JP6704594B2 - 標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発癌患者の治療のための医薬 - Google Patents
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Description
[1]プロパゲルマニウムを含有する、標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発癌患者の治療のための医薬。
[2]前記癌患者が腺癌患者である、[1]に記載の医薬。
[3]前記腺癌患者が、胃癌、胆道癌、肝癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、及び直腸癌からなる群から選択される1以上の癌の患者である、[2]に記載の医薬。
[4]前記腺癌患者が胃癌患者である、[2]に記載の医薬。
[5]前記標準化学療法が、S−1、カペシタビン、5−フルオロウラシル、シスプラチン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トラスツムマブ、及びラムシルマブからなる群から選択される1以上の化学療法剤を使用した標準化学療法である、[4]に記載の医薬。
[6]前記癌患者が扁平上皮癌患者である、[1]に記載の医薬。
[7]前記扁平上皮癌患者が、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、甲状腺癌、唾液腺癌、食道癌、肺癌、皮膚癌、及び子宮癌からなる群から選択される1以上の癌の患者である、[6]に記載の医薬。
[8]前記扁平上皮癌患者が口腔癌患者である、[6]に記載の医薬。
[9]前記標準化学療法が、S−1、5−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びセツキシマブからなる群から選択される1以上の化学療法剤を使用した療法である、[8]に記載の医薬。
[10]前記癌患者が、ECOGパフォーマンスステータスが0又は1の患者である、[1]〜[9]のいずれか一項に記載の医薬。
[11]前記癌患者が、腹膜転移を有しない患者である、[1]〜[10]のいずれか一項に記載
[12]前記癌患者は、プロパゲルマニウム試験的投与終了後の腫瘍免疫リスクインデックス値が、3.5以下又はプロパゲルマニウム試験的投与前の該腫瘍免疫リスクインデックス値よりも低い数値の患者である、[1]〜[11]のいずれか一項に記載の医薬。
[13]プロパゲルマニウムを含有する、プロパゲルマニウム試験的投与終了後の腫瘍免疫リスクインデックス値が、3.5以下又はプロパゲルマニウム試験的投与前の該腫瘍免疫リスクインデックス値よりも低い数値である癌患者の治療のための医薬。
[14]プロパゲルマニウムを、それを必要とする対象患者に投与することを含む、標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発癌患者の治療方法。
[15]標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発癌患者を治療するための、プロパゲルマニウムの使用。
[16]標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発癌患者の治療のための医薬を製造するための、プロパゲルマニウムの使用。
本発明に係る医薬は、有効成分としてプロパゲルマニウムを含有する。プロパゲルマニウムは、以下の式:
[(O1/2)3GeCH2CH2COOH]n
(式中、nは200〜900の整数を表す)
で示される有機ゲルマニウム化合物である。
プロパゲルマニウムは、以下の構造式:
本発明の一態様としては、治療の対象とする癌患者は腺癌患者であり、中でも、胃癌、胆道癌、肝癌、膵癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、及び直腸癌の癌患者が好ましく、胃癌患者がより好ましい。また、本発明の別の態様としては、治療の対象とする癌患者は扁平上皮癌患者であり、中でも、口腔癌(舌癌)、咽頭癌(上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌)、喉頭癌、甲状腺癌、唾液腺癌(耳下腺癌、顎下腺癌)、食道癌、肺癌、皮膚癌、及び子宮癌の癌患者が好ましく、口腔癌患者がより好ましい。
