JP6773138B2 - Analysis system, analysis method and analysis control program - Google Patents
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Description
本発明は、培養装置から搬出される複数の培地試料を分析するための分析システム、分析方法及び分析制御プログラムに関する。 The present invention relates to an analysis system, an analysis method and an analysis control program for analyzing a plurality of medium samples carried out from a culture apparatus.
従来、細胞の分化状態を評価するためには、免疫染色を利用した方法（例えば特許文献１を参照）やマーカー遺伝子の発現レベルを定量する方法（例えば特許文献２を参照）が広く用いられている。 Conventionally, in order to evaluate the differentiation state of cells, a method using immunostaining (see, for example, Patent Document 1) and a method for quantifying the expression level of a marker gene (see, for example, Patent Document 2) have been widely used. There is.
免疫染色を利用した方法では、まず評価対象とする細胞、例えば多能性幹細胞をパラホルムアルデヒド等で固定化した上で抗原−抗体反応を行う。ここで、多能性幹細胞が未分化状態であるか否かを判定するための抗体としては、ＳＳＥＡ−４やＴＲＡ１−６０が広く用いられている（例えば特許文献１を参照）。続いて、前記抗体に結合する二次抗体を細胞に添加し、その後、予め前記二次抗体に付与しておいた蛍光標識等を検出する。これにより、細胞上に前記抗体に対する抗原が存在するか否か、すなわち該細胞が未分化状態であるか否かを評価することができる。 In the method using immunostaining, first, cells to be evaluated, for example, pluripotent stem cells are immobilized with paraformaldehyde or the like, and then an antigen-antibody reaction is carried out. Here, SSEA-4 and TRA1-60 are widely used as antibodies for determining whether or not pluripotent stem cells are in an undifferentiated state (see, for example, Patent Document 1). Subsequently, a secondary antibody that binds to the antibody is added to the cells, and then a fluorescent label or the like previously attached to the secondary antibody is detected. This makes it possible to evaluate whether or not an antigen against the antibody is present on the cell, that is, whether or not the cell is in an undifferentiated state.
また、マーカー遺伝子の発現レベルの定量による方法では、例えば多能性幹細胞からｍＲＮＡを抽出し、これを逆転写酵素によってｃＤＮＡに変換した後、ＰＣＲ（Polymerase Chain Reaction、ポリメラーゼ連鎖反応）によってマーカー遺伝子を増幅する。このとき、多能性幹細胞の未分化性を評価するためのマーカー遺伝子としては、ＮＡＮＯＧやＰＯＵ５Ｆ１（ＯＣＴ３／４）が広く用いられる（例えば非特許文献１を参照）。このＰＣＲ産物を電気泳動やリアルタイムＰＣＲ装置で検出することにより前記細胞におけるマーカー遺伝子の発現量を確認し、その結果から該細胞が未分化状態であるか否かを評価する。 In the method of quantifying the expression level of a marker gene, for example, mRNA is extracted from pluripotent stem cells, converted into cDNA by reverse transcriptase, and then the marker gene is obtained by PCR (Polymerase Chain Reaction). Amplify. At this time, NANOG and POU5F1 (OCT3 / 4) are widely used as marker genes for evaluating the undifferentiated state of pluripotent stem cells (see, for example, Non-Patent Document 1). The expression level of the marker gene in the cell is confirmed by detecting this PCR product with an electrophoresis or a real-time PCR device, and whether or not the cell is in an undifferentiated state is evaluated from the result.
細胞の分化状態を評価する際には、被検細胞が培地において培養された後、その培養された試料（培地試料）が培養装置から液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣＭＳ）に導入される場合がある。培地試料は、例えば前処理装置において除蛋白などの前処理が行われた後、ＬＣＭＳに導入される。 When evaluating the differentiation state of cells, after the test cells are cultured in a medium, the cultured sample (medium sample) may be introduced from the culture device into a liquid chromatograph mass spectrometer (LCMS). is there. The medium sample is introduced into the LCMS after being pretreated, for example, in a pretreatment apparatus such as deproteinization.
従来、培養装置から前処理装置に培地試料を導入する作業や、前処理後の培地試料を前処理装置からＬＣＭＳに導入する作業は、作業者が手作業で行っているため、多数の培地試料を分析する場合には作業が煩雑であった。特に、ＬＣＭＳにおいては、分析結果の安定性維持を目的として、ＬＣＭＳを安定化させるための安定化処理や、検量線を作成するために標準試料を測定する標準試料測定処理などを行う必要がある。そのため、これらの処理を行った上で培地試料の前処理を行い、前処理後の培地試料をＬＣＭＳに導入するという手順が必要であり、作業者の作業がさらに煩雑となっていた。 Conventionally, the work of introducing the medium sample from the culture device to the pretreatment device and the work of introducing the medium sample after the pretreatment from the pretreatment device to the LCMS are performed manually by the operator, so that a large number of medium samples are used. The work was complicated when analyzing. In particular, in LCMS, for the purpose of maintaining the stability of the analysis result, it is necessary to perform a stabilization process for stabilizing the LCMS and a standard sample measurement process for measuring a standard sample in order to prepare a calibration curve. .. Therefore, it is necessary to perform the procedure of pretreating the culture medium sample after performing these treatments and introducing the culture medium sample after the pretreatment into the LCMS, which further complicates the work of the operator.
本発明は、上記の点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、作業者が煩雑な作業を行う必要がなく、効率的に精度よく分析を行うことができる分析システム、分析方法及び分析制御プログラムを提供することである。 The present invention has been made in view of the above points, and an object of the present invention is an analysis system and analysis capable of performing analysis efficiently and accurately without the need for an operator to perform complicated work. To provide methods and analytical control programs.
