JP6705893B2 - New crystal form of minodronic acid - Google Patents
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Description
ミノドロン酸、すなわち、（１−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−１−ホスホノエチル）ホスホン酸は、式（Ｉ）
の化合物である。
Minodronic acid, ie, (1-hydroxy-2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid, has the formula (I)
Is a compound of.
ミノドロン酸は、非常に良好な骨吸収抑制活性並びに抗炎症活性、鎮痛活性及び解熱活性を有することが公知であり、骨吸収の増大が関与する疾患の処置において有用である（ＥＰ０６４７６４９Ｂ１、Ｒｉｚｚｏｌｉ Ｃ．ら、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｅ７１ ２０１５、５１〜５４）。 Minodronic acid is known to have very good bone resorption inhibitory activity as well as anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity and is useful in the treatment of diseases associated with increased bone resorption (EP0664749B1, Rizzoli C. et al. Et al., Acta Cryst. E71 2015, 51-54).
医薬調製へのミノドロン酸の利用における主要な課題は、ミノドロン酸の精製及び結晶形の制御に関する。 A major challenge in the use of minodronic acid in the preparation of pharmaceuticals concerns the purification and control of the crystalline form of minodronic acid.
ミノドロン酸は、数多くの有機溶媒及び水への溶解度が限定的であり、したがって、精製は多くの場合、ミノドロン酸のナトリウム塩の沈殿と、それに続く再酸性化に基づく。しかしながら、この手順は、ミノドロン酸を溶解するために濃ＮａＯＨ、及びミノドロン酸塩を沈殿させるために大量のアルコール溶媒の使用を必要とする。形成した生成物は、ゲル粘稠度を示し、固体のろ過及び乾燥を行うかなり面倒な工程を必要とし、スケールアップのためには手順が実用的でないものになる。 Minodronic acid has limited solubility in many organic solvents and water, therefore purification is often based on precipitation of the sodium salt of minodronic acid followed by reacidification. However, this procedure requires the use of concentrated NaOH to dissolve the minodronic acid and a large amount of alcohol solvent to precipitate the minodronate. The product formed exhibits gel consistency and requires a fairly tedious process of solid filtration and drying, making the procedure impractical for scale-up.
ミノドロン酸は、かなり複雑な多形挙動を有することが公知である。通常、医薬調製において利用される最も好ましい形態は、一水和物形態である。Ｄ及びＥと表記された既知の２種の一水和物形態は、同じＸＲＰＤパターンを有するが、異なる脱水温度を有する。結晶構造が類似しているため、単一の純粋な一水和物結晶形を得ることは、特に形態Ｅの場合は非常に困難である。 Minodronic acid is known to have a rather complex polymorphic behavior. Usually, the most preferred form utilized in pharmaceutical preparation is the monohydrate form. The two known monohydrate forms designated D and E have the same XRPD pattern, but different dehydration temperatures. Due to the similar crystal structures, it is very difficult to obtain a single pure monohydrate crystalline form, especially for Form E.
容易に得られ、必要な化学的特性及び物理的特性を有するミノドロン酸の新たな結晶形を利用可能にすることに強い関心が寄せられている。 There is great interest in making available new crystalline forms of minodronic acid that are easily obtained and have the required chemical and physical properties.
ここで、本発明者らは、形態Ｘ及び形態Ｙと呼ばれるミノドロン酸の新たな２種の結晶形を報告する。 Here we report two new crystalline forms of minodronic acid, designated Form X and Form Y.
したがって、本発明は、適切な溶媒からの結晶化又は再結晶を含む、前記形態の調製のための方法も対象とする。 Therefore, the present invention is also directed to a process for the preparation of said form, which comprises crystallization or recrystallization from a suitable solvent.
本発明は、本明細書において記載されたミノドロン酸形態Ｘ又は形態Ｙを含む医薬組成物、及び医薬としての当該医薬組成物の使用を更に対象とする。 The present invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising the minodronic acid Form X or Form Y described herein and the use of such pharmaceutical compositions as a medicament.
下記に提供されるミノドロン酸形態Ｘ及び形態Ｙの物理化学的特性を参照すると、本発明をより完全に理解することができる。 The invention can be more fully understood with reference to the physicochemical properties of minodronic acid Form X and Form Y provided below.
そうでないと規定されていない限り、本明細書において使用されているすべての専門用語及び科学用語は、本主題が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。 Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this subject matter belongs.
Ｘ線粉末回折の主要なピーク、ＦＴ−ＩＲスペクトルの主要なバンド及び特性、熱重量分析が、提供される。 The main peaks of X-ray powder diffraction, the main bands and characteristics of the FT-IR spectrum, thermogravimetric analysis are provided.
Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌという機器を使用して、Ｋα１線を用いる単一の走査によって得られた。回折図形は、反射モードにおいて、３〜４０°２θまでの範囲で測定される。 X-ray powder diffractograms (XRPD) were obtained by a single scan with Kα1 radiation using the X'Pert PRO PANalytical instrument. The diffraction pattern is measured in the reflection mode in the range of 3 to 40°2θ.
ＦＴ−ＩＲスペクトル（フーリエ変換赤外分光法）は、ＫＢｒスプリッタ及びＤＴＧＳ ＫＢｒ検出器を備えたＡＴＲモジュール型機器であるＮｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５０によって記録された。スペクトルは、４ｃｍ−１の分解能における３２回の走査によって取得された。 FT-IR spectra (Fourier transform infrared spectroscopy) were recorded by a Nicolet iS50, an ATR modular instrument equipped with a KBr splitter and a DTGS KBr detector. Spectra were acquired by 32 scans at a resolution of 4 cm- 1 .
ＤＳＣ分析は、示差走査熱量計ＤＳＣ１ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏを使用して実施された。試料は、−２５〜２００℃までの温度範囲において、１０Ｋ／分の加熱速度で加熱された。 DSC analysis was performed using a differential scanning calorimeter DSC1 Mettler Toledo. The sample was heated at a heating rate of 10 K/min in the temperature range of −25 to 200° C.
サーモグラムは、ＴＧＡ／ＤＳＣ１ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ熱天秤を使用して得られた。試料は、１０Ｋ／分において、２５℃から４５０℃まで加熱された。 Thermograms were obtained using a TGA/DSC1 Mettler Toledo thermobalance. The sample was heated from 25°C to 450°C at 10 K/min.
本明細書において使用されているとき、「多形」は、ある化合物が、２種以上の別個の結晶種に結晶化できることである。多形体（又は結晶変態）は、同一の化学的構造を有するが、大きく異なる物理化学的特性を有する。 As used herein, “polymorph” is the ability of a compound to crystallize into two or more distinct crystalline species. Polymorphs (or crystal modifications) have the same chemical structure but very different physicochemical properties.
