JP6775483B2 - Pharmaceuticals consisting of 1,4-di-substituted imidazole derivatives - Google Patents
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Description
本発明は、医薬として有用な1,4−ジ置換イミダゾール誘導体およびその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。 The present invention relates to 1,4-di-substituted imidazole derivatives useful as pharmaceuticals, pharmaceutically acceptable salts thereof, and antitumor agents containing them as active ingredients.
従来のがん治療は、がん腫瘍を退縮できても、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移・再発及び抗腫瘍剤への耐性により、意味のある生存効果が期待できないことがあり、近年その理由の一つとして、がん幹細胞(cancer stem cell (以下、「CSC」と表記することがある)が悪性腫瘍の持続的増殖等に密接に関与していると示唆されている。現在、乳がん、結腸がん、肺がん、血液悪性腫瘍など、ヒトの主要ながん種のほぼすべてにおいてCSCが同定されている(非特許文献1)。また、CSCは、CSCから分化した通常のがん細胞とその生物学的特性が著しく異なることもあり、CSCを標的とした抗腫瘍剤の創製は、これまでにない新しいがん治療のターゲットとして期待されている(非特許文献2)。 Even if the conventional cancer treatment can regress the cancer tumor, a meaningful survival effect may not be expected due to the continuous growth of the malignant tumor, the metastasis / recurrence of the cancer, and the resistance to the antitumor agent. In recent years, it has been suggested that cancer stem cells (hereinafter sometimes referred to as "CSC") are closely involved in the continuous growth of malignant tumors as one of the reasons. CSCs have been identified in almost all major human cancer types such as breast cancer, colon cancer, lung cancer, and hematological malignancies (Non-Patent Document 1). In addition, CSCs are usually differentiated from CSCs. Since the biological properties of cancer cells are significantly different from those of cancer cells, the creation of antitumor agents targeting CSC is expected as a new target for cancer treatment (Non-Patent Document 2).
CSCの特性の一つは自己複製能を有することである(非特許文献3)。細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる(非特許文献4)。 One of the characteristics of CSC is that it has self-renewal ability (Non-Patent Document 3). As an established and reliable method for measuring the self-renewal ability of cells, there is a measurement of cancer cell sphere formation ability in a non-adhesive state in the absence of serum (Non-Patent Document 4).
非特許文献5には、N−イミダゾリルアミド骨格を有するPF−03084014が、CSCを阻害することで抗癌作用を有していることが開示されている。しかしながら、非特許文献5には、本発明の式(1’)で表される化合物は、一切開示されていない。 Non-Patent Document 5 discloses that PF-0384014 having an N-imidazolylamide skeleton has an anticancer effect by inhibiting CSC. However, Non-Patent Document 5 does not disclose any compound represented by the formula (1') of the present invention.
本発明の課題は、悪性腫瘍の持続的増殖、がんの転移、再発及び抗腫瘍剤への耐性に深く関わっていると考えられるCSCを標的とする新規抗腫瘍剤として有用な化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a compound useful as a novel antitumor agent targeting CSC, which is considered to be deeply involved in persistent growth of malignant tumor, metastasis of cancer, recurrence and resistance to antitumor agent. There is.
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式(1’)で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩(以下、「本発明化合物」と称することもある。)が、優れたがん細胞スフィア形成能の抑制作用を有し、新規抗腫瘍剤として非常に有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of diligent studies, the present inventors have found that the compound represented by the following formula (1') or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may be referred to as "the compound of the present invention"). We have found that it has an excellent inhibitory effect on cancer cell sphere forming ability and is very useful as a novel antitumor agent, and have completed the present invention.
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔1〕 式(1’):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、−C(O)NR3aCH2CH2−Q2、または−NR3aC(O)−CR3c=CR3d−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表し;R3cおよびR3dは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
That is, the present invention is as follows.
[1] Equation (1'):
R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species). ;
W 1 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group;
W 2 -Q 2 is -NR 3a C (O) -Q 2 , -NR 3a C (O) O-Q 2 , -NR 3a C (O) OCH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b- Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 CH 2- Q 2 , -C (O) NR 3a- Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2- Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2 CH 2- Q 2 , or -NR 3a C (O) -CR 3c = CR 3d- Q 2 (where R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group; R 3c and R 3d independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2 is represents a 5-membered to 10-membered heteroaryl group;
W 3 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group, an optionally substituted C 3-4 alkenylene group, or an optionally substituted C 3-4 alquinylene group;
n represents 1, 2, 3, 4 or 5;
When there are a plurality of R 4 , they are independently hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group which may be substituted, C 1-6 alkoxy group which may be substituted, and may be substituted. good C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl optionally substituted - Carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, substituted which may be C 1-6 alkylsulfonylamino group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, a C 1-6 alkyl optionally substituted - carbonyloxy group, optionally substituted Good amino group, optionally substituted aminocarbonyl group, optionally substituted aminosulfonyl group, optionally substituted 5- or 6-membered cyclic amino group, optionally substituted 5- or 6-membered Represents a member cyclic aminocarbonyl group, nitro group, or carboxyl group;
Here, if the R 4 and W 3 are attached to adjacent carbon atoms on ring Q 2, to form a cycloalkane ring of 5-membered to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached Well;
R 5 is
(1) Hydroxy group,
(2) C 1-6 alkoxy group (the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6). It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of alkoxy) and may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of ),
(3) Amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), or (4) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (the alkyl is the same). Alternatively, it may be substituted with 1 to 3 different halogen atoms)], or a drug comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔2〕 式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、または−C(O)NR3aCH2CH2−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は、5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
[2] Equation (1):
R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species). ;
W 1 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group;
W 2 -Q 2 is -NR 3a C (O) -Q 2 , -NR 3a C (O) O-Q 2 , -NR 3a C (O) OCH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b- Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 CH 2- Q 2 , -C (O) NR 3a- Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2- Q 2 , or -C (O) NR 3a CH 2 CH 2- Represents Q 2 (where R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2 are represent 5-membered to 10-membered heteroaryl group;
W 3 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group, an optionally substituted C 3-4 alkenylene group, or an optionally substituted C 3-4 alquinylene group;
n represents 1, 2, 3, 4 or 5;
R 4 is, if there are a plurality of independently, a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted good C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a cyano group, or an optionally substituted amino group;
Here, if the R 4 and W 3 are attached to adjacent carbon atoms on ring Q 2, to form a cycloalkane ring of 5-membered to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached Well;
R 5 is
(1) Hydroxy group,
(2) C 1-6 alkoxy group (the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6). It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of alkoxy) and may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of ),
(3) Amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), or (4) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (the alkyl is the same). Alternatively, it may be substituted with 1 to 3 different halogen atoms)], or a drug comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
〔3〕 環Q1が、
(1)C6−10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキル−カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1−6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1−6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3−10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員〜10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W3が、
(1)C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−4アルケニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3−4アルキニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよい、〔1〕または〔2〕に記載の医薬。
[3] ring Q 1 is,
(1) C 6-10 aryl group (the group is
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) C 6-10 aryl (the group is substituted with 1 to 4 similar or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May be good),
(F) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May have been),
(G) C 6-10 aryloxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May be),
(H) Hydroxy,
(I) Amino (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species),
(J) Aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species),
(K) C 1-6 Alkoxy-carbonyl (the alkoxy may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. ),
(L) C 1-6 alkyl-carbonyl (the alkyl may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. ),
(M) C 1-6 alkyl sulfonyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy). ,
(N) C 1-6 alkyl-carbonylamino, even if the alkyl is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Good),
(O) C 1-6 alkylsulfonylamino (the alkyl may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxys. ),
(P) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, even if the alkoxy is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Good),
(Q) C 1-6 alkyl-carbonyloxy, even if the alkyl is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. Good),
(R) Aminosulfonyl (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), and (s) C 3-10 cycloalkyl (the group is a halogen atom, It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy).
It may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different species selected from the group consisting of),
(2) C 3-10 cycloalkyl group (the group is replaced with 1 to 5 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (a) to (s) of (1) above in this section. (3) A 5-membered to 10-membered heteroaryl group (the group is the same species or the same group selected from the group consisting of (a) to (s) of (1) above in this section. It may be substituted with 1 to 5 different groups);
W 1 may be substituted with a C 1-4 alkylene group, which is the same or dissimilar 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxys. ) And;
W 3
(1) C 1-4 alkylene group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(2) C 3-4 alkenylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (3) C 3-4 alquinylene group (the group may be the same or different). It may be replaced with one or two halogen atoms of);
R 4 is, if there are a plurality of independently,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
It is (8) a cyano group, or (9) an amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species);
Here, if the R 4 and W 3 are attached to adjacent carbon atoms on ring Q 2, to form a cycloalkane ring of 5-membered to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached The medicament according to [1] or [2].
〔4〕 環Q1が
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(3)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
である、〔1〕〜〔3〕のいずれか一項に医薬。
[4] the ring Q 1 is (1) phenyl group (said group,
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) Phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(F) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. (May be), and (g) phenoxy (the group is one to four groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May have been replaced)
It may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different species selected from the group consisting of),
(2) C 3-7 cycloalkyl group (the group is replaced with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (a) to (g) of (1) above in this section. (May be), or (3) a pyridyl group (the group is 1 to 4 of the same or different species selected from the group consisting of (a) to (g) of (1) above in this section. May be substituted with a group)
The drug according to any one of [1] to [3].
〔5〕 環Q1が、フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1−6アルコキシ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔4〕のいずれか一項に記載の医薬。
[5] ring Q 1 is a phenyl group (said group,
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 halogen atoms of the same or different species), and (c) C 1-6 alkoxy (the group may be 1 of the same or different). May be substituted with ~ 3 halogen atoms)
The medicament according to any one of [1] to [4], which may be substituted with 1 to 5 groups of the same type or different types selected from the group consisting of.
〔6〕 W1が、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔5〕のいずれか一項に記載の医薬。 [6] W 1 is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group is 1 to 4 halogen atoms of the same or different species). The medicament according to any one of [1] to [5], which may be substituted with (1).
〔7〕 W2−Q2が、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、または−C(O)NR3a−Q2(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)である、〔1〕〜〔6〕のいずれか一項に記載の医薬。 [7] W 2- Q 2 is -NR 3a C (O) -Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , or -C (O) NR 3a- Q 2 (here, The pharmaceutical according to any one of [1] to [6], wherein R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
〔8〕 W2−Q2が、−NHC(O)−Q2、または−C(O)NH−Q2である、〔1〕〜〔7〕のいずれか一項に記載の医薬。 [8] The medicament according to any one of [1] to [7], wherein W 2- Q 2 is -NHC (O) -Q 2 or -C (O) NH-Q 2 .
〔9〕 環Q2が、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基である、〔1〕〜〔8〕のいずれか一項に記載の医薬。 [9] ring Q 2 is a pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, or quinoxalinyl group, [1] The pharmaceutical product according to any one of [8].
〔10〕 環Q2が、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基である、〔1〕〜〔9〕のいずれか一項に記載の医薬。 [10] ring Q 2 is a pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group or a quinolinyl group, [1] The medicament according to any one of to [9].
〔11〕 W3が、メチレン基(該基は1〜2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;R5が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)である、〔1〕〜〔10〕のいずれか一項に記載の医薬。 [11] W 3 is a methylene group (the group may be substituted with one or two homogeneous or dissimilar halogen atoms) or an ethylene group (the groups are halogen atoms, hydroxy, and C 1-6. optionally substituted with 1-4 groups of same or different selected from the group consisting of alkoxy be also be); R 5 is hydroxy group or a C 1-6 alkoxy group (in which, represents a halogen atom , Hydroxy, and may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy), according to any one of [1] to [10]. The listed drug.
〔12〕 式(1’)が、式(1a’):
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、−C(O)NR3a−Q2a、または−NR3aC(O)−CH=CH−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の医薬。
[12] Equation (1') is the equation (1a'):
m is 1, 2, 3, 4 or 5;
R 11, when there are a plurality of independently,
(1) Hydrogen atom (2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of);
R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species);
W 1a is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group is substituted with 1 to 4 halogen atoms of the same or different species). Represents (may be);
W 2a −Q 2a is −NR 3a C (O) −Q 2a , −NR 3a C (O) CH 2 O−Q 2a , −C (O) NR 3a −Q 2a , or −NR 3a C (O). ) -CH = CH-Q 2a (where R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2a represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;
W 3a consists of a methylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group);
R 12 and R 13 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
Represents (8) a cyano group, or (9) an amino group, which may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species;
Here, when R 13 and W 3a are bonded to adjacent carbon atoms on the ring Q 2a , they form a 5- or 6-membered cycloalkane ring together with the carbon atoms to which they are bonded. Well;
R 14 is substituted with a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group, which is the same or dissimilar to 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. The drug according to [1], which is represented by) (which may be present).
〔13〕 式(1’)が、式(1a):
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、または−C(O)NR3a−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の医薬。
[13] Equation (1') is the equation (1a):
m is 1, 2, 3, 4 or 5;
R 11, when there are a plurality of independently,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of);
R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species);
W 1a is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group is substituted with 1 to 4 halogen atoms of the same or different species). Represents (may be);
W 2a −Q 2a is −NR 3a C (O) −Q 2a , −NR 3a C (O) CH 2 O−Q 2a , or −C (O) NR 3a −Q 2a (where R 3a is Represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2a represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;
W 3a consists of a methylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group);
R 12 and R 13 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
Represents (8) a cyano group, or (9) an amino group, which may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species;
Here, when R 13 and W 3a are bonded to adjacent carbon atoms on the ring Q 2a , they form a 5- or 6-membered cycloalkane ring together with the carbon atoms to which they are bonded. Well;
R 14 is substituted with a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group, which is the same or dissimilar to 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. The drug according to [1], which is represented by) (which may be present).
〔14〕 環Q1aがフェニル基である、〔12〕または〔13〕に記載の医薬。 [14] The medicament according to [12] or [13], wherein the ring Q1a is a phenyl group.
〔15〕 W2a−Q2aが−NHC(O)−Q2aである、〔12〕〜〔14〕のいずれか一項に記載の医薬。 [15] The medicament according to any one of [12] to [14], wherein W 2a −Q 2a is −NHC (O) −Q 2a .
〔16〕 W2a−Q2aが−C(O)NH−Q2aである、〔12〕〜〔14〕のいずれか一項に記載の医薬。 [16] The medicament according to any one of [12] to [14], wherein W 2a- Q 2a is -C (O) NH-Q 2a .
〔17〕 環Q2aが、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはイソチアゾリル基である、〔12〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の医薬。 [17] The item according to any one of [12] to [16], wherein the ring Q 2a is a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyridadyl group, a pyrazil group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, an isoxazolyl group, or an isothiazolyl group. Medicine.
〔18〕 環Q2aが、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、またはイソキサゾリル基である、〔12〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の医薬。 [18] ring Q 2a is a pyridyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, oxazolyl group, a thiazolyl group or an isoxazolyl group, [12] The medicament according to any one of - [16].
〔19〕 環Q2aがピリジル基である、〔12〕〜〔16〕のいずれか一項に記載の医薬。 [19] The medicament according to any one of [12] to [16], wherein the ring Q2a is a pyridyl group.
〔20〕 R12およびR13が、独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)である、〔12〕〜〔19〕のいずれか一項に記載の医薬。
[20] R 12 and R 13 independently
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (6) amino group (the group may be one or two of the same or different species). The medicament according to any one of [12] to [19], which may be substituted with C 1-6 alkyl.
〔21〕 R12およびR13が、独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基である、〔12〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の医薬。
[21] R 12 and R 13 independently
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). , Or (4) the medicament according to any one of [12] to [20], which is an amino group.
〔22〕 R13が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはアミノ基であり;R12が水素原子である、〔12〕〜〔21〕のいずれか一項に記載の医薬。 [22] R 13 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or an amino group; R 12 is hydrogen. The medicament according to any one of [12] to [21], which is an atom.
〔23〕 W3aがメチレン基(該基は1〜2個の同種または異種のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;R14がヒドロキシ基である、〔12〕〜〔22〕のいずれか一項に記載の医薬。 [23] W 3a is a methylene group (the group may be substituted with one or two homologous or dissimilar halogen atoms); R 14 is a hydroxy group, of [12]-[22]. The drug according to any one item.
〔24〕 R1、およびR2が水素原子である、〔1〕〜〔23〕のいずれか一項に記載の医薬。 [24] The medicament according to any one of [1] to [23], wherein R 1 and R 2 are hydrogen atoms.
〔25〕 式(1’)が、式(1b):
X2は、NまたはCR28を表し;
ここにおいて、X1およびX2のうち少なくとも一つはNであり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2bは、−NHC(O)−、または−C(O)NH−を表し;
R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す)で表される、〔1〕に記載の医薬。
[25] Equation (1') is the equation (1b):
X 2 represents N or CR 28 ;
Here, at least one of X 1 and X 2 is N;
R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of);
W 2b represents -NHC (O)-or-C (O) NH-;
R 26 , R 27 , R 28 and R 29 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (6) amino group (the group may be one or two of the same or different species). The medicament according to [1], which is represented by) (which may be substituted with C 1-6 alkyl).
〔26〕 R22が、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔25〕に記載の医薬。 [26] The medicament according to [25], wherein R 22 is a halogen atom or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same type or different types). ..
〔27〕 R22が、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチル基である、〔25〕に記載の医薬。 [27] The medicament according to [25], wherein R 22 is a halogen atom or a trifluoromethyl group.
〔28〕R21、R23、R24およびR25が、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、または
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、〔25〕〜〔27〕のいずれか一項に記載の医薬。
[28] R 21 , R 23 , R 24 and R 25 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
Of [25] to [27], which are (2) a halogen atom or (3) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same type or different types). The drug according to any one item.
〔29〕 W2bが−NHC(O)−である、〔25〕〜〔28〕のいずれか一項に記載の医薬。 [29] The medicament according to any one of [25] to [28], wherein W 2b is −NHC (O) −.
