０ｍＴ以下であることが好ましい。また、核磁気共鳴を生じさせるための磁場強度は、５０ｍＴ以下であることが好ましい。 On the other hand, the magnetic field strength for causing electron spin resonance and the magnetic field strength for causing nuclear magnetic resonance may be different magnetic field strengths. When the magnetic field strength for causing electron spin resonance and the magnetic field strength for causing nuclear magnetic resonance are different, the magnetic field strength for causing electron spin resonance is preferably 50 mT or less. Further, the magnetic field strength for causing nuclear magnetic resonance is preferably 50 mT or less.
電子スピンを励起した後、核磁気共鳴を行うまでの時間は、超偏極させた核スピンが熱平衡に戻り、磁化増幅が失われる前までであれば特に制限されない。この超偏極した核スピンが熱平衡に戻り増幅が失われるまでの速度は、低磁気回転比核の種類やターゲット分子の測定環境（溶媒等）により異なるものである。したがって、電子スピンを励起した後、核磁気共鳴を行うまでの時間は、低磁気回転比核の種類やターゲット分子の測定環境（溶媒等）により適宜決定される。 The time from the excitation of the electron spins to the nuclear magnetic resonance is not particularly limited as long as the hyperpolarized nuclear spins return to thermal equilibrium and the magnetization amplification is lost. The rate at which this hyperpolarized nuclear spin returns to thermal equilibrium and amplification is lost depends on the type of low gyromagnetic ratio nucleus and the measurement environment (solvent, etc.) of the target molecule. Therefore, the time from the excitation of electron spins to the occurrence of nuclear magnetic resonance is appropriately determined depending on the type of low gyromagnetic ratio nuclei and the measurement environment (solvent, etc.) of the target molecule.
例えば、ターゲット分子の有する低磁気回転比核が13Ｃである場合は、超偏極させた核スピンが熱平衡に戻り、磁化増幅が失われる前までの時間は、数秒〜数百秒である。このため、低磁気回転比核が13Ｃである場合は、電子スピンを励起した後、核磁気共鳴を行うまでの時間を数十秒以内（例えば、１０秒以内）とすることで磁化損失はほとんど無視できる。 For example, when the low gyromagnetic ratio nucleus of the target molecule is 13 C, the time before the hyperpolarized nuclear spin returns to thermal equilibrium and the magnetization amplification is lost is several seconds to several hundred seconds. Therefore, when the low gyromagnetic ratio nucleus is 13 C, the magnetization loss can be reduced by setting the time from excitation of electron spin to nuclear magnetic resonance within several tens of seconds (for example, within 10 seconds). Almost negligible.
本発明の生体計測方法では、電子スピン共鳴及び核磁気共鳴を同一の磁場強度で行えるため、通常は、電子スピンを励起した後、ただちに（例えば、１秒以内に）核磁気共鳴が実施される。 In the biometric method of the present invention, electron spin resonance and nuclear magnetic resonance can be performed with the same magnetic field strength. Therefore, usually, nuclear magnetic resonance is performed immediately (for example, within 1 second) after the electron spin is excited. ..
なお、工程（２）は、工程（１）の後であれば、すぐに実施しても、一定時間を空けて実施してもよい。工程（１）の後、工程（２）を行うまでの時間は、計測の目的に応じて適宜決定される。 The step (2) may be carried out immediately or after a certain period of time as long as it is after the step (1). The time from the step (1) to the step (2) is appropriately determined according to the purpose of measurement.
例えば、臓器や腫瘍に集積したターゲット分子を計測する場合は、工程（１）の後に、ターゲット分子が生体内の臓器や腫瘍に集積できるように十分な時間（例えば、１時間以上）をおいてから、工程（２）を実施することが好ましい。 For example, when measuring a target molecule accumulated in an organ or tumor, after step (1), a sufficient time (for example, 1 hour or more) is allowed so that the target molecule can accumulate in the organ or tumor in the living body. Therefore, it is preferable to carry out the step (2).
このような本発明の生体計測方法は、診断方法に転用することができる。例えば、本発明の生体計測方法は、ＭＲＩ画像診断などの診断に用いることができる。より具体的な例として、癌などの悪性腫瘍の画像診断に用いることができる。 Such a biometric method of the present invention can be diverted to a diagnostic method. For example, the biometric method of the present invention can be used for diagnosis such as MRI image diagnosis. As a more specific example, it can be used for diagnostic imaging of malignant tumors such as cancer.