本明細書において使用されているとき、「熱力学的に安定な」という用語は、長期の条件下（２５℃、６０％相対湿度）における貯蔵中において、医薬として許容される期間（少なくとも３か月、好ましくは６か月、より好ましくは１年）にわたって、別の多形形態に実質的に変化しない、多形形態を呼ぶ。 As used herein, the term "thermodynamically stable" refers to a pharmaceutically acceptable period (at least 3 or more) during storage under prolonged conditions (25°C, 60% relative humidity). A polymorphic form that does not substantially change to another polymorphic form over a month, preferably 6 months, more preferably 1 year).
本明細書において使用されているとき、「高いレベルの化学的純度」という用語は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等、このような純度を査定するために当業者によって使用される標準的な分析法によって測定したとき、容易に検出できる不純物の総量が５％未満、有利には２．５％未満、好ましくは１．０未満、より好ましくは０．５％未満である、多形体を指す。 As used herein, the term "high level of chemical purity" refers to those skilled in the art to assess such purity, such as thin layer chromatography (TLC) or high performance liquid chromatography (HPLC). The total amount of easily detectable impurities is less than 5%, advantageously less than 2.5%, preferably less than 1.0, more preferably less than 0.5% as determined by standard analytical methods used by Is a polymorph.
驚くべきことに、高いレベルの化学的純度でミノドロン酸を効率的に製造することができる精製手順が、ここで記載される。 Surprisingly, a purification procedure that can efficiently produce minodronic acid with high levels of chemical purity is described here.
この目的のために、技術水準において公知の手順に従って合成されたミノドロン酸を、６Ｍ ＨＣｌ中に溶解する。ｐＨ１に至るまでＮａＯＨを加えると、生成物が沈殿し、簡便なろ過によって収集することが可能になり、ＮａＯＨの非存在下で必要とされる蒸留のような、大量の水を蒸留する必要性がなくなる。 To this end, minodronic acid, synthesized according to procedures known in the state of the art, is dissolved in 6M HCl. The addition of NaOH up to pH 1 causes the product to precipitate and can be collected by convenient filtration, necessitating the distillation of large amounts of water, such as the distillation required in the absence of NaOH. Disappears.
更に、上記工程において得られた固体を、熱い６Ｍ ＨＣｌ中に再溶解し、メタノールによって沈殿させると、ナトリウム塩に実施されるろ過及び乾燥よりも容易な固体のろ過及び乾燥が可能になる。 Furthermore, redissolving the solid obtained in the above step in hot 6M HCl and precipitating with methanol allows for easier filtration and drying of the solid than the filtration and drying performed on the sodium salt.
最後に、有機塩基の添加により、驚くべきことに、ミノドロン酸を水に容易に溶解できるようになることが、ここで実証されている。特に、２当量のジエチルアミンの使用により、室温でミノドロン酸を溶解することができた。次いで、生成物を、１Ｍ ＨＣｌの添加によって遊離酸として再沈殿させ、ＨＰＬＣ純度が９９．５％より高い生成物を得ることができる。 Finally, it has now been demonstrated that the addition of an organic base surprisingly allows the minodronic acid to be readily dissolved in water. In particular, the use of 2 equivalents of diethylamine made it possible to dissolve minodronic acid at room temperature. The product can then be reprecipitated as the free acid by the addition of 1M HCl to give a product with HPLC purity greater than 99.5%.
驚くべきことに、興味深い化学的物理的特性を有するミノドロン酸形態Ｘ及び形態Ｙという新規な２種の結晶形が、ここで記載される。 Surprisingly, two new crystalline forms of minodronic acid Form X and Form Y with interesting chemico-physical properties are described here.
本発明のミノドロン酸形態Ｘは、熱力学的に安定な非吸湿性の結晶形であり、高いレベルの化学的純度及び医薬組成物の調製のための良好な取扱い特性を特徴とする。ミノドロン酸形態Ｘは、ＨＣｌ １Ｍ中に溶解したミノドロン酸の沸騰溶液を迅速に０℃に冷却することによって得られる。好ましくは、前記溶液の濃度は、約２５ｍｇ／ｍｌである。白色沈殿物が数分で形成されたら、この白色沈殿物を０℃で約１２時間スラリー化する。次いで、生成物を真空下で回収し、中性ｐＨになるまで水によって洗浄し、メタノールによって洗浄する。５０℃で２４時間乾燥させた後には、約９６％の収率で高いレベルの化学的純度（９９．５％超）を有する固体が回収される。 Minodronic acid Form X of the present invention is a thermodynamically stable, non-hygroscopic crystalline form, characterized by high levels of chemical purity and good handling properties for the preparation of pharmaceutical compositions. Minodronic acid Form X is obtained by rapidly cooling a boiling solution of minodronic acid dissolved in HCl 1M to 0°C. Preferably, the concentration of the solution is about 25 mg/ml. Once a white precipitate has formed in a few minutes, it is slurried at 0° C. for about 12 hours. The product is then collected under vacuum, washed with water until neutral pH and washed with methanol. After drying for 24 hours at 50° C., solids with a high level of chemical purity (greater than 99.5%) are recovered with a yield of about 96%.
新たな結晶形Ｘは、図１に示されたＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。主要なピークは２θ±０．３度で、９．１、１０．２、１５．５、１６．５、１８．７、２５．８である。下記の表１は、スペクトルの顕著なピークを示している。
粉砕された試料の安定性は、試料の回折パターンを標準用の基準品の回折パターン（粉砕前のミノドロン酸形態Ｘ）と比較して測定された。得られた試料は、図２に報告されているように、ミノドロン酸形態Ｘと同じ回折パターンを示していた（形態Ｘという線に対する形態Ｘ−粉砕という線）。 The stability of the milled sample was measured by comparing the diffraction pattern of the sample with that of a reference standard (minodronic acid Form X prior to milling). The resulting sample displayed the same diffraction pattern as minodronic acid Form X, as reported in Figure 2 (Form X-line vs. Line Milling).
安定性は、混練後に確認されている。混練後に得られた試料（図３、形態Ｘ−混練という線）は、混練前のミノドロン酸形態Ｘと同じ回折パターンを示した。 Stability has been confirmed after kneading. The sample obtained after kneading (Figure 3, Form X-line labeled kneading) showed the same diffraction pattern as Minodronic acid Form X before kneading.
ＦＴ−ＩＲ分析は、図４に示されたスペクトルを示している。前記ＦＴ−ＩＲスペクトルは、下記の表２に示されたピークを特徴とする。
図５に示されたＤＳＣ分析は、８０〜１３０℃の間の脱水工程（開始８９．３４℃）並びに２１０℃より後の溶融及び分解（開始２３３．３８℃）に対応する、２回の吸熱事象を強調している。 The DSC analysis shown in FIG. 5 shows two endotherms corresponding to a dehydration step between 80 and 130° C. (starting 89.34° C.) and melting and decomposition after 210° C. (starting 233.38° C.) It highlights the event.