〔30〕 X1がNである、〔25〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の医薬。 [30] The medicament according to any one of [25] to [29], wherein X 1 is N.
〔31〕 X1がNであり;X2がCHである、〔25〕〜〔30〕のいずれか一項に記載の医薬。 [31] The medicament according to any one of [25] to [30], wherein X 1 is N; X 2 is CH.
〔32〕 R27が、ハロゲン原子、C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、またはアミノ基であり;R29が水素原子である、〔25〕〜〔31〕のいずれか一項に記載の医薬。 [32] R 27 is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or an amino group; R 29 is hydrogen. The medicament according to any one of [25] to [31], which is an atom.
〔33〕 R27が、1〜3個のフッ素原子で置換されているメチル基であり;R29が水素原子である、〔25〕〜〔32〕のいずれか一項に記載の医薬。 [33] The medicament according to any one of [25] to [32], wherein R 27 is a methyl group substituted with 1 to 3 fluorine atoms; and R 29 is a hydrogen atom.
〔34〕 R27が、2個のフッ素原子で置換されたメチル基であり;R29が水素原子である、〔25〕〜〔33〕のいずれか一項に記載の医薬。 [34] The medicament according to any one of [25] to [33], wherein R 27 is a methyl group substituted with two fluorine atoms; and R 29 is a hydrogen atom.
〔35〕 式(1’)が、式(1c):
R33およびR34は、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子を表す)で表される、〔1〕に記載の医薬。
[35] Equation (1') is the equation (1c):
The medicament according to [1], wherein R 33 and R 34 independently represent a hydrogen atom or a halogen atom).
〔36〕 R32が、フッ素原子、塩素原子、またはトリフルオロメチル基である、〔35〕に記載の医薬。 [36] The medicament according to [35], wherein R 32 is a fluorine atom, a chlorine atom, or a trifluoromethyl group.
〔37〕 式(1’)で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔1〕に記載の医薬:
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例10)、
6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例19)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例39)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例42)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例46)、
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N−[1−(3−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例65)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N−[1−(3、4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N−[1−(3、5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド(実施例85)。
[37] The drug according to [1], wherein the compound represented by the formula (1') is selected from the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 10),
6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 12),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 17),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 18),
6- (Hydroxymethyl) -5- (Trifluoromethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 19),
6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 39),
6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 42),
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 45),
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 46),
N- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 54),
N- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 55),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 57),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 60),
N- [1- (3-Chloro-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 61),
N- [1- (3-Bromo-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 62),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3-methoxy-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 65),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 70),
N- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 71),
N- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 75),
N- [1- (3-Bromo-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 76),
N- [1- (3-Chloro-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 78),
N- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 79), and 6- (hydroxymethyl) ) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide (Example 85).
〔38〕 式(1’)で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔1〕に記載の医薬:
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例18)、
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例54)、
N−[1−(3−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例55)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
N−[1−(3−ブロモベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例58)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3−メチルベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例63)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例65)、
N−[1−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例66)、
N−[1−(4−ブロモ−3−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例67)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例74)、
N−[1−(3,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)、および
N−[1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例80)。
[38] The drug according to [1], wherein the compound represented by the formula (1') is selected from the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 17),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 18),
N- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 54),
N- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 55),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 57),
N- [1- (3-Bromobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 58),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 60),
N- [1- (3-Chloro-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 61),
N- [1- (3-Bromo-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 62),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3-Methylbenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 63),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3-methoxy-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 65),
N- [1- (4-Chloro-3-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 66),
N- [1- (4-Bromo-3-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 67),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 70),
N- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 71),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 74),
N- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 75),
N- [1- (3-Bromo-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 76),
N- [1- (3-Chloro-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 78),
N- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 79), and N- [1- [1- (3-Bromo-4-chlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 80).
〔39〕 式(1’)で表される化合物が、以下の化合物またはその製薬学的に許容される塩から選択される、〔1〕に記載の医薬:
6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例12)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例17)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例18)、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例39)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例45)、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド(実施例46)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例57)、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例60)、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例61)、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例62)、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド(実施例70)、
N−[1−(3,4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例71)、
N−[1−(3,5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例75)、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例76)、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例78)、および
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド(実施例79)。
[39] The drug according to [1], wherein the compound represented by the formula (1') is selected from the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof:
6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 12),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 17),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 18),
6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 39),
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 45),
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide (Example 46),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 57),
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 60),
N- [1- (3-Chloro-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 61),
N- [1- (3-Bromo-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 62),
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide (Example 70),
N- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 71),
N- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 75),
N- [1- (3-Bromo-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 76),
N- [1- (3-Chloro-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 78), and N- [ 1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide (Example 79).
〔40〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の医薬および薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物。 [40] A pharmaceutical composition containing the pharmaceutical and pharmaceutically acceptable additives according to any one of [1] to [39].
〔41〕 〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。 [41] An antitumor agent containing the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
〔42〕 腫瘍が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、または軟部肉腫である、〔41〕に記載の抗腫瘍剤。 [42] The tumors are acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, myeloma, brain tumor, head and neck cancer, esophageal cancer, thyroid cancer, small cell lung cancer, non-. Small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, villous epithelial cancer, uterine body cancer, cervical cancer, urine The antitumor agent according to [41], which is a tract epithelial cancer, renal cell cancer, prostate cancer, testicle tumor, Wilms tumor, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma, or soft sarcoma. ..
〔43〕 治療が必要な患者に、治療上の有効量の〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の医薬を投与することを特徴とする、がんの治療方法。 [43] A method for treating cancer, which comprises administering a therapeutically effective amount of the drug according to any one of [1] to [39] to a patient in need of treatment.
〔44〕 がんの治療剤を製造するための、〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。 [44] Use of the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a therapeutic agent for cancer.
〔45〕 がんの治療に使用する、〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 [45] A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1] to [39] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used for the treatment of cancer.
〔46〕 がんの治療に使用するための、〔1〕〜〔39〕のいずれか一項に記載の医薬。 [46] The medicament according to any one of [1] to [39] for use in the treatment of cancer.
本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示す。加えて、本発明化合物のうち好ましい態様においては、経口投与時の生物学的利用率(バイオアベイラビリティー)が高い。したがって、本発明化合物は、経口投与可能な抗腫瘍剤として有用である。 The compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory effect on cancer cell sphere formation ability. In addition, in a preferred embodiment of the compound of the present invention, the bioavailability at the time of oral administration is high. Therefore, the compound of the present invention is useful as an orally administrable antitumor agent.
以下に、本発明を詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」等と表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキル基と同義である。 The present invention will be described in detail below. In the present specification, the number of carbons in the definition of "substituent" may be expressed as, for example, "C 1-6 ". Specifically, the notation "C 1-6 alkyl" is synonymous with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。 Specific examples of the "halogen atom" include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
「C1−6アルキル基」は、炭素数1〜6個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「C1−4アルキル基」である。「C1−6アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。 The "C 1-6 alkyl group" means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. It is preferably a "C 1-4 alkyl group". Specific examples of the "C 1-6 alkyl group" include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl. , 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
「C2−6アルケニル基」は、1〜3個の炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数2〜6個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「C2−4アルケニル基」である。「C2−6アルケニル基」の具体例としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。 "C 2-6 alkenyl group" means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 carbon-carbon double bonds. It is preferably a "C 2-4 alkenyl group". Specific examples of the "C 2-6 alkenyl group" include, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
「C2−6アルキニル基」は、1〜3個の炭素−炭素三重結合を含有する、炭素数2〜6個を有する直鎖状もしくは分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。好ましくは「C2−4アルキニル基」である。「C2−6アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。 "C 2-6 alkynyl group" means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and containing 1 to 3 carbon-carbon triple bonds. It is preferably a "C 2-4 alkynyl group". Specific examples of the "C 2-6 alkynyl group" include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
「C1−4アルキレン基」は、炭素数1〜4個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の飽和炭化水素基、または炭素数3〜4個を有する環状構造を含む二価の飽和炭化水素基を意味する。
直鎖状もしくは分枝状「C1−4アルキレン基」の具体例としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1−メチルメチレン、1−エチルメチレン、1−プロピルメチレン、1−メチルエチレン、2−メチルエチレン、1−エチルエチレン等が挙げられ、好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
環状構造を含む「C1−4アルキレン基」の具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
Specific examples of the linear or branched "C 1-4 alkylene group" include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methylmethylene, 1-ethylmethylene, 1-propylmethylene and 1-methyl. Ethylene, 2-methylethylene, 1-ethylethylene and the like can be mentioned, with preference given to methylene and ethylene.
Specific examples of the "C 1-4 alkylene group" containing a cyclic structure include groups represented by the following groups.
「C3−4アルケニレン基」は、炭素−炭素二重結合を含有する、炭素数3〜4個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の炭化水素基を意味する。「C3−4アルケニレン基」の具体例としては、例えば、プロペニレン、ブテニレン等が挙げられる。 "C 3-4 alkenylene group" means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms and containing a carbon-carbon double bond. Specific examples of the "C 3-4 alkenylene group" include propenylene, butenylene and the like.
「C3−4アルキニレン基」は、炭素−炭素三重結合を含有する、炭素数3〜4個を有する直鎖状もしくは分枝状の二価の炭化水素基を意味する。「C3−4アルキニレン基」の具体例としては、例えば、プロピニレン、ブチニレン等が挙げられる。 "C 3-4 alkynylene group" means a linear or branched divalent hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms and containing a carbon-carbon triple bond. Specific examples of the "C 3-4 alkynylene group" include propynylene, butynylene and the like.
「C1−6アルコキシ基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル基」と同義である。好ましくは、「C1−4アルコキシ基」である。「C1−6アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the "C 1-6 alkoxy group" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl group". It is preferably "C 1-4 alkoxy group". Specific examples of the "C 1-6 alkoxy group" include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
「C3−10シクロアルキル基」は、3員〜10員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「C3−7シクロアルキル基」であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。「C3−10シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。 "C 3-10 cycloalkyl group" means a 3- to 10-membered monocyclic or polycyclic cyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. It is preferably a "C 3-7 cycloalkyl group", more preferably a cyclohexyl group. Specific examples of the "C 3-10 cycloalkyl group" include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, decalynyl, adamantyl, norbornyl and the like.
「C6−10アリール基」は、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「C6アリール基」(フェニル)である。「C6−10アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。 "C 6-10 aryl group" means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. It is preferably a "C 6 aryl group" (phenyl). Specific examples of the "C 6-10 aryl group" include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
「5員〜10員のヘテロアリール基」としては、例えば、5員〜10員の単環式もしくは二環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を1個以上(例えば1〜4個)含有する。二環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環(ベンゼン、ピリジン等)または非芳香族環(シクロヘキシル、ピペリジン等)とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
更に、「ヘテロアリール基」が二環式の基である場合において、例えば、下記式
「アミノカルボニル基」は、ホルミル基の水素原子がアミノ基で置換された基を意味する。 "Aminocarbonyl group" means a group in which the hydrogen atom of the formyl group is substituted with an amino group.
「C1−6アルキル−カルボニルアミノ基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル基」と同義である。好ましくは「C1−4アルキル−カルボニルアミノ基」が挙げられ、より好ましくはメチルカルボニルアミノ基(アセトアミド基)が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the - "C 1-6 alkylcarbonylamino group" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl group". A "C 1-4 alkyl-carbonylamino group" is preferable, and a methylcarbonylamino group (acetamide group) is more preferable.
「C6−10アリールオキシ基」の「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール基」と同義である。好ましくは「C6アリールオキシ基」(フェノキシ基)が挙げられる。 "C 6-10 aryl" moiety of the "C 6-10 aryloxy group" is the same as defined in the "C 6-10 aryl group". Preferably include "C 6 aryloxy group" (a phenoxy group).
「C1−6アルコキシ−カルボニル基」の「C1−6アルコキシ」部分は、前記「C1−6アルコキシ基」と同義である。好ましくは、「C1−4アルコキシ−カルボニル基」である。「C1−6アルコキシ−カルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられる。 "C 1-6 alkoxy" moiety of the - "C 1-6 alkoxy carbonyl group" is the same as defined in the "C 1-6 alkoxy group". It is preferably a "C 1-4 alkoxy-carbonyl group". Specific examples of the "C 1-6 alkoxy-carbonyl group" include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like.
「C1−6アルキル−カルボニル基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル基」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキル−カルボニル基」である。「C1−6アルキル−カルボニル基」の具体例としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the - "C 1-6 alkylcarbonyl group" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl group". A "C 1-4 alkyl-carbonyl group" is preferred. Specific examples of the "C 1-6 alkyl-carbonyl group" include acetyl, ethyl carbonyl, propyl carbonyl and the like.
「C1−6アルキルスルホニル基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル基」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルスルホニル基」である。「C1−6アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the "C 1-6 alkylsulfonyl group" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl group". It is preferably a "C 1-4 alkylsulfonyl group". Specific examples of the "C 1-6 alkylsulfonyl group" include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl and the like.
「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル基」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルスルホニルアミノ基」である。「C1−6アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。 "C 1-6 alkyl" moiety of the "C 1-6 alkylsulfonylamino group" is the same as defined in the "C 1-6 alkyl group". It is preferably a "C 1-4 alkylsulfonylamino group". Specific examples of the "C 1-6 alkylsulfonylamino group" include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino and the like.
「C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基」の「C1−6アルコキシ」部分は、前記「C1−6アルコキシ基」と同義である。好ましくは、「C1−4アルコキシ−カルボニルアミノ基」である。「C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等が挙げられる。 "C 1-6 alkoxy" moiety of the - "C 1-6 alkoxy-carbonyl group" is the same as defined in the "C 1-6 alkoxy group". It is preferably "C 1-4 alkoxy-carbonylamino group". Specific examples of the "C 1-6 alkoxy-carbonylamino group" include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino and the like.
「C1−6アルキル−カルボニルオキシ基」は、前記「C1−6アルキル−カルボニル基」で置換されたオキシ基を意味する。好ましくは、「C1−4アルキル−カルボニルオキシ基」である。「C1−6アルキル−カルボニルオキシ基」の具体例としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ等が挙げられる。 The "C 1-6 alkyl-carbonyloxy group" means an oxy group substituted with the "C 1-6 alkyl-carbonyl group". Preferably, it is "C 1-4 alkyl-carbonyloxy group". Specific examples of the "C 1-6 alkyl-carbonyloxy group" include acetoxy, propionyloxy, butyryloxy and the like.
「アミノスルホニル基」は、スルホ基のヒドロキシ基がアミノ基で置換された基を意味する。 "Aminosulfonyl group" means a group in which the hydroxy group of the sulfo group is replaced with an amino group.
「置換されていてもよいC1−6アルキル基」、「置換されていてもよいC2−6アルケニル基」、「置換されていてもよいC2−6アルキニル基」、「置換されていてもよいC1−4アルキレン基」、「置換されていてもよいC3−4アルケニレン基」、「置換されていてもよいC3−4アルキニレン基」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」、「置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、ハロゲン原子、C3−7シクロアルキル、C1−6アルコキシ等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。 "Optionally substituted C 1-6 alkyl group", " optionally optionally substituted C 2-6 alkenyl group", " optionally optionally substituted C 2-6 alkynyl group", "substituted May be C 1-4 alkylene group, "may be substituted C 3-4 alkenylene group", "may be substituted C 3-4 alquinylene group", "may be substituted C 1- 6 alkoxy groups ”,“ optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl groups ”,“ optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl groups ”,“ optionally substituted C 1-6 alkoxy -Carbonyl group "," optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonyl amino group "," optionally substituted C 1-6 alkylsulfonylamino group "," optionally substituted C 1- 6 alkoxy - carbonyl amino group "," optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group "," optionally substituted C 1-6 alkyl - Examples of the substituent in the carbonyloxy group ", for example, , Hydroxyl, halogen atom, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy and the like, preferably a fluorine atom.
「置換されていてもよいC6−10アリール基」、「置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基」、「置換されていてもよい5員〜10員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基」における置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキル−カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1−6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1−6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3−10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられる。
" Optionally C 6-10 aryl group optionally substituted", " optionally C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted", "optionally substituted 5-10 member heteroaryl group", " Examples of the substituent in the "optionally substituted 5-membered or 6-membered cyclic amino group" and the "optionally substituted 5-membered or 6-membered cyclic aminocarbonyl group" include, for example.
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) C 6-10 aryl (the group is substituted with 1 to 4 similar or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. (May be), and (f) 5- or 6-membered heteroaryl (where the group is a homologous or heterologous 1-4 selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with multiple groups),
(G) C 6-10 aryloxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May be),
(H) Hydroxy,
(I) Amino (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species)
(J) Aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species),
(K) C 1-6 Alkoxy-carbonyl (the alkoxy may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. ),
(L) C 1-6 alkyl-carbonyl (the alkyl may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. ),
(M) C 1-6 alkyl sulfonyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy). ,
(N) C 1-6 alkyl-carbonylamino, even if the alkyl is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Good),
(O) C 1-6 alkylsulfonylamino (the alkyl may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxys. ),
(P) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, even if the alkoxy is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Good),
(Q) C 1-6 alkyl-carbonyloxy, even if the alkyl is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. Good),
(R) Aminosulfonyl (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), and (s) C 3-10 cycloalkyl (the group is a halogen atom, It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy) and the like.
「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいアミノスルホニル基」における置換基としては、例えば、C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)等が挙げられ、好ましくはC1−3アルキルが挙げられる。 Examples of the substituent in the "optionally substituted amino group", "optionally substituted aminocarbonyl group", and "optionally substituted aminosulfonyl group" include C 1-6 alkyl (the group). May be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy), and C 1-3 alkyl is preferable. Can be mentioned.
式(1’)で表される本発明化合物の中でも、W1、W2、W3、R1、R2、R4、R5、n、環Q1、および環Q2で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。 Among the compounds of the present invention represented by the formula (1'), W 1 , W 2 , W 3 , R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , n, ring Q 1 and ring Q 2 are preferable. Is as follows, but the technical scope of the present invention is not limited to the range of the compounds listed below.