0:全く問題なく活動できる。発病前と同じ日常生活が制限なく行える。
1:肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行うことができる(例:軽い家事、事務作業)。
2:歩行可能で自分の身の回りのことはすべて可能だが作業はできない。日中の50%以上はベッド外で過ごす。
3:限られた自分の身の回りのことしかできない。日中の50%以上をベッドか椅子で過ごす。
4:全く動けない。自分の身の回りのことは全くできない。完全にベッドか椅子で過ごす。
本発明の評価方法は、癌患者におけるプロパゲルマニウムを含有する医薬による治療効果を評価する方法であって、プロパゲルマニウムの投与前及び投与終了後の前記癌患者における腫瘍免疫リスクインデックス値をそれぞれ算出する算出工程と、前記算出工程によって算出した結果に基づいて、前記癌患者における前記医薬の治療効果を評価する評価工程と、を含む。
パンケラチン陽性細胞数(個)÷総T細胞中の細胞傷害性T細胞の存在割合(%)÷10 (I)
により算出される数値を「腫瘍免疫リスクインデックス値」として新たに定義した。この腫瘍免疫リスクインデックス値が大きくなるほど、腫瘍免疫におけるリスクが高いと評価できる。なお、個人差はあるものの、健常者における腫瘍免疫リスクインデックス値は通常1.0未満である。
標準化学療法[胃癌治療ガイドライン第4版(日本胃癌学会編、2014年5月改訂)]に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発胃癌と診断された患者13例(P−1〜P−13)に、プロパゲルマニウム[商品名:セロシオン(登録商標)、株式会社三和化学研究所製]30mgを1日3回に分けて毎食後経口投与し、全生存期間(Overall Survival、以下「OS」ともいう)及び無増悪生存期間(Progression−free Survival、以下「PFS」ともいう)を評価項目として臨床試験を実施した。なお、本臨床試験は兵庫医科大学の倫理委員会の承認の下で実施した(倫ヒ 第1911号)。患者13例のECOGパフォーマンスステータス(以下「PS」ともいう)、OS及びPFSを表1に示す。
前記プロパゲルマニウムを投与した患者13例及び上記BSCを実施した患者62例を、そのPSに応じて(A)0及び1、(B)2及び3の2群にそれぞれ分けて、これら2群について、プロパゲルマニウム投与例とBSC実施例のOSの中央値を比較した。その結果、PSが(A)0及び1の患者群では、BSC実施例のOSの中央値は23.5日であったのに対し、プロパゲルマニウム投与例のOSの中央値は163日で、BSC実施例と比較して約7倍生存日数を延長した。また、図2に示すカプランマイヤー生存曲線においても、PSが(A)0及び1の患者群において、プロパゲルマニウム投与による有意な延命効果が認められた。他方、図3に示すように、PSが(B)2及び3の患者群では、BSC実施例のOSの中央値が22日であったのに対し、プロパゲルマニウム投与例のOSの中央値が35日となり、BSC実施例と比較して生存日数を延長することが確認された。また、当該図のカプランマイヤー生存曲線においても、有意差は確認されなかったものの、プロパゲルマニウム投与による延命の傾向が認められた。
前記プロパゲルマニウムを投与した患者13例について、腹膜転移の有無によるOSの平均値を比較した(表2、図4)。その結果、腹膜転移を有する患者8例のOSの平均値は81.1日であったのに対し、腹膜転移を有しない患者5例のOSの平均値は164.7日であり、腹膜転移を有しない患者例において有意な延命効果が認められた。また、前記プロパゲルマニウムを投与した患者13例を、そのPSに応じて(C)0及び1、並びに(D)2及び3の群にそれぞれ分けて、これら2群について、腹膜転移の有無によるOSの平均値を比較した(表2、図4)。その結果、PSが(C)0及び1の患者群では、腹膜転移を有する4例のOSの平均値が139日であったのに対し、腹膜転移を有しない3例のOSの平均値が273日で、腹膜転移を有しない患者例で有意な延命効果が認められた。他方、PSが(D)2及び3の患者群では、腹膜転移を有する4例のOSの平均値が37.8日で、腹膜転移を有しない2例のOSの平均値が56.3日であり、有意差は確認されなかったものの、腹膜転移を有しない患者例で延命の傾向が認められた。