以下、本発明の生体計測方法について、表１、図１および図２を用いてより具体的に説明する。 Hereinafter, the biometric measurement method of the present invention will be described more specifically with reference to Table 1, FIG. 1 and FIG.
まず、核スピンの超偏極について説明する。核スピン−電子スピン間の核偏極の程度は、電子スピンと核スピンの磁気回転比の比に応じて変化するものである。最大値は、ｅ-の磁気回転比が２８ＧＨｚ／Ｔであり、13Ｃの磁気回転比が１０．７ＭＨｚ／Ｔであるため、２８ＧＨｚ／Ｔ÷１０．７ＭＨｚ／Ｔ＝約２６００倍となる。 First, the hyperpolarization of nuclear spins will be described. The degree of nuclear polarization between nuclear spins and electron spins varies depending on the ratio of the gyromagnetic ratio of electron spins to nuclear spins. The maximum value is 28 GHz / T ÷ 10.7 MHz / T = about 2600 times because the gyromagnetic ratio of e − is 28 GHz / T and the gyromagnetic ratio of 13 C is 10.7 MHz / T.
次に、核磁気共鳴信号が縮重する磁場強度で計測することによるシグナル増強につい、13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの模式図を用いて説明する。 Next, signal enhancement by measuring the magnetic field strength at which the nuclear magnetic resonance signal is degenerate will be described using a schematic diagram of the 13 C-NMR spectrum.
図１（ａ）は、９．４Ｔの磁場強度で計測された13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの模式図である。図１（ｂ）は、図１（ａ）の横軸を１００倍に拡大したスペクトルの模式図である。図１（ａ）では、１０ｐｐｍ離れた２本のスペクトル吸収線が観察された場合の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの模式図である。各スペクトル吸収線の吸収線幅は数〜数十Ｈｚであるが、２本のスペクトル吸収線の周波数の差は１ｋＨｚであり、重なり合わない。すなわち、それぞれのシグナルの信号強度を１とした場合、異なる周波数で、信号強度１のシグナルが計測されている。 FIG. 1A is a schematic diagram of a 13 C-NMR spectrum measured at a magnetic field strength of 9.4T. FIG. 1B is a schematic diagram of a spectrum obtained by magnifying the horizontal axis of FIG. 1A by 100 times. FIG. 1A is a schematic diagram of a 13 C-NMR spectrum when two spectral absorption lines separated by 10 ppm are observed. The absorption line width of each spectrum absorption line is several to several tens of Hz, but the frequency difference between the two spectrum absorption lines is 1 kHz and does not overlap. That is, when the signal strength of each signal is 1, the signals having a signal strength of 1 are measured at different frequencies.
図２（ａ）は、図１と同じサンプルを、５０ｍＴの磁場強度で計測された13Ｃ−ＮＭＲスペクトルの模式図である。図２（ｂ）は、図２（ａ）の横軸を１００倍に拡大したスペクトルの模式図である。５０ｍＴの磁場強度で13Ｃの核磁気共鳴を測定した場合も、９．４Ｔの磁場強度で測定した場合と同様に、吸収線幅が数〜数十Ｈｚであるシグナルが２本、１０ｐｐｍ離れて検出される。一方、２本のシグナルの周波数の差は５Ｈｚであるため、２本のシグナルが重なり１本のシグナルとなる。このため、得られるスペクトルは、スペクトル吸収線が１本のスペクトルとなる。それぞれのシグナルの信号強度を１とした場合、２本のシグナルが１本に重なるため、ある周波数で信号強度が約２倍のシグナルが計測される。 FIG. 2A is a schematic diagram of a 13 C-NMR spectrum of the same sample as in FIG. 1 measured at a magnetic field strength of 50 mT. FIG. 2B is a schematic diagram of a spectrum obtained by magnifying the horizontal axis of FIG. 2A by 100 times. When 13 C nuclear magnetic resonance is measured with a magnetic field strength of 50 mT, two signals with absorption line widths of several to several tens of Hz are separated by 10 ppm, as in the case of measurement with a magnetic field strength of 9.4 T. Detected. On the other hand, since the frequency difference between the two signals is 5 Hz, the two signals overlap to form one signal. Therefore, the obtained spectrum has one spectrum absorption line. Assuming that the signal strength of each signal is 1, since two signals overlap each other, a signal having a signal strength about twice that of a certain frequency is measured.