W1として好ましくは、C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;更に好ましくはメチレン基である。 Preferably as W 1 , the C 1-4 alkylene group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. May be good). More preferably, a methylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group is substituted with one or four halogen atoms of the same or different species). It may be; more preferably a methylene group.
W2−Q2として好ましくは、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、または−C(O)NR3a−Q2(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)が挙げられる。より好ましくは、−NHC(O)−Q2または−C(O)NH−Q2であり;更に好ましくは−NHC(O)−Q2である。 As W 2- Q 2 , preferably -NR 3a C (O) -Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , or -C (O) NR 3a- Q 2 (here, R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group). More preferably, it is -NHC (O) -Q 2 or -C (O) NH-Q 2 , and even more preferably -NHC (O) -Q 2 .
別の態様では、W2−Q2として好ましくは、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−C(O)NR3a−Q2、または−NR3aC(O)−CH=CH−Q2(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)が挙げられる。より好ましくは、−NHC(O)−Q2、−C(O)NH−Q2、または−NHC(O)−CH=CH−Q2であり;更に好ましくは−NHC(O)−Q2である。 In another aspect, W 2 −Q 2 is preferably −NR 3a C (O) −Q 2 , −NR 3a C (O) CH 2 O−Q 2 , −C (O) NR 3a −Q 2 , Alternatively, -NR 3a C (O) -CH = CH-Q 2 (where R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group) can be mentioned. More preferably, -NHC (O) -Q 2 , -C (O) NH-Q 2 , or -NHC (O) -CH = CH-Q 2 ; even more preferably -NHC (O) -Q 2 Is.
R1およびR2として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくは、水素原子、塩素原子、またはメチル基であり;更に好ましくは水素原子である。 Preferably, R 1 and R 2 are each independently composed of a hydrogen atom, a halogen atom, and a C 1-4 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same type or different types). Can be mentioned. More preferably, it is a hydrogen atom, a chlorine atom, or a methyl group; even more preferably, it is a hydrogen atom.
環Q1として好ましくは、
(1)C6−10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員〜10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(j)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
Is preferably a ring Q 1,
(1) C 6-10 aryl group (the group is
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) Phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(F) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May have been),
(G) Phenoxy (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(H) Hydroxy,
(I) Amino (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), and (j) Aminocarbonyl (the amino may be one or two of the same or different species). May be substituted with C 1-6 alkyl)
It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of),
(2) C 3-10 cycloalkyl group (the group is replaced with 1 to 5 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (a) to (j) of (1) above in this section. (3) A 5-membered to 10-membered heteroaryl group (the group is the same species or the same group selected from the group consisting of (a) to (j) of (1) above in this section. It may be substituted with 1 to 5 different groups).
環Q1としてより好ましくは、
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(2)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(f)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
As more preferably ring Q 1,
(1) Phenyl group (the group is
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) Phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 similar or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),. And (f) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is one to four groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May have been replaced)
It may be substituted with 1 to 5 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (2) pyridyl groups (the groups are the groups (a) to (a) to (1) above in this section. It may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (f)).
環Q1として更に好ましくは、
フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1−6アルコキシ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。
More preferably the ring Q 1,
Phenyl group (the group is
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 halogen atoms of the same or different species), and (c) C 1-6 alkoxy (the group may be 1 of the same or different). May be substituted with ~ 3 halogen atoms)
It may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different species selected from the group consisting of).
環Q1として最も好ましくは、同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されているフェニル基である。 Most preferably the ring Q 1, a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms the same or different.
環Q2として好ましくは、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、またはキノキサリニル基が挙げられる。より好ましくは、ピリジル基、ピリダジル基、ピラジル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、またはキノリニル基であり;更に好ましくは、ピリジル基またはピラジル基であり;最も好ましくはピリジル基である。 Preferably the ring Q 2, pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, quinazolinyl group, or quinoxalinyl group. More preferably, it is a pyridyl group, pyridadyl group, pyrazil group, oxazolyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, or quinolinyl group; more preferably, it is a pyridyl group or pyrazil group; most preferably it is a pyridyl group.
R4として好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。
Preferred as R 4,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
Examples thereof include (8) a cyano group or (9) an amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same type or different types).
R4としてより好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)が挙げられる。
More preferred as R 4,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (6) amino group (the group may be one or two of the same or different species). It may be substituted with C 1-6 alkyls).
R4として更に好ましくは、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基が挙げられる。
More preferably the R 4,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). , Or (4) amino group.
R4として更により好ましくは、1〜3個のフッ素で置換されたメチル基であり;最も好ましくは、2個のフッ素で置換されたメチル基である。 Even more preferably as R 4, it is 1-3 fluorine substituted methyl group; and most preferably, a two fluorine substituted methyl.
W3として好ましくは、
(1)C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−4アルケニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3−4アルキニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)が挙げられる。
より好ましくは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;更に好ましくは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である。
なお、W3の1つまたは2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、好ましい態様として挙げられる。
Preferred examples of W 3,
(1) C 1-4 alkylene group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(2) C 3-4 alkenylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (3) C 3-4 alquinylene group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 or 2 halogen atoms in the above).
More preferably, it consists of a methylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group; more preferably a methylene group (the group is substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different species). May be).
A deuterium converter obtained by converting one or more 1 H of W 3 into 2 H (D) is also mentioned as a preferable embodiment.
R5として好ましくは、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)が挙げられる。より好ましくは、ヒドロキシ基である。 R 5 is preferably a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group, which is a group of 1 to 3 of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be replaced). More preferably, it is a hydroxy group.
前記〔1〕のn、および前記〔12〕のmは、それぞれ独立して、1、2、3、4、および5から選択される。好ましくは1、2または3である。ただし、R4またはR11が置換する環上に置換可能な位置が5未満の場合は、nおよびmは、R4またはR11が置換可能な数を最大として選択される。例えば環Q1がピリジル基の場合は、mは、1、2、3、および4から選択される。 The n of the above [1] and the m of the above [12] are independently selected from 1, 2, 3, 4, and 5, respectively. It is preferably 1, 2 or 3. However, when the substitutable position on the ring to be replaced by R 4 or R 11 is less than 5, n and m are selected with the maximum number of substitutable R 4 or R 11 being possible. For example, if the ring Q 1 is a pyridyl group, m is selected from 1, 2, 3, and 4.
本発明化合物は、水和物および/または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
式(1’)で表される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩;および酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が具体例として挙げられる。
Since the compound of the present invention may exist in the form of a hydrate and / or a solvate, a solvate such as these hydrates or an ethanol solvate is also included in the compound of the present invention. Furthermore, the compounds of the present invention also include those in crystalline form in all aspects.
Pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (1') include, for example, hydrochlorides, hydrobromates, sulfates, phosphates, nitrates and other inorganic acid salts; and acetates. , Propionate, oxalate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonic acid Specific examples include salts, organic acid salts such as ascorbic acid salt, and the like.
式(1’)で表される化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式(1’)で表される化合物の互変異性体も包含する。 The compound represented by the formula (1') may exist as a tautomer. Therefore, the compound of the present invention also includes tautomers of the compound represented by the formula (1').
式(1’)で表される化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式(1’)で表される化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。式(1’)で表される化合物が2個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物や単離されたものも包含する。
また、式(1’)で表される化合物のいずれか1つまたは2つ以上の1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も式(1’)で表される化合物に包含される。
The compound represented by the formula (1') may have at least one asymmetric carbon atom. Therefore, the compound of the present invention includes not only the racemic compound of the compound represented by the formula (1') but also the optically active compound of these compounds. When the compound represented by the formula (1') has two or more asymmetric carbon atoms, stereoisomerism may occur. Therefore, the compounds of the present invention also include stereoisomers of these compounds and mixtures thereof and isolated ones.
Moreover, encompassed in the compound of formula (1 ') a deuterium converter which converts any one or more of the 1 H to 2 H (D) of the compound represented by even the formula (1') Will be done.
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
Production Method The compound of the present invention is synthesized by the production method shown below and a method combining a known compound and a known synthesis method.
The compounds used as raw material compounds may also be used as salts. It should be noted that these reactions are merely examples, and the compound of the present invention can be appropriately produced by another method based on the knowledge of a person who is proficient in organic synthesis.
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。 In each of the production methods described below, even if the use of a protecting group is not specifically specified, if a functional group that requires protection exists, the functional group is protected as necessary. The desired product may be obtained by deprotecting after completion of the reaction or after performing a series of reactions.
保護基としては、文献(T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999))等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。 Protecting groups include TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, Inc., New (19), etc. As the protecting group for the amino group, for example, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like can be used, and more specifically, the protecting group for the hydroxy group can be used. Examples thereof include trialkylsilyl, acetyl, benzyl and the like.
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に記載されている方法等)またはそれに準じた方法により行うことができる。 The introduction and elimination of protecting groups is a method commonly used in synthetic organic chemistry (eg, TW Greene and PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Son. , Inc., the method described in New York (1999), etc.) or a method similar thereto.
製造法1
式(1’)で表される化合物のうち、式(1−7)で表される化合物は、a、bの部分でそれぞれの部分構造を結合させることにより製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (1-7) is produced by binding the respective partial structures at the portions a and b.
a、bの部分の結合形成方法は、下記のように例示することができるが、結合形成の順番については適宜変更することができる。
化合物(1−1)は、市販品もしくは既知の合成法(例えば、新編ヘテロ環化合物応用編(講談社サイエンティフィク編))により製造したものを用いることができる。 As the compound (1-1), a commercially available product or a compound produced by a known synthetic method (for example, a new heterocyclic compound application edition (Kodansha Scientific edition)) can be used.
工程1−1:化合物(1−2)の製造工程
化合物(1−2)は、化合物(1−1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
Step 1-1: Preparation process of Compound (1-2) (1-2), the compound (1-1) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, by RC Larock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.) It is produced by hydrolysis in the same manner.
工程1−2:化合物(1−5)の製造工程
化合物(1−5)は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(1−3)と化合物(1−4)を用いたアルキル化反応によって製造される。
Step 1-2: Production step of compound (1-5) Compound (1-5) is an alkylation reaction using compound (1-3) and compound (1-4) in the presence of a base in an inert solvent. Manufactured by.
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus. Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, etc .; metal alkoxides such as sodium methoxydo, potassium tert-butoxide, etc. Be done.
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;トルエン等の芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;ピリジン等の塩基性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; acetonitrile, Examples thereof include aprotonic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone and dimethyl sulfoxide; basic solvents such as pyridine; and mixed solvents thereof.
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは20℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から48時間、好ましくは30分から10時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
工程1−3:化合物(1−6)の製造工程
化合物(1−6)は、化合物(1−5)のニトロ基を還元することにより製造される。例えば、亜鉛、鉄、スズなどの金属または塩化スズ(II)などの金属塩を用いた酸性条件下での還元;亜二チオン酸ナトリウム(Na2S2O4)などの硫化物を用いた還元;水素雰囲気下でのパラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素などの金属触媒を用いた接触還元などが適用される。
Step 1-3: Production Step of Compound (1-6) Compound (1-6) is produced by reducing the nitro group of compound (1-5). For example, reduction under acidic conditions with a metal such as zinc, iron, tin or a metal salt such as tin (II) chloride; sulfides such as sodium phobicate (Na 2 S 2 O 4 ) were used. Reduction: Contact reduction using a metal catalyst such as palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon under a hydrogen atmosphere is applied.
金属または金属塩を用いた還元反応では、金属または金属塩の使用量は化合物(1−5)の1モルに対して、通常約1モル〜100モル、好ましくは約10モル〜30モルである。また、酸の使用量は、化合物(1−5)1モルに対して、通常約1モル〜100モル、好ましくは約10モル〜30モルである。還元反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒(例、エタノール)中で行われる。反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から8時間である。 In the reduction reaction using a metal or a metal salt, the amount of the metal or metal salt used is usually about 1 mol to 100 mol, preferably about 10 mol to 30 mol, relative to 1 mol of compound (1-5). .. The amount of acid used is usually about 1 mol to 100 mol, preferably about 10 mol to 30 mol, relative to 1 mol of compound (1-5). The reduction reaction is usually carried out in a solvent (eg, ethanol) that does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 8 hours.
接触還元反応では、金属触媒の使用量は化合物(1−5)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。本反応は、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類中で行うことができる。水素圧は通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。 In the catalytic reduction reaction, the amount of the metal catalyst used is usually 0.1% by weight to 1000% by weight, preferably 1% by weight to 100% by weight, based on the compound (1-5). This reaction can be carried out in, for example, alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate. The hydrogen pressure is usually 1 atm to 100 atm, preferably 1 to 5 atm. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
また本反応は、必要に応じて酸触媒の存在下で行うことができる。酸触媒としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸等が用いられる。酸の使用量は、化合物(1−5)の1モルに対し、0.1モル以上である。 Further, this reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst, if necessary. As the acid catalyst, for example, organic acids such as formic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and inorganic acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and hydrobromic acid are used. The amount of acid used is 0.1 mol or more per 1 mol of compound (1-5).
工程1−4:化合物(1−7)の製造工程
化合物(1−7)は、不活性溶媒中、化合物(1−2)と化合物(1−6)とを縮合剤の存在下で反応させることにより製造される。
Step 1-4: Production step of compound (1-7) In compound (1-7), compound (1-2) and compound (1-6) are reacted in the presence of a condensing agent in an inert solvent. Manufactured by
当該反応はさらに塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は、特に限定されないが、通常約−20℃から用いた溶媒の沸点までの範囲から選択される。反応時間は、反応温度、使用される縮合剤、原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常10分から48時間である。 The reaction may be further carried out in the presence of a base. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from a range of about −20 ° C. to the boiling point of the solvent used. The reaction time varies depending on the conditions such as the reaction temperature, the condensing agent used, the raw material, and the solvent, but is usually 10 minutes to 48 hours.
縮合剤の具体例としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)、1−エチル-3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(WSC)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、N,N−カルボニルジミイダゾール(CDI)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、クロロリン酸ジフェニル等が挙げられる。必要に応じて、例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、3−ヒドロキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)等の添加剤を加えて当該反応を行うことができる。 Specific examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIPC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide (WSC), and benzotriazole-1-yloxytris ( Didimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), diphenylphosphoryl azide (DPPA), N, N-carbonyldimidazole (CDI), O- (benzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) HATU), diphenyl chlorophosphate and the like. If necessary, for example, N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOOBt), etc. The reaction can be carried out by adding the additive of.
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基;ナトリウムメトキシド、カリウム tert−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。 Specific examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and pyridine; potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, phosphorus. Inorganic bases such as potassium acid, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, etc .; metal alkoxides such as sodium methoxydo, potassium tert-butoxide, etc. Be done.
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素;、トルエン等の芳香族炭化水素;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒;アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒;ピリジン等の塩基性溶媒;およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; acetonitrile. , Aprotonic polar solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, dimethyl sulfoxide; basic solvents such as pyridine; and mixed solvents thereof.
化合物(1−7)は、不活性溶媒中、化合物(1−2)から誘導される酸ハロゲン化物または酸無水物等と化合物(1−6)とを塩基の存在下で反応させることによっても製造される。 Compound (1-7) can also be produced by reacting compound (1-6) with an acid halide or acid anhydride derived from compound (1-2) in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured.
製造法2
式(1−1)で表される化合物のうち、式(2−5)、(2−8)、(2−11)および(2−13)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1-1), the compounds represented by the formulas (2-5), (2-8), (2-11) and (2-13) are shown below, for example. Manufactured by the following methods.
工程2−1:化合物(2−3)の製造工程
化合物(2−3)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、化合物(2−1)と化合物(2−2)とを反応させることにより製造される。
Step 2-1: Production step of compound (2-3) Compound (2-3) contains compound (2-1) and compound (2-2) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent. Manufactured by reacting.
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、DMF、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択され、マイクロ波照射下での反応も実施可能である。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは2時間から12時間である。
Specific examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-). Examples thereof include butylphosphine) palladium (0), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride.
Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
Examples of the inert solvent include toluene, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF, water and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C., and the reaction under microwave irradiation can also be carried out. The reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
工程2−2:化合物(2−4)の製造工程
化合物(2−4)は、化合物(2−3)と四酸化オスミウムまたはカリウム オスメート(IV)二水和物とを、過ヨウ素酸ナトリウム共存下で反応させることにより製造される。
Step 2-2: Production step of compound (2-4) Compound (2-4) is a mixture of compound (2-3) and osmium tetroxide or potassium osmate (IV) dihydrate coexisting with sodium periodate. Manufactured by reacting below.
用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、1,4−ジオキサン、THF、tert−ブタノール、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃での範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
Examples of the solvent used include acetone, 1,4-dioxane, THF, tert-butanol, water and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 100 ° C., preferably 25 ° C. to 50 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
また、化合物(2−4)は、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等の溶媒中、オゾンを含む酸素気流を通じた後、ジメチルスルフィド等の還元剤を反応させることによっても製造される。反応温度は、特に限定されないが、通常−78℃から室温の範囲から選択される。反応時間は、1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。 The compound (2-4) is also produced by passing an oxygen stream containing ozone in a solvent such as dichloromethane, ethyl acetate, and methanol, and then reacting with a reducing agent such as dimethyl sulfide. The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of −78 ° C. to room temperature. The reaction time is from 1 hour to 72 hours, preferably from 6 hours to 24 hours.
工程2−3:化合物(2−5)の製造工程
化合物(2−5)は、化合物(2−4)に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
Step 2-3: Production Step of Compound (2-5) Compound (2-5) is produced by reacting compound (2-4) with an organometallic reagent or a hydride reducing agent.
有機金属試薬の具体例としては、例えば、メチルリチウム試薬、メチルグリニャール試薬等が挙げられる。
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
Specific examples of the organometallic reagent include a methyllithium reagent, a methyl Grignard reagent, and the like.