前記プロパゲルマニウムを投与した患者13例中、プロパゲルマニウム投与前に肺転移が認められた患者P−5について、プロパゲルマニウム投与開始時、投与開始後35日目、85日目、及び357日目における肺の病巣部位を撮影した写真を図5に示す。投与開始後35日目から縮小が見られ、357日目には瘢痕となっていることが確認された。
標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発口腔癌と診断された患者4例(PG−1〜PG−4)、標準化学療法[胃癌治療ガイドライン第4版(日本胃癌学会編、2014年5月改訂)]に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発胃癌と診断された患者2例(PG−5及びPG−6)、及び健常者5例(PG−7〜PG−11)に、プロパゲルマニウム[商品名:セロシオン(登録商標)、株式会社三和化学研究所製]30mgを1日3回に分けて毎食後経口投与した。プロパゲルマニウム投与前、並びに投与開始後28日目及び56日目における癌患者(PG−1及びPG−3については投与前のみ、PG−5及びPG−6については投与前及び投与開始後28日目のみ)と健常者(いずれも投与前のみ)の末梢血7.5mLをBDバキュテイナ採血管で採取した後、これを遠心分離して(1500G、15分間)、末梢血単核球(PBMC)を得た。得られた末梢血単核球は、T細胞表面マーカーと細胞内ケラチンに対するマウスIgG抗ヒト抗体を用いて固定染色を行った。染色した細胞について、Spectral Cell Analyzer(SP−6800、SONY社製)を用い、フローサイトメトリによって解析した。
T細胞及び細胞傷害性T細胞については、生細胞のうち、CD45陽性かつCD3陽性細胞を分離してT細胞とし、さらにCD45陽性かつCD3陽性細胞のうち、CD8陽性かつCD4陰性細胞を分離して細胞傷害性T細胞とし、T細胞中の細胞傷害性T細胞の存在割合を算出した。
血中循環腫瘍細胞については、細胞内部に存在するサイトケラチンを標識するため、Perm Buffer試薬(#421403、BioLegend社製)を用いた後に、パンケラチン抗体(#4523、Cell Signaling社製)を用いて染色を行った。なお、血中循環腫瘍細胞はリンパ球より大きいため、フローサイトメトリを行う際には通常のリンパ球の選択時よりも広い範囲で細胞を選択した。Ghost Dye Violet 450による染色で陰性であった細胞を生細胞として選択した後、パンケラチン陽性細胞を血中循環腫瘍細胞とし、末梢血単核球10000個中のパンケラチン陽性細胞数を算出した。
上記算出したパンケラチン陽性細胞数及びT細胞中の細胞傷害性T細胞の存在割合を以下の式(I):
パンケラチン陽性細胞数(個)÷T細胞中の細胞傷害性T細胞の存在割合(%)÷10 (I)
に代入して腫瘍免疫リスクインデックス値を算出した。
算出した腫瘍免疫リスクインデックス値を表3に示す。なお、口腔癌患者4例(PG−1〜PG−4)については、全生存期間(OS)についても併せて表3に示す。
PG−4の口腔癌患者については、プロパゲルマニウム投与開始前の腫瘍免疫リスクインデックス値は2.07であった。プロパゲルマニウム投与開始後28日目及び56日目の腫瘍免疫リスクインデックス値はそれぞれ0.49及び1.77で、いずれの時点においても病勢はコントロールされており、プロパゲルマニウムの投与は有効であった。
PG−1及びPG−3の口腔癌患者については、プロパゲルマニウム投与開始後から、病勢が悪化して途中で投与を中止した。OSがそれぞれ39日及び36日であり、プロパゲルマニウムの投与は無効であった。
一方、2007年から2016年に兵庫医科大学病院において口腔癌と診断され、苦痛を軽くするためのBSCを実施した31例について、医師より患者にBSCの説明がなされた時点からのOSの中央値は46日であった。
有効例であるPG−2及びPG−4の口腔癌患者のOSは、それぞれ105日及び85日であり、プロパゲルマニウムの投与により、生存日数の延長が確認された。なお、PG−4の口腔癌患者は、病勢悪化に伴い化学療法介入を行ったため、OSは化学療法介入前の85日目とした。