本発明に係る細胞分化状態の分析システムは、培養装置から搬出される複数の培地試料を分析するための分析システムであって、前処理装置と、質量分析装置と、制御部とを備える。前記前処理装置は、複数の培地試料に対して前処理を順次行う。前記質量分析装置は、前記前処理装置により前処理が行われた各培地試料を順次分析する。前記制御部は、前記前処理装置及び前記質量分析装置を制御する。 The cell differentiation state analysis system according to the present invention is an analysis system for analyzing a plurality of medium samples carried out from a culture device, and includes a pretreatment device, a mass spectrometer, and a control unit. The pretreatment apparatus sequentially performs pretreatment on a plurality of medium samples. The mass spectrometer sequentially analyzes each medium sample pretreated by the pretreatment device. The control unit controls the pretreatment device and the mass spectrometer.
前記制御部は、標準試料測定処理部と、前処理実行部と、送液処理部とを含む。前記標準試料測定処理部は、前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する。前記前処理実行部は、前記標準試料測定処理部による処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる。前記送液処理部は、前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる。前記制御部は、前記前処理実行部及び前記送液処理部による処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行った後、分析後の前記質量分析装置において前記標準試料測定処理を実行する。 The control unit includes a standard sample measurement processing unit, a pretreatment execution unit, and a liquid feed processing unit. The standard sample measurement processing unit executes a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer. After the treatment by the standard sample measurement processing unit, the pretreatment execution unit automatically carries the medium sample from the culture device into the pretreatment device, and causes the pretreatment device to perform the pretreatment. The liquid feed processing unit automatically feeds the culture medium sample after the pretreatment to the mass spectrometer, and causes the mass spectrometer to perform analysis. The control unit automatically repeats the treatment by the pretreatment execution unit and the liquid feed treatment unit on a plurality of medium samples, and then executes the standard sample measurement processing in the mass spectrometer after analysis. ..
このような構成によれば、質量分析装置における標準試料測定処理、培養装置から前処理装置への培地試料の搬入、及び、前処理装置から質量分析装置への前処理後の培地試料の送液が自動的に行われる。さらに、複数の培地試料に対する前処理及び分析が繰り返し自動的に行われた後、質量分析装置における標準試料測定処理が自動的に再度行われる。これにより、複数の培地試料に対する前処理及び分析の前後で標準試料測定処理を自動的に行い、経時変化により分析結果の精度が低下するのを防止することができる。したがって、作業者が煩雑な作業を行う必要がなく、効率的に精度よく分析を行うことができる。 According to such a configuration, the standard sample measurement process in the mass spectrometer, the delivery of the medium sample from the culture device to the pretreatment device, and the delivery of the medium sample after the pretreatment from the pretreatment device to the mass spectrometer. Is done automatically. Further, after the pretreatment and analysis of the plurality of medium samples are repeatedly and automatically performed, the standard sample measurement processing in the mass spectrometer is automatically performed again. As a result, it is possible to automatically perform the standard sample measurement process before and after the pretreatment and the analysis of a plurality of medium samples, and prevent the accuracy of the analysis result from being lowered due to the change with time. Therefore, the operator does not have to perform complicated work, and the analysis can be performed efficiently and accurately.
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の数が所定の試料数未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記標準試料測定処理が省略されてもよい。 When the number of the plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than the predetermined number of samples, the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis may be omitted.
このような構成によれば、培地試料の数が比較的少ない場合には、分析後の質量分析装置における標準試料測定処理が省略されるため、分析時間を短縮することができるとともに、分析に伴う消耗品の消費量を削減することができる。培地試料の数が比較的少ない場合、経時変化による分析結果の精度の低下が生じにくいため、分析後の質量分析装置における標準試料測定処理が省略されても精度よく分析を行うことができる。 According to such a configuration, when the number of medium samples is relatively small, the standard sample measurement process in the mass spectrometer after the analysis is omitted, so that the analysis time can be shortened and the analysis is accompanied. The consumption of consumables can be reduced. When the number of medium samples is relatively small, the accuracy of the analysis result is unlikely to decrease due to aging, so that the analysis can be performed accurately even if the standard sample measurement process in the mass spectrometer after the analysis is omitted.
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の保存期間が所定の期間未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記標準試料測定処理が省略されてもよい。 When the storage period of the plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined period, the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis may be omitted.
このような構成によれば、培地試料の保存期間が比較的短い場合には、分析後の質量分析装置における標準試料測定処理が省略されるため、分析時間を短縮することができるとともに、分析に伴う消耗品の消費量を削減することができる。培地試料の保存期間が比較的短い場合、送液後に短時間で培地試料を評価する必要があるため、分析後の質量分析装置における標準試料測定処理を省略することにより精度よく分析を行うことができる。 According to such a configuration, when the storage period of the medium sample is relatively short, the standard sample measurement process in the mass spectrometer after the analysis is omitted, so that the analysis time can be shortened and the analysis can be performed. The consumption of consumables that accompanies it can be reduced. If the storage period of the medium sample is relatively short, it is necessary to evaluate the medium sample in a short time after the liquid is sent. Therefore, accurate analysis can be performed by omitting the standard sample measurement process in the mass spectrometer after the analysis. it can.