Specific examples of the hydride reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
有機金属試薬との反応に用いられる溶媒としては、THF、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられ、ヒドリド還元剤との反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−78℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分から12時間、好ましくは30分から6時間である。
Examples of the solvent used for the reaction with the organic metal reagent include THF, diethyl ether and a mixed solvent thereof, and examples of the solvent used for the reaction with the hydride reducing agent include methanol, ethanol, dichloromethane, toluene and these. Examples include mixed solvents.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of −78 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
工程2−4:化合物(2−6)の製造工程
化合物(2−6)のLが置換スルホニル基である場合、化合物(2−5)を塩基存在下、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドを不活性溶媒中で反応させることにより製造される。
Step 2-4: Production step of compound (2-6) When L of compound (2-6) is a substituted sulfonyl group, compound (2-5) is in the presence of a base and alkyl or arylsulfonyl chloride is used as an inert solvent. Manufactured by reacting in.
アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドの具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
Specific examples of the alkyl or arylsulfonyl chloride include, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride and the like.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate and sodium hydrogencarbonate.
Examples of the inert solvent include THF, dichloromethane, toluene and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
化合物(2−6)のLがハロゲンである場合、不活性溶媒中、化合物(2−5)にハロゲン化試薬を作用させるか、または、アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドとアルカリ金属のハロゲン化物を作用させることにより製造される。 When L of compound (2-6) is halogen, the halogenating reagent is allowed to act on compound (2-5) in an inert solvent, or an alkyl or arylsulfonyl chloride and a halide of an alkali metal are allowed to act. Manufactured by
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、二塩化オキサリル、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。
アルキルもしくはアリールスルホニルクロリドの具体例としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、2,4,6−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド等が挙げられ、アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等が挙げられる。
Examples of the halogenating reagent include thionyl chloride, oxalyl dichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride and the like.
Specific examples of alkyl or arylsulfonyl chloride include, for example, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride and the like, and examples of alkali metal halides include alkali metal halides. For example, lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium iodide and the like can be mentioned.
工程2−5:化合物(2−8)の製造工程
化合物(2−8)は、化合物(2−6)に、式(2−7)で表されるナトリウムアルコキシドを反応させることにより製造される。ナトリウムアルコキシドは、必要に応じて、金属ナトリウムと種々のアルコールから調製することができる。
Step 2-5: Production Step of Compound (2-8) Compound (2-8) is produced by reacting compound (2-6) with a sodium alkoxide represented by the formula (2-7). .. Sodium alkoxide can be prepared from metallic sodium and various alcohols, if desired.
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、THF、DMF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
Examples of the solvent used include methanol, ethanol, THF, DMF, 1,4-dioxane, and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
工程2−6:化合物(2−10)の製造工程
化合物(2−10)は、不活性溶媒中、光延試薬の存在下、化合物(2−5)と式(2−9)で表されるベンゼンスルホンアミドとの光延反応により製造される。
Step 2-6: Production Step of Compound (2-10) Compound (2-10) is represented by Compound (2-5) and Formula (2-9) in an inert solvent in the presence of a Mitsunobu reagent. Manufactured by Mitsunobu reaction with benzenesulfonamide.
光延試薬としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸イソプロピル(DIAD)およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、シアノメチレントリメチルホスホラン(角田試薬)も用いることが可能である。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは12時間から24時間である。
Examples of the Mitsunobu reagent include diethyl azodicarboxylate (DEAD), isopropyl azodicarboxylate (DIAD), triphenylphosphine, tributylphosphine, and the like, and cyanomethylenetrimethylphosphorane (Kakuda reagent) can also be used. ..
Examples of the inert solvent include toluene, benzene, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 12 to 24 hours.
工程2−7:化合物(2−11)の製造工程
化合物(2−11)は、化合物(2−10)を塩基存在下、チオールと反応させて、ベンゼンスルホニル基の脱保護を行うことにより製造される。
チオールとしては、例えば、チオフェノール、ドデカンチオール等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
用いられる溶媒としては、DMF、トルエン、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは3時間から12時間である。
Step 2-7: Production step of compound (2-11) Compound (2-11) is produced by reacting compound (2-10) with thiol in the presence of a base to deprotect the benzenesulfonyl group. Will be done.
Examples of the thiol include thiophenol, dodecane thiol and the like.
Examples of the base include inorganic bases such as cesium carbonate and potassium carbonate.
Examples of the solvent used include DMF, toluene, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 48 hours, preferably 3 hours to 12 hours.
工程2−8:化合物(2−12)の製造工程
化合物(2−12)は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物(2−6)とジ−tert−ブチル イミノジカルボキシレートとを反応させることにより製造される。
Step 2-8: Production of Compound (2-12) Compound (2-12) reacts compound (2-6) with di-tert-butyliminodicarboxylate in an inert solvent in the presence of a base. Manufactured by allowing.
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは25℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
Examples of the base include sodium hydride, potassium-tert-butoxide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like.
Examples of the inert solvent include DMF, THF and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 120 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
工程2−9:化合物(2−13)の製造工程
化合物(2−13)は、化合物(2−12)を酸性条件下でBoc基の脱保護を行った後、得られたアミンに、不活性溶媒中、塩基存在下、アシル化剤を作用させることにより製造される。
Step 2-9: Production step of compound (2-13) Compound (2-13) is not added to the amine obtained after deprotecting the Boc group of compound (2-12) under acidic conditions. It is produced by allowing an acylating agent to act in an active solvent in the presence of a base.
脱保護工程に用いられる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
Examples of the acid used in the deprotection step include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
アシル化剤としては、R102COCl、R102COBr等のカルボン酸ハロゲン化物;(R102CO)2O等のカルボン酸無水物等が挙げられる。必要に応じ、DMAPなどの促進剤を用いてもよい。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、THF、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
Examples of the acylating agent include carboxylic acid halides such as R 102 COCl and R 102 COBr; and carboxylic acid anhydrides such as (R 102 CO) 2 O. If necessary, an accelerator such as DMAP may be used.
Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine; and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate and sodium hydrogencarbonate.
Examples of the inert solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, THF, toluene, ethyl acetate and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
製造法3
式(2−1)で表される化合物のうち、式(3−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (2-1), the compound represented by the formula (3-5) is produced, for example, by the method shown below.
工程3−1:化合物(3−2)の製造工程
化合物(3−2)は、不活性溶媒中、化合物(3−1)にラジカルイニシエーター存在下、ブロモ化剤を反応させることにより製造される。
Step 3-1: Production of compound (3-2) Compound (3-2) is produced by reacting compound (3-1) with a brominating agent in the presence of a radical initiator in an inert solvent. To.
ラジカルイニシエーターの具体例としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、過酸化ベンゾイル(BPO)等が挙げられる。
ブロモ化剤の具体例としては、例えば、N−ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常3時間から48時間、好ましくは4時間から12時間である。
Specific examples of the radical initiator include azobisisobutyronitrile (AIBN), benzoyl peroxide (BPO) and the like.
Specific examples of the brominating agent include N-bromosuccinimide, bromine and the like.
Examples of the inert solvent include carbon tetrachloride, chlorobenzene and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C. The reaction time is usually 3 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
工程3−2:化合物(3−4)の製造工程
化合物(3−4)は、不活性溶媒中、化合物(3−2)に硝酸銀を作用させることにより製造される。
Step 3-2: Production Step of Compound (3-4) Compound (3-4) is produced by allowing silver nitrate to act on compound (3-2) in an inert solvent.
不活性溶媒の具体例としては、例えば、アセトニトリル、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から150℃、好ましくは80℃から120℃の範囲から選択される。反応時間は、通常3時間から48時間、好ましくは4時間から12時間である。
Specific examples of the inert solvent include acetonitrile, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C. to 150 ° C., preferably 80 ° C. to 120 ° C. The reaction time is usually 3 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
工程3−3:化合物(3−4)の製造工程
化合物(3−4)は、化合物(3−3)に、有機金属試薬を反応させた後、ホルミル化剤で処理することによっても製造される。
有機金属試薬としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、イソプロピルマグネシウムクロリド、n−ブチルリチウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、THF、ジエチルエーテル、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
ホルミル化剤としては、例えば、DMF、N−ホルミルモルホリン等が挙げられる。
反応温度は、通常−78℃から50℃、好ましくは−30℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から24時間、好ましくは1時間から6時間である。
Step 3-3: Production step of compound (3-4) Compound (3-4) is also produced by reacting compound (3-3) with an organometallic reagent and then treating it with a formylation agent. To.
Examples of the organometallic reagent include isopropylmagnesium chloride lithium chloride complex, isopropylmagnesium chloride, n-butyllithium and the like.
Examples of the solvent used include THF, diethyl ether, toluene and a mixed solvent thereof.
Examples of the formylation agent include DMF, N-formylmorpholine and the like.
The reaction temperature is usually selected from the range of −78 ° C. to 50 ° C., preferably −30 ° C. to 25 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
工程3−4:化合物(3−5)の製造工程
化合物(3−5)は、不活性溶媒中、化合物(3−4)に脱酸素的フッ素化剤を作用させることにより製造される。
脱酸素的フッ素化剤の具体例としては、例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(DAST)、ビス(2−メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(Deoxo−Fluor(登録商標))、XtalFluor−E(登録商標)、XtalFluor−M(登録商標)、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニルサルファートリフルオリド(Fluolead(登録商標))等が挙げられる。必要に応じて、プロモーターとして、DBU、トリエチルアミン三フッ化水素塩、トリエチルアミン二フッ化水素塩等を用いることが可能である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン、THFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常−20℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から12時間、好ましくは30分から3時間である。
Step 3-4: Production Step of Compound (3-5) Compound (3-5) is produced by allowing compound (3-4) to act on a deoxidizing fluorinating agent in an inert solvent.
Specific examples of the deoxidizing fluorinating agent include diethylaminosulfatrifluoride (DAST), bis (2-methoxyethyl) aminosulfatrifluoride (Deoxo-Fluor (registered trademark)), and XtalFluor-E (registered trademark). , XtalFluor-M®, 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenylsulfatrifluoride (Fluoread®) and the like. If necessary, DBU, triethylamine hydrogen trifluoride salt, triethylamine hydrogen difluoride salt and the like can be used as the promoter.
Specific examples of the inert solvent include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, THF, a mixed solvent thereof and the like.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of −20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
また、化合物(3−5)は、化合物(3−4)に四フッ化硫黄を反応させることによっても製造される。 Compound (3-5) is also produced by reacting compound (3-4) with sulfur tetrafluoride.
製造法4
式(1−1)で表される化合物のうち、式(4−3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1-1), the compound represented by the formula (4-3) is produced, for example, by the method shown below.
工程4−1:化合物(4−2)の製造工程
化合物(4−2)は、不活性溶媒中、化合物(4−1)をヒドロブロモ化した後、塩基で処理することにより製造される。
Step 4-1: Production of compound (4-2) Compound (4-2) is produced by hydrobromoizing compound (4-1) in an inert solvent and then treating it with a base.
ヒドロブロモ化工程に用いられるブロモ化剤としては、例えば、N−ブロモスクシンイミド、臭素等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、tert−ブタノール、水、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
Examples of the brominating agent used in the hydrobromoization step include N-bromosuccinimide, bromine and the like.
Examples of the inert solvent include tert-butanol, water, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
塩基処理工程に用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、NaHMDS、カリウム−tert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、THF、1,4−ジオキサン、DMFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から80℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から8時間、好ましくは1時間から4時間である。
Examples of the base used in the base treatment step include sodium hydride, potassium hydride, NaHMDS, potassium-tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine and the like.
Examples of the inert solvent include THF, 1,4-dioxane, DMF and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 8 hours, preferably 1 hour to 4 hours.
工程4−2:化合物(4−3)の製造工程
化合物(4−3)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒を用いて化合物(4−2)を接触還元することにより製造される。
Step 4-2: Production Step of Compound (4-3) Compound (4-3) is produced by catalytically reducing compound (4-2) in an inert solvent using a palladium catalyst.
パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、THF、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から12時間、好ましくは2時間から6時間である。
Examples of the palladium catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide and the like.
Examples of the solvent used include THF, methanol, ethanol, 2-propanol and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 80 ° C. The reaction time is usually 1 to 12 hours, preferably 2 to 6 hours.
製造法5
式(1−1)で表される化合物のうち、式(5−1)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1-1), the compound represented by the formula (5-1) is produced, for example, by the method shown below.
化合物(5−1)は、適当な溶媒中、化合物(4−1)と四酸化オスミウムを、N−メチルモルホリン−N−オキシド共存下で反応させることにより製造される。 Compound (5-1) is produced by reacting compound (4-1) with osmium tetroxide in a suitable solvent in the presence of N-methylmorpholine-N-oxide.
用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、1,4−ジオキサン、THF、tert-ブタノール、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは6時間から24時間である。
Examples of the solvent used include acetone, 1,4-dioxane, THF, tert-butanol, water and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 6 hours to 24 hours.
製造法6
式(1−1)で表される化合物のうち、式(6−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1-1), the compound represented by the formula (6-2) is produced, for example, by the method shown below.
化合物(6−2)は、塩基存在下、化合物(6−1)とパラホルムアルデヒドとをマイクロ波照射下で加熱反応させることにより製造される。 Compound (6-2) is produced by subjecting compound (6-1) and paraformaldehyde to a heating reaction in the presence of a base under microwave irradiation.
塩基としては、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、DBU等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、水、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常100℃から200℃、好ましくは120℃から180℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
Examples of the base include N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, DBU and the like.
Examples of the solvent used include water, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 100 ° C. to 200 ° C., preferably 120 ° C. to 180 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
製造法7
式(1−1)で表される化合物のうち、式(7−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1-1), the compound represented by the formula (7-2) is produced, for example, by the method shown below.
化合物(7−2)は、化合物(7−1)に塩基存在下、カルボン酸塩化物を反応させ酸無水物へと変換した後、ヒドリド還元剤を用いた還元反応を行うことにより製造される。 Compound (7-2) is produced by reacting compound (7-1) with a carboxylic acid chloride in the presence of a base to convert it into an acid anhydride, and then carrying out a reduction reaction using a hydride reducing agent. ..
酸無水物化工程に用いられる塩基としては、例えば、N−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、DBU等が挙げられる。
カルボン酸塩化物の具体例としては、例えば、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、アセチルクロリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、DME、THF、1,4−ジオキサン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
Examples of the base used in the acid anhydride step include N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, DBU and the like.
Specific examples of the carboxyl chloride product include isobutyl chloroformate, ethyl chloroformate, methyl chloroformate, acetyl chloride and the like.
Examples of the solvent used include DME, THF, 1,4-dioxane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
還元工程のヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から50℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から12時間、好ましくは1時間から6時間である。
Specific examples of the hydride reducing agent in the reduction step include sodium borohydride, sodium borohydride triacetoxy, and the like.
Examples of the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, THF and the like.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
製造法8
式(1’)で表される化合物のうち、式(8−3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (8-3) is produced, for example, by the method shown below.
工程8−1:化合物(8−2)の製造工程
化合物(8−2)は、化合物(8−1)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 8-1: Production step of compound (8-2) Compound (8-2) is produced from compound (8-1) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4. To.
工程8−2:化合物(8−3)の製造工程
化合物(8−3)は、不活性溶媒中、化合物(8−2)に有機金属試薬またはヒドリド還元剤を作用させることによって製造される。
Step 8-2: Production Step of Compound (8-3) Compound (8-3) is produced by allowing compound (8-2) to react with an organometallic reagent or a hydride reducing agent in an inert solvent.
有機金属試薬の具体例としては、例えば、メチルリチウム試薬、メチルグリニャール試薬等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、THF、ジエチルエーテルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the organometallic reagent include a methyllithium reagent, a methyl Grignard reagent, and the like. Examples of the solvent used include THF, diethyl ether, and a mixed solvent thereof.
ヒドリド還元剤の具体例としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、重水素化ホウ素リチウム、重水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Specific examples of the hydride reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium cyanoborohydride, lithium triethylborohydride, diisobutylaluminum hydride, and bis hydride (2-methoxy). Ethoxy) sodium aluminum, lithium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride and the like can be mentioned. Examples of the solvent used include methanol, ethanol, dichloromethane, toluene and a mixed solvent thereof.
反応温度は、特に限定されないが、通常−78℃から25℃、好ましくは0℃から25℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分から12時間、好ましくは30分から6時間である。 The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of −78 ° C. to 25 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours.
製造法9
式(1’)で表される化合物のうち、式(9−2)、(9−3)および(9−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compounds represented by the formulas (9-2), (9-3) and (9-4) are produced, for example, by the methods shown below.
工程9−1:化合物(9−2)の製造工程
化合物(9−2)は、不活性溶媒中、化合物(9−1)に種々のカップリング試薬を用いたパラジウム触媒的クロスカップリング反応を行うことにより製造される。
Step 9-1: Production step of compound (9-2) Compound (9-2) undergoes a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using various coupling reagents with compound (9-1) in an inert solvent. Manufactured by doing.
カップリング試薬の具体例としては、例えば、メチルクロロ亜鉛、メチルブロモ亜鉛、メチルヨード亜鉛、メチルボロン酸、メチルボロン酸ピナコールエステル、メチルトリフルオロボラン−カリウム塩等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、THF、トルエン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、DMFおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。パラジウム試薬の具体的例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは25℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から72時間、好ましくは1時間から24時間である。
Specific examples of the coupling reagent include methylchlorozinc, methylbromozinc, methyliodozinc, methylboronic acid, methylboronic acid pinacol ester, methyltrifluoroborane-potassium salt and the like.
Examples of the inert solvent include THF, toluene, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, DMF and a mixed solvent thereof. Specific examples of the palladium reagent include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butyl). Examples thereof include phosphine) palladium (0), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride.