PG−6の胃癌患者については、プロパゲルマニウム投与開始前の腫瘍免疫リスクインデックス値は41.12であった。プロパゲルマニウム投与開始後28日目の腫瘍免疫リスクインデックス値は0.31で、病勢はコントロールされていた。プロパゲルマニウムの投与は有効であった。
なお、PG−5及びPG−6の胃癌患者については、患者本人の希望により、途中でプロパゲルマニウムの投与を中止した。
また、健常者については、プロパゲルマニウム投与開始前の腫瘍免疫リスクインデックス値の中央値は0.60であった。
以上より、癌患者におけるプロパゲルマニウムを含有する医薬による治療効果の評価において、腫瘍免疫リスクインデックス値を指標として用いることが有用であり、プロパゲルマニウム試験的投与終了後の腫瘍免疫リスクインデックス値が、3.5(好ましくは3.0以下)以下又はプロパゲルマニウム投与前の腫瘍免疫リスクインデックス値よりも低い数値であれば、プロパゲルマニウムを含有する医薬の治療効果が期待できると評価されることが確認された。
本試験例中での前記「病勢はコントロールされている」とは、患者の病状及び/又は病態が、プロパゲルマニウム投与前後で悪化していない状態を示す。各患者の病勢は、内視鏡検査、コンピューター断層撮影法(CT)検査、陽電子放射断層撮影(PET)−CT検査、磁気共鳴画像診断(MRI)検査、X線(X−P)検査、及び主要マーカーを含む血液生化学検査等の結果にもとづき主治医が判断した。
ヒト胃癌細胞株MKN45をKurabira Orangeで蛍光標識したMKN45 KO細胞(1×104個)を35mmディッシュ内で10%FBS含有RPMI1640培地を用いて培養した(Day 0)。翌日(Day 1)、培地を10%FBS含有F12−K培地(2mL)に交換し、試験例5において、プロパゲルマニウム投与前、投与後28日目及び56日目におけるPG−4の口腔癌患者の末梢血より分離した末梢血単核球(1×106個)をF12−K培地(1mL)に懸濁したものを培養ディッシュに加え、さらにIncuCyte(登録商標) Caspase−3/7 Green Apoptpsis Reagent(Cat No.4440、Essen BioScience社製)3μLを加えて培養した。BioStation(Nikon社製)を用いて、10分毎に48時間タイムラプス撮影した(Day 1〜3)。48時間の撮影結果から動画を作成して、0、8、16、24、32、40及び48時間の時点における生存胃癌細胞(オレンジ色の蛍光有り)とアポトーシスが誘導された胃癌細胞(緑色の蛍光有り)の個数をそれぞれ算定した。細胞数の算定に際しては、48時間の時点で100〜150個の細胞数を対象とし、各時点において顕微鏡の200倍観察で4〜5視野の細胞を合算した。また、各時点において、培養ディッシュに接着し、かつ継続して観察可能な細胞のみを算定対象とし、少しでも撮影野から外れた細胞や重層化している細胞は算定対象から除外した。
各時点におけるアポトーシス誘導活性(%)を、以下の式(II):
{アポトーシスが誘導された胃癌細胞の数/(生存胃癌細胞の数+アポトーシスが誘導された胃癌細胞の数)}×100 (II)
を用いて算出した。
算出したアポトーシス誘導活性を、表4及び図6に示す。
Claims (5)
- プロパゲルマニウムを含有する、標準化学療法に不応又は不耐で治癒切除不能な進行又は再発口腔癌患者の治療のための医薬。
- 前記標準化学療法が、S−1、5−フルオロウラシル、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、及びセツキシマブからなる群から選択される1以上の化学療法剤を使用した標準化学療法である、請求項1に記載の医薬。
- 前記口腔癌患者が、ECOGパフォーマンスステータスが0又は1の患者である、請求項1又は2に記載の医薬。
- 前記口腔癌患者が、腹膜転移を有しない患者である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記口腔癌患者は、プロパゲルマニウム試験的投与終了後の腫瘍免疫リスクインデックス値が、3.5以下又はプロパゲルマニウム試験的投与前の該腫瘍免疫リスクインデックス値よりも低い数値の患者である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
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