前記制御部は、前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理部をさらに備えていてもよい。この場合、前記前処理実行部は、前記安定化処理部及び前記標準試料測定処理部による処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせてもよい。 The control unit may further include a stabilization processing unit that executes a stabilization process for stabilizing the mass spectrometer. In this case, the pretreatment execution unit automatically carries the medium sample from the culture apparatus into the pretreatment apparatus after the treatment by the stabilization treatment unit and the standard sample measurement processing unit, and pre-treats the pretreatment apparatus. Processing may be performed.
前記分析システムは、培地試料が導入されるカラムを有し、当該カラムを通過する過程で培地試料中の各成分を分離する液体クロマトグラフをさらに備えていてもよい。この場合、前記質量分析装置は、前記液体クロマトグラフにおいて分離された各成分に対して質量分析を行ってもよい。 The analytical system may further include a column into which the medium sample is introduced and a liquid chromatograph that separates each component in the medium sample in the process of passing through the column. In this case, the mass spectrometer may perform mass spectrometry on each component separated in the liquid chromatograph.
本発明に係る分析方法は、培養装置から搬出される複数の培地試料に対して前処理装置で前処理を順次行い、前処理が行われた各培地試料を質量分析装置で順次分析するための分析方法であって、標準試料測定処理ステップと、前処理実行ステップと、送液処理ステップとを含む。前記標準試料測定処理ステップでは、前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する。前記前処理実行ステップでは、前記標準試料測定処理ステップによる処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる。前記送液処理ステップでは、前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる。前記前処理実行ステップ及び前記送液処理ステップによる処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行った後、分析後の前記質量分析装置において前記標準試料測定処理を実行する。 The analysis method according to the present invention is for sequentially pretreating a plurality of medium samples carried out from a culture apparatus with a pretreatment apparatus and sequentially analyzing each of the pretreated medium samples with a mass spectrometer. It is an analysis method and includes a standard sample measurement processing step, a pretreatment execution step, and a liquid feeding processing step. In the standard sample measurement processing step, a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer is executed. In the pretreatment execution step, after the treatment by the standard sample measurement processing step, the medium sample is automatically carried from the culture device to the pretreatment device, and the pretreatment device is made to perform the pretreatment. In the liquid feeding treatment step, the medium sample after the pretreatment is automatically fed to the mass spectrometer, and the mass spectrometer is allowed to perform analysis. After the treatment by the pretreatment execution step and the liquid feeding treatment step is automatically repeated for a plurality of medium samples, the standard sample measurement treatment is executed in the mass spectrometer after analysis.
本発明に係る分析制御プログラムは、培養装置から搬出される複数の培地試料に対して前処理装置で前処理を順次行い、前処理が行われた各培地試料を質量分析装置で順次分析するための分析制御プログラムであって、前記標準試料測定処理ステップと、前記前処理実行ステップと、前記送液処理ステップとをコンピュータに実行させ、前記前処理実行ステップ及び前記送液処理ステップによる処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行わせた後、分析後の前記質量分析装置において前記標準試料測定処理を実行させる。 In the analysis control program according to the present invention, a plurality of medium samples carried out from the culture apparatus are sequentially pretreated by the pretreatment apparatus, and each pretreated medium sample is sequentially analyzed by the mass spectrometer. In the analysis control program of the above, the computer is made to execute the standard sample measurement processing step, the pretreatment execution step, and the liquid feed processing step, and a plurality of processes by the pretreatment execution step and the liquid feed processing step are performed. After being repeatedly and automatically performed on the medium sample of the above, the standard sample measurement process is executed in the mass spectrometer after the analysis.
本発明によれば、複数の培地試料に対する前処理及び分析の前後で標準試料測定処理を自動的に行い、経時変化により分析結果の精度が低下するのを防止することができるため、作業者が煩雑な作業を行う必要がなく、効率的に精度よく分析を行うことができる。 According to the present invention, the standard sample measurement process is automatically performed before and after the pretreatment and the analysis of a plurality of medium samples, and it is possible to prevent the accuracy of the analysis result from being lowered due to the change with time. There is no need to perform complicated work, and analysis can be performed efficiently and accurately.