Specific examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide and sodium hydroxide.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 72 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
工程9−2:化合物(9−3)の製造工程
化合物(9−3)は、化合物(9−1)を用い、工程2−1に記載の方法に準じて製造される。
Step 9-2: Production step of compound (9-3) Compound (9-3) is produced using compound (9-1) according to the method described in step 2-1.
工程9−3:化合物(9−4)の製造工程
化合物(9−4)は、適当な溶媒中、化合物(9−3)のビニル基を、金属触媒を用いて接触還元することにより製造される。
Step 9-3: Production step of compound (9-4) Compound (9-4) is produced by catalytically reducing the vinyl group of compound (9-3) in a suitable solvent using a metal catalyst. To.
金属触媒としては、例えば、パラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(9−2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
Examples of the metal catalyst include palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like.
The amount of the metal catalyst used is usually 0.1% by weight to 1000% by weight, preferably 1% by weight to 100% by weight, based on the compound (9-2).
Examples of the solvent include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate and the like.
The hydrogen pressure is usually 1 atm to 100 atm, preferably 1 to 5 atm.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
また、化合物(9−4)は、化合物(9−3)にヒドラジン水和物を作用させることによっても製造される。 Compound (9-4) is also produced by allowing compound (9-3) to act on hydrazine hydrate.
製造法10
式(1’)で表される化合物のうち、式(10−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (10-4) is produced, for example, by the method shown below.
化合物(10−1)は、例えば、製造法2に記載した方法に準じて製造したものを用いることができる。 As the compound (10-1), for example, a compound produced according to the method described in the production method 2 can be used.
工程10−1:化合物(10−2)の製造工程
化合物(10−2)は、化合物(10−1)にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
Step 10-1: Production step of compound (10-2) Compound (10-2) is produced by reacting compound (10-1) with an alkaline aqueous solution.
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、それらの濃度は通常1〜10mol/L、好ましくは1〜5mol/Lである。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から24時間、好ましくは30分から12時間である。
Examples of the alkaline aqueous solution include sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, lithium hydroxide aqueous solution and the like, and their concentrations are usually 1 to 10 mol / L, preferably 1 to 5 mol / L.
Examples of the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours.
工程10−2:化合物(10−3)の製造工程
化合物(10−3)は、化合物(10−2)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 10-2: Production step of compound (10-3) Compound (10-3) is produced from compound (10-2) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4. To.
工程10−3:化合物(10−4)の製造工程
化合物(10−4)は、化合物(10−3)にアルカリ水溶液を反応させることにより製造される。
Step 10-3: Production step of compound (10-4) Compound (10-4) is produced by reacting compound (10-3) with an alkaline aqueous solution.
アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、それらの濃度は通常1〜10mol/L、好ましくは1〜5mol/Lである。
用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、1,4−ジオキサンおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは1時間から6時間である。
Examples of the alkaline aqueous solution include sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, lithium hydroxide aqueous solution and the like, and their concentrations are usually 1 to 10 mol / L, preferably 1 to 5 mol / L.
Examples of the solvent used include methanol, ethanol, 2-propanol, THF, 1,4-dioxane and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours.
製造法11
式(1’)で表される化合物のうち、式(11−4)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (11-4) is produced, for example, by the method shown below.
化合物(11−1)は、市販品もしくは既知の合成法(例えば、国際公開第2014/125444号等)により製造したものを用いることができる。 As the compound (11-1), a commercially available product or a compound produced by a known synthetic method (for example, International Publication No. 2014/125444) can be used.
工程11−1:化合物(11−2)の製造工程
化合物(11−2)は、化合物(11−1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
Step 11-1: preparation process of Compound (11-2) (11-2), the compound (11-1) with known methods (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, by RC Larock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.) It is produced by hydrolysis in the same manner.
工程11−2:化合物(11−4)の製造工程
化合物(11−4)は、化合物(11−2)と化合物(11−3)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 11-2: Production step of compound (11-4) Compound (11-4) is produced from compound (11-2) and compound (11-3) according to the method described in step 1-4. To.
製造法12
式(1’)で表される化合物のうち、式(12−5)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (12-5) is produced, for example, by the method shown below.
工程12−1:化合物(12−2)の製造工程
化合物(12−2)は、不活性溶媒中、化合物(12−1)に塩基存在下、ハロ酢酸エステルを反応させることにより製造される。
Step 12-1: Production Step of Compound (12-2) Compound (12-2) is produced by reacting compound (12-1) with a haloacetic acid ester in the presence of a base in an inert solvent.
ハロ酢酸エステルの具体例としては、例えば、クロロ酢酸−tert−ブチル、ブロモ酢酸−tert−ブチル、ヨード酢酸−tert−ブチル等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常25℃から150℃、好ましくは70℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から12時間、好ましくは20分から6時間である。
Specific examples of the haloacetic acid ester include chloroacetic acid-tert-butyl, bromoacetic acid-tert-butyl, iodoacetic acid-tert-butyl and the like.
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium-tert-butoxide, sodium hydride, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like. Can be mentioned.
Examples of the inert solvent include DMF, THF, acetonitrile and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 25 ° C. to 150 ° C., preferably 70 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.
工程12−2:化合物(12−3)の製造工程
化合物(12−3)は、酸性条件下、化合物(12−2)のtert−ブチルエステル基を脱保護することにより製造される。
脱保護に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、HBr、HI、TFA等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、THF、1,4−ジオキサン、酢酸エチルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から24時間、好ましくは2時間から12時間である。
Step 12-2: Production Step of Compound (12-3) Compound (12-3) is produced by deprotecting the tert-butyl ester group of compound (12-2) under acidic conditions.
Examples of the acid used for deprotection include hydrochloric acid, sulfuric acid, HBr, HI, TFA and the like.
Examples of the solvent used include methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 12 hours.
工程12−3:化合物(12−4)の製造工程
化合物(12−4)は、化合物(12−3)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 12-3: Production step of compound (12-4) Compound (12-4) is produced from compound (12-3) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4. To.
工程12−4:化合物(12−5)の製造工程
化合物(12−5)は、化合物(12−4)より、工程8−2に記載の方法に準じて製造される。
Step 12-4: Production step of compound (12-5) Compound (12-5) is produced from compound (12-4) according to the method described in step 8-2.
製造法13
式(2−5)で表される化合物は、化合物(2−1)から、例えば、下記に示される方法によっても製造される。
The compound represented by the formula (2-5) is also produced from the compound (2-1) by, for example, the method shown below.
工程13−1:化合物(13−2)の製造工程
化合物(13−2)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(2−1)と化合物(13−1)とを反応させることにより製造される。
Step 13-1: Production step of compound (13-2) Compound (13-2) reacts compound (2-1) with compound (13-1) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent. Manufactured by allowing.
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、1,2−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から200℃、好ましくは80℃から150℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは6時間から18時間である。
Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine). Palladium (0), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride and the like can be mentioned.
Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
Examples of the inert solvent include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C. The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 6 to 18 hours.
工程13−2:化合物(2−5)の製造工程
化合物(2−5)は、適当な溶媒中、化合物(13−2)のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。
Step 13-2: Production Step of Compound (2-5) Compound (2-5) deprotects the benzyl group of compound (13-2) in a suitable solvent by catalytic reduction using a metal catalyst. Manufactured by.
金属触媒としては、例えば、パラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(13−2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチルなどのエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
Examples of the metal catalyst include palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like.
The amount of the metal catalyst used is usually 0.1% by weight to 1000% by weight, preferably 1% by weight to 100% by weight, based on the compound (13-2).
Examples of the solvent include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate and the like.
The hydrogen pressure is usually 1 atm to 100 atm, preferably 1 to 5 atm.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
また、R103が、4−メトキシ基、2,4−ジメトキシ基などで置換されたフェニル基である場合、化合物(2−5)は、化合物(13−2)に、酸を作用させることにより製造される。 When R 103 is a phenyl group substituted with a 4-methoxy group, 2,4-dimethoxy group, etc., the compound (2-5) is prepared by allowing an acid to act on the compound (13-2). Manufactured.
酸としては、例えば、TFA、ギ酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、(±)10−カンファースルホン酸等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から12時間、好ましくは1時間から9時間である。
Examples of the acid include TFA, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, (±) 10-camphorsulfonic acid and the like.
Examples of the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 9 hours.
製造法14
式(1’)で表される化合物のうち、式(14−3)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (14-3) is produced, for example, by the method shown below.
工程14−1:化合物(14−1)の製造工程
化合物(14−1)は、化合物(13−2)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物(14−1)を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程14−2に用いることもできる。
Step 14-1: preparation process of Compound (14-1) (14-1), the compound (13-2) with known methods (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, by RC Larock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.) It is produced by hydrolysis in the same manner.
In this case, compound (14-1) can also be used in the next reaction without isolation.
For example, it can be used in step 14-2 only by hydrolyzing the reaction solution by the above method to neutralize the reaction solution and then distilling off the solution.
工程14−2:化合物(14−2)の製造工程
化合物(14−2)は、化合物(14−1)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 14-2: Production step of compound (14-2) Compound (14-2) is produced from compound (14-1) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4. To.
工程14−3:化合物(14−3)の製造工程
化合物(14−3)は、適当な溶媒中、化合物(14−2)のベンジル基を、金属触媒を用いた接触還元によって脱保護することにより製造される。
Step 14-3: Production Step of Compound (14-3) Compound (14-3) deprotects the benzyl group of compound (14-2) in a suitable solvent by catalytic reduction using a metal catalyst. Manufactured by.
金属触媒としては、例えば、パラジウム/炭素、ラネーニッケル、酸化白金/炭素、ロジウム/炭素等が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物(14−2)に対して、通常0.1重量%から1000重量%、好ましくは1重量%から100重量%である。
溶媒としては、例えば、メタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン等のエーテル類;酢酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
水素圧は、通常1気圧から100気圧、好ましくは1気圧から5気圧である。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から120℃、好ましくは20℃から80℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分から72時間、好ましくは1時間から48時間である。
Examples of the metal catalyst include palladium / carbon, Raney nickel, platinum oxide / carbon, rhodium / carbon and the like.
The amount of the metal catalyst used is usually 0.1% by weight to 1000% by weight, preferably 1% by weight to 100% by weight, based on the compound (14-2).
Examples of the solvent include alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate and the like.
The hydrogen pressure is usually 1 atm to 100 atm, preferably 1 to 5 atm.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 hour to 48 hours.
また、R103が、4−メトキシ基、2,4−ジメトキシ基などで置換されたフェニル基である場合、化合物(14−3)は、化合物(14−2)に、酸を作用させることにより製造される。 When R 103 is a phenyl group substituted with a 4-methoxy group, 2,4-dimethoxy group, etc., the compound (14-3) is prepared by allowing an acid to act on the compound (14-2). Manufactured.
酸としては、例えば、TFA、ギ酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、(±)10−カンファースルホン酸等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から100℃、好ましくは25℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常30分間から12時間、好ましくは1時間から9時間である。
Examples of the acid include TFA, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, (±) 10-camphorsulfonic acid and the like.
Examples of the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C to 100 ° C, preferably 25 ° C to 50 ° C. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 1 to 9 hours.
製造法15
式(1’)で表される化合物のうち、式(14−2)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (14-2) is produced, for example, by the method shown below.
工程15−1:化合物(15−1)の製造工程
化合物(15−1)は、化合物(2−1)を公知の方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等)と同様の方法で加水分解することにより製造される。
この場合、化合物(15−1)を単離することなく次の反応に用いることもできる。
例えば、上記の方法で加水分解して反応液を中和した後、溶液を留去したのみで、工程15−2に用いることもできる。
Step 15-1: preparation process of Compound (15-1) (15-1), the compound (2-1) a known method (for example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 rd Edition (John Wiley & Sons, Inc .), Comprehensive Organic Transformation, by RC Larock, etc., VCH publisher Inc., 1989, etc.) It is produced by hydrolysis in the same manner.
In this case, compound (15-1) can also be used in the next reaction without isolation.
For example, it can be used in step 15-2 only by hydrolyzing the reaction solution by the above method to neutralize the reaction solution and then distilling off the solution.
工程15−2:化合物(15−2)の製造工程
化合物(15−2)は、化合物(15−1)と化合物(1−6)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 15-2: Production step of compound (15-2) Compound (15-2) is produced from compound (15-1) and compound (1-6) according to the method described in step 1-4. To.
工程15−3:化合物(14−2)の製造工程
化合物(14−2)は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基存在下、化合物(15−2)と化合物(13−1)とを反応させることにより製造される。
Step 15-3: Production step of compound (14-2) Compound (14-2) reacts compound (15-2) with compound (13-1) in the presence of a palladium catalyst and a base in an inert solvent. Manufactured by allowing.
パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、1,4−ジオキサン、THF、1,2−ジメトキシエタン、水およびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常50℃から200℃、好ましくは80℃から150℃の範囲から選択される。反応時間は、通常1時間から48時間、好ましくは6時間から18時間である。
Examples of the palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), and bis (tri-tert-butylphosphine). Palladium (0), [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride and the like can be mentioned.
Examples of the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
Examples of the inert solvent include 1,4-dioxane, THF, 1,2-dimethoxyethane, water and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 50 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C. The reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 6 to 18 hours.
製造法16
式(1’)で表される化合物のうち、式(1−7)で表される化合物は、例えば、下記に示される方法によって製造される。
Among the compounds represented by the formula (1'), the compound represented by the formula (1-7) is produced, for example, by the method shown below.
工程16−1:化合物(16−1)の製造工程
化合物(16−1)は、不活性溶媒中、化合物(1−3)のイミダゾール基の1位の窒素原子に保護基を導入することにより製造される。保護基としては、例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
Step 16-1: Production step of compound (16-1) The compound (16-1) is prepared by introducing a protecting group into the nitrogen atom at the 1-position of the imidazole group of the compound (1-3) in an inert solvent. Manufactured. Examples of the protecting group include 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyl and the like.
例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基を導入する反応では、不活性溶媒中、塩基存在下、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドを反応させることにより製造される。 For example, in the reaction for introducing a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, it is produced by reacting 2- (trimethylsilyl) ethoxymethylchloride in an inert solvent in the presence of a base.
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウム−tert−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、DMF、THF、アセトニトリルおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは0℃から100℃の範囲から選択される。反応時間は、通常10分から24時間、好ましくは20分から6時間である。
Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium-tert-butoxide, sodium hydride, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like. Can be mentioned.
Examples of the inert solvent include DMF, THF, acetonitrile and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 20 minutes to 6 hours.
工程16−2:化合物(16−2)の製造工程
化合物(16−2)は、化合物(16−1)より、工程1−3に記載の方法に準じて製造される。
Step 16-2: Production Step of Compound (16-2) Compound (16-2) is produced from compound (16-1) according to the method described in Step 1-3.
工程16−3:化合物(16−3)の製造工程
化合物(16−3)は、化合物(16−2)と化合物(1−2)より、工程1−4に記載の方法に準じて製造される。
Step 16-3: Production step of compound (16-3) Compound (16-3) is produced from compound (16-2) and compound (1-2) according to the method described in step 1-4. To.
工程16−4:化合物(16−4)の製造工程
化合物(16−4)は、不活性溶媒中、化合物(16−3)のイミダゾール基の窒素原子の保護基を脱保護することにより製造される。
Step 16-4: Production of compound (16-4) Compound (16-4) is produced by deprotecting the protecting group of the nitrogen atom of the imidazole group of compound (16-3) in an inert solvent. To.
例えば、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基を脱保護する反応では、不活性溶媒中、酸またはフッ素試薬を作用させることにより製造される。 For example, in the reaction of deprotecting a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, it is produced by allowing an acid or a fluorine reagent to act in an inert solvent.
酸としては、例えば、TFA、ギ酸、塩酸、硫酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、(±)10−カンファースルホン酸等が挙げられる。
フッ素試薬としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。
用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、1,4−ジオキサン、THF、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、2−プロパノールおよびこれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常0℃から150℃、好ましくは0℃から50℃の範囲から選択される。反応時間は、通常5分間から24時間、好ましくは1時間から9時間である。
Examples of the acid include TFA, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, (±) 10-camphorsulfonic acid and the like.
Examples of the fluorine reagent include tetrabutylammonium fluoride and the like.
Examples of the solvent used include dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,4-dioxane, THF, toluene, ethyl acetate, methanol, ethanol, 2-propanol and a mixed solvent thereof.
The reaction temperature is not particularly limited, but is usually selected from the range of 0 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C. The reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 9 hours.
工程16−5:化合物(1−7)の製造工程
化合物(1−7)は、化合物(16−4)と化合物(1−4)より、工程1−2に記載の方法に準じて製造される。
Step 16-5: Production step of compound (1-7) Compound (1-7) is produced from compound (16-4) and compound (1-4) according to the method described in step 1-2. To.
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 The intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated by subjecting them to purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, such as neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. Can be purified. In addition, each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた物理的な分離方法、分別結晶化法等の化学的な分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えば、分別結晶化法によって製造される。 The optically active compound of the compound of the present invention can be produced by using an optically active starting material or an intermediate, or by optically resolving the final racemic mixture. Examples of the optical resolution method include a physical separation method using an optically active column and a chemical separation method such as a fractional crystallization method. The diastereomer of the compound of the present invention is produced, for example, by a fractional crystallization method.
式(1’)で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、式(1’)で表される化合物と、製薬学的に許容される酸と混合することで製造することができる。 The pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (1') include the compound represented by the formula (1') in a solvent such as water, methanol, ethanol, and acetone, and pharmaceuticals. It can be produced by mixing with a potentially acceptable acid.