このように、各スペクトル吸収線の吸収線幅は数Ｈｚ〜数十Ｈｚに対して、磁場強度を低くするほど、２本のスペクトル吸収線の周波数の差は小さくなり、スペクトル吸収線が圧縮されていくため、スペクトル吸収線が重なっていく。すなわち、ある周波数において信号強度が増大していく。 In this way, the absorption line width of each spectrum absorption line is several Hz to several tens of Hz, but the lower the magnetic field strength, the smaller the difference in frequency between the two spectrum absorption lines, and the spectrum absorption line is compressed. As a result, the spectral absorption lines overlap. That is, the signal strength increases at a certain frequency.
また、数Ｈｚ〜数十Ｈｚの周波数帯域にｎ本のスペクトル吸収線が検出されるよう磁場強度を設定することで、ｎ本のスペクトル吸収線が縮重して観測される。このため、２本の場合と比較して、さらに信号強度がさらに増強する。 Further, by setting the magnetic field strength so that n spectral absorption lines are detected in the frequency band of several Hz to several tens of Hz, n spectral absorption lines are reduced and observed. Therefore, the signal strength is further enhanced as compared with the case of two lines.
表１は、本発明の生体計測方法により計測対象生体内の低磁気回転比核である13Ｃを計測した場合とその他の測定系で計測した場合との感度を比較したものである。表１から分かるように、５０ｍＴのＮＭＲに対する相対感度は、約２６００倍となる。さらに、計測される信号強度は13Ｃ標識数に比例して増大するため、実験的計測感度は比例して増加する。そのため、９．４Ｔ ＮＭＲ測定以上の相対感度となる。 Table 1 compares the sensitivities of the case where 13 C, which is a low gyromagnetic ratio nucleus in the living body to be measured, is measured by the biometric measurement method of the present invention and the case where it is measured by another measurement system. As can be seen from Table 1, the relative sensitivity to NMR of 50 mT is about 2600 times. Furthermore, since the measured signal strength increases in proportion to the number of 13 C labels, the experimental measurement sensitivity increases in proportion. Therefore, the relative sensitivity is higher than that of 9.4T NMR measurement.
以下、本発明の生体計測方法について、実施形態を用いて具体的に説明する。 Hereinafter, the biometric measurement method of the present invention will be specifically described with reference to embodiments.
（実施形態１）
実施形態１の工程（１）は、計測対象生体に外部から、ターゲット分子Ａ１を投与する工程である。まず、ヒトやマウスなどの計測対象生体に、注射によってターゲット分子Ａ１を投与する。
(Embodiment 1)
The step (1) of the first embodiment is a step of administering the target molecule A1 to the measurement target living body from the outside. First, the target molecule A1 is administered by injection to a living body to be measured such as a human or a mouse.
ターゲット分子Ａ１は、グルコースにラジカル分子が結合したグルコース誘導体を使用する。ターゲット分子Ａ１はグルコース部位の６つの炭素原子が、13Ｃにより標識されており、癌細胞への集積性を有するものである。後述する工程（２）において、ターゲット分子Ａ１の13Ｃ−ＮＭＲ／ＭＲＩを計測することで、ターゲット分子Ａ１の生体内での集積の分布が評価できる。 As the target molecule A1, a glucose derivative in which a radical molecule is bound to glucose is used. The target molecule A1 has six carbon atoms at the glucose site labeled with 13 C and has the ability to accumulate in cancer cells. By measuring 13 C-NMR / MRI of the target molecule A1 in the step (2) described later, the distribution of the accumulation of the target molecule A1 in the living body can be evaluated.
工程（２）は、前記計測対象生体に対して、オーバーハウザー効果ＭＲＩ装置を用いて計測を行う工程である。本実施形態では、図３に示すＯＭＲＩ装置１０を使用する。 The step (2) is a step of measuring the living body to be measured by using the Overhauser effect MRI apparatus. In this embodiment, the OMRI apparatus 10 shown in FIG. 3 is used.
まず、図３に示すＯＭＲＩ装置の構成を、図面に基づいて説明する。
図３に示すＯＭＲＩ装置１０は、計測対象物としての生体を計測するものであって、計測対象物である生体（図示例ではマウスＭ）を載置する本体部１１と、本体部１１の各部の動作制御を行う制御部１２と、制御部１２からの処理結果などを表示する表示部１３と、から構成される。
First, the configuration of the OMRI apparatus shown in FIG. 3 will be described with reference to the drawings.