図１は、本発明の一実施形態に係る分析システムの構成例を示したブロック図である。この分析システムには、培養装置１、前処理装置２、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ質量分析装置）３及び制御部４などが備えられている。培養装置１は、複数の培地試料を順次搬出し、これらの複数の培地試料に対して前処理装置２で前処理が順次行われる。そして、前処理装置２により前処理が行われた各培地試料が、ＬＣＭＳ３により順次分析される。
FIG. 1 is a block diagram showing a configuration example of an analysis system according to an embodiment of the present invention. This analysis system includes a
培養装置１は、被検細胞を培養するための装置である。被検細胞としては幹細胞、典型的にはＥＳ細胞やｉＰＳ細胞などの多能性幹細胞を用いることができる。また、前記幹細胞より分化誘導を行った細胞も被検細胞として用いることができる。このような被検細胞の培養に用いる培地としては、幹細胞の培養に一般的に使用される培地、例えばＤＭＥＭ／Ｆ１２や、ＤＭＥＭ／Ｆ１２を主成分とする培地（ｍＴｅＳＲ１など）を用いることができる。
The
本実施形態では、培養上清におけるバイオマーカーの存在量に基づいて被検細胞の分化状態を評価するために、培養装置１から前処理装置２を介してＬＣＭＳ３に培養上清（培地試料）が導入される。バイオマーカーとしては、例えばプトレシン、キヌレニン、シスタチオニン、アスコルビン酸、リボフラビン、ピルビン酸、セリン、システイン、トレオン酸、クエン酸及びオロト酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物が用いられる。
In the present embodiment, in order to evaluate the differentiation state of the test cells based on the abundance of biomarkers in the culture supernatant, the culture supernatant (medium sample) is transferred from the
前処理装置２は、培養装置１から自動的に順次搬入される培地試料に対して、例えば除蛋白などの前処理を行う。具体的には、培地試料に内部標準試料としてのイソプロピルリンゴ酸が添加され、抽出溶液で処理される。抽出溶液としては、例えばメタノール、クロロホルム及び水を２．５：１：１の割合で混合した溶液が用いられる。ただし、前処理は除蛋白に限られるものではなく、培地試料に対して他の前処理が行われてもよい。
The
ＬＣＭＳ３は、前処理装置２から自動的に順次送液される前処理後の培地試料に対して、超純水を加えて希釈した後、希釈された培地試料の分析を行う。ＬＣＭＳ３は、ＬＣ部及びＭＳ部（いずれも図示せず）を備えており、ＬＣ部（液体クロマトグラフ）のカラムに培地試料が導入されることにより、当該カラムを通過する過程で培地試料中の各成分が分離され、それらの分離された各成分に対してＭＳ部（質量分析装置）における質量分析が行われる。
LCMS3 analyzes the diluted medium sample after diluting the medium sample after the pretreatment, which is automatically sequentially sent from the
制御部４は、例えば前処理制御部４１及びＬＣＭＳ制御部４２により構成されている。前処理制御部４１は、例えばＣＰＵ（Central Processing Unit）を含む構成であり、培養装置１及び前処理装置２を制御するためのプログラムを実行する。ＬＣＭＳ制御部４２は、同じくＣＰＵを含む構成であり、ＬＣＭＳ３の動作を制御するとともに、ＬＣＭＳ３から分析データが入力される。
The
前処理制御部４１は、ＣＰＵがプログラムを実行することにより、前処理実行部４１１、送液処理部４１２及び洗浄処理部４１３などとして機能する。前処理実行部４１１は、培養装置１及び前処理装置２の動作を制御することにより、培養装置１から前処理装置２に培地試料を自動的に搬入させるとともに、前処理装置２において培地試料に前処理を実行する。培養装置１から前処理装置２に培地試料を搬入する際には、まず、培養装置１から前処理装置２への流路に培地が送液されることにより共洗いが行われ、その後に当該流路を介して培地試料が送液される。
The
送液処理部４１２は、例えばポンプ（図示せず）の動作を制御することにより、前処理装置２からＬＣＭＳ３に前処理後の培地試料を自動的に送液する。これにより、前処理後の培地試料がＬＣＭＳ３において自動的に分析される。
The liquid
洗浄処理部４１３は、培養装置１から前処理装置２に培地試料が送液された後、次の培地試料を送液するまでの間に、培養装置１から前処理装置２への流路に洗浄液を供給することにより、当該流路を洗浄（ライン洗浄）する。また、洗浄処理部４１３は、前処理装置２で前処理が行われた培地試料がＬＣＭＳ３に送液された後、次の培地試料が前処理装置２に送液されるまでの間に、前処理装置２内における培地試料の流路を洗浄液で洗浄する。
The
ＬＣＭＳ制御部４２は、ＣＰＵがプログラムを実行することにより、安定化処理部４２１、標準試料測定処理部４２２及び分析処理部４２３などとして機能する。安定化処理部４２１は、ＬＣＭＳ３を安定化させるための安定化処理を実行する。安定化処理には、例えばＬＣＭＳ３における培地試料の流路に水を流す処理（水打ち）、及び、ＬＣＭＳ３に培地試料を送液することなく測定を行うことによりバックグラウンドを測定する処理（空打ち）の少なくとも一方の処理が含まれる。
The
標準試料測定処理部４２２は、ＬＣＭＳ３において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する。具体的には、濃度が既知の標準試料をＬＣＭＳ３に送液して測定させることにより、濃度と検出強度との関係を表す検量線を作成する処理が行われる。分析処理部４２３は、ＬＣＭＳ３において培地試料を分析するための分析処理を実行する。標準試料測定処理部４２２により作成された検量線は、分析処理部４２３における分析処理に用いられる。
The standard sample
図２は、図１の分析システムを用いて分析を行う際の流れを示したフローチャートである。分析を行う際には、まず、ＬＣＭＳ制御部４２の安定化処理部４２１及び標準試料測定処理部４２２により、ＬＣＭＳ３において安定化処理が実行されるとともに（ステップＳ１０１：安定化処理ステップ）、標準試料測定処理が実行される（ステップＳ１０２：標準試料測定処理ステップ）。
FIG. 2 is a flowchart showing a flow when performing analysis using the analysis system of FIG. When performing the analysis, first, the
安定化処理及び標準試料測定処理が行われた後、前処理制御部４１の前処理実行部４１１により、培養装置１から前処理装置２に培地試料が自動的に搬入され、前処理装置２において前処理が行われる（ステップＳ１０３，Ｓ１０４：前処理実行ステップ）。なお、培養装置１から前処理装置２に培地試料が搬入される前には、培養装置１から前処理装置２への流路に培地が送液されることにより共洗いが行われる。
After the stabilization process and the standard sample measurement process are performed, the medium sample is automatically carried from the
培地試料に対する前処理が完了すると、送液処理部４１２により、前処理後の培地試料が前処理装置２からＬＣＭＳ３に自動的に送液され（送液処理ステップ）、分析処理部４２３により、ＬＣＭＳ３における分析処理が実行される（ステップＳ１０５：分析処理ステップ）。このとき、前処理後の培地試料は自動的に希釈された上で、ＬＣＭＳ３により分析される。
When the pretreatment for the medium sample is completed, the medium sample after the pretreatment is automatically sent from the