図６に示されたサーモグラムは、約８０℃から１４０℃まで遷移したときの、９．３８％ｗ／ｗの重量減少を強調している。試料は、水を失っており、二水和物形態が示唆されている可能性がある。これに続く３．５％ｗ／ｗの減少は、２２０℃より後の分解事象によるものである。図７に報告された溶融分析は、８０〜１４０℃の間で観察された重量減少が、分解事象に起因するものではないことを確認している。溶融及び分解は、約２５０℃より後に同時に起きており、２５０．４℃以上で撮影された写真を参照されたい。 The thermogram shown in Figure 6 highlights a 9.38% w/w weight loss when transitioning from about 80°C to 140°C. The sample is deprived of water and may indicate a dihydrate form. The subsequent decrease of 3.5% w/w is due to decomposition events after 220°C. The melt analysis reported in FIG. 7 confirms that the weight loss observed between 80 and 140° C. is not due to a decomposition event. Melting and decomposition occurred simultaneously after about 250°C, see photographs taken above 250.4°C.
速度論的水分収着の結果が図８に報告されており、灰色線は、時間を関数とする質量変化の百分率をトレースしており、一方で黒色線は、時間を関数とする相対湿度の変化をトレースしている。図９に報告された等温線において、菱形付きの線は、第１の収着段階を描写しており、正方形付きの黒色線は、第１の脱着段階を描写しており、三角形付きの灰色線は、第２の収着段階を描写しており、正方形付きの灰色線は、第２の脱着段階を描写している。
分析された試料は、疎水挙動を示している。収着／脱着の各サイクルにおいて、重量変化は０．１％を下回るように維持され、この値は一般的に非吸湿性化合物に起因し得るものである。
The results of kinetic moisture sorption are reported in Figure 8, the gray line tracing the percentage of mass change as a function of time, while the black line shows the relative humidity as a function of time. The change is being traced. In the isotherm reported in FIG. 9, the rhombic line depicts the first sorption step, the black line with squares depicts the first desorption step, the gray with triangles. The line depicts the second sorption stage and the gray line with squares depicts the second desorption stage.
The analyzed sample shows a hydrophobic behavior. During each sorption/desorption cycle, the weight change is kept below 0.1%, which can generally be attributed to non-hygroscopic compounds.
水を用いる簡易分析により、８０〜１４０℃の間の重量減少は、脱水工程に起因することが確認された。登録された量はＴＧＡによって観察された量と一致しており、図１０に報告されているように、二水和物ミノドロン酸形態を確認している。 A simple analysis using water confirmed that the weight loss between 80 and 140°C was due to the dehydration process. The amount registered is consistent with the amount observed by TGA, confirming the dihydrate minodronic acid form, as reported in FIG.
ここで記載されたミノドロン酸形態Ｘは、ストレス条件に曝露された場合にも安定である。ミノドロン酸形態Ｘは、４０℃及び７５％ＲＨにおいて７日間の曝露によって試験された。１日後、３日後及び７日後に記録された試料のＸＲＰＤパターンが、図１１に報告されており、結晶形が変化しなかったことを実証している。ここで主張されたミノドロン酸形態Ｘは、熱力学的に安定である。 The minodronic acid Form X described herein is stable when exposed to stress conditions. Minodronic acid Form X was tested by exposure at 40° C. and 75% RH for 7 days. The XRPD patterns of the samples recorded after 1, 3 and 7 days are reported in Figure 11, demonstrating that the crystalline form was unchanged. The claimed minodronic acid Form X is thermodynamically stable.
図１２に報告されたＨＰＬＣ純度プロファイルは、９９．９７％超の高いレベルの化学的純度を有するミノドロン酸形態Ｘを単離できることを実証している。 The HPLC purity profile reported in FIG. 12 demonstrates that minodronic acid Form X can be isolated with high levels of chemical purity above 99.97%.
驚くべきことに、上記ミノドロン酸形態Ｘを真空下において８０℃で２４時間乾燥させることによって、興味深い特徴を示すミノドロン酸形態Ｙである新たな多形体が得られた。 Surprisingly, by drying the minodronic acid Form X under vacuum at 80° C. for 24 hours, a new polymorph, minodronic acid Form Y, with interesting characteristics was obtained.
新たな結晶形Ｙは、図１３に示されたＸＲＰＤスペクトルを特徴とする。主要なピークは２θ±０．３度で、９．５、１０．７、１３．９、１９．１、１９．７８、１９．８５である。下記の表３は、スペクトルの顕著なピークを示している。
粉砕された試料の安定性は、試料の回折パターンを標準用の基準品の回折パターンと比較して測定された。得られた試料は、図１４に報告されているように、ミノドロン酸形態Ｙと同じ回折パターンを示していたが、結晶性の度合いが低下している（形態Ｙという線に対する形態Ｙ−粉砕という線）。 The stability of the ground sample was measured by comparing the diffraction pattern of the sample with that of a reference standard. The resulting sample showed the same diffraction pattern as minodronic acid Form Y, as reported in Figure 14, but with a reduced degree of crystallinity (Form Y-milled against line of Form Y-milled. line).
興味深いことに、本発明のミノドロン酸形態Ｙを混練した後には、図１５において強調されているように、結晶形Ｘへの完全な変換が起きる。混練後に得られた試料（形態Ｙ−混練という線）は、ミノドロン酸形態Ｘ（形態Ｘという線）と同じ回折パターンを示していた。 Interestingly, after kneading the minodronic acid Form Y of the invention, complete conversion to crystalline Form X occurs, as highlighted in FIG. The sample obtained after kneading (Form Y-line labeled Kneading) showed the same diffraction pattern as minodronic acid Form X (line labeled Form X).
ＦＴ−ＩＲ分析は、図１６に示されたスペクトルを示している。前記ＦＴ−ＩＲスペクトルは、下記の表４に示されたピークを特徴とする。
図１７に示されたミノドロン酸形態ＹのＤＳＣ分析は、試料の溶融及び分解（開始２３８．９８℃）に対応する約２４５℃における単一の事象を伴う、線形プロファイルを示している。 The DSC analysis of minodronic acid Form Y shown in FIG. 17 shows a linear profile with a single event at about 245° C. corresponding to sample melting and decomposition (onset 238.98° C.).
図１８に示されたミノドロン酸形態Ｙのサーモグラムは、約１４０℃から約２２０℃まで遷移したときの、１．６５％ｗ／ｗの重量減少を強調している。これに続く４．２７％ｗ／ｗの減少は、２２０℃より後の分解事象によるものである。図１９に報告された溶融分析は、１４０〜２２０℃の間で観察された重量減少が、分解事象に起因するものではないことを確認している。溶融及び分解は、約２４０℃より後に同時に起きたが、２４０．０℃以上で撮影された写真を参照されたい。 The thermogram of minodronic acid Form Y shown in Figure 18 highlights a 1.65% w/w weight loss when transitioning from about 140°C to about 220°C. The subsequent decrease of 4.27% w/w is due to decomposition events after 220°C. The melt analysis reported in FIG. 19 confirms that the weight loss observed between 140 and 220° C. is not due to a decomposition event. Melting and decomposition occurred simultaneously after about 240°C, see photos taken above 240.0°C.