The OMRI apparatus 10 shown in FIG. 3 measures a living body as a measurement target, and has a main body 11 on which a living body (mouse M in the illustrated example) is placed and each part of the main body 11. It is composed of a control unit 12 that controls the operation of the mouse and a display unit 13 that displays processing results and the like from the control unit 12.
本体部１１は、磁場発生手段としての５０ｍＴ以下の低磁場を発生する外部磁場発生装置１１１と、計測対象生体が内部に保持されるＲＦコイル（共振器）１１２と、ＲＦコイル１１２を固定する固定台１１３とを備える。 The main body 11 fixes an external magnetic field generator 111 that generates a low magnetic field of 50 mT or less as a magnetic field generating means, an RF coil (resonator) 112 that holds the living body to be measured inside, and the RF coil 112. It is provided with a stand 113.
本実施形態における外部磁場発生装置１１１は、永久磁石１１１ｘと、磁場勾配コイル１１１ｙと、磁場掃引コイル１１１ｚと、を有している。この外部磁場発生装置１１１は、ＯＭＲＩ用の励起磁場および計測磁場を提供するものである。 The external magnetic field generator 111 in the present embodiment includes a permanent magnet 111x, a magnetic field gradient coil 111y, and a magnetic field sweep coil 111z. The external magnetic field generator 111 provides an excitation magnetic field and a measurement magnetic field for OMRI.
外部磁場発生装置１１１は、静磁場発生ドライバ１１４を介して、制御部１２に接続されている。この静磁場発生ドライバ１１４には、磁場勾配コイル１１１ｙと、磁場掃引コイル１１１ｚとに給電するために、図示しない電源が接続されている。静磁場発生ドライバ１１４は、制御部１２からの指令によって、磁場勾配コイル１１１ｙと、磁場掃引コイル１１１ｚとを制御する。本実施形態における外部磁場発生装置１１１の磁場強度は２０ｍＴであるが、この磁場強度は、０超５０ｍＴ以下の範囲で任意の値に設定することが可能である。また、永久磁石１１１ｘに代えて電磁石を用いることも可能である。 The external magnetic field generator 111 is connected to the control unit 12 via the static magnetic field generation driver 114. A power source (not shown) is connected to the static magnetic field generation driver 114 in order to supply power to the magnetic field gradient coil 111y and the magnetic field sweep coil 111z. The static magnetic field generation driver 114 controls the magnetic field gradient coil 111y and the magnetic field sweep coil 111z by a command from the control unit 12. The magnetic field strength of the external magnetic field generator 111 in the present embodiment is 20 mT, and this magnetic field strength can be set to an arbitrary value in the range of more than 0 and 50 mT or less. It is also possible to use an electromagnet instead of the permanent magnet 111x.
計測対象物である生体はＲＦコイル１１２内に保持される。ＲＦコイル１１２は、外部磁場発生装置１１１の静磁場に直交する方向に電磁波磁界を形成する。
ＲＦコイル１１２は、ＲＦコイルドライバ１１５及び検出信号受信部１１６を介して、制御部１２に接続されている。
The living body, which is the object to be measured, is held in the RF coil 112. The RF coil 112 forms an electromagnetic magnetic field in a direction orthogonal to the static magnetic field of the external magnetic field generator 111.
The RF coil 112 is connected to the control unit 12 via the RF coil driver 115 and the detection signal receiving unit 116.
ＲＦコイルドライバ１１５には、ＲＦコイル１１２に給電するための図示しない電源が接続されている。 A power supply (not shown) for supplying power to the RF coil 112 is connected to the RF coil driver 115.
ＲＦコイルドライバ１１５は、制御部１２から指令されるシーケンスに従って、ＲＦコイル１１２を駆動する。ＲＦコイル１１２に高周波パルスが印加されると、ＲＦコイル１１２に高周波磁場が発生し、内部の計測対象物である生体が高周波磁場にさらされる。 The RF coil driver 115 drives the RF coil 112 according to a sequence commanded by the control unit 12. When a high-frequency pulse is applied to the RF coil 112, a high-frequency magnetic field is generated in the RF coil 112, and the living body, which is an internal measurement object, is exposed to the high-frequency magnetic field.