本発明化合物は、例えば抗腫瘍剤(抗がん剤)として提供され、その適応されるがん種は問わないが、例えば、造血器腫瘍、固形がん等が挙げられる。具体的には、造血器腫瘍としては急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、骨髄腫を挙げることができ、固形がんとしては脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、軟部肉腫等が挙げられる。
抗腫瘍剤の提供は、がんを予防および/または治療する目的で、がん腫を縮小若しくは消滅させるか又はがん腫の増大を一定以下に抑制する効果を期待するものである。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人(患者)に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、がん腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又はがん腫の増大防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
The compound of the present invention is provided as, for example, an antitumor agent (anticancer agent), and the applicable cancer type is not limited, and examples thereof include hematopoietic tumors and solid cancers. Specifically, hematopoietic tumors include acute leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, true polyemia, malignant lymphoma, and myeloma, and solid tumors include brain tumors and head and neck cancers. , Esophageal cancer, thyroid cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, breast cancer, gastric cancer, cholecyst / bile duct cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colon cancer, rectal cancer, ovarian cancer, villous epithelium Cancer, uterine body cancer, cervical cancer, urinary tract epithelial cancer, renal cell cancer, prostate cancer, testicle tumor, Wilms tumor, malignant melanoma, neuroblastoma, osteosarcoma, Ewing sarcoma, soft part Examples include sarcoma.
The provision of an antitumor agent is expected to have the effect of reducing or eliminating the carcinoma or suppressing the growth of the carcinoma below a certain level for the purpose of preventing and / or treating the cancer. In the present invention, "prevention" is an act of administering the active ingredient of the present invention to a healthy person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing the onset of a disease. is there. "Treatment" is the act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) diagnosed as having a disease by a doctor, for example, alleviating the disease or symptom, or cancer. The purpose is to prevent the tumor from growing or to return it to its pre-disease state. Even if the purpose of administration is to prevent the exacerbation of diseases and symptoms or the growth of carcinoma, if the administration is to a patient, it is a therapeutic act.
本発明化合物は、優れたCSCの自己複製能阻害作用を有することから、CSCに起因する、悪性腫瘍の持続的増殖、転移、および再発を抑制可能な新規抗腫瘍剤として期待できる。 Since the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on the self-renewal ability of CSC, it can be expected as a novel antitumor agent capable of suppressing the continuous growth, metastasis, and recurrence of malignant tumors caused by CSC.
本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、適当な剤形を用いて製剤にし、投与できる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。 The compound of the present invention can be prepared and administered in an appropriate dosage form by oral administration or parenteral administration. Dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, liquids, suspensions, injections, patches, poultices and the like. Formulations are made by known methods using pharmaceutically acceptable additives.
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。 Additives include excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coatings, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, and sweeteners, depending on the purpose. , Perfume and the like can be used. Specifically, for example, lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, polyvinyl alcohol, stear. Examples thereof include magnesium acid, stearyl sodium fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
用量は、患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50kg)に対して、本発明化合物を、0.1〜1000mg/日、好ましくは0.1〜300mg/日を1日1回または2ないし3回に分けて投与する。また、数日〜数週に1回投与することもできる。 The dose varies depending on the patient's disease, age, body weight, sex, symptoms, route of administration, etc., but is usually 0.1 to 1000 mg / day, preferably 0, for an adult (body weight 50 kg). . Administer 1 to 300 mg / day once daily or in 2 to 3 divided doses. It can also be administered once every few days to several weeks.
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to this. The compound names shown in the following reference examples and examples do not necessarily follow the IUPAC nomenclature.
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
(Boc)2O:二炭酸ジ−tert−ブチル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DME:1,2−ジメトキシエタン
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
EDCI:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDCI・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt・H2O:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
NBS:N−ブロモスクシンイミド
TBSCl:tert−ブチルジメチルクロロシラン
Me:メチル
Et:エチル
Ac:アセチル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
Rt:保持時間
The following abbreviations may be used herein.
THF: tetrahydrofuran TFA: trifluoroacetic acid (Boc) 2 O: di-tert-butyl dicarbonate DBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene DMF: N, N-dimethylformamide DME: 1 , 2-Dimethoxyethane DIEA: N, N-diisopropylethylamine DMAP: N, N-dimethyl-4-aminopyridine EDCI: 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) Carbodiimide EDCI ・ HCl: 1-ethyl-3 -(3-Dimethylaminopropyl) Carbodiimide Hydrochloride HOBt: 1-Hydroxybenzotriazole HOBt · H 2 O: 1-Hydroxybenzotriazole Monohydrate NBS: N-Bromosuccinimide TBSCl: tert-Butyldimethylchlorosilane Me: Methyl Et : Ethyl Ac: Acetyl Boc: tert-Butoxycarbonyl SEM: 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
Rt: Retention time
化合物同定のLC/MS分析条件は以下の通りである。
LC/MS 測定法:
検出機器: ACQUITY(登録商標) SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標) system
Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: A液:0.06%ギ酸/H2O, B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220 nm and 254 nm
The LC / MS analysis conditions for compound identification are as follows.
LC / MS measurement method:
Detection device: ACQUITY® SQ deteceter (Waters)
HPLC: ACQUITY UPLC® system
Column: Waters ACQUITY UPLC® BEH C18 (1.7 μm, 2.1 mm X 30 mm)
Solvent: Solution A: 0.06% formic acid / H 2 O, Solution B: 0.06% formic acid / MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL / min
UV: 220 nm and 254 nm
参考例1
4−ニトロ−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 272.1/0.835
Reference example 1
4-Nitro-1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazole
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 272.1 / 0.835
参考例2〜3
参考例1に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例2〜3の化合物を得た。
The compounds of Reference Examples 2 and 3 were obtained using the corresponding raw material compounds according to the method described in Reference Example 1.
参考例4
1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−アミン 塩酸塩
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/0.548
Reference example 4
1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-amine hydrochloride
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 242.1 / 0.548
参考例5〜6
参考例4に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例5〜6の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 4, the compounds of Reference Examples 5 to 6 were obtained using the corresponding raw material compounds.
参考例7
6−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}カルバモイル)ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 404.9/0.901
Reference example 7
6-({1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} carbamoyl) Methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 404.9 / 0.901
参考例8〜19
参考例7に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例8〜19の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 7, the compounds of Reference Examples 8 to 19 were obtained using the corresponding raw material compounds.
参考例20
6−エテニル−5−フルオロ−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.2/0.936
Reference example 20
6-Ethenyl-5-fluoro-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 391.2 / 0.936
参考例21〜30
参考例20に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例21〜30の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 20, the compounds of Reference Examples 21 to 30 were obtained using the corresponding raw material compounds.
参考例31
6−エテニル−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 373.2/0.824
Reference example 31
6-Ethenyl-5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 373.2 / 0.824
参考例32
6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−5−メトキシ−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 437.3/0.684
Reference example 32
6- (1,2-dihydroxyethyl) -5-methoxy-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 437.3 / 0.684
参考例33〜38
参考例32に記載の方法に準じ、対応する原料化合物を用いて、参考例33〜38の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 32, the compounds of Reference Examples 33 to 38 were obtained using the corresponding raw material compounds.
参考例39−1
6−(クロロメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.2/0.835
Reference example 39-1
6- (Chloromethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 395.2 / 0.835
参考例39−2
6−[(ジ−tert−ブトキシカルボニル)アミノメチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 576.5/1.080
Reference example 39-2
6-[(di-tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 576.5 / 1.080
参考例40
6−(エトキシメチル)−ニコチン酸エチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 210.3/0.800
Reference example 40
6- (ethoxymethyl) -ethyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 210.3 / 0.800
参考例41−1
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−クロロ−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 287.1/0.985
Reference example 41-1
Methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -6-chloro-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 287.1 / 0.985
参考例41−2
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−エテニル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 279.5/0.885
Reference example 41-2
5-[(tert-Butyloxycarbonyl) amino] -6-Methyl ethenyl-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 279.5 / 0.885
参考例41−3
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ホルミル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 281.2/1.037
Reference example 41-3
5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -6-formyl-methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 281.2 / 1.037
参考例41−4
5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−(ヒドロキシメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 282.8/0.761
Reference example 41-4
5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -6- (hydroxymethyl) -methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 282.8 / 0.761
参考例41−5
2−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−カルボン酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 195.1/0.325
Reference example 41-5
2-oxo-1,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-d] [1,3] oxazine-7-carboxylic acid
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 195.1 / 0.325
参考例41−6
2−オキソ−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 418.2/0.711
Reference example 41-6
2-oxo-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -1,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-d] [1,3] Oxazine-7-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 418.2 / 0.711
参考例42
2−オキソ−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−d][1,3]オキサジン−7−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 404.2/0.670
Reference example 42
2-oxo-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-d] [1,3 ] Oxazine-7-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 404.2 / 0.670
参考例43−1
6−クロロ−5−(ジブロモメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 341.9/1.011
Reference example 43-1
6-Chloro-5- (dibromomethyl) -methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 341.9 / 1.011
参考例43−2
6−クロロ−5−ホルミル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 200.0/0.671
Reference example 43-2
Methyl 6-chloro-5-formyl-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 200.0 / 0.671
参考例43−3
6−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 222.0/0.828
Reference example 43-3
6-Chloro-5- (difluoromethyl) -methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 222.0 / 0.828
参考例43−4
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 218.1/0.564
Reference example 43-4
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -Methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 218.1 / 0.564
参考例44
6−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 236.1/0.649
Reference example 44
6- (Hydroxymethyl) -5- (Trifluoromethyl) -Methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 236.1 / 0.649
参考例45−1
5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエトキシ)−ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 268.2/0.777
Reference example 45-1
Methyl 5- (2-tert-butoxy-2-oxoethoxy) -picolinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 268.2 / 0.777
参考例45−2
{[6−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イル]オキシ}酢酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 212.1/0.394
Reference example 45-2
{[6- (Methoxycarbonyl) Pyridine-3-yl] Oxy} Acetic Acid
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 212.1 / 0.394
参考例45−3
5−(2−オキソ−2−{[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]アミノ}エトキシ)−ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 421.2/0.731
Reference example 45-3
Methyl 5- (2-oxo-2-{[1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] amino} ethoxy) -picolinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 421.2 / 0.731
参考例46−1
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−カルボン酸
得られた2−ブロモ−4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−1,3−チアゾールのTHF(4mL)溶液に−78℃でn−ブチルリチウム(0.91mL)を加え、同温で1時間撹拌した。その後、粉末状のドライアイスを過剰量加え、同温で45分間、さらに室温で40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題化合物(127mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 288.1/1.058
Reference example 46-1
4-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -5-methyl-1,3-thiazole-2-carboxylic acid
N-Butyllithium ({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -5-methyl-1,3-thiazole in THF (4 mL) solution at −78 ° C. 0.91 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, an excess amount of powdered dry ice was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes and further at room temperature for 40 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (127 mg).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 288.1 / 1.058
参考例46−2
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 497.1/1.314
Reference example 46-2
4-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1, 3-Thiazole-2-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 497.1 / 1.314
参考例47
5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 497.1/1.333
Reference example 47
5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -4-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1, 3-Thiazole-2-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 497.1 / 1.333
参考例48
6−ホルミル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 375.2/0.793
Reference example 48
6-formyl-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 375.2 / 0.793
参考例49−1
メチル 1−(3,4,5−トリフルオロベンジル−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 271.4/0.725
Reference example 49-1
Methyl 1- (3,4,5-trifluorobenzyl-1H-imidazol-4-carboxylate)
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 271.4 / 0.725
参考例49−2
1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 257.1/0.513
Reference example 49-2
1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-carboxylic acid
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 257.1 / 0.513
参考例50
6−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ピリジン−3−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 239.2/0.726
Reference example 50
6-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) Pyridine-3-amine
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 239.2 / 0.726
参考例51
2−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)キノリン−6−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 289.9/0.836
Reference example 51
2-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) quinoline-6-amine
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 289.9 / 0.836
参考例52〜53
参考例7に記載の方法に準じ、参考例49の化合物と対応する原料化合物を用いて、参考例52〜53の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 7, the compounds of Reference Examples 52 to 53 were obtained by using the compound of Reference Example 49 and the corresponding raw material compound.
参考例54
6−(3−ヒドロキシプロプ−1−エン−2−イル)ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.1/0.532
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.15-9.13 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.97 (3H, s).
Reference example 54
Methyl 6- (3-Hydroxyprop-1-en-2-yl) nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 194.1 / 0.532
1 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ9.15-9.13 (1H, m), 8.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.94 (1H, s), 5.65 (1H, s), 4.61 (2H, s), 3.97 (3H, s).
参考例55
6−[(1E)−3−ヒドロキシプロプ−1−エン−1−イル]ニコチン酸メチル
水素化ホウ素ナトリウム(23.3mg)のTHF/水(2mL/0.5mL)懸濁液に、上記で得られた混合酸無水物のTHF溶液を0℃にて加えた。反応液を室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、表題化合物(19mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.3/0.741
Reference example 55
Methyl 6-[(1E) -3-hydroxyprop-1-ene-1-yl] nicotinate
A THF solution of the mixed acid anhydride obtained above was added to a THF / water (2 mL / 0.5 mL) suspension of sodium borohydride (23.3 mg) at 0 ° C. The reaction was stirred at room temperature for 3 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (19 mg).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 194.3 / 0.741
参考例56−1
6−(オキシラン−2−イル)−ニコチン酸エチル
残渣をTHF(10mL)に溶解し、氷浴下水素化ナトリウム(78mg)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して表題化合物(125.3mg)を得た。
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 194.1/0.654
Reference example 56-1
6- (Oxylan-2-yl) -Ethyl nicotinate
The residue was dissolved in THF (10 mL), sodium hydride (78 mg) was added under an ice bath, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated brine was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (125.3 mg).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 194.1 / 0.654
参考例56−2
6−(2−ヒドロキシエチル)−ニコチン酸エチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 196.1/0.467
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz).
Reference example 56-2
6- (2-Hydroxyethyl) -Ethyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 196.1 / 0.467
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ9.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz) ), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.06-4.03 (2H, m), 3.11-3.07 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz).
参考例57
メチル 5−(ヒドロキシメチル)ピラジン−2−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 169.0/0.334
Reference example 57
Methyl 5- (hydroxymethyl) pyrazine-2-carboxylate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 169.0 / 0.334
参考例58
6−({メチル[(2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 575.3/0.944
Reference example 58
6-({methyl [(2-nitrophenyl) sulfonyl] amino} methyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 575.3 / 0.944
参考例59−1
5−エテニル−6−ヒドロキシ−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 180.0/0.541
Reference example 59-1
Methyl 5-ethenyl-6-hydroxy-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 180.0 / 0.541
参考例59−2
6−クロロ−5−エテニル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 198.0/0.870
Reference example 59-2
Methyl 6-chloro-5-ethenyl-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 198.0 / 0.870
参考例59−3
6−クロロ−5−ホルミル−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 200.0/0.671
Reference example 59-3
Methyl 6-chloro-5-formyl-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 200.0 / 0.671
参考例60−1
5−ブロモ−6−クロロ−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 278.0/1.102
Reference example 60-1
Isopropyl 5-bromo-6-chloro-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 278.0 / 1.102
参考例60−2
6−クロロ−5−ホルミル−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 228.1/0.897
Reference example 60-2
6-Chloro-5-formyl-isopropyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 228.1 / 0.897
参考例60−3
6−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 250.1/1.014
Reference example 60-3
6-Chloro-5- (difluoromethyl) -isopropyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 250.1 / 1.014
参考例60−4
6−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 294.0/1.035
Reference example 60-4
6-Bromo-5- (difluoromethyl) -isopropyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 294.0 / 1.035
参考例60−5
5−(ジフルオロメチル)−6−{[(4−メトキシベンジル)オキシ]メチル}−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 366.5/1.129
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 54.8Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz).
Reference example 60-5
5- (Difluoromethyl) -6-{[(4-Methoxybenzyl) oxy] methyl} -isopropyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 366.5 / 1.129
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ9.20 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 54.8 Hz) ), 6.89 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.30 (1H, sep, J = 5.9 Hz), 4.83 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.81 (3H, s), 1.40 (6H) , d, J = 5.9 Hz).
参考例60−6
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 246.1/0.756
Reference example 60-6
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -isopropyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 246.1 / 0.756
参考例61
5−ブロモ−6−クロロ−ニコチン酸tert−ブチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 292.0/1.188
Reference example 61
Tert-Butyl 5-bromo-6-chloro-nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 292.0 / 1.188
参考例62
5−(ジフルオロメチル)−6−ヨード−ニコチン酸イソプロピル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 342.0/1.054
Reference example 62
5- (Difluoromethyl) -6-iodo-isopropyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 342.0 / 1.054
参考例63
5−(ジフルオロメチル)−6−ヨード−ニコチン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 314.0/0.875
Reference example 63
Methyl 5- (difluoromethyl) -6-iodo-methyl nicotinate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 314.0 / 0.875
参考例64−1
4−ニトロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 244.1/0.927
Reference example 64-1
4-Nitro-1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 244.1 / 0.927
参考例64−2
1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−4−アミン
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 214.2/0.665
Reference example 64-2
1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazol-4-amine
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 214.2 / 0.665
参考例64−3
5−(ジフルオロメチル)−6−{[(4−メトキシベンジル)オキシ]メチル}−N−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−4−イル)ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 519.4/1.105
Reference example 64-3
5- (Difluoromethyl) -6-{[(4-Methoxybenzyl) oxy] methyl} -N- (1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazol-4-yl) nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 519.4 / 1.105
参考例64−4
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−(1H−イミダゾール−4−イル)ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 269.1/0.322
Reference example 64-4
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- (1H-imidazol-4-yl) nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 269.1 / 0.322
参考例65−1
N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}プロプ−2−エナミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 296.2/0.718
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.56 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.33 (1H, s), 6.44 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 5.27 (2H, s).
Reference example 65-1
N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} prop-2-enamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 296.2 / 0.718
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.56 (1H, s), 7.69-7.66 (3H, m), 7.62-7.57 (2H, m), 7.33 (1H, s), 6.44 ( 1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 5.63 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 5.27 (2H, s).
参考例65−2
5−[(1E)−3−オキソ−3−({1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}アミノ)プロプ−1−エン−1−イル]ピコリン酸メチル
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 431.2/0.790
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.73 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 7.71-7.56 (6H, m), 7.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.29 (2H, s), 3.88 (3H, s).