速度論的水分収着の結果が図２０に報告されており、灰色線は、時間を関数とする質量変化の百分率をトレースしており、一方で黒色線は、時間を関数とする相対湿度の変化をトレースしている。図２１に報告されている等温線において、菱形付きの線は、第１の収着段階を描写しており、正方形付きの黒色線は、第１の脱着段階を描写しており、三角形の灰色線は、第２の収着段階を描写しており、正方形付きの灰色線は、第２の脱着段階を描写している。
分析された試料は、わずかに吸湿挙動を示している。第１の収着サイクルにおいて、約１％の水が吸着された。次の脱着工程において、約１．５％ｗ／ｗの水が失われ、出発物質より少ない量の水を有するミノドロン酸形態が得られた。
収着／脱着の第２のサイクルにおいて、約７５％の湿度において、結晶性構造が崩壊して、無水形態を生じさせた。
分析の最後に回収された試料をＸＲＰＤによって分析すると、ＥＰ０６４７６４９Ｂ１において無水形態として特許請求されたミノドロン酸形態Ｆと同様の回折図形が登録された。灰色線が比較用の形態Ｆを表している図２２を参照されたい。
The kinetic moisture sorption results are reported in Figure 20, with the gray line tracing the percentage mass change as a function of time, while the black line shows the relative humidity as a function of time. The change is being traced. In the isotherm reported in FIG. 21, the rhombic lines depict the first sorption stage, the black lines with squares depict the first desorption stage, the triangular gray. The line depicts the second sorption stage and the gray line with squares depicts the second desorption stage.
The analyzed samples show a slight hygroscopic behavior. In the first sorption cycle, about 1% water was adsorbed. In the next desorption step, about 1.5% w/w of water was lost resulting in the minodronic acid form with less water than the starting material.
In the second cycle of sorption/desorption, at about 75% humidity, the crystalline structure collapsed giving rise to the anhydrous form.
The sample collected at the end of the analysis was analyzed by XRPD and registered a diffraction pattern similar to minodronic acid Form F, which was claimed as the anhydrous form in EP 0647649B1. See Figure 22, where the gray line represents comparative Form F.
水を用いる簡易分析は、１４０〜２２０℃の間の重量減少が、脱水工程に起因することを確認した。登録された量は、重量分析によって登録された量よりわずかに多い。一般に、より確度の高い分析はＴＧＡであり、水を用いる簡易分析は、失われた溶媒が水であることを確認するために実施された。 A simple analysis using water confirmed that the weight loss between 140 and 220°C was due to the dehydration process. The amount registered is slightly higher than the amount registered by gravimetric analysis. In general, the more accurate assay was TGA and a simple assay with water was performed to confirm that the solvent lost was water.
ミノドロン酸形態Ｙは、４０℃及び７５％ＲＨにおいて７日間の曝露によって試験された。１日後、３日後及び７日後に記録された試料のＸＲＰＤパターンが、図２４に報告されており、１日後にはすでに、ＥＰ０６４７６４９Ｂ１において特許請求された無水形態Ｆへの完全な変換が起きることを実証している。 Minodronic acid Form Y was tested by exposure at 40° C. and 75% RH for 7 days. The XRPD pattern of the sample recorded after 1, 3 and 7 days is reported in FIG. 24 and after 1 day already complete conversion to anhydrous form F claimed in EP 0647649B1 occurs. Have demonstrated.
新たな結晶形Ｙの完全性及び高いレベルの化学的純度は、図２３に報告されているＨＰＬＣ分析によって確認された。９９．８％超という高いレベルの化学的純度のミノドロン酸形態Ｙを単離することができる。 The integrity of new crystal form Y and the high level of chemical purity were confirmed by the HPLC analysis reported in FIG. Minodronic acid Form Y can be isolated with high levels of chemical purity above 99.8%.
本発明の多形体の溶解度は、速度論的条件及び熱力学的条件下において、異なる３種のバッファー媒体（ｐＨ４．５、６．８及び７．４）中で調査された。データは、下記の実験の部において報告されている。試験されたすべてのバッファーにおいて、結晶形Ｘは、速度論的条件下でより可溶なものとなっており、溶解速度が、技術水準による形態Ｅ及び形態Ｄより２倍又は３倍高い。 The solubility of the polymorphs of the invention was investigated in three different buffer media (pH 4.5, 6.8 and 7.4) under kinetic and thermodynamic conditions. The data is reported in the experimental section below. In all the buffers tested, crystalline form X is more soluble under kinetic conditions and the dissolution rate is 2 or 3 times higher than state of the art forms E and D.
ここで記載されたミノドロン酸の結晶形は、医薬組成物中に利用することができる。前記結晶形を含む医薬組成物は、添加剤を含有してもよい。本発明による医薬製剤の調製のために、任意の従来の技法を使用することができる。 The crystalline forms of minodronic acid described herein can be utilized in pharmaceutical compositions. The pharmaceutical composition containing the crystalline form may contain additives. Any conventional technique may be used for the preparation of the pharmaceutical formulation according to the invention.