このとき、外部磁場発生装置１１１において、５０ｍＴ以下の磁場下（磁場強度）で、ＲＦコイル１１２から高周波を照射する。これにより、計測対象生体に投与したターゲット分子Ａ１のラジカル（不対電子）が高周波を吸収し、電子スピンが共鳴励起され、電子−核相互作用を通じて電子スピンエネルギーが核スピンに遷移する。すなわち、核スピンが超偏極する。 At this time, the external magnetic field generator 111 irradiates high frequencies from the RF coil 112 under a magnetic field of 50 mT or less (magnetic field strength). As a result, the radical (unpaired electron) of the target molecule A1 administered to the living body to be measured absorbs the high frequency, the electron spin is resonantly excited, and the electron spin energy is transferred to the nuclear spin through the electron-nuclear interaction. That is, the nuclear spins are hyperpolarized.
制御部１２には、計測シーケンスに従って計測対象生体の電子スピン共鳴信号および磁気共鳴信号を得る計測シーケンス処理部１２１と、ＯＭＲＩ計測処理部１２２とが設けられている。
計測シーケンス制御部１２１は、外部磁場発生装置１１１およびＲＦコイル１１２に対する給電シーケンスと、ＲＦコイル１１２における計測シーケンスとを有し、外部磁場発生装置１１１およびＲＦコイル１１２を制御するものである。制御部１２は、実際にはコンピュータシステムからなり、ハードディスクなどの記録媒体に格納されたコンピュータプログラムを実行することによって上述のように機能する。
The control unit 12 is provided with a measurement sequence processing unit 121 for obtaining an electron spin resonance signal and a magnetic resonance signal of a living body to be measured according to a measurement sequence, and an OMRI measurement processing unit 122.
The measurement sequence control unit 121 has a feeding sequence for the external magnetic field generator 111 and the RF coil 112 and a measurement sequence for the RF coil 112, and controls the external magnetic field generator 111 and the RF coil 112. The control unit 12 is actually composed of a computer system, and functions as described above by executing a computer program stored in a recording medium such as a hard disk.
ＯＭＲＩ計測処理部１２２は、計測シーケンスに従って得られた電子スピン共鳴信号および磁気共鳴信号に基づいて画像処理を行い、計測画像信号を得る計測手段である。計測信号補正部１２４は、ＯＭＲＩ計測処理部１２２により得られた計測画像信号を補正して移動の影響を補正した補正画像信号を得る補正手段である。この計測信号補正部１２４により得られた補正画像信号が表示装置１３上に表示される。 The OMRI measurement processing unit 122 is a measurement means for obtaining a measurement image signal by performing image processing based on the electron spin resonance signal and the magnetic resonance signal obtained according to the measurement sequence. The measurement signal correction unit 124 is a correction means for correcting the measurement image signal obtained by the OMRI measurement processing unit 122 to obtain a corrected image signal corrected for the influence of movement. The corrected image signal obtained by the measurement signal correction unit 124 is displayed on the display device 13.
以上のように構成された本発明の実施の形態に係るＯＭＲＩ装置１０を使用した、工程（２）について説明する。 A step (2) using the OMRI apparatus 10 according to the embodiment of the present invention configured as described above will be described.
工程（１）おいて、ターゲット分子Ａ１を投与された計測対象生体、例えば、マウスＭを図３のＯＭＲＩ装置１０のＲＦコイル１２内に配置する。
なお、本実施形態では、計測対象生体に、ターゲット分子Ａ１を投与する工程（１）の後に、ターゲット分Ａ１が生体内の癌に集積できるように１時間以上おいてから、工程（２）を実施する。
In step (1), the measurement target living body to which the target molecule A1 is administered, for example, mouse M, is placed in the RF coil 12 of the OMRI apparatus 10 of FIG.
In the present embodiment, after the step (1) of administering the target molecule A1 to the measurement target living body, the step (2) is performed after waiting for 1 hour or more so that the target component A1 can accumulate in the cancer in the living body. carry out.
次いで、外部磁場発生装置１１１において、２０ｍＴの磁場下（磁場強度）で、ＲＦコイル１１２から高周波を照射するとともに、磁場掃引コイル１１１ｚを駆動することによって、静磁場を高速掃引する。これにより、計測対象生体に投与されたターゲット分子Ａ１の不対電子が高周波を吸収し、電子スピンが共鳴励起される。このとき、共鳴励起された電子スピンが、ターゲット分子Ａ１の13Ｃ原子の核スピンエネルギーに遷移し、核スピンが超偏極する。次いで、ＲＦコイル１１２を用い、高周波照射により計測対象生体から得られる信号を検出信号受信部１１６で受信する。このとき、ターゲット分子Ａ１の化学シフト位置の最大最小差が５０ｐｐｍの領域に検出される信号が、１０Ｈｚの周波数帯域に圧縮して観察されるため、受信する信号の強度が増大する。 Next, in the external magnetic field generator 111, the static magnetic field is swept at high speed by irradiating the RF coil 112 with high frequencies and driving the magnetic field sweep coil 111z under a magnetic field of 20 mT (magnetic field strength). As a result, the unpaired electrons of the target molecule A1 administered to the measurement target living body absorb high frequencies, and the electron spins are resonantly excited. At this time, the resonance-excited electron spin transitions to the nuclear spin energy of the 13 C atom of the target molecule A1, and the nuclear spin is hyperpolarized. Next, using the RF coil 112, the detection signal receiving unit 116 receives a signal obtained from the living body to be measured by high-frequency irradiation. At this time, since the signal detected in the region where the maximum and minimum difference of the chemical shift position of the target molecule A1 is 50 ppm is compressed to the frequency band of 10 Hz and observed, the intensity of the received signal is increased.