Reference example 65-2
5-[(1E) -3-oxo-3-({1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} amino) prop-1-ene-1-yl] picolinic acid Methyl
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 431.2 / 0.790
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.73 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.14-8.08 (2H, m), 7.71-7.56 (6H, m), 7.41 ( 1H, s), 7.07 (1H, d, J = 15.8 Hz), 5.29 (2H, s), 3.88 (3H, s).
参考例66
エチル (2E)−3−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エノエート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 208.1/0.476
Reference example 66
Ethyl (2E) -3- [6- (Hydroxymethyl) Pyridine-3-yl] Prop-2-enoate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 208.1 / 0.476
参考例67
エチル (2E)−3−[5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]プロプ−2−エノエート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/0.719
Reference example 67
Ethyl (2E) -3- [5-chloro-6- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl] prop-2-enoate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 242.1 / 0.719
参考例68−1
6−クロロ−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 368.2/0.820
Reference example 68-1
6-Chloro-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 368.2 / 0.820
参考例68−2
6−エテニル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 360.2/0.809
Reference example 68-2
6-Ethenyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 360.2 / 0.809
参考例69−1
6−クロロ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキシリック アシッド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 208.1/0.649
Reference example 69-1
6-Chloro-5- (difluoromethyl) Pyridine-3-carboxylic acid
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 208.1 / 0.649
参考例69−2
6−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−カルボキシリック アシッド
6-Bromo-5- (difluoromethyl) Pyridine-3-carboxylic acid
参考例70−1
6−クロロ−5−(ジフルオロメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 417.6/0.925
1H-NMR (DMSO-d6): δ11.35 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.40-7.11 (3H, m), 5.19 (2H, s).
Reference example 70-1
6-Chloro-5- (difluoromethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] Pyridine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 417.6 / 0.925
1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ11.35 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.40-7.11 (3H, m), 5.19 (2H, s).
参考例70−2
6−ブロモ−5−(ジフルオロメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 461.1/1.142
Reference example 70-2
6-Bromo-5- (difluoromethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] Pyridine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 461.1 / 1.142
参考例71
5−(ジフルオロメチル)−6−エテニル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 409.0/0.909
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.24 (1H, s), 9.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 16.5, 11.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.19 (2H, s).
Reference example 71
5- (Difluoromethyl) -6-ethenyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] Pyridine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 409.0 / 0.909
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.24 (1H, s), 9.21 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 16.5, 11.0 Hz) , 6.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.19 (2H, s).
参考例72
5−(ジフルオロメチル)−6−ホルミルl−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 411.2/0.886
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.52 (1H, s), 10.07 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.58 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 5.20 (2H, s).
Reference example 72
5- (Difluoromethyl) -6-formyl l-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] Pyridine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 411.2 / 0.886
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.52 (1H, s), 10.07 (1H, s), 9.43 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.58 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 5.20 (2H, s).
参考例73
プロパン−2−イル 5−(ジフルオロメチル)−6−エテニルピリジン−3−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 242.1/1.022
Reference example 73
Propane-2-yl 5- (difluoromethyl) -6-ethenylpyridine-3-carboxylate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 242.1 / 1.022
参考例74
プロパン−2−イル 5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−カルボキシレート
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 245.8/0.567
Reference example 74
Propane-2-yl 5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) pyridine-3-carboxylate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 245.8 / 0.567
実施例1
5−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ピコリンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 377.2/0733
Example 1
5- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} picoline amide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 377.2/0733
実施例2〜3
実施例1に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物を用いて、実施例2〜3の化合物を得た。
Compounds of Examples 2 and 3 were obtained using the corresponding compounds of Reference Examples according to the method described in Example 1.
実施例4
6−[ヒドロキシ(2H2)メチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 379.2/0.673
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48 (1H, s), 5.31 (2H, s).
Example 4
6- [hydroxy (2 H 2) methyl] -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl]-1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 379.2 / 0.673
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.73 -7.68 (3H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.48 (1H, s), 5.31 ( 2H, s).
実施例5
6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 405.2/0.742
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.97 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.61 (6H, m), 7.47 (1H, s), 5.31-5.30 (3H, m), 1.44 (6H, s).
Example 5
6- (2-Hydroxypropan-2-yl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 405.2 / 0.742
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.97 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.77-7.61 (6H, m) , 7.47 (1H, s), 5.31-5.30 (3H, m), 1.44 (6H, s).
実施例6
6−(1−ヒドロキシエチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.2/0.717
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.98 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.72 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.75 (1H, qd, J = 6.7, 4.9 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
Example 6
6- (1-Hydroxyethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 391.2 / 0.717
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.98 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73 -7.72 (2H, m), 7.70-7.68 (1H, m), 7.64-7.61 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.75 (1H, qd, J = 6.7, 4.9 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.7 Hz).
実施例7〜9
参考例7に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例7〜9の化合物を得た。
The compounds of Examples 7 to 9 were obtained from the corresponding compounds of the reference example according to the method described in the reference example 7.
実施例10
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 363.1/0.66
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz).
Example 10
6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 363.1 / 0.66
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.00 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38-7.30 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.18 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.1 Hz).
実施例11〜21
実施例10に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例11〜21の化合物を得た。
The compounds of Examples 11 to 21 were obtained from the corresponding compounds of the reference example according to the method described in Example 10.
実施例22
N−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]−1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 363.2/0.640
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.06 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.19-8.14 (1H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.42-7.34 (3H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).
Example 22
N- [6- (Hydroxymethyl) Pyridine-3-yl] -1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 363.2 / 0.640
1 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.06 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.19-8.14 (1H, m), 7.97-7.95 (2H, m), 7.42- 7.34 (3H, m), 5.31-5.26 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 4.8 Hz).
実施例23
N−[2−(ヒドロキシメチル)キノリン−6−イル]−1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 413.3/0.673
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.13 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 5.50-5.46 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz).
Example 23
N- [2- (Hydroxymethyl) quinoline-6-yl] -1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 413.3 / 0.673
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.13 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H) , dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 -7.38 (2H, m), 5.50-5.46 (1H, m), 5.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz).
実施例24
6−(アミノメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド 二トリフルオロ酢酸塩
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 376.2/0.597
Example 24
6- (aminomethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide ditrifluoroacetate
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 376.2 / 0.597
実施例25
6−[(アセチルアミノ)メチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 418.3/0.669
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.02 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.30 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (3H, s).
Example 25
6-[(acetylamino) methyl] -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 418.3 / 0.669
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.02 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, t, J = 6.1 Hz), 8.26 (1H) , dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.30 ( 2H, s), 4.37 (2H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (3H, s).
実施例26
6−[(メチルアミノ)メチル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+2H]2+/Rt (min)): 195.7/0.628
Example 26
6-[(Methylamino) Methyl] -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + 2H] 2+ / Rt (min)): 195.7 / 0.628
実施例27〜29
参考例32に記載の方法に準じ、対応する参考例の化合物より実施例27〜29の化合物を得た。
The compounds of Examples 27 to 29 were obtained from the corresponding compounds of the reference example according to the method described in the reference example 32.
実施例30
5−フルオロ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 395.3/0.739
Example 30
5-Fluoro-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 395.3 / 0.739
実施例31〜39
実施例30に記載の方法に準じ、実施例28−29の化合物および対応する参考例の化合物より実施例31〜39の化合物を得た。
The compounds of Examples 31-39 were obtained from the compounds of Examples 28-29 and the corresponding compounds of the reference example according to the method described in Example 30.
実施例40
2−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.705
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.77 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.72-7.71 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.62-7.60 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.30 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.8 Hz).
Example 40
2- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -1,3-thiazole-5-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 383.2 / 0.705
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ9.77 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.72-7.71 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.62- 7.60 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.30 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 5.8 Hz).
実施例41
5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 397.2/0.750
Example 41
5-Chloro-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 397.2 / 0.750
実施例42
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 391.3/0.671
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.96 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.31 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.35 (3H, s).
Example 42
6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 391.3 / 0.671
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.96 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.68 (3H, m), 7.64-7.59 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.31 (2H, s), 5.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.60 (2H, m) d, J = 5.8 Hz), 2.35 (3H, s).
実施例43
5−エテニル−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 403.3/0.744
Example 43
5-Ethenyl-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 403.3 / 0.744
実施例44
5−エチル−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 405.3/0.708
Example 44
5-Ethyl-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 405.3 / 0.708
実施例45
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 392.2/0.647
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.64-7.581 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz)
Example 45
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 392.2 / 0.647
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.79 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.68 (3H, m), 7.64-7.581 (2H, s) m), 7.43 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.36 (2H, s), 5.30 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 5.5) Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz)
実施例46
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 378.2/0.603
Example 46
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 378.2 / 0.603
実施例47
4−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.769
Example 47
4- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1,3-thiazole-2-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 383.2 / 0.769
実施例48
5−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−1,3−チアゾール−2−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 383.2/0.743
Example 48
5- (Hydroxymethyl) -4-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -1,3-thiazole-2-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 383.2 / 0.743
実施例49
5−(ジフルオロメチル)−6−{[(4−メトキシベンジル)オキシ]メチル}−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 534.3/1.021
Example 49
5- (Difluoromethyl) -6-{[(4-Methoxybenzyl) oxy] methyl} -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 534.3 / 1.021
実施例50
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 413.2/0.751
Example 50
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s) , 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8) Hz).
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 413.2 / 0.751
実施例51〜52
実施例49に記載の方法に準じ、参考例4の化合物と対応する原料化合物を用いて、実施例51〜52の化合物を得た。
The compounds of Examples 51 to 52 were obtained by using the raw material compounds corresponding to the compounds of Reference Example 4 according to the method described in Example 49.
実施例53
(2E)−3−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル]−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}プロプ−2−エナミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 431.3/0.722
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.62 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.70-7.57 (6H, m), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.25 (1H, s), 1.43 (6H, s).
Example 53
(2E) -3- [6- (2-Hydroxypropan-2-yl) Pyridine-3-yl] -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} Prop-2-enamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 431.3 / 0.722
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ10.62 (1H, s), 8.64 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.70-7.57 (6H, s) m), 7.50 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.38 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.29 (2H, s), 5.25 (1H, s), 1.43 ( 6H, s).
実施例54〜55
参考例1に記載の方法に準じ、参考例64−4の化合物と対応する原料化合物を用いて、実施例54〜55の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 1, the compounds of Examples 54 to 55 were obtained by using the compound of Reference Example 64-4 and the corresponding raw material compound.
実施例56〜84
参考例1に記載の方法に準じ、参考例64−4の化合物と対応する原料化合物を用いて、実施例56〜84の化合物を得た。
According to the method described in Reference Example 1, the compounds of Examples 56 to 84 were obtained by using the compound of Reference Example 64-4 and the corresponding raw material compound.
実施例85
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 364.2/0.706
Example 85
6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 364.2 / 0.706
実施例86
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリジン−3−カルボキサミド
LC-MS ([M+H]+/Rt (min)): 413.2/0.751
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).
Example 86
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] Pyridine-3-carboxamide
LC-MS ([M + H] + / Rt (min)): 413.2 / 0.751
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ11.27 (1H, s), 9.17 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.51 (1H, s) , 7.42 (1H, t, J = 54.8 Hz), 7.37-7.33 (2H, m), 5.61 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 5.8) Hz).
融点測定は、スタンフォードリサーチシステム社製Optimelt(昇温速度:1℃/分)を使用した。結果を下表に示す。
試験例1:がん細胞スフィア形成能抑制試験
CSCの特性の一つである、細胞の自己複製能の測定法として確立され信頼できる手法として、血清非存在下、非接着状態でのがん細胞スフィア形成能測定が挙げられる(Cancer Res 65, 5506-5511 (2005))。HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF) (peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF) (peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/well となるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)を算出した。
Test Example 1: Cancer cell sphere formation suppression test As a reliable method established as a method for measuring cell self-renewal ability, which is one of the characteristics of CSC, cancer cells in a non-adherent state in the absence of serum Sphere forming ability measurement can be mentioned (Cancer Res 65, 5506-5511 (2005)). HCT-116 cells were obtained from the American Cell Culture Conservation Agency (ATCC). HCT-116 cells were cultured in McCoy's 5a medium containing 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / streptomycin at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . HCT-116 cells 2% B27 supplement (GIBCO), 20 ng / mL epithelial cell growth factor (EGF) (peprotech), 10 ng / mL basic fibroblast growth factor (bFGF) (peprotech), 5 μg / mL Inoculated on 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No. 3827) at 350-800 cells / well in DMEM / F12 medium containing insulin (Sigma) and 1% penicillin / streptomycin. .. The test substance was added so that the final concentration of DMSO was 0.1%, and the cells were cultured for 4 days. Then, the number of viable cells was measured using the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega), and the concentration (Sphere IC50 value; μmol / L) that suppresses 50% cell growth of each test substance was calculated. ..
実施例で得られた各化合物について、試験例1に示す試験を行った。各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)について下表に示す。
試験例2:がん細胞スフィア形成能抑制試験(BSA存在下)
HCT-116細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。HCT-116細胞は10% ウシ胎児血清(FBS)、1% ペニシリン/ストレプトマイシン含有McCoy's 5a培地を用い、37℃、5% CO2存在下にて培養した。HCT-116細胞を、2% B27 supplement(GIBCO)、20 ng/mL 上皮細胞成長因子(EGF)(peprotech)、10 ng/mL 塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)(peprotech)、5 μg/mL インスリン(Sigma)、5% ウシ血清アルブミン(BSA)、1% ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM/F12培地にて、350-800 cells/wellとなるように384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (Corning Cat. No.3827)に播種した。DMSO終濃度が0.1%となるように被験物質を添加し4日間培養した。その後、CellTiter-Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)を算出した。
Test Example 2: Cancer cell sphere formation suppression test (in the presence of BSA)
HCT-116 cells were obtained from the American Cell Culture Conservation Agency (ATCC). HCT-116 cells were cultured in McCoy's 5a medium containing 10% fetal bovine serum (FBS) and 1% penicillin / streptomycin at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . HCT-116 cells, 2% B27 supplement (GIBCO), 20 ng / mL epithelial cell growth factor (EGF) (peprotech), 10 ng / mL basic fibroblast growth factor (bFGF) (peprotech), 5 μg / 384 Well Black Clear Bottom Ultra-Low Attachment Microplate (350-800 cells / well) in DMEM / F12 medium containing mL insulin (Sigma), 5% bovine serum albumin (BSA), 1% penicillin / streptomycin It was sown in Corning Cat. No. 3827). The test substance was added so that the final concentration of DMSO was 0.1%, and the cells were cultured for 4 days. Then, the number of viable cells was measured using the CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega), and the concentration (Sphere IC 50 value; μmol / L) that suppresses 50% cell growth of each test substance was calculated. did.
実施例で得られた各化合物について、試験例2に示す試験を行った。各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度(Sphere IC50値;μmol/L)について下表に示す。
試験例3.マウスを用いた薬物動態試験
7週齢のマウス(BALB/cAnNCrlCrlj、雌性、日本チャールス・リバー)に0.5% メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を10 mg/kg または100 mg/kgの用量で単回経口投与する。投与後0.5、1、2、4、8、24時間後に採血し、遠心分離により血漿を得る。この濃度推移から血漿中濃度−時間曲線下面積(AUC)を算出し、下記の式にあてはめることにより、生物学的利用率を算出することができる。
生物学的利用率(%)=経口投与後のAUC/静脈内投与後のAUC×100
なお、血漿はメタノールを終濃度80%となるように添加し、遠心分離、さらにフィルターろ過することにより、除タンパク処理を行なった後、LC−MS/MS (API4000, AB SCIEX)で化合物を検出、定量する。定量の際には、既知量の化合物を添加したマウス血漿を用いて検量線を作成し、内部標準としてBezafibrateを使用する。
Test example 3. Pharmacokinetic test using mice A single oral dose of 10 mg / kg or 100 mg / kg of a compound suspended in a 0.5% methylcellulose solution in 7-week-old mice (BALB / cAnNCrlCrlj, female, Charles Japan River). Administer. Blood is collected 0.5, 1, 2, 4, 8 and 24 hours after administration, and plasma is obtained by centrifugation. The bioavailability can be calculated by calculating the area under the plasma concentration-time curve (AUC) from this concentration transition and applying it to the following formula.
Bioavailability (%) = AUC after oral administration / AUC after intravenous administration x 100
For plasma, methanol was added to a final concentration of 80%, and the compound was detected by LC-MS / MS (API4000, AB SCIEX) after deproteinization by centrifugation and further filtering. , Quantify. For quantification, a calibration curve is prepared using mouse plasma supplemented with a known amount of compound, and Bezafibrate is used as an internal standard.
試験例4.HCT-116を細胞移植した担がんマウスを用いた薬効評価試験
本発明化合物を処置し、抗腫瘍作用を評価することができる。4〜7週齢のヌードマウス(BALB/cAnNCrj-nu/nu、雌性、日本チャールス・リバー)にHCT-116細胞(ATCC)を3×106 cells/mouseとなるように腹側部周辺に皮内移植した。移植5〜14日後にHCT-116細胞の生着を確認した後、0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒に懸濁した化合物を1〜100 mg/kgの用量で1日1〜2回経口投与する。投与開始から経時的に腫瘍容積を測定し、化合物投与による腫瘍容積の縮小作用を評価する。腫瘍容積は電子ノギス(Mitutoyo)にて計測した腫瘍の短径、長径を用いて、次式にて算出することができる。
腫瘍容積[mm3] = 0.5×短径[mm]×(長径[mm])2
0.5% メチルセルロース溶液等の溶媒のみを投与した対照投与群と、本発明化合物投与群を比較し、以下の式でT/Cを算出し、抗腫瘍効果を評価した。
T/C(%)=(本発明化合物投与群の投与終了時の腫瘍容積−本発明化合物投与群の投与開始時の腫瘍容積)/(対照投与群の投与終了時の腫瘍容積−対照投与群の投与開始時の腫瘍容積)×100
以下に、本発明化合物の各投与量、投与期間における、HCT-116を細胞移植した担がんマウス対するT/C(%)を示す。
Tumor volume [mm 3 ] = 0.5 x minor axis [mm] x (major axis [mm]) 2
The control administration group to which only a solvent such as 0.5% methylcellulose solution was administered was compared with the compound administration group of the present invention, and the T / C was calculated by the following formula to evaluate the antitumor effect.