（例１）
ミノドロン酸の合成
１２．３ｇのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル酢酸塩酸塩、１２．０７ｇのＨ３ＰＯ３及び８２ｍＬのクロロベンゼンを、機械式撹拌棒及びＮａＯＨトラップに接続された凝縮器を備えたジャケット付き２５０ｍＬ反応器に加えた。反応混合物を３０分間１１０℃に加熱し、次いで、３０分で８０℃に冷却した。３０．７９ｇのＰＣｌ３を加え、溶液を１５分間８０℃に保ち、次いで、３０分で１１０℃に加熱した。反応混合物をこの温度で８時間撹拌し（９０〜１２０ｒｐｍ）、次いで、３０分で２５℃に冷却し、撹拌しながらこの温度で終夜放置した。クロロベンゼンを、ぜん動ポンプを使用して除去し、残留物を２００ｍＬの６Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、溶液を１１０℃で２時間加熱した。オレンジ色溶液を、１．２ｇの活性炭素（ＤＡＲＣＯ １００メッシュ）が入った三角フラスコに注ぎ込み、４０分間撹拌しながら室温に冷却した。溶液をろ紙によってろ過し、固体残留物を２０ｍｌの６Ｍ ＨＣｌによって洗浄した。溶液をジャケット付き反応器に注ぎ込み、２５〜３０℃で撹拌した。ｐＨ１になるまでＮａＯＨの３０％水溶液を滴下した。この条件下において、固体の沈殿が起き、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を真空ろ過によって収集し、次いで、水（２×２５ｍＬ）及びメタノール（２×２５ｍＬ）によって洗浄した。淡黄色固体を５０℃で４時間乾燥させ、１１．８５ｇの式（Ｉ）のミノドロン酸を得たが、このミノドロン酸は、９８．５％のＨＰＬＣ純度を示した。
固体を三角フラスコ内に移し、４７．４ｍＬのＨＣｌ ６Ｍを加えた。固体の完全な溶解が起きるまで懸濁液を１００℃で撹拌し、次いで、３３２ｍＬのメタノールを一まとめにして加えた。スラリーを室温で冷却し、次いで、この温度で３時間撹拌した。沈殿物を真空ろ過によって収集し、次いで、洗浄溶媒のｐＨが中性になるまで水によって洗浄した。白色固体を５０℃で４時間乾燥させ、１０．２０ｇの生成物を得たが、この生成物は、９９．４０％のＨＰＬＣ純度を示した（図２６）。
(Example 1)
Synthesis of minodronic acid
12.3g of imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl acetate hydrochloride, chlorobenzene H 3 PO 3 and 82mL of 12.07 g, with a condenser connected to a mechanical stirrer and a NaOH trap Was added to the jacketed 250 mL reactor. The reaction mixture was heated to 110° C. for 30 minutes and then cooled to 80° C. in 30 minutes. 30.79 g of PCl 3 was added and the solution was kept at 80°C for 15 minutes and then heated to 110°C for 30 minutes. The reaction mixture was stirred at this temperature for 8 hours (90-120 rpm), then cooled to 25° C. in 30 minutes and left at this temperature with stirring overnight. Chlorobenzene was removed using a peristaltic pump, the residue was dissolved in 200 mL 6M HCl and the solution was heated at 110° C. for 2 hours. The orange solution was poured into an Erlenmeyer flask containing 1.2 g of activated carbon (DARCO 100 mesh) and cooled to room temperature with stirring for 40 minutes. The solution was filtered through filter paper and the solid residue was washed with 20 ml 6M HCl. The solution was poured into a jacketed reactor and stirred at 25-30°C. A 30% aqueous solution of NaOH was added dropwise until the pH reached 1. Under these conditions, solid precipitation occurred and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate was collected by vacuum filtration, then washed with water (2 x 25 mL) and methanol (2 x 25 mL). The pale yellow solid was dried at 50° C. for 4 hours to give 11.85 g of minodronic acid of formula (I), which minodronic acid showed a HPLC purity of 98.5%.
The solid was transferred into an Erlenmeyer flask and 47.4 mL of HCl 6M was added. The suspension was stirred at 100° C. until complete dissolution of solids occurred, then 332 mL of methanol was added in one portion. The slurry was cooled at room temperature and then stirred at this temperature for 3 hours. The precipitate was collected by vacuum filtration and then washed with water until the wash solvent pH was neutral. The white solid was dried at 50° C. for 4 hours to give 10.20 g of product, which showed an HPLC purity of 99.40% (FIG. 26).
（例２）
ミノドロン酸の精製
例１の最後に得られた固体をビーカー内に移し、２０４ｍＬの水を加えた。スラリーを室温で撹拌し、６．１２ｍｌのジエチルアミン（２当量）を加えた。溶液が透明な状態になるまで混合物を室温で撹拌し、次いで４０８ｍＬのＨＣｌ １Ｍを一まとめにして加え、溶液を室温で３時間撹拌した。ミノドロン酸が白色固体として沈殿したら、真空ろ過によって収集した。固体を、洗浄溶媒のｐＨが中性になるまで水によって洗浄し、次いで、メタノール（２×２５ｍＬ）によって洗浄した。白色固体を５０℃で４時間乾燥させ、９．７３ｇのミノドロン酸（９５．４％の収率）を得たが、このミノドロン酸は、９９．６４％のＨＰＬＣ純度を示した（図２８）。ＸＲＰＤ分析は、形態Ｘと表記された新規な結晶形の存在を示した（図２７）。
(Example 2)
Purification of Minodronic Acid The solid obtained at the end of Example 1 was transferred into a beaker and 204 mL of water was added. The slurry was stirred at room temperature and 6.12 ml diethylamine (2 eq) was added. The mixture was stirred at room temperature until the solution became clear, then 408 mL of HCl 1M was added in one portion and the solution was stirred at room temperature for 3 hours. Once the minodronic acid precipitated as a white solid, it was collected by vacuum filtration. The solid was washed with water until the wash solvent pH was neutral and then with methanol (2 x 25 mL). The white solid was dried at 50° C. for 4 hours to give 9.73 g of minodronic acid (95.4% yield), which showed 99.64% HPLC purity (FIG. 28). .. XRPD analysis showed the presence of a new crystalline form designated Form X (Figure 27).