このようにして検出信号受信部１１６で受信された信号は制御部１２で受け取られ、ＯＭＲＩ計測処理部１２２で処理され、ＭＲＩ画像や核スピン分布を示す画像を合成する。 The signal received by the detection signal receiving unit 116 in this way is received by the control unit 12, processed by the OMRI measurement processing unit 122, and synthesizes an MRI image and an image showing the nuclear spin distribution.
（実施形態２）
実施形態２では、ターゲット分子Ｂ１として、６つの炭素原子が13Ｃにより標識されており、かつ、分子内にラジカルを有さないＤ−グルコース（α、β体混合物）を使用する。ラジカル分子Ｃは、ターゲット分子Ｂ１と同様の集積性を有するものである。
(Embodiment 2)
In the second embodiment, as the target molecule B1, D-glucose (a mixture of α and β compounds) in which 6 carbon atoms are labeled with 13 C and has no radical in the molecule is used. The radical molecule C has the same accumulation as the target molecule B1.
まず、工程（１）では、計測対象生体に対して、ターゲット分子Ｂ１とラジカル分子Ｃとを注射により投与する。
次に、工程（２）では、実施形態１と同様に図３に示すＯＭＲＩ装置を使用して、磁場強度は５０ｍＴとし、ターゲット分子Ｂ１の核磁気共鳴信号を計測する。このとき、ターゲット分子Ｂ１の13Ｃのシグナルは重なりあうため、シグナル強度が増強されて計測される。
First, in step (1), the target molecule B1 and the radical molecule C are administered by injection to the living body to be measured.
Next, in the step (2), the magnetic field strength is set to 50 mT and the nuclear magnetic resonance signal of the target molecule B1 is measured by using the OMRI apparatus shown in FIG. 3 as in the first embodiment. At this time, since the signals of 13 C of the target molecule B1 overlap each other, the signal intensity is enhanced and measured.
以下、ターゲット分子Ｂ１のシグナル強度の増強について、Ｄ−グルコース（α、β体混合物）の13Ｃ−ＮＭＲシミュレーションスペクトルを用いて説明する。図４は、Ｄ−グルコース（α、β体混合物）の13Ｃ−ＮＭＲシミュレーションスペクトルである。α、β体の各６個の炭素に由来する13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示している。横軸ラベルは、相対値表現（ｐｐｍ）と絶対値表現（Ｈｚ、９．４Ｔ ＮＭＲ、５０ｍＴ ＯＭＲＩの場合）を示した。各スペクトルの吸収線の吸収線幅は考慮していない。 Hereinafter, enhancement of the signal intensity of the target molecule B1 will be described using a 13 C-NMR simulation spectrum of D-glucose (a mixture of α and β). FIG. 4 is a 13 C-NMR simulation spectrum of D-glucose (a mixture of α and β). The 13 C-NMR spectra derived from each of 6 carbons of α and β are shown. The horizontal axis labels show relative value representation (ppm) and absolute value representation (in the case of Hz, 9.4T NMR, 50mT OMRI). The absorption line width of the absorption line of each spectrum is not considered.
Ｄ−グルコース（α、β体混合物）の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルをシミュレーションすると、化学シフト位置の最大最小間差は３５ｐｐｍである。
標準的な分析用９．４Ｔ ＮＭＲ（13Ｃの場合電磁波周波数１００ＭＨｚ）を用いて得られる実験スペクトルを考えると、１ｐｐｍが１００Ｈｚであり、最大最小間差は３．５ｋＨｚ（周波数表現、１００Ｈｚ／ｐｐｍ×３５ｐｐｍ）である。各スペクトル吸収線の吸収線幅は、数〜数十Ｈｚ程度であり、最大最小間差は３．５ｋＨｚに対して小さいため、各シグナルは分裂する。
When the 13 C-NMR spectrum of D-glucose (a mixture of α and β) is simulated, the maximum and minimum difference between the chemical shift positions is 35 ppm.