ＬＣＭＳ３における分析が開始された後、培養装置１及び前処理装置２では、洗浄処理部４１３による洗浄が行われる（洗浄処理ステップ）。すなわち、培養装置１から前処理装置２への流路に洗浄液が供給されることによりライン洗浄が行われるとともに（ステップＳ１０６）、前処理装置２内における培地試料の流路が洗浄液で洗浄される（ステップＳ１０７）。
After the analysis in LCMS3 is started, the
ステップＳ１０３〜Ｓ１０７の処理は、培養装置１から順次搬出される複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行われる。そして、全ての培地試料に対する処理が終了すると（ステップＳ１０８でＹｅｓ）、ＬＣＭＳ制御部４２の安定化処理部４２１及び標準試料測定処理部４２２により、分析後のＬＣＭＳ３において安定化処理が実行されるとともに（ステップＳ１０９）、標準試料測定処理が実行される（ステップＳ１１０）。ただし、分析終了時の安定化処理（ステップＳ１０９）は省略されてもよい。
The processing of steps S103 to S107 is automatically repeated repeatedly for a plurality of medium samples sequentially carried out from the
その後、ステップＳ１０２，Ｓ１１０でそれぞれ行われた標準試料測定処理の結果を用いて検量線が作成される。具体的には、それぞれの標準試料測定処理の結果の平均値を用いて検量線が作成される。以上のような処理が行われた後、ＬＣＭＳ３では、移動相やガスの供給が停止されることによりクールダウンが行われる（ステップＳ１１１）。 After that, a calibration curve is created using the results of the standard sample measurement processing performed in steps S102 and S110, respectively. Specifically, a calibration curve is created using the average value of the results of each standard sample measurement process. After the above processing is performed, the LCMS3 cools down by stopping the supply of the mobile phase and the gas (step S111).
図２に示したように、本実施形態では、ＬＣＭＳ３における安定化処理及び標準試料測定処理、培養装置１から前処理装置２への培地試料の搬入、及び、前処理装置２からＬＣＭＳ３への前処理後の培地試料の送液が自動的に行われる（ステップＳ１０１〜Ｓ１０５）。さらに、複数の培地試料に対する前処理及び分析が繰り返し自動的に行われた後（ステップＳ１０８でＹｅｓ）、ＬＣＭＳ３における安定化処理及び標準試料測定処理が自動的に再度行われる（ステップＳ１０９，１１０）。
As shown in FIG. 2, in the present embodiment, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment in the
これにより、複数の培地試料に対する前処理及び分析の前後で標準試料測定処理を自動的に行い、検量線を作成することができる。このようにして作成された検量線を用いてＬＣＭＳ３における分析を行えば、経時変化により分析結果の精度が低下するのを防止することができる。したがって、作業者が煩雑な作業を行う必要がなく、効率的に精度よく分析を行うことができる。 As a result, the standard sample measurement process can be automatically performed before and after the pretreatment and analysis of a plurality of medium samples, and a calibration curve can be created. If the analysis in LCMS3 is performed using the calibration curve thus prepared, it is possible to prevent the accuracy of the analysis result from being lowered due to the change with time. Therefore, the operator does not have to perform complicated work, and the analysis can be performed efficiently and accurately.
図３は、分析時の処理の第１変形例を示したフローチャートである。図３におけるステップＳ２０１〜Ｓ２０８の処理は、図２におけるステップＳ１０１〜Ｓ１０８の処理と同様であるため、詳細な説明を省略する。 FIG. 3 is a flowchart showing a first modification of the processing at the time of analysis. Since the processing of steps S201 to S208 in FIG. 3 is the same as the processing of steps S101 to S108 in FIG. 2, detailed description thereof will be omitted.
この例では、ステップＳ２０３〜Ｓ２０７の処理が、培養装置１から順次搬出される複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行われ、全ての培地試料に対する処理が終了したときに（ステップＳ２０８でＹｅｓ）、培養装置１から搬出された複数の培地試料の数が所定の閾値（試料数）と比較される（ステップＳ２０９）。上記閾値は、一定の値であってもよいし、作業者により任意の値に設定されてもよい。
In this example, the treatments of steps S203 to S207 are automatically repeated repeatedly for a plurality of medium samples sequentially carried out from the
試料数が閾値以上である場合には（ステップＳ２０９でＹｅｓ）、ＬＣＭＳ制御部４２の安定化処理部４２１及び標準試料測定処理部４２２により、分析後のＬＣＭＳ３において安定化処理が実行されるとともに（ステップＳ２１０）、標準試料測定処理が実行される（ステップＳ２１１）。そして、ステップＳ２０２，Ｓ２１１でそれぞれ行われた標準試料測定処理の結果を用いて検量線が作成された後、ＬＣＭＳ３のクールダウンが行われる（ステップＳ２１２）。
When the number of samples is equal to or greater than the threshold value (Yes in step S209), the
一方、試料数が閾値未満である場合には（ステップＳ２０９でＮｏ）、分析後のＬＣＭＳ３における安定化処理（ステップＳ２１０）及び標準試料測定処理（ステップＳ２１１）が省略される。この場合には、ステップＳ２０２で行われた標準試料測定処理の結果のみを用いて検量線が作成され、ＬＣＭＳ３のクールダウンが行われる（ステップＳ２１２）。 On the other hand, when the number of samples is less than the threshold value (No in step S209), the stabilization process (step S210) and the standard sample measurement process (step S211) in LCMS3 after the analysis are omitted. In this case, a calibration curve is created using only the result of the standard sample measurement process performed in step S202, and the LCMS3 is cooled down (step S212).