（例３）
高いレベルの化学的純度を有するミノドロン酸形態Ｘの調製
３５．７ｇのミノドロン酸及び１２１ｍＬの水を、機械式撹拌棒を備えたジャケット付き２Ｌ反応器内に加えた。２０〜３０℃の間の温度を保ちながら、ｐＨ７．１〜７．２になるまでＮａＯＨの３０％水溶液を滴下した。９２９ｍＬのメタノールを、一まとめにして透明な溶液に加え、白色スラリーを室温で１５分撹拌した。白色固体を真空ろ過によって収集し、メタノールによって洗浄し、５０℃で２４時間乾燥させた。乾燥済み固体を、１８６ｍＬの脱イオン水と一緒にジャケット付き１Ｌ反応器内に加えた。固体の完全な溶解が起きるまで混合物を８０℃で加熱し、次いで、１３９ｍＬのＨＣｌ（８％水溶液）を加えた。溶液を１時間で１３℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した（１２０ｒｐｍ）。固体を真空ろ過によって収集し、洗浄溶媒のｐＨが中性になるまで水によって洗浄し、次いで、メタノールによって洗浄した。白色固体を５０℃で４時間乾燥させ、９９．８５％のＨＰＬＣ純度を有する３５．３１ｇのミノドロン酸を得た。
固体（３５．３１ｇ）を、撹拌子を備えた２Ｌビーカー内に移し、１４１ｍＬの６Ｍ ＨＣｌを加えた。固体の完全な溶解が起きるまで混合物を１００℃で加熱した。９８８ｍＬのメタノールを一まとめにして加え、スラリーを室温に冷却し、この温度で３時間撹拌した。固体を真空下でろ過し、洗浄溶媒のｐＨが中性になるまで水によって洗浄し、次いで、メタノールによって洗浄した。白色固体を５０℃で４時間乾燥させ、９９．９３％のＨＰＬＣ純度を有する３０．３６ｇのミノドロン酸を得た。
固体（３０．３６ｇ）を、凝縮器及び機械式撹拌棒を備えたジャケット付き１Ｌ反応器内に移した。５６０ｍＬの水を加え、混合物を８０℃で３０分加熱した。熱い溶液を真空下でろ過し、固体をメタノールによって洗浄し、真空下で１時間乾燥させ、９９．９５％のＨＰＬＣ純度を有する２９．４５ｇのミノドロン酸を得た。
固体（２９．４５ｇ）を、凝縮器及び機械式撹拌棒を備えたジャケット付き３Ｌ反応器内に移した。１．０９Ｌの１Ｍ ＨＣｌを加え、固体の完全な溶解が起きるまで混合物を１１０℃で加熱した。あらかじめ０℃に冷却された別のジャケット付き反応器内に直接入るように、熱い溶液を綿パッドに通してろ過した。溶液を０℃で終夜撹拌し（１１０ｒｐｍ）、次いで、真空下でろ過した。洗浄溶媒のｐＨが中性になるまで固体を水によって洗浄した、次いで、メタノールによって洗浄した。白色固体を５０℃で終夜乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９．９７％の２８．２７ｇのミノドロン酸形態Ｘ（９６％の収率）を得た。
(Example 3)
Preparation of Minodronic Acid Form X with High Level of Chemical Purity 35.7 g of minodronic acid and 121 mL of water were added into a jacketed 2 L reactor equipped with a mechanical stir bar. While maintaining the temperature between 20 and 30° C., a 30% aqueous solution of NaOH was added dropwise until the pH reached 7.1 to 7.2. 929 mL of methanol was added all at once to the clear solution and the white slurry was stirred at room temperature for 15 minutes. The white solid was collected by vacuum filtration, washed with methanol and dried at 50° C. for 24 hours. The dried solid was added into a jacketed 1 L reactor along with 186 mL deionized water. The mixture was heated at 80° C. until complete dissolution of solids occurred, then 139 mL HCl (8% aqueous solution) was added. The solution was cooled to 13° C. in 1 hour and stirred at this temperature for 3 hours (120 rpm). The solid was collected by vacuum filtration, washed with water until the pH of the wash solvent was neutral, then with methanol. The white solid was dried at 50° C. for 4 hours to give 35.31 g of minodronic acid with an HPLC purity of 99.85%.
The solid (35.31 g) was transferred into a 2 L beaker equipped with a stir bar and 141 mL of 6M HCl was added. The mixture was heated at 100° C. until complete dissolution of solids occurred. 988 mL of methanol was added in one portion and the slurry was cooled to room temperature and stirred at this temperature for 3 hours. The solid was filtered under vacuum and washed with water until the pH of the wash solvent was neutral, then with methanol. The white solid was dried at 50° C. for 4 hours to give 30.36 g of minodronic acid with an HPLC purity of 99.93%.
The solid (30.36 g) was transferred into a jacketed 1 L reactor equipped with a condenser and mechanical stir bar. 560 mL of water was added and the mixture was heated at 80° C. for 30 minutes. The hot solution was filtered under vacuum, the solid washed with methanol and dried under vacuum for 1 hour to give 29.45 g of minodronic acid with an HPLC purity of 99.95%.
The solid (29.45g) was transferred into a jacketed 3L reactor equipped with a condenser and mechanical stir bar. 1.09 L of 1 M HCl was added and the mixture was heated at 110° C. until complete dissolution of solids occurred. The hot solution was filtered through a cotton pad so as to go directly into another jacketed reactor that had been pre-cooled to 0°C. The solution was stirred at 0° C. overnight (110 rpm) then filtered under vacuum. The solid was washed with water until the pH of the wash solvent was neutral, then with methanol. The white solid was dried at 50° C. overnight to give 28.27 g of minodronic acid Form X (96% yield) with 99.97% HPLC purity.
（例４）
ミノドロン酸形態Ｘの脱水
１ｇの結晶形Ｘを、真空下において８０℃で終夜乾燥させた。得られた固体をＸＲＰＤによって分析すると、新たな結晶形が確認された。新たな形態は、結晶形Ｙと表記された。
(Example 4)
Dehydration of Minodronic Acid Form X 1 g of crystalline Form X was dried under vacuum at 80° C. overnight. Analysis of the resulting solid by XRPD confirmed a new crystalline form. The new form was designated as crystalline form Y.
（例５）
