JP6781435B2 - 粘膜再生用デバイスおよびこれを利用する粘膜欠損の治療方法 - Google Patents
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Description
本発明の治療対象臓器である食道粘膜等の消化器管粘膜は重層扁平上皮細胞層により被覆されており、皮膚組織と同様の細胞成分から構成される。本発明で用いたコラーゲンビトリゲル薄膜は、皮膚の広範囲欠損に対して、上皮化を促進した。更に線維化関連蛋白質の発現を抑制することで、筋線維芽細胞の増殖による創部の過剰収縮、即ち瘢痕形成を抑制した。本発明の粘膜再生用デバイスも食道内等での粘膜欠損部の病的収縮を抑制したことより、皮膚の再生促進作用と同様の機序が働いていると考えられる。
粘膜再生用デバイスの調製
特許文献1(再表2012−026531)に記載のコラーゲンビトリゲル膜の作製法に従い、内径60mm外径64mmの壁面鋳型(底面積:28.26cm2)内に、1.0%ブタアテロコラーゲン溶液(関東化学製)と無血清培養液を等量混和した0.5%アテロコラーゲンゾル28mLを注いでゲル化およびガラス化した。次いで、リン酸緩衝生理食塩水(以下、PBS)で再水和することで単位面積(1.0cm2)当たりに5.0mgのアテロコラーゲンを含有する直径60mmの円形型アテロコラーゲンビトリゲル膜を作製した。
内視鏡的粘膜層剥離術部への新デバイスの適用
以下の方法により、実施例1で調製した粘膜再生用デバイスを内視鏡的粘膜層剥離術部に適用した。
動物: ブタ 雌 30〜35kg 6頭(対照群3頭、被験群3頭)
処置:
(1)全身麻酔下で、上部消化管用内視鏡を用いて食道粘膜切除術を行う。具体的には、長軸方向に3cmの全周性病変を想定する。粘膜下層に生理食塩水で希釈したヒアルロン酸ナトリウムを局注し、十分に筋層との距離を確保した後、内視鏡治療用の電気メスを用いて食道粘膜を切開する。粘膜下層が露出したら、直接粘膜下層を視認しながら粘膜下層の剥離を行い、仮想病変の切除を行う。切除後の人工潰瘍は約2週間で完全に狭窄し食物の通過障害をきたす。
(2)術後1週間目に内視鏡で狭窄の程度を確認する(麻酔下)。
(3)術後2週目に内視鏡で狭窄の程度を確認した後、安楽死させる。
開存率の評価、上皮化の定量、形態および免疫染色を用いた線維化の評価により解析を行った。
1.本発明品は貼付後1週間では肉眼的に創部への遺残が認められた。2週目には遺残像は明瞭でなかった。
2.本発明品は未処置群と比較して、口側(66.7±14% vs 22.5±10%)及び肛門側(49.7±9.5 vs 22.2±8.8%)のいずれにも統計的に有意な開存率の向上(狭窄予防)効果を認めた。
3.本発明品は未処置群と比較して、統計的に有意な上皮化率を示した(58.7±25.9% vs 14.6±5.3%)。
4.本発明品は未処置群と比較して、統計的に有意な炎症性肉芽組織形成(149.4±23.3μm vs 423.6±95.5μm)および線維化抑制効果を示した(757.5±68.0μm vs 1477.3±360.8μm)。
5.本発明品は未処置群と比較して、統計的に有意なαSMA陽性の筋線維芽細胞の出現抑制効果を示した。ハイパワーフィールド(High power field)10視野における筋線維芽細胞数/紡錐形細胞数(25.1±7.0% vs 69.7±9.9%)。
線維化抑制及び組織収縮抑制の確認
実施例1で得られた粘膜再生用デバイスについて、以下のように線維化抑制及び組織収縮抑制効果を確認した。
2 … … コラーゲンビトリゲル薄膜
3 … … 折り曲げ部
4 … … 連結部
Claims (4)
- 複数の縦長のコラーゲンビトリゲル薄膜片を連結して形成したコラーゲンビトリルゲルシートよりなり、前記連結した連結線に対して直交する一方の辺が二重に折り曲げた折り曲げ部であることを特徴とする粘膜再生用デバイス。
- 前記コラーゲンビトリゲル薄膜片の一又はそれ以上が薬剤を含浸したものである請求項1に記載の粘膜再生用デバイス。
- 薬剤が、止血薬、ステロイド、抗生物質、抗真菌薬、分子標的薬または細胞増殖因子から選ばれたものである請求項2記載の粘膜再生用デバイス。
- 薬剤を2種以上使用し、それらを異なるコラーゲンビトリゲルに含浸させた請求項2または3記載の粘膜再生用デバイス。
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