このように、本実施形態では、培地試料の数が比較的少ない場合に（ステップＳ２０９でＮｏ）、分析後のＬＣＭＳ３における安定化処理及び標準試料測定処理が省略されるため、分析時間を短縮することができるとともに、分析に伴う消耗品（移動相など）の消費量を削減することができる。培地試料の数が比較的少ない場合、経時変化による分析結果の精度の低下が生じにくいため、分析後のＬＣＭＳ３における安定化処理及び標準試料測定処理が省略されても精度よく分析を行うことができる。 As described above, in the present embodiment, when the number of medium samples is relatively small (No in step S209), the stabilization process and the standard sample measurement process in LCMS3 after the analysis are omitted, so that the analysis time is shortened. At the same time, it is possible to reduce the consumption of consumables (mobile phase, etc.) associated with the analysis. When the number of medium samples is relatively small, the accuracy of the analysis result is unlikely to decrease due to aging. Therefore, the analysis can be performed accurately even if the stabilization process and the standard sample measurement process in LCMS3 after the analysis are omitted. ..
図４は、分析時の処理の第２変形例を示したフローチャートである。図４におけるステップＳ３０１〜Ｓ３０８の処理は、図２におけるステップＳ１０１〜Ｓ１０８の処理と同様であるため、詳細な説明を省略する。 FIG. 4 is a flowchart showing a second modification of the processing at the time of analysis. Since the processing of steps S301 to S308 in FIG. 4 is the same as the processing of steps S101 to S108 in FIG. 2, detailed description thereof will be omitted.
この例では、ステップＳ３０３〜Ｓ３０７の処理が、培養装置１から順次搬出される複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行われ、全ての培地試料に対する処理が終了したときに（ステップＳ３０８でＹｅｓ）、培養装置１から搬出された複数の培地試料の保存期間が所定の閾値（期間）と比較される（ステップＳ３０９）。上記保存期間は、培地試料を保存できる期間の上限値であり、生体由来の培地試料の場合は保存期間が短い。上記閾値は、一定の値であってもよいし、作業者により任意の値に設定されてもよい。
In this example, the treatments of steps S303 to S307 are automatically repeated repeatedly for a plurality of medium samples sequentially carried out from the
培地試料の保存期間が閾値以上である場合には（ステップＳ３０９でＹｅｓ）、ＬＣＭＳ制御部４２の安定化処理部４２１及び標準試料測定処理部４２２により、分析後のＬＣＭＳ３において安定化処理が実行されるとともに（ステップＳ３１０）、標準試料測定処理が実行される（ステップＳ３１１）。そして、ステップＳ３０２，Ｓ３１１でそれぞれ行われた標準試料測定処理の結果を用いて検量線が作成された後、ＬＣＭＳ３のクールダウンが行われる（ステップＳ３１２）。
When the storage period of the medium sample is equal to or longer than the threshold value (Yes in step S309), the
一方、培地試料の保存期間が閾値未満である場合には（ステップＳ３０９でＮｏ）、分析後のＬＣＭＳ３における安定化処理（ステップＳ３１０）及び標準試料測定処理（ステップＳ３１１）が省略される。この場合には、ステップＳ３０２で行われた標準試料測定処理の結果のみを用いて検量線が作成され、ＬＣＭＳ３のクールダウンが行われる（ステップＳ３１２）。 On the other hand, when the storage period of the medium sample is less than the threshold value (No in step S309), the stabilization process (step S310) and the standard sample measurement process (step S311) in LCMS3 after the analysis are omitted. In this case, a calibration curve is created using only the result of the standard sample measurement process performed in step S302, and the LCMS3 is cooled down (step S312).
このように、本実施形態では、培地試料の保存期間が比較的短い場合に（ステップＳ３０９でＮｏ）、分析後のＬＣＭＳ３における安定化処理及び標準試料測定処理が省略されるため、分析時間を短縮することができるとともに、分析に伴う消耗品（移動相など）の消費量を削減することができる。培地試料の保存期間が比較的短い場合、送液後に短時間で培地試料を評価する必要があるため、分析後のＬＣＭＳ３における安定化処理及び標準試料測定処理を省略することにより精度よく分析を行うことができる。 As described above, in the present embodiment, when the storage period of the medium sample is relatively short (No in step S309), the stabilization process and the standard sample measurement process in LCMS3 after the analysis are omitted, so that the analysis time is shortened. At the same time, it is possible to reduce the consumption of consumables (mobile phase, etc.) associated with the analysis. When the storage period of the medium sample is relatively short, it is necessary to evaluate the medium sample in a short time after the liquid is sent. Therefore, accurate analysis is performed by omitting the stabilization process and the standard sample measurement process in LCMS3 after the analysis. be able to.
以上の実施形態では、制御部４が安定化処理部４２１として機能する場合について説明したが、安定化処理部４２１（安定化処理ステップ）が省略された構成であってもよい。また、本発明が適用される分析システムは、質量分析装置（ＭＳ部）を備えた構成であればよく、液体クロマトグラフ（ＬＣ部）を備えていない構成であってもよい。すなわち、質量分析装置と液体クロマトグラフが組み合わせられたＬＣＭＳ３ではなく、質量分析装置のみが設けられた構成であってもよい。
In the above embodiment, the case where the
以上の実施形態では、分析システムの構成について説明したが、分析システムの制御部としてコンピュータを機能させるためのプログラム（分析制御プログラム）を提供することも可能である。この場合、上記プログラムは、記憶媒体に記憶された状態で提供されるような構成であってもよいし、プログラム自体が提供されるような構成であってもよい。 In the above embodiments, the configuration of the analysis system has been described, but it is also possible to provide a program (analysis control program) for operating the computer as a control unit of the analysis system. In this case, the program may be provided in a state of being stored in a storage medium, or the program itself may be provided.