速度論的溶解及び熱力学的溶解
ミノドロン酸の新たな多形体（形態Ｘ及びＹ）並びに公知の多形体である形態Ｅ及びＤの溶解度を、速度論的条件及び熱力学的条件下において、相異なる３種のバッファー媒体（ｐＨ４．５、６．８及び７．４）について調査した。ＨＰＬＣ法は、合成されたミノドロン酸の新たな多形体の溶解度を評価するために最適化した。
検討の目的は、市販のＡＰＩの結晶形に比較して、新たな結晶形の溶解能力を評価することであった。
錠剤は、５０ｍｇのミノドロン酸形態Ｘ、Ｙ並びに基準用の対照であるＥ及びＤを、５０ｍｇのミクロセルロースと混合することによって調製された。試験されたすべてのバッファーにおいて、結晶形Ｘは、速度論的条件下においてより可溶なものとなっており、溶解速度が、標準物質として考えられる形態Ｅ／Ｄより２倍又は３倍高かった。分析の３０分後の最終的なミノドロン酸の濃度は、すべての多形体において同等であったが、７００μｇ／ｍｌ、１０００μｇ／ｍｌ及び９００μｇ／ｍｌの値が、それぞれｐＨ４．５、６．８及び７．４において外挿された。
分析の最初の数分における多形体の間の主要な差異は、結晶形Ｘが並外れた溶解度を示すことであった。
ＨＰＬＣ法：
機器：１２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ ＡＧＩＬＥＮＴ
Ｇ４２２０Ｂ−１２９０ ＢｉｎＰｕｍｐＶＬ
Ｇ４２２６Ａ−１２９０ Ｓａｍｐｌｅｒ
Ｇ１３１６Ａ−１２６０ ＴＣＣ
Ｇ１３１４Ｆ−１２６０ ＶＷＤ
カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）５．０μｍ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｓ
カラム温度：３５±０．３℃
移動相：イオン対溶液（２６．３ｇのリン酸水素二ナトリウム、３ｇのＥＤＴＡの二ナトリウム塩及び１．９ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを、適切な容器内に導入した。内容物を８００ｍＬの水中に溶解する。同じ容器内に２．０ｍＬの濃塩酸をピペットで移し、溶解し、よく混合する。溶液のｐＨを７．５に調節し、内容物を１０００ｍＬ測定シリンダーに移し、水によって９６０ｍＬに希釈する。内容物を適切な容器に移し、よく混合する。４０ｍＬのメタノールを同じ容器内に加え、よく混合して、前記イオン対溶液を得る）。
イソクラティック溶離：あり
流量：１ｍＬ／分
初期圧力：１８０ｂａｒ
流量増大：１００ｍＬ／ｍｉｎ２
流量減少：１００ｍＬ／ｍｉｎ２
Ｊｅｔ Ｗｅａｖｅｒ：Ｖ１００ミキサー
検出器波長：２８０ｎｍ
ピーク幅：＞０．００３１分（０．６３秒 応答時間）（８０Ｈｚ）
注入量：１０μｌ
ニードル洗浄＋注入：３．０秒
分析停止：３０分
保持時間：ミノドロン酸を対象にして４．４５分
希釈剤：移動相と同じ
較正曲線と、較正曲線のための標準溶液
基準用の標準物質の溶液：厳密に秤量された２５．５２ｍｇのミノドロン酸（９９．９５％の純度）を、２５ｍＬメスフラスコ内に導入した。固体を４０ｍＬの希釈剤中に溶解し、完全な溶解が達成されるまで混合物を超音波処理した。溶液を（恒温浴を使用して）室温に維持し、希釈剤によってある体積にした（標準溶液濃度 ミノドロン酸１ｍＬ当たり１．０２０８ｍｇ、標準溶液ＳＳ０）。
５ｍＬの標準溶液を１０ｍＬメスフラスコ内に移し、ある体積になるまで希釈剤溶液によって希釈した（ＳＳ１、ミノドロン酸１ｍＬ当たり０．５１０ｍｇ）。
４ｍＬの標準溶液を１０ｍＬメスフラスコ内に移し、ある体積になるまで希釈剤溶液によって希釈した（ＳＳ２、ミノドロン酸１ｍＬ当たり０．４０８３２ｍｇ）
２．５ｍＬの標準溶液を１０ｍＬメスフラスコ内に移し、ある体積になるまで希釈剤溶液によって希釈した（ＳＳ３、ミノドロン酸１ｍＬ当たり０．２５５２ｍｇ）
１ｍＬの標準溶液を１０ｍＬメスフラスコ内に移し、ある体積になるまで希釈剤溶液によって希釈した（ＳＳ４、ミノドロン酸１ｍＬ当たり０．１０２０８ｍｇ）
較正曲線のためのＨＰＬＣ法
各標準試料を、最適化されたクロマトグラフィー条件によって３回分析した。
生成物のピークを積分し、平均を計算した。結果を表５に報告する。
較正曲線及び実験結果を内挿するために使用された関連式は、図２９に報告されている。
速度論的溶解を、異なる３種の媒体、すなわち、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８及びｐＨ７．４のリン酸バッファー中で実施した。
溶解試験は、特許ＥＰ０６４７６４９Ｂ１に従って調製された各ミノドロン酸形態Ｄ及びＥ、並びに、錠剤に製剤化された形態Ｘ及び形態Ｙと表記されている合成による新たな多形体を対象にして実施された。
収集された値は、下記の図３１〜図３６に内挿してプロットされており、多形体Ｘ及びＹの溶解のデータから外挿された値をミノドロン酸形態Ｄ又はＥのデータと比較した。
新たな多形体形態Ｘは、最良の溶解プロファイルを示していた。より高い濃度のＡＰＩが、溶解分析の最初の部分において達成されており、この高い濃度は、実験中維持された（図３０、薄い灰色カラム）。
溶解速度は、分析の最初の５分における各形態に関して外挿された（図３１）。
同じ実験をｐＨ６．８（図３２、図３３）及びｐＨ７．４（図３４、図３５）において繰り返し、形態Ｘに関する最良の結果を確認した。
熱力学的溶解度試験を、速度論的溶解試験に供された同じ結晶形に実施した。
５０ｍｇの各結晶形を紛体として、磁気撹拌子を備え付けたガラス管内に加え、２ｍＬのバッファーによって希釈した。
混合物を、磁気撹拌しながら（１００ｒｐｍ）３７℃で２４時間放置した。
実験は、ｐＨ４．５、ｐＨ６．８及びｐＨ７．４で実施された。
懸濁液を０．２０ミクロンフィルターによってろ過し、先に報告したＨＰＬＣ法によって分析し、結果を報告された較正曲線によって内挿した。
熱力学的溶液を２０倍に希釈して、較正曲線に含まれるデータを得る。
ミノドロン酸の溶解度は、ｐＨ７．４のときの方がｐＨ４．５及び６．８のときより高いことが明らかであり、これは、リン酸部分の存在によって妥当とすることができる。
ｐＨ４．５において、結晶形Ｘは、他の形態よりわずかに可溶である。特にＤ及びＥは、同等の溶解度を示したが、形態Ｙに関しては、わずかな低下が登録された（図３６）。
ｐＨ６．８において、約５．５ｍｇ／ｍＬの溶解度が想定される形態Ｄを除いて、すべての形態が、約７．５ｍｇ／ｍＬという類似した溶解度を示した（図３７）。
ｐＨ７．４において、ｐＨ４．５と同様の傾向が観察された。やはり、形態Ｘは、より可溶のもの（約１４．３ｍｇ／ｍＬ超）であるが、他の多形体に関しては、１３．２〜１４ｍｇ／ｍｌの間の良好な溶解度が計算された（図３８）。
熱力学的溶解度試験の後、粉体を回収し、ＸＲＰＤによって分析した。検討されたすべての結晶形において、形態Ｄ／ＥのＸＲＰＤを記録した。この結果は、分析された異なる多形体の熱力学的試験における最終的な値が類似していることを妥当にするものである（図３９〜図４１）。
(Example 5)
Kinetic and Thermodynamic Dissolution The solubility of the new polymorphs of minodronic acid (Forms X and Y) and the known polymorphs Form E and D were measured under kinetic and thermodynamic conditions. Three different buffer media (pH 4.5, 6.8 and 7.4) were investigated. The HPLC method was optimized to evaluate the solubility of the new polymorph of minodronic acid synthesized.
The purpose of the study was to evaluate the dissolution capacity of the new crystalline form compared to the commercially available crystalline form of API.
Tablets were prepared by mixing 50 mg of minodronic acid Form X, Y and the reference controls E and D with 50 mg of microcellulose. In all the buffers tested, crystalline Form X was more soluble under kinetic conditions and the dissolution rate was 2 or 3 times higher than that of Form E/D, which is considered a standard. .. The final concentrations of minodronic acid after 30 minutes of analysis were comparable for all polymorphs, but values of 700 μg/ml, 1000 μg/ml and 900 μg/ml were found to be pH 4.5, 6.8 and Extrapolated at 7.4.
The major difference between the polymorphs in the first few minutes of the analysis was that crystalline Form X exhibited exceptional solubility.