T / C (%) = (tumor volume at the end of administration of the compound administration group of the present invention-tumor volume at the start of administration of the compound administration group of the present invention) / (tumor volume at the end of administration of the control administration group-control administration group Tumor volume at the start of administration) x 100
The T / C (%) of the HCT-116-transplanted cancer-bearing mouse at each dose and administration period of the compound of the present invention is shown below.
本発明化合物は、優れたがん細胞スフィア形成能抑制作用を示し、経口投与可能な抗腫瘍剤として有用である。 The compound of the present invention exhibits an excellent inhibitory effect on cancer cell sphere formation ability and is useful as an orally administrable antitumor agent.
Claims (39)
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、−C(O)NR3aCH2CH2−Q2、または−NR3aC(O)−CR3c=CR3d−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表し;R3cおよびR3dは、独立して、水素原子、フッ素原子、またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基、置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニルオキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノ基、置換されていてもよい5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基、ニトロ基、またはカルボキシル基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 Equation (1'):
R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species). ;
W 1 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group;
W 2 -Q 2 is -NR 3a C (O) -Q 2 , -NR 3a C (O) O-Q 2 , -NR 3a C (O) OCH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b- Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 CH 2- Q 2 , -C (O) NR 3a- Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2- Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2 CH 2- Q 2 , or -NR 3a C (O) -CR 3c = CR 3d- Q 2 (where R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group; R 3c and R 3d independently represents a hydrogen atom, a fluorine atom, or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2 is represents a 5-membered to 10-membered heteroaryl group;
W 3 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group, an optionally substituted C 3-4 alkenylene group, or an optionally substituted C 3-4 alquinylene group;
n represents 1, 2, 3, 4 or 5;
When there are a plurality of R 4 , they are independently hydrogen atom, halogen atom, C 1-6 alkyl group which may be substituted, C 1-6 alkoxy group which may be substituted, and may be substituted. good C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a cyano group, a C 1-6 alkyl optionally substituted - Carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy-carbonyl group, optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, substituted which may be C 1-6 alkylsulfonylamino group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy - carbonyl group, a C 1-6 alkyl optionally substituted - carbonyloxy group, optionally substituted Good amino group, optionally substituted aminocarbonyl group, optionally substituted aminosulfonyl group, optionally substituted 5- or 6-membered cyclic amino group, optionally substituted 5- or 6-membered Represents a member cyclic aminocarbonyl group, nitro group, or carboxyl group;
Here, if the R 4 and W 3 are attached to adjacent carbon atoms on ring Q 2, to form a cycloalkane ring of 5-membered to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached Well;
R 5 is
(1) Hydroxy group,
(2) C 1-6 alkoxy group (the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6). It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of alkoxy) and may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of ),
(3) Amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), or (4) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (the alkyl is the same). Alternatively, it may be substituted with 1 to 3 different halogen atoms)], or a drug comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基を表し;
W2−Q2は、−NR3aC(O)−Q2、−NR3aC(O)O−Q2、−NR3aC(O)OCH2−Q2、−NR3aC(O)NR3b−Q2、−NR3aC(O)NR3bCH2−Q2、−NR3aC(O)CH2O−Q2、−NR3aC(O)CH2−Q2、−NR3aC(O)CH2CH2−Q2、−C(O)NR3a−Q2、−C(O)NR3aCH2−Q2、または−C(O)NR3aCH2CH2−Q2(ここにおいて、R3aおよびR3bは、独立して、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2は5員〜10員のヘテロアリール基を表し;
W3は、置換されていてもよいC1−4アルキレン基、置換されていてもよいC3−4アルケニレン基、または置換されていてもよいC3−4アルキニレン基を表し;
nは、1、2、3、4または5を表し;
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基、シアノ基、または置換されていてもよいアミノ基を表し;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R5は、
(1)ヒドロキシ基、
(2)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、およびC6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(該アルキルは同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表す]で表される化合物、またはその製薬学的に許容される塩からなる医薬。 Equation (1):
R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species). ;
W 1 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group;
W 2 -Q 2 is -NR 3a C (O) -Q 2 , -NR 3a C (O) O-Q 2 , -NR 3a C (O) OCH 2 -Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b- Q 2 , -NR 3a C (O) NR 3b CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 O-Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2- Q 2 , -NR 3a C (O) CH 2 CH 2- Q 2 , -C (O) NR 3a- Q 2 , -C (O) NR 3a CH 2- Q 2 , or -C (O) NR 3a CH 2 CH 2- Represents Q 2 (where R 3a and R 3b independently represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2 is represents a 5-membered to 10-membered heteroaryl group;
W 3 represents an optionally substituted C 1-4 alkylene group, an optionally substituted C 3-4 alkenylene group, or an optionally substituted C 3-4 alquinylene group;
n represents 1, 2, 3, 4 or 5;
R 4 is, if there are a plurality of independently, a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted good C 3-10 cycloalkyl group, an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, a cyano group, or an optionally substituted amino group;
Here, if the R 4 and W 3 are attached to adjacent carbon atoms on ring Q 2, to form a cycloalkane ring of 5-membered to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached Well;
R 5 is
(1) Hydroxy group,
(2) C 1-6 alkoxy group (the group is a halogen atom, hydroxy, C 1-6 alkoxy, and C 6-10 aryl (the group is a halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6). It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of alkoxy) and may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of ),
(3) Amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), or (4) C 1-6 alkyl-carbonylamino group (the alkyl is the same). Alternatively, it may be substituted with 1 to 3 different halogen atoms)], or a drug comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(1)C6−10アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)C6−10アリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(h)ヒドロキシ、
(i)アミノ(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(j)アミノカルボニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、
(k)C1−6アルコキシ−カルボニル(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(l)C1−6アルキル−カルボニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(m)C1−6アルキルスルホニル(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(n)C1−6アルキル−カルボニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(o)C1−6アルキルスルホニルアミノ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(p)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(該アルコキシは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(q)C1−6アルキル−カルボニルオキシ(該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(r)アミノスルホニル(該アミノは同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)、および
(s)C3−10シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−10シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、または
(3)5員〜10員のヘテロアリール基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(s)からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)であり;
W1が、C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)であり;
W3が、
(1)C1−4アルキレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−4アルケニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(3)C3−4アルキニレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)であり;
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)であり;
ここにおいて、R4およびW3が環Q2上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員〜8員のシクロアルカン環を形成してもよい、請求項1または2に記載の医薬。 Ring Q 1 is,
(1) C 6-10 aryl group (the group is
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) C 6-10 aryl (the group is substituted with 1 to 4 similar or heterologous groups selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May be good),
(F) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May have been),
(G) C 6-10 aryloxy (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May be),
(H) Hydroxy,
(I) Amino (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species),
(J) Aminocarbonyl (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species),
(K) C 1-6 Alkoxy-carbonyl (the alkoxy may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. ),
(L) C 1-6 alkyl-carbonyl (the alkyl may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. ),
(M) C 1-6 alkyl sulfonyl (the alkyl may be substituted with 1 to 3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy). ,
(N) C 1-6 alkyl-carbonylamino, even if the alkyl is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Good),
(O) C 1-6 alkylsulfonylamino (the alkyl may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxys. ),
(P) C 1-6 alkoxy-carbonylamino, even if the alkoxy is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy. Good),
(Q) C 1-6 alkyl-carbonyloxy, even if the alkyl is substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. Good),
(R) Aminosulfonyl (the amino may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species), and (s) C 3-10 cycloalkyl (the group is a halogen atom, It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of hydroxy and C 1-6 alkoxy).
It may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different species selected from the group consisting of),
(2) C 3-10 cycloalkyl group (the group is replaced with 1 to 5 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (a) to (s) of (1) above in this section. (3) A 5-membered to 10-membered heteroaryl group (the group is the same species or the same group selected from the group consisting of (a) to (s) of (1) above in this section. It may be substituted with 1 to 5 different groups);
W 1 may be substituted with a C 1-4 alkylene group, which is the same or dissimilar 1 to 4 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxys. ) And;
W 3
(1) C 1-4 alkylene group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(2) C 3-4 alkenylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (3) C 3-4 alquinylene group (the group may be the same or different). It may be replaced with one or two halogen atoms of);
R 4 is, if there are a plurality of independently,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
It is (8) a cyano group, or (9) an amino group (the group may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species);
Here, if the R 4 and W 3 are attached to adjacent carbon atoms on ring Q 2, to form a cycloalkane ring of 5-membered to 8-membered together with the carbon atoms to which they are attached The medicament according to claim 1 or 2.
(1)フェニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(c)C1−6アルコキシ(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(d)シアノ、
(e)フェニル(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(f)5員もしくは6員のヘテロアリール(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、および
(g)フェノキシ(該基は、ハロゲン原子、C1−6アルキル、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)、
(2)C3−7シクロアルキル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、または
(3)ピリジル基(該基は、本項中の前記(1)の(a)〜(g)からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)
である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。 Ring Q 1 is (1) phenyl group (said group,
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxys, and C 1-6 alkoxy),
(C) C 1-6 alkoxy (the group may be substituted with 1-3 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy),
(D) Cyano,
(E) Phenyl (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy),
(F) 5- or 6-membered heteroaryl (the group is substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. (May be), and (g) phenoxy (the group is one to four groups of the same or different species selected from the group consisting of halogen atoms, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy. May have been replaced)
It may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different species selected from the group consisting of),
(2) C 3-7 cycloalkyl group (the group is replaced with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of (a) to (g) of (1) above in this section. (May be), or (3) a pyridyl group (the group is 1 to 4 of the same or different species selected from the group consisting of (a) to (g) of (1) above in this section. May be substituted with a group)
The medicament according to any one of claims 1 to 3.
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、および
(c)C1−6アルコキシ(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)
からなる群から選択される同種または異種の1〜5個の基で置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。 Ring Q 1 is a phenyl group (said group,
(A) Halogen atom,
(B) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1-3 halogen atoms of the same or different species), and (c) C 1-6 alkoxy (the group may be 1 of the same or different). May be substituted with ~ 3 halogen atoms)
The medicament according to any one of claims 1 to 4, which may be substituted with 1 to 5 groups of the same type or different types selected from the group consisting of.
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、−C(O)NR3a−Q2a、または−NR3aC(O)−CH=CH−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の医薬。 Equation (1') becomes Equation (1a'):
m is 1, 2, 3, 4 or 5;
R 11, when there are a plurality of independently,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of);
R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species);
W 1a is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group is substituted with 1 to 4 halogen atoms of the same or different species). Represents (may be);
W 2a −Q 2a is −NR 3a C (O) −Q 2a , −NR 3a C (O) CH 2 O−Q 2a , −C (O) NR 3a −Q 2a , or −NR 3a C (O). ) -CH = CH-Q 2a (where R 3a represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2a represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;
W 3a consists of a methylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group);
R 12 and R 13 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
Represents (8) a cyano group, or (9) an amino group, which may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species;
Here, when R 13 and W 3a are bonded to adjacent carbon atoms on the ring Q 2a , they form a 5- or 6-membered cycloalkane ring together with the carbon atoms to which they are bonded. Well;
R 14 is substituted with a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group, which is the same or dissimilar to 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. The medicament according to claim 1, which is represented by).
mは、1、2、3、4または5であり;
R11は、複数ある場合はそれぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
R1およびR2は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W1aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は同種または異種の1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2a−Q2aは、−NR3aC(O)−Q2a、−NR3aC(O)CH2O−Q2a、または−C(O)NR3a−Q2a(ここにおいて、R3aは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す)を表し;
環Q2aは5員もしくは6員のヘテロアリール基を表し;
W3aは、メチレン基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)またはエチレン基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)を表し;
R12およびR13は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C3−10シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されていてもよい)、
(6)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(7)C2−6アルキニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、
(8)シアノ基、または
(9)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表し;
ここにおいて、R13およびW3aが環Q2a上の隣接する炭素原子に結合している場合は、それらが結合する炭素原子と一緒になって5員もしくは6員のシクロアルカン環を形成してもよく;
R14が、ヒドロキシ基、またはC1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の医薬。 Equation (1') is the equation (1a):
m is 1, 2, 3, 4 or 5;
R 11, when there are a plurality of independently,
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of);
R 1 and R 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species);
W 1a is a methylene group (the group may be substituted with 1 to 2 halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group is substituted with 1 to 4 halogen atoms of the same or different species). Represents (may be);
W 2a −Q 2a is −NR 3a C (O) −Q 2a , −NR 3a C (O) CH 2 O−Q 2a , or −C (O) NR 3a −Q 2a (where R 3a is Represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group);
Ring Q 2a represents a 5- or 6-membered heteroaryl group;
W 3a consists of a methylene group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species) or an ethylene group (the group consists of a halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. It may be substituted with 1 to 4 groups of the same or different species selected from the group);
R 12 and R 13 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 3-10 cycloalkyl group (the group may be substituted with 1 to 4 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. ),
(6) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
(7) C 2-6 alkynyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same type or different types),
Represents (8) a cyano group, or (9) an amino group, which may be substituted with one or two C 1-6 alkyls of the same or different species;
Here, when R 13 and W 3a are bonded to adjacent carbon atoms on the ring Q 2a , they form a 5- or 6-membered cycloalkane ring together with the carbon atoms to which they are bonded. Well;
R 14 is substituted with a hydroxy group, or a C 1-6 alkoxy group, which is the same or dissimilar to 1 to 3 groups selected from the group consisting of halogen atoms, hydroxy, and C 1-6 alkoxy. The medicament according to claim 1, which is represented by).
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)である、請求項12〜18のいずれか一項に記載の医薬。 R 12 and R 13 independently
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (6) amino group (the group may be one or two of the same or different species). The medicament according to any one of claims 12 to 18, which may be substituted with C 1-6 alkyls).
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、または
(4)アミノ基である、請求項12〜19のいずれか一項に記載の医薬。 R 12 and R 13 independently
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). , Or (4) the medicament according to any one of claims 12 to 19, which is an amino group.
X2は、NまたはCR28を表し;
ここにおいて、X1およびX2のうち少なくとも一つはNであり;
R21、R22、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(4)C1−6アルコキシ基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)を表し;
W2bは、−NHC(O)−、または−C(O)NH−を表し;
R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(4)C1−6アルコキシ基(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、およびC1−6アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(5)C2−6アルケニル基(該基は同種または異種の1〜2個のハロゲン原子で置換されていてもよい)、または
(6)アミノ基(該基は同種または異種の1〜2個のC1−6アルキルで置換されていてもよい)を表す)で表される、請求項1に記載の医薬。 Equation (1') becomes Equation (1b):
X 2 represents N or CR 28 ;
Here, at least one of X 1 and X 2 is N;
R 21 , R 22 , R 23 , R 24 and R 25 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species), or (4) C 1-6 alkoxy group (the group may be the same or different). It may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of);
W 2b represents -NHC (O)-or-C (O) NH-;
R 26 , R 27 , R 28 and R 29 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
(2) Halogen atom,
(3) C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(4) C 1-6 Alkoxy Group (The group may be substituted with 1 to 3 groups of the same type or different types selected from the group consisting of halogen atom, hydroxy, and C 1-6 alkoxy). ,
(5) C 2-6 alkenyl group (the group may be substituted with one or two halogen atoms of the same or different species), or (6) amino group (the group may be one or two of the same or different species). The medicament according to claim 1, which represents (may be substituted with C 1-6 alkyl).
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、または
(3)C1−6アルキル基(該基は同種または異種の1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい)である、請求項24〜26のいずれか一項に記載の医薬。 R 21 , R 23 , R 24 and R 25 are independent of each other.
(1) Hydrogen atom,
Any of claims 24-26, which are (2) a halogen atom or (3) a C 1-6 alkyl group (the group may be substituted with 1 to 3 halogen atoms of the same or different species). The drug described in paragraph 1.
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−(トリフルオロメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ニコチンアミド、
N−[1−(3,4−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−N−{1−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)−N−{1−[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−4−イル}ニコチンアミド、
N−[1−(3、4−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3、5−ジクロロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、
N−[1−(3、5−ジフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]−5−(ジフルオロメチル)−6−(ヒドロキシメチル)ニコチンアミド、および
6−(ヒドロキシメチル)−N−[1−(3,4,5−トリフルオロベンジル)−1H−イミダゾール−4−イル]ピリダジン−3−カルボキサミド。 The medicament according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1') is selected from the following compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide,
6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide,
6- (Hydroxymethyl) -5- (Trifluoromethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide,
6- (Hydroxymethyl) -5-methyl-N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- {1- [3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
5-Amino-6- (hydroxymethyl) -N- [1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] nicotinamide,
N- [1- (3,4-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3-chlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
5- (Difluoromethyl) -N- {1- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3-Chloro-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3-Bromo-4-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [3-methoxy-5- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
5- (Difluoromethyl) -6- (Hydroxymethyl) -N- {1- [4-methyl-3- (trifluoromethyl) benzyl] -1H-imidazol-4-yl} nicotinamide,
N- [1- (3,4-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3,5-dichlorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3-Bromo-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3-Chloro-5-fluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide,
N- [1- (3,5-difluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] -5- (difluoromethyl) -6- (hydroxymethyl) nicotinamide, and 6- (hydroxymethyl) -N- [ 1- (3,4,5-trifluorobenzyl) -1H-imidazol-4-yl] pyridazine-3-carboxamide.
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