１ 培養装置
２ 前処理装置
３ ＬＣＭＳ
４ 制御部
４１ 前処理制御部
４２ ＬＣＭＳ制御部
４１１ 前処理実行部
４１２ 送液処理部
４１３ 洗浄処理部
４２１ 安定化処理部
４２２ 標準試料測定処理部
４２３ 分析処理部1
4
Claims (7)
複数の培地試料に対して前処理を順次行う前処理装置と、
前記前処理装置により前処理が行われた各培地試料を順次分析する質量分析装置と、
前記前処理装置及び前記質量分析装置を制御する制御部とを備え、
前記制御部は、
前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理部と、
前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する標準試料測定処理部と、
前記安定化処理部及び前記標準試料測定処理部による処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる前処理実行部と、
前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる送液処理部とを含み、
前記前処理実行部及び前記送液処理部による処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行った後、分析後の前記質量分析装置において前記安定化処理及び前記標準試料測定処理を実行し、
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の数が所定の試料数未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記安定化処理及び前記標準試料測定処理が省略されることを特徴とする分析システム。 An analytical system for analyzing multiple medium samples carried out from a culture device.
A pretreatment device that sequentially performs pretreatment on multiple medium samples,
A mass spectrometer that sequentially analyzes each medium sample that has been pretreated by the pretreatment device,
A control unit that controls the pretreatment device and the mass spectrometer is provided.
The control unit
A stabilization processing unit that executes stabilization processing to stabilize the mass spectrometer,
A standard sample measurement processing unit that executes a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer, and a standard sample measurement processing unit.
After the treatment by the stabilization treatment unit and the standard sample measurement processing unit, the pretreatment execution unit that automatically carries the medium sample from the culture device into the pretreatment device and causes the pretreatment device to perform the pretreatment.
The medium sample after the pretreatment is automatically fed to the mass spectrometer, and includes a liquid feed processing unit for causing the mass spectrometer to perform analysis.
After the treatments by the pretreatment execution unit and the liquid feed treatment unit are automatically repeated for a plurality of medium samples, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment are executed in the mass spectrometer after analysis. ,
When the number of a plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined number of samples, the stabilization process and the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis are omitted. Analysis system.
複数の培地試料に対して前処理を順次行う前処理装置と、A pretreatment device that sequentially performs pretreatment on multiple medium samples,
前記前処理装置により前処理が行われた各培地試料を順次分析する質量分析装置と、A mass spectrometer that sequentially analyzes each medium sample that has been pretreated by the pretreatment device,
前記前処理装置及び前記質量分析装置を制御する制御部とを備え、A control unit that controls the pretreatment device and the mass spectrometer is provided.
前記制御部は、The control unit
前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理部と、A stabilization processing unit that executes stabilization processing to stabilize the mass spectrometer,
前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する標準試料測定処理部と、A standard sample measurement processing unit that executes a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer, and a standard sample measurement processing unit.
前記安定化処理部及び前記標準試料測定処理部による処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる前処理実行部と、After the treatment by the stabilization treatment unit and the standard sample measurement processing unit, the pretreatment execution unit that automatically carries the medium sample from the culture device into the pretreatment device and causes the pretreatment device to perform the pretreatment.
前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる送液処理部とを含み、The medium sample after the pretreatment is automatically fed to the mass spectrometer, and includes a liquid feed processing unit for causing the mass spectrometer to perform analysis.
前記前処理実行部及び前記送液処理部による処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行った後、分析後の前記質量分析装置において前記安定化処理及び前記標準試料測定処理を実行し、After the treatments by the pretreatment execution unit and the liquid feed treatment unit are automatically repeated for a plurality of medium samples, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment are executed in the mass spectrometer after analysis. ,
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の保存期間が所定の期間未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記安定化処理及び前記標準試料測定処理が省略されることを特徴とする分析システム。When the storage period of the plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined period, the stabilization process and the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis are omitted. Analysis system.
前記質量分析装置は、前記液体クロマトグラフにおいて分離された各成分に対して質量分析を行うことを特徴とする請求項１又は２に記載の分析システム。 It has a column into which the medium sample is introduced, and further comprises a liquid chromatograph that separates each component in the medium sample in the process of passing through the column.
The analysis system according to claim 1 or 2 , wherein the mass spectrometer performs mass spectrometry on each component separated in the liquid chromatograph.
前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理ステップと、
前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する標準試料測定処理ステップと、
前記安定化処理ステップ及び前記標準試料測定処理ステップによる処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる前処理実行ステップと、
前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる送液処理ステップとを含み、
前記前処理実行ステップ及び前記送液処理ステップによる処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行った後、分析後の前記質量分析装置において前記安定化処理及び前記標準試料測定処理を実行し、
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の数が所定の試料数未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記安定化処理及び前記標準試料測定処理が省略されることを特徴とする分析方法。 This is an analysis method for sequentially performing pretreatment with a pretreatment device for a plurality of medium samples carried out from a culture device, and sequentially analyzing each of the pretreated medium samples with a mass spectrometer.