HPLC method:
Equipment: 1200 Infinity Series AGILENT
G4220B-1290 BinPumpVL
G4226A-1290 Sampler
G1316A-1260 TCC
G1314F-1260 VWD
Column: X-bridge C18 (250 mm×4.6 mm) 5.0 μm, Waters Corporations
Column temperature: 35±0.3℃
Mobile phase: Ion pair solution (26.3 g disodium hydrogen phosphate, 3 g EDTA disodium salt and 1.9 g tetrabutylammonium bromide were introduced into a suitable container. The contents were in 800 mL water. Dissolve. Pipet 2.0 mL concentrated hydrochloric acid into the same container, dissolve and mix well. Adjust the pH of the solution to 7.5, transfer the contents to a 1000 mL measuring cylinder and dilute to 960 mL with water. Transfer the contents to a suitable container and mix well. Add 40 mL of methanol into the same container and mix well to obtain the ion pair solution).
Isocratic elution: Yes Flow rate: 1 mL/min Initial pressure: 180 bar
Increased flow rate: 100 mL/min2
Flow rate reduction: 100mL/min2
Jet Weaver: V100 Mixer Detector Wavelength: 280nm
Peak width:> 0.0031 minutes (0.63 seconds response time) (80Hz)
Injection volume: 10 μl
Needle wash+injection: 3.0 seconds Stop analysis: 30 minutes Retention time: 4.45 minutes for minodronic acid Diluent: Same calibration curve as mobile phase and standards for standard solution standards for calibration curve Solution: A precisely weighed amount of 25.52 mg minodronic acid (99.95% pure) was introduced into a 25 mL volumetric flask. The solid was dissolved in 40 mL of diluent and the mixture was sonicated until complete dissolution was achieved. The solution was kept at room temperature (using a constant temperature bath) and brought to volume with diluent (standard solution concentration 1.0208 mg/mL minodronate, standard solution SSO).
5 mL of standard solution was transferred into a 10 mL volumetric flask and diluted to volume with diluent solution (SS1, 0.510 mg per mL of minodronic acid).
4 mL of the standard solution was transferred into a 10 mL volumetric flask and diluted to a certain volume with a diluent solution (SS2, 0.40832 mg per mL of minodronic acid).
2.5 mL standard solution was transferred into a 10 mL volumetric flask and diluted to volume with diluent solution (SS3, 0.2552 mg/mL minodronate).
1 mL of standard solution was transferred into a 10 mL volumetric flask and diluted to a certain volume with a diluent solution (SS4, 0.10208 mg/mL of minodronic acid).
HPLC Method for Calibration Curve Each standard was analyzed in triplicate with optimized chromatographic conditions.
The product peaks were integrated and the average calculated. The results are reported in Table 5.
The calibration curve and the relevant equation used to interpolate the experimental results are reported in FIG.
Kinetic lysis was carried out in three different media, phosphate buffer at pH 4.5, pH 6.8 and pH 7.4.
Dissolution studies were carried out on the respective minodronic acid forms D and E prepared according to the patent EP 0647649B1 and on the new polymorphs by synthesis designated as form X and form Y formulated in tablets.
The values collected are plotted interpolated in Figures 31-36 below, and the values extrapolated from the dissolution data for polymorphs X and Y were compared to the data for minodronic acid Form D or E.
The new polymorph Form X showed the best dissolution profile. Higher concentrations of API were achieved in the first part of the dissolution analysis and this high concentration was maintained during the experiment (Figure 30, light gray column).
The dissolution rate was extrapolated for each form in the first 5 minutes of analysis (Figure 31).
The same experiment was repeated at pH 6.8 (Figure 32, Figure 33) and pH 7.4 (Figure 34, Figure 35), confirming the best results for Form X.
Thermodynamic solubility tests were carried out on the same crystalline forms that were subjected to the kinetic dissolution tests.
50 mg of each crystal form was added as powder to a glass tube equipped with a magnetic stir bar and diluted with 2 mL of buffer.
The mixture was left at 37° C. for 24 hours with magnetic stirring (100 rpm).
The experiments were carried out at pH 4.5, pH 6.8 and pH 7.4.
The suspension was filtered through a 0.20 micron filter, analyzed by the HPLC method reported previously and the results interpolated by the calibration curve reported.
The thermodynamic solution is diluted 20 times to obtain the data contained in the calibration curve.
It is apparent that the solubility of minodronic acid is higher at pH 7.4 than at pH 4.5 and 6.8, which may be justified by the presence of the phosphate moiety.
At pH 4.5, crystalline form X is slightly more soluble than the other forms. In particular, D and E showed comparable solubilities, but for Form Y, a slight decrease was registered (Figure 36).
At pH 6.8, all forms showed similar solubilities of about 7.5 mg/mL, with the exception of Form D, which is expected to have a solubility of about 5.5 mg/mL (Figure 37).
At pH 7.4, the same tendency as at pH 4.5 was observed. Again, Form X is the more soluble one (greater than about 14.3 mg/mL), but for other polymorphs a good solubility between 13.2 and 14 mg/ml was calculated (Figure 38).
After the thermodynamic solubility test, the powder was collected and analyzed by XRPD. The XRPD of Form D/E was recorded in all crystal forms considered. This result validates that the final values in the thermodynamic tests of the different polymorphs analyzed are similar (FIGS. 39-41).
Claims (10)
を含む、ミノドロン酸を精製するための方法。 a) A method for purifying minodronic acid, which comprises the steps of adding NaOH to an acidic solution of minodronic acid until pH 1 to precipitate a solid that is minodronic acid and then drying.
を更に含む、請求項３に記載の方法。 b) Re-dissolving the step a) a solid obtained in in H Cl 6M, subsequently precipitated by methanol, further comprising the step of collecting the solid is minodronic acid, The method of claim 3.
ｄ） ミノドロン酸である固体を酸性化し、沈殿させる工程
を更に含む、請求項３又は４に記載の方法。 c) adding an organic base to the solid obtained in step a) or b),
The method according to claim 3 or 4, further comprising the step of d) acidifying and precipitating a solid that is minodronic acid.
ｂ） ＨＰＬＣ純度が９９．８５％のミノドロン酸である固体を収集する工程と、
ｃ） 工程ｂ）の固体をＨＣｌ ６Ｍ中に溶解し、メタノールによって沈殿させる工程と、
ｄ） ＨＰＬＣ純度が９９．９３％のミノドロン酸である固体を収集する工程と、
ｅ） 沸騰水によって洗浄し、１Ｍ ＨＣｌから結晶化させ、ＨＰＬＣ純度が９９．９７％のミノドロン酸形態Ｘを得る工程と
を含む、ＨＰＬＣ純度が９９．９７％のミノドロン酸形態Ｘを調製するための方法。 a) synthesizing the sodium salt of minodronic acid and re-acidifying,
b) collecting a solid of minodronic acid with an HPLC purity of 99.85%,
c) dissolving the solid of step b) in HCl 6M and precipitating with methanol,
d) collecting a solid with a 99.93% HPLC purity of minodronic acid;
e) washing with boiling water and crystallizing from 1M HCl to obtain minodronic acid Form X with 99.97% HPLC purity , to prepare minodronic acid Form X with 99.97% HPLC purity. the method of.
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