Given the experimental spectra obtained using standard analytical 9.4T NMR (13 C in the case where the electromagnetic frequency 100 MHz), 1 ppm is 100 Hz, the maximum and minimum inter-difference 3.5 kHz (frequency representation, 100 Hz / ppm × 35 ppm). Since the absorption line width of each spectrum absorption line is about several to several tens of Hz and the difference between the maximum and minimum is small with respect to 3.5 kHz, each signal is split.
５０ｍＴ（13Ｃの場合電磁波周波数０．５ＭＨｚ）の磁場で計測した場合を考えると、１ｐｐｍが０．５Ｈｚであり、最大最小間差は約１５ｋＨｚ（周波数表現、０．５Ｈｚ／ｐｐｍ×３５ｐｐｍ）である。最大最小間差は約１５Ｈｚの周波数帯域に圧縮して観察される。各スペクトル吸収線の吸収線幅は数〜数十Ｈｚ程度であり、Ｄ−グルコースの各13Ｃ ＮＭＲスペクトルは重なり合って計測される。 Considering the case of measuring with a magnetic field of 50 mT (electromagnetic wave frequency 0.5 MHz in the case of 13 C), 1 ppm is 0.5 Hz, and the maximum / minimum difference is about 15 kHz (frequency expression, 0.5 Hz / ppm × 35 ppm). is there. The maximum and minimum differences are observed compressed to a frequency band of about 15 Hz. The absorption line width of each spectrum absorption line is about several to several tens of Hz, and each 13 C NMR spectrum of D-glucose is measured by overlapping.
以上のように、本発明の実施の形態における生体計測方法では、生体で重要な核種である13Ｃ、15Ｎや31Ｐ等の低感度の磁気共鳴核を、高磁場のＮＭＲ装置と同等あるいは超える性能で直接計測することが可能である。 As described above, in the biometric measurement method according to the embodiment of the present invention, low-sensitivity magnetic resonance nuclides such as 13 C, 15 N, and 31 P, which are important nuclides in the living body, are equivalent to or equal to a high magnetic field NMR device. It is possible to measure directly with performance that exceeds.
本発明の生体計測方法は、生体内の重要な核種である13Ｃや15Ｎの標識物など分子プローブとして用いることで分子動態イメージングなどが可能である。従って、本発明の生体計測方法および生体計測装置を用いて、生体物質分布、代謝計測・イメージングを行うことは生理機能や薬物動態分析に有用である。 The biometric method of the present invention enables molecular dynamics imaging and the like by using it as a molecular probe such as a labeled substance of 13 C or 15 N, which is an important nuclide in the living body. Therefore, it is useful for physiological function and pharmacokinetic analysis to perform biomaterial distribution, metabolic measurement / imaging using the biometric method and biometric apparatus of the present invention.
１０ ＯＭＲＩ装置
１１ 本体部
１１１ 外部磁場発生装置
１１１ｘ 永久磁石
１１１ｙ 磁場勾配コイル
１１１ｚ 磁場掃引コイル
１１２ ＲＦコイル（共振器）
１１３ 固定台
１１４ 静磁場発生ドライバ
１１５ ＲＦコイルドライバ
１１６ 検出信号受信部
１２ 制御部
１２１ 計測シーケンス処理部
１２２ ＯＭＲＩ計測処理部
１２４ 計測信号補正部
１３ 表示部
Ｍ マウス
10 OMRI device 11 Main body 111 External magnetic field generator 111x Permanent magnet 111y Magnetic field gradient coil 111z Magnetic field sweep coil 112 RF coil (resonator)
113 Fixed base 114 Static magnetic field generation driver 115 RF coil driver 116 Detection signal receiver 12 Control unit 121 Measurement sequence processing unit 122 OMRI measurement processing unit 124 Measurement signal correction unit 13 Display unit M mouse
Claims (10)
（ｉ）不対電子を有し、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ａ、または、
（ｉｉ）不対電子を有さず、かつ、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核を有するターゲット分子Ｂ及び不対電子を有するラジカル分子Ｃ、
を投与する工程（１）と、
前記計測対象生体に対して、オーバーハウザー効果ＭＲＩ装置を用いて、電磁波を照射することによって、前記ターゲット分子Ａまたはラジカル分子Ｃの有する不対電子の電子スピン共鳴を生じさせた後に、
前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核に核磁気共鳴を起こさせて、核磁気共鳴信号を計測する工程（２）とを含み、
前記工程（２）は、前記ターゲット分子Ａまたはターゲット分子Ｂの有する、19Ｆよりも磁気回転比が小さい磁気共鳴核の核磁気共鳴信号が縮重する磁場強度で行うことを特徴とする生体計測方法。 From the outside to the living body to be measured
(I) Target molecule A having an unpaired electron and having a magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F, or
(Ii) A target molecule B having a magnetic resonance nucleus having no unpaired electron and a magnetic rotation ratio smaller than 19 F, and a radical molecule C having an unpaired electron,
Step (1) of administering
By irradiating the measurement target living body with an electromagnetic wave using an Overhauser effect MRI apparatus, electron spin resonance of the unpaired electron possessed by the target molecule A or the radical molecule C is generated, and then the electron spin resonance is generated.