A stabilization process step for executing a stabilization process for stabilizing the mass spectrometer, and
A standard sample measurement processing step for executing a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer, and
After the treatment by the stabilization treatment step and the standard sample measurement treatment step, a pretreatment execution step of automatically carrying a medium sample from the culture device into the pretreatment device and causing the pretreatment device to perform the pretreatment.
This includes a liquid feeding treatment step in which the pretreated medium sample is automatically fed to the mass spectrometer and the mass spectrometer is allowed to perform analysis.
After the treatment by the pretreatment execution step and the liquid feeding treatment step is automatically repeated for a plurality of medium samples, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment are executed in the mass spectrometer after analysis. ,
When the number of a plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined number of samples, the stabilization process and the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis are omitted. Analysis method.
前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理ステップと、A stabilization process step for executing a stabilization process for stabilizing the mass spectrometer, and
前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する標準試料測定処理ステップと、A standard sample measurement processing step for executing a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer, and
前記安定化処理ステップ及び前記標準試料測定処理ステップによる処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる前処理実行ステップと、After the treatment by the stabilization treatment step and the standard sample measurement treatment step, a pretreatment execution step of automatically carrying a medium sample from the culture device into the pretreatment device and causing the pretreatment device to perform the pretreatment.
前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる送液処理ステップとを含み、This includes a liquid feeding treatment step in which the pretreated medium sample is automatically fed to the mass spectrometer and the mass spectrometer is allowed to perform analysis.
前記前処理実行ステップ及び前記送液処理ステップによる処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行った後、分析後の前記質量分析装置において前記安定化処理及び前記標準試料測定処理を実行し、After the treatment by the pretreatment execution step and the liquid feeding treatment step is automatically repeated for a plurality of medium samples, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment are executed in the mass spectrometer after analysis. ,
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の保存期間が所定の期間未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記安定化処理及び前記標準試料測定処理が省略されることを特徴とする分析方法。When the storage period of the plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined period, the stabilization process and the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis are omitted. Analysis method.
前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理ステップと、
前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する標準試料測定処理ステップと、
前記安定化処理ステップ及び前記標準試料測定処理ステップによる処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる前処理実行ステップと、
前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる送液処理ステップとをコンピュータに実行させ、
前記前処理実行ステップ及び前記送液処理ステップによる処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行わせた後、分析後の前記質量分析装置において前記安定化処理及び前記標準試料測定処理を実行させ、
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の数が所定の試料数未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記安定化処理及び前記標準試料測定処理が省略されることを特徴とする分析制御プログラム。 This is an analysis control program for sequentially performing pretreatment with a pretreatment device for a plurality of medium samples carried out from a culture device, and sequentially analyzing each of the pretreated medium samples with a mass spectrometer.
A stabilization process step for executing a stabilization process for stabilizing the mass spectrometer, and
A standard sample measurement processing step for executing a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer, and
After the treatment by the stabilization treatment step and the standard sample measurement treatment step, a pretreatment execution step of automatically carrying a medium sample from the culture device into the pretreatment device and causing the pretreatment device to perform the pretreatment.
The pretreated medium sample is automatically fed to the mass spectrometer, and the computer is made to perform a liquid feed processing step of causing the mass spectrometer to perform analysis.
After the treatment by the pretreatment execution step and the liquid feeding treatment step is repeatedly and automatically performed on a plurality of medium samples, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment are executed in the mass spectrometer after analysis. then,
When the number of a plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined number of samples, the stabilization process and the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis are omitted. Analysis control program.
前記質量分析装置を安定化させるための安定化処理を実行する安定化処理ステップと、A stabilization process step for executing a stabilization process for stabilizing the mass spectrometer, and
前記質量分析装置において標準試料を測定させるための標準試料測定処理を実行する標準試料測定処理ステップと、A standard sample measurement processing step for executing a standard sample measurement process for measuring a standard sample in the mass spectrometer, and
前記安定化処理ステップ及び前記標準試料測定処理ステップによる処理後に、前記培養装置から前記前処理装置に培地試料を自動的に搬入させ、当該前処理装置に前処理を行わせる前処理実行ステップと、After the treatment by the stabilization treatment step and the standard sample measurement treatment step, a pretreatment execution step of automatically carrying a medium sample from the culture device into the pretreatment device and causing the pretreatment device to perform the pretreatment.
前処理後の培地試料を前記質量分析装置に対して自動的に送液し、当該質量分析装置に分析を行わせる送液処理ステップとをコンピュータに実行させ、The pretreated medium sample is automatically fed to the mass spectrometer, and the computer is made to perform a liquid feed processing step of causing the mass spectrometer to perform analysis.
前記前処理実行ステップ及び前記送液処理ステップによる処理を複数の培地試料に対して繰り返し自動的に行わせた後、分析後の前記質量分析装置において前記安定化処理及び前記標準試料測定処理を実行させ、After the treatment by the pretreatment execution step and the liquid feeding treatment step is repeatedly and automatically performed on a plurality of medium samples, the stabilization treatment and the standard sample measurement treatment are executed in the mass spectrometer after analysis. Let me
前記培養装置から搬出される複数の培地試料の保存期間が所定の期間未満である場合には、分析後の前記質量分析装置における前記安定化処理及び前記標準試料測定処理が省略されることを特徴とする分析制御プログラム。When the storage period of the plurality of medium samples carried out from the culture apparatus is less than a predetermined period, the stabilization process and the standard sample measurement process in the mass spectrometer after analysis are omitted. Analysis control program.
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