The step (2) of measuring the nuclear magnetic resonance signal by causing nuclear magnetic resonance in the magnetic resonance nucleus of the target molecule A or the target molecule B having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F is included.
The biometric measurement (2) is performed at a magnetic field strength at which the nuclear magnetic resonance signal of the magnetic resonance nucleus having a magnetic rotation ratio smaller than 19 F of the target molecule A or the target molecule B is reduced. Method.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017038732A JP6783982B2 (en) | 2017-03-01 | 2017-03-01 | Biometric method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017038732A JP6783982B2 (en) | 2017-03-01 | 2017-03-01 | Biometric method |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018146268A JP2018146268A (en) | 2018-09-20 |
| JP6783982B2 true JP6783982B2 (en) | 2020-11-11 |
Family
ID=63591041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017038732A Active JP6783982B2 (en) | 2017-03-01 | 2017-03-01 | Biometric method |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6783982B2 (en) |
-
2017
- 2017-03-01 JP JP2017038732A patent/JP6783982B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018146268A (en) | 2018-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9612308B2 (en) | Ultra-fast magnetic field for electron paramagnetic resonance imaging used in monitoring dose from proton or hadron therapy | |
| Umathum et al. | In vivo 39K MR imaging of human muscle and brain | |
| Pykett | NMR imaging in medicine | |
| Johnson et al. | Improved cortical bone specificity in UTE MR imaging | |
| US8064982B2 (en) | Methods for magnetic resonance analysis using magic angle technique | |
| Busch et al. | Measurements of T1‐relaxation in ex vivo prostate tissue at 132 μT | |
| US20190011516A1 (en) | System and method for direct saturation-corrected chemical exchange saturation transfer (disc-cest) | |
| JPH02198540A (en) | Surgical instrument | |
| JP2804569B2 (en) | Magnetic resonance imaging | |
| JPH04500163A (en) | Thermal imaging method | |
| JP6757324B2 (en) | Systems and methods for determining the amount of magnetic particles | |
| Bolas | Basic MRI principles | |
| Rodgers et al. | Cardiovascular magnetic resonance: physics and terminology | |
| US20080224699A1 (en) | Magnetic resonance method and apparatus with nuclear spins type-specific signal suppression | |
| CN1841083B (en) | Method for avoiding linear phase error in magnetic resonance spectroscopy | |
| JP6027086B2 (en) | Separation of active multiple electron spin signals in electron paramagnetic resonance | |
| US20100156413A1 (en) | Corrected nuclear magnetic resonance imaging using magnetization transfer | |
| FI75428C (en) | Procedure for mapping the nuclear magnetic properties of an object to be investigated. | |
| JP6783982B2 (en) | Biometric method | |
| Wind et al. | Localized in vivo isotropic‐anisotropic correlation 1H NMR spectroscopy using ultraslow magic angle spinning | |
| US20110267052A1 (en) | Broadband decoupling pulse train with interleaved pauses for magnetic resonance spectroscopy | |
| WO2018158891A1 (en) | Biometric method | |
| Efimova et al. | Standard-based method for proton–electron double resonance imaging of oxygen | |
| JPS614952A (en) | Method of mapping nuclear magnetic characteristic of body tobe inspected | |
| Elas et al. | Electron paramagnetic resonance imaging-solo and orchestra |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20190710 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20190717 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190724 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190712 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190719 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200727 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200901 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200916 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6783982 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |