JP6696474B2 - Method for producing oxabicyclooctane compound - Google Patents
Method for producing oxabicyclooctane compound Download PDFInfo
- Publication number
- JP6696474B2 JP6696474B2 JP2017084766A JP2017084766A JP6696474B2 JP 6696474 B2 JP6696474 B2 JP 6696474B2 JP 2017084766 A JP2017084766 A JP 2017084766A JP 2017084766 A JP2017084766 A JP 2017084766A JP 6696474 B2 JP6696474 B2 JP 6696474B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- cyclohexene
- mol
- compound
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ALVFLEWPYOOJPZ-UHFFFAOYSA-N O=C(C(C1)CC2)OC1C2I Chemical compound O=C(C(C1)CC2)OC1C2I ALVFLEWPYOOJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
本発明は、オキサビシクロオクタン化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing an oxabicyclooctane compound.
オキサビシクロオクタン化合物は、例えば、医薬品、機能性材料等の原料として有用な化合物である。具体的には、下記式（６）で示される（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンは、血栓性疾患の予防又は治療薬として有用な化合物の原料であることが知られている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。 The oxabicyclooctane compound is a compound useful as a raw material for medicines, functional materials and the like. Specifically, (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one represented by the following formula (6) is used for the prevention or treatment of thrombotic diseases. It is known to be a raw material of a compound useful as a drug (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
この（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンの製造方法として、例えば、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を、ヨウ素、ヨウ化カリウム、及び炭酸水素ナトリウムと反応させる製造方法が知られている（例えば、特許文献１及び２並びに非特許文献１及び２参照）。 As a method for producing this (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one, for example, 3-cyclohexene-1-carboxylic acid is treated with iodine and iodide. A production method of reacting with potassium and sodium hydrogen carbonate is known (see, for example, Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 1 and 2).
前記特許文献１及び２並びに非特許文献１及び２では、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を、ヨウ素、ヨウ化カリウム、及び炭酸水素ナトリウムと反応させることにより（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンを得ているが、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸に対して、合計４〜７モル倍量のヨウ素原子を添加しており、いずれの製造方法も経済的に好適な製造方法ではなかった。また、ヨウ素を過剰量添加するため、ヨウ素の廃液が多量に生成するという問題もあった。したがって、過剰にヨウ素を使用することなく、工業的に好適な収率でオキサビシクロオクタン化合物を合成する製造方法が求められている。また、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンを医薬品の原料として用いる場合、異性体及びその他の化合物の副生量を低減することが重要である。 In Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Documents 1 and 2, (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid is reacted with iodine, potassium iodide, and sodium hydrogen carbonate (1S, 4S, 5S). ) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one is obtained, but it is 4 to 7 mole times in total with respect to (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid. The amount of iodine atom was added, and neither production method was economically suitable. In addition, since iodine is added in an excessive amount, there is a problem that a large amount of iodine waste liquid is generated. Therefore, there is a demand for a production method for synthesizing an oxabicyclooctane compound in an industrially suitable yield without using excess iodine. Further, when (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one is used as a raw material for a drug, the amount of by-products of isomers and other compounds is reduced. It is important to.
以上より、本発明の課題は、過剰なヨウ素を使用することなく、工業的に好適な方法により、オキサビシクロオクタン化合物の製造方法を提供することである。 From the above, an object of the present invention is to provide a method for producing an oxabicyclooctane compound by an industrially suitable method without using excess iodine.
本発明は以下の事項に関する。 The present invention relates to the following items.
１．下記式（１）で示される３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、下記式（２）で示されるヨウ素酸及び／又はその塩、下記式（３）で示されるヨウ化物、並びに酸（前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を除く）を混合して混合液を得ることと、得られる混合液中で下記式（４）で示されるオキサビシクロオクタン化合物を生成させることとを含み、前記ヨウ素酸は前記酸を兼ねていてもよい、オキサビシクロオクタン化合物の製造方法。
（式中、Ａ１は水素原子又はアルカリ金属を示す。）
（式中、Ａ２はアルカリ金属を示す。）
(In the formula, A 1 represents a hydrogen atom or an alkali metal.)
(In the formula, A 2 represents an alkali metal.)
２．前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸が、下記式（５）で示される（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸であり、
得られる前記オキサビシクロオクタン化合物が、下記式（６）で示される（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンである、請求項１に記載の製造方法。
The obtained oxabicyclooctane compound is (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one represented by the following formula (6): 1. The manufacturing method according to 1.
３．前記酸が塩酸及び酢酸からなる群より選択される少なくとも一種を含む、前記１又は２に記載の製造方法。 3. 3. The production method according to 1 or 2, wherein the acid contains at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid and acetic acid.
４．温度５〜７０℃で、前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記ヨウ素酸及び／又はその塩、前記ヨウ化物、並びに前記酸を混合する、前記１〜３のいずれか一つに記載の製造方法。 4. The method according to any one of 1 to 3 above, wherein the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, the iodic acid and / or a salt thereof, the iodide, and the acid are mixed at a temperature of 5 to 70 ° C. Method.
５．温度１０〜５０℃で、前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記ヨウ素酸及び／又はその塩、前記ヨウ化物、並びに酸を混合する、前記１〜４のいずれか一つに記載の製造方法。 5. The method according to any one of 1 to 4 above, wherein the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, the iodic acid and / or a salt thereof, the iodide, and an acid are mixed at a temperature of 10 to 50 ° C. ..
６．前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の物質量の和が、前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１モルに対して、０．９〜１．４モルである、前記１〜５のいずれか一つに記載の製造方法。 6. Any of 1 to 5 above, wherein the sum of the amounts of the substances of iodic acid and salts thereof and iodide is 0.9 to 1.4 mol with respect to 1 mol of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid. The manufacturing method according to one.
７．前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の物質量の和が、前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１モルに対して、１．０〜１．２モルである、前記１〜６のいずれか一つに記載の製造方法。 7. Any of the above 1 to 6, wherein the sum of the amounts of the substances of the iodic acid and its salt and the iodide is 1.0 to 1.2 mol with respect to 1 mol of the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid. The manufacturing method according to one.
８．前記ヨウ素酸及びその塩の物質量の和が、前記ヨウ化物１モルに対して０．４〜０．８モルである、前記１〜７のいずれか一つに記載の製造方法。 8. 8. The production method according to any one of 1 to 7 above, wherein the sum of the substance amounts of the iodic acid and its salt is 0.4 to 0.8 mol with respect to 1 mol of the iodide.
９．前記混合液を得ることが、
前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記ヨウ素酸及び／又はその塩、並びに前記ヨウ化物を混合して混合物を得ることと、
前記混合物に前記酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む、前記１〜８のいずれか一つに記載の製造方法。
9. Obtaining the mixed solution,
Obtaining a mixture by mixing the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, the iodic acid and / or a salt thereof, and the iodide;
The addition of the acid to the mixture to obtain the mixed solution, the method according to any one of 1 to 8 above.
１０．前記混合液を得ることが、前記ヨウ素酸及び／又はその塩、並びに前記ヨウ化物を混合して第１の混合物を得ることと、
前記第１の混合物に前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を添加して第２の混合物を得ることと、
前記第２の混合物に前記酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む、前記１〜８のいずれか一つに記載のオキサビシクロオクタン化合物の製造方法。
10. Obtaining the mixed solution, mixing the iodic acid and / or a salt thereof, and the iodide to obtain a first mixture,
Adding the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid to the first mixture to obtain a second mixture;
9. The method for producing an oxabicyclooctane compound according to any one of 1 to 8 above, which comprises adding the acid to the second mixture to obtain the mixed solution.
本発明によれば、過剰なヨウ素を使用することなく、工業的に好適な方法により、工業的に好適な収率で高純度なオキサビシクロオクタン化合物の製造方法を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a method for producing a highly pure oxabicyclooctane compound in an industrially suitable yield by an industrially suitable method without using excess iodine.
本明細書において例示する材料は、特に断らない限り、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、ある段階の数値範囲の上限値又は下限値は、他の段階の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。 Unless otherwise specified, the materials exemplified in the present specification can be used alone or in combination of two or more kinds. The numerical range indicated by using "to" indicates a range including the numerical values described before and after "to" as the minimum value and the maximum value, respectively. In the numerical ranges described stepwise in the present specification, the upper limit value or the lower limit value of the numerical range of a certain stage may be replaced with the upper limit value or the lower limit value of the numerical range of another stage. Further, in the numerical range described in the present specification, the upper limit value or the lower limit value of the numerical range may be replaced with the value shown in the examples.
以下、本発明の好適な一実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。 Hereinafter, a preferred embodiment of the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the following embodiments.
本実施形態のオキサビシクロオクタン化合物の製造方法は、前記式（１）で示される３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記式（２）で示されるヨウ素酸及び／又はその塩、前記式（３）で示されるヨウ化物、並びに酸（前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を除く）を混合して混合液を得ることと、得られる混合液中で前記式（４）で示されるオキサビシクロオクタン化合物を生成させることとを含む。例えば、前記式（１）で示される３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記式（２）で示されるヨウ素酸及び／又はその塩、及び前記式（３）で示されるヨウ化物を混合し、さらに酸（前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を除く）と接触させることで、前記式（４）で示されるオキサビシクロオクタン化合物を得る。本実施形態の製造方法では、例えば、以下の反応式にしたがって、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸が、ヨウ素酸及び／又はその塩、ヨウ化物並びに酸と反応する。 The method for producing an oxabicyclooctane compound according to the present embodiment includes a 3-cyclohexene-1-carboxylic acid represented by the above formula (1), an iodic acid represented by the above formula (2) and / or a salt thereof, and the above formula (3). ) And an acid (excluding the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid) to obtain a mixed solution, and in the resulting mixed solution, the oxabicyclooctane represented by the formula (4). Producing a compound. For example, 3-cyclohexene-1-carboxylic acid represented by the formula (1), iodic acid represented by the formula (2) and / or a salt thereof, and iodide represented by the formula (3) are mixed, Further, by contacting with an acid (excluding the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid), the oxabicyclooctane compound represented by the formula (4) is obtained. In the production method of the present embodiment, for example, 3-cyclohexene-1-carboxylic acid reacts with iodic acid and / or its salt, iodide and acid according to the following reaction formula.
（式中、Ａ１、及びＡ２は前記と同義である。）
(In the formula, A 1 and A 2 are as defined above.)
本実施形態では、前記ヨウ素酸は前記酸を兼ねていてもよい。すなわち、前記ヨウ素酸を用いる場合には、ヨウ素酸の使用量に応じて、ヨウ素酸以外の酸を用いなくてもよいことがある。 In the present embodiment, the iodic acid may also serve as the acid. That is, when the iodic acid is used, it may not be necessary to use an acid other than iodic acid depending on the amount of iodic acid used.
（３−シクロヘキセン−１−カルボン酸）
本実施形態において使用する、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸は、下記式（１）で示される。
(3-Cyclohexene-1-carboxylic acid)
The 3-cyclohexene-1-carboxylic acid used in this embodiment is represented by the following formula (1).
本化合物は、例えば、前記非特許文献１に記載のとおり、アクリル酸４，４−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルより合成することができる。本化合物は、前記特許文献１に記載のとおり、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸のメチルベンジルアミン塩より合成することもできる。本化合物は、市販品として入手することもできる。 This compound can be synthesized from 4,4-dimethyl-2-oxotetrahydrofuran-3-yl acrylate as described in Non-Patent Document 1, for example. This compound can also be synthesized from the methylbenzylamine salt of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid as described in Patent Document 1 above. This compound can also be obtained as a commercial item.
３−シクロヘキセン−１−カルボン酸は、光学活性体であり、（Ｒ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（以下、「Ｒ体」と称することもある。）、及び下記式（５）で示される（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸（以下、「Ｓ体」と称することもある。）を包含する。３−シクロヘキセン−１−カルボン酸は、Ｒ体とＳ体の混合物であっても構わない。３−シクロヘキセン−１−カルボン酸としては、誘導化後の化合物の薬理活性向上の観点から、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸が好ましい。なお、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を用いる場合、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン中に（Ｒ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸が含まれていてもよいが、誘導化後の化合物の薬理活性向上の観点から、鏡像体過剰率は９９％ｅｅ以上であることが好ましい。 3-Cyclohexene-1-carboxylic acid is an optically active substance, and is represented by (R) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid (hereinafter, also referred to as “R form”) and the following formula (5). It includes the indicated (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid (hereinafter sometimes referred to as "S-form"). The 3-cyclohexene-1-carboxylic acid may be a mixture of R-form and S-form. As the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid is preferable from the viewpoint of improving the pharmacological activity of the compound after derivatization. When (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid is used, (R) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid may be contained in (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid. However, from the viewpoint of improving the pharmacological activity of the compound after derivatization, the enantiomer excess is preferably 99% ee or more.
本実施形態では、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸の塩（カルボン酸塩）を用いてよく、該カルボン酸塩を後述の酸と接触させ、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸としてから、本実施形態の製造方法に用いてもよい。カルボン酸塩としては、例えば、カルボン酸アルカリ金属塩、カルボン酸アルカリ土類金属塩、カルボン酸アンモニウム塩等を使用することができる。 In the present embodiment, a salt of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid (carboxylic acid salt) may be used, and the carboxylic acid salt is brought into contact with an acid described below to give 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, and then the present embodiment. You may use for the manufacturing method of a form. As the carboxylic acid salt, for example, a carboxylic acid alkali metal salt, a carboxylic acid alkaline earth metal salt, a carboxylic acid ammonium salt or the like can be used.
（ヨウ素酸及びその塩）
本実施形態において使用するヨウ素酸及びその塩は、下記式（２）で示される。
(Iodic acid and its salts)
The iodic acid and its salt used in the present embodiment are represented by the following formula (2).
式（２）中、Ａ１は水素原子又はアルカリ金属を示す。アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム及びフランシウムが挙げられる。Ａ１は、好ましくはナトリウム、カリウム、又はセシウムであり、より好ましくはナトリウム、又はカリウムであり、更に好ましくはカリウムである。このようなヨウ素酸及び／又はその塩を用いることで、工業的により好適な反応速度及び収率で、オキサビシクロオクタン化合物を得ることができる。本実施形態では、前記式（２）におけるＡ１が異なる、複数種のヨウ素酸及び／又はその塩を用いてもよいが、単一種のヨウ素酸及び／又はその塩を用いることが好ましい。また、ヨウ素酸及び／又はその塩は、そのまま使用してよく、水、アルコール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。 In formula (2), A 1 represents a hydrogen atom or an alkali metal. Examples of alkali metals include lithium, sodium, potassium, cesium and francium. A 1 is preferably sodium, potassium or cesium, more preferably sodium or potassium, and further preferably potassium. By using such an iodic acid and / or its salt, an oxabicyclooctane compound can be obtained at a reaction rate and yield that are industrially more suitable. In the present embodiment, plural kinds of iodic acid and / or salts thereof having different A 1 in the formula (2) may be used, but it is preferable to use single kind of iodic acid and / or salt thereof. The iodic acid and / or its salt may be used as it is, or may be dissolved or suspended in an organic solvent such as water or alcohol, or a mixed solvent thereof before use.
本実施形態では、ヨウ素酸のみを用いてよく、ヨウ素酸塩のみを用いてもよく、ヨウ素酸及びその塩を混合して使用してもよい。本実施形態では、後述のとおり、ヨウ素酸とは別に酸を添加することが好ましいため、ヨウ素酸塩のみを使用することが好ましい。 In the present embodiment, only iodic acid may be used, only iodate salt may be used, or iodic acid and its salt may be mixed and used. In this embodiment, as described below, it is preferable to add an acid separately from iodic acid, and therefore it is preferable to use only an iodate salt.
（ヨウ化物）
本実施形態において使用するヨウ素化物は、下記式（３）で示される。
(Iodide)
The iodide used in this embodiment is represented by the following formula (3).
式（３）中、Ａ２はアルカリ金属を示す。アルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、又はフランシウムが挙げられる。Ａ２は、好ましくはナトリウム、カリウム、又はセシウムであり、より好ましくはナトリウム、又はカリウムであり、更に好ましくはカリウムである。このようなヨウ化物又はその塩を用いることで、工業的により好適な反応速度及び収率で、オキサビシクロオクタン化合物を得ることができる。本実施形態では、前記式（３）におけるＡ２が異なる、複数種のヨウ化物を用いてもよいが、単一種のヨウ化物であることが好ましい。また、ヨウ化物は、そのまま使用してよく、水、アルコール等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。 In formula (3), A 2 represents an alkali metal. Examples of the alkali metal include lithium, sodium, potassium, cesium, and francium. A 2 is preferably sodium, potassium or cesium, more preferably sodium or potassium, and further preferably potassium. By using such an iodide or a salt thereof, an oxabicyclooctane compound can be obtained at a reaction rate and a yield which are industrially more suitable. In the present embodiment, a plurality of types of iodides having different A 2 in the formula (3) may be used, but a single type of iodide is preferable. The iodide may be used as it is, or may be used by dissolving or suspending it in an organic solvent such as water or alcohol, or a mixed solvent thereof.
（前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の使用量）
ヨウ素酸及びその塩はヨウ化物と併用する必要がある。前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の物質量の和は、ヨウ素の廃棄量を低減しながら、効率よくオキサビシクロオクタン化合物を製造する観点から、前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１モルに対して、好ましくは０．９モル〜２．０モルであり、より好ましくは０．９モル〜１．４モルであり、更に好ましくは０．９モル〜１．２モルであり、更により好ましくは１．０モル〜１．２モルであり、特に好ましくは１．０モル〜１．１モルである。前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の物質量の和が上記下限値以上であると、反応が十分に進行しやすく、上記上限値以下であると、副反応の進行、無機物の残渣等による、生成物の純度の低下が起こりにくい。
(Amount of the iodic acid and the salt thereof, and the iodide used)
Iodic acid and its salts must be used in combination with iodide. From the viewpoint of efficiently producing an oxabicyclooctane compound while reducing the amount of iodine discarded, the sum of the amounts of the iodic acid and its salt, and the amount of the iodide is 1 mol of the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid. With respect to, preferably 0.9 mol to 2.0 mol, more preferably 0.9 mol to 1.4 mol, further preferably 0.9 mol to 1.2 mol, The amount is preferably 1.0 mol to 1.2 mol, and particularly preferably 1.0 mol to 1.1 mol. When the sum of the amounts of the substances of iodic acid and its salt and iodide is at least the above lower limit value, the reaction easily proceeds sufficiently, and when it is at most the above upper limit value, the progress of side reactions, the residue of inorganic substances, etc. As a result, the purity of the product is less likely to decrease.
前記ヨウ素酸及びその塩の物質量の和は、効率よくオキサビシクロオクタン化合物を製造する観点から、前記ヨウ化物１モルに対して、好ましくは０．４モル〜０．８モルであり、より好ましくは０．４モル〜０．６モルである。このような範囲とすることで、工業的に好適な反応速度を維持しながら、副反応の進行を抑え、より高い収率でオキサビシクロオクタン化合物を製造することができる。 From the viewpoint of efficiently producing an oxabicyclooctane compound, the sum of the substance amounts of the iodic acid and its salt is preferably 0.4 mol to 0.8 mol, and more preferably 1 mol of the iodide. Is 0.4 to 0.6 mol. By setting it as such a range, progress of a side reaction can be suppressed and an oxabicyclo octane compound can be manufactured with a higher yield, maintaining an industrially suitable reaction rate.
以上のことから、本実施形態では、前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の物質量の和が前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１モルに対して０．９〜１．４モルであり、前記ヨウ素酸及びその塩の物質量の和が、前記ヨウ化物１モルに対して０．４〜０．８モルであることが好ましく、前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の物質量の和が前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１モルに対して１．０〜１．２モルであり、前記ヨウ素酸及びその塩の物質量の和が、前記ヨウ化物１モルに対して０．４〜０．６モルであることがより好ましい。 From the above, in the present embodiment, the sum of the substance amounts of the iodic acid and the salt thereof and the iodide is 0.9 to 1.4 mol with respect to 1 mol of the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid. And the sum of the substance amounts of the iodic acid and its salt is preferably 0.4 to 0.8 mol relative to 1 mol of the iodide, the iodic acid and its salt, and the substance of the iodide. The sum of the amounts is 1.0 to 1.2 mol per 1 mol of the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, and the sum of the substance amounts of the iodic acid and its salts is based on 1 mol of the iodide. It is more preferably 0.4 to 0.6 mol.
（酸）
本実施形態において、酸（前記式（１）で示されるカルボン酸を除く）としては、無機酸、有機酸及びこれらの水溶液を使用できる。無機酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素；過ヨウ素酸等のハロゲンオキソ酸類；硫酸、フルオロスルホン酸等の硫酸類；リン酸、ヘキサフルオロリン酸等のリン酸類；ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等のホウ酸類；硝酸等の硝酸類；クロム酸等のクロム酸類；ヘキサフルオロアンチモン酸等のアンチモン酸類などが挙げられる。有機酸としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、ギ酸、クエン酸、安息香酸等のカルボン酸類（前記式（１）示されるカルボン酸は除く。）；クレゾール、カテコール等のフェノール類などが挙げられる。ここでの酸の一部又は全部が、上述の式（２）のヨウ素酸であってもよいが、使用するヨウ素を低減するため、前記酸としてヨウ素酸を使用しないことが好ましい。本実施形態において使用する酸は、好ましくは塩酸、硫酸、硝酸、又は酢酸であり、更に好ましくは塩酸、又は酢酸であり、より好ましくは酢酸である。なお、これらの酸は単独で又は二種以上を混合して使用してもよい。これらの酸を使用することで、異性体及びその他の化合物の副生量を低減することができる。かかる効果は、酢酸を用いた場合に特に顕著である。
(acid)
In the present embodiment, as the acid (excluding the carboxylic acid represented by the above formula (1)), an inorganic acid, an organic acid, or an aqueous solution thereof can be used. Examples of the inorganic acid include hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide; halogen oxo acids such as periodate; sulfuric acids such as sulfuric acid and fluorosulfonic acid; phosphoric acids such as phosphoric acid and hexafluorophosphoric acid; Examples thereof include boric acids such as boric acid and tetrafluoroboric acid; nitric acids such as nitric acid; chromic acids such as chromic acid; and antimonic acids such as hexafluoroantimonic acid. Examples of the organic acid include sulfonic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid; carboxylic acids such as acetic acid, formic acid, citric acid and benzoic acid (the above formula (1) is shown. Carboxylic acids are excluded.); Phenols such as cresol and catechol are listed. Part or all of the acid here may be the iodic acid of the above formula (2), but it is preferable not to use iodic acid as the acid in order to reduce the iodine used. The acid used in this embodiment is preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, or acetic acid, more preferably hydrochloric acid or acetic acid, and more preferably acetic acid. In addition, you may use these acids individually or in mixture of 2 or more types. By using these acids, the by-product amount of isomers and other compounds can be reduced. Such an effect is particularly remarkable when acetic acid is used.
本実施形態において、ヨウ素酸以外の酸を使用する場合、使用するその酸の使用量は、例えば、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１．０モルに対して、０．３モル〜５．０モルであり、好ましくは０．４モル〜２．０モルであり、より好ましくは０．５モル〜２．０モルであり、更に好ましくは０．８モル〜１．５モルであり、更により好ましくは１．０モル〜１．２モルであり、特に好ましくは１．０モル〜１．１モルである。このような範囲とすることで、工業的に好適な反応速度を維持しながら、より高い収率でオキサビシクロオクタン化合物を得ることができる。ヨウ素酸を前記酸として兼ねて使用する場合は、（前記ヨウ素酸及びその塩、並びに前記ヨウ化物の使用量）に記載の範囲内で、ヨウ素酸を使用することが好ましい。 In the present embodiment, when an acid other than iodic acid is used, the amount of the acid used is, for example, 0.3 mol to 5.0 mol with respect to 1.0 mol of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid. Mol, preferably 0.4 mol to 2.0 mol, more preferably 0.5 mol to 2.0 mol, still more preferably 0.8 mol to 1.5 mol, and even more The amount is preferably 1.0 mol to 1.2 mol, and particularly preferably 1.0 mol to 1.1 mol. With such a range, the oxabicyclooctane compound can be obtained in a higher yield while maintaining an industrially suitable reaction rate. When iodic acid is also used as the acid, it is preferable to use iodic acid within the range described in (amount of iodic acid and salt thereof, and iodide used).
（オキサビシクロオクタン化合物）
本実施形態により得られるオキサビシクロオクタン化合物は、下記式（４）で示される。
(Oxabicyclooctane compound)
The oxabicyclooctane compound obtained by this embodiment is represented by the following formula (4).
前記式（４）で示される化合物は不斉炭素を３つ有する。前記式（４）で示される化合物は、ビシクロ構造を有していることから、４種の立体異性体を包含する。前記式（４）で示される化合物の立体構造は、原料として用いる３−シクロヘキセン−１−カルボン酸化合物の構造に依存する。例えば、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸化合物を用いた場合には、下記式（６）で示される化合物が得られる。（Ｒ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸化合物を用いた場合には、下記式（７）で示される化合物が得られる。 The compound represented by the above formula (4) has three asymmetric carbon atoms. The compound represented by the formula (4) has a bicyclo structure and thus includes four stereoisomers. The three-dimensional structure of the compound represented by the formula (4) depends on the structure of the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid compound used as a raw material. For example, when a (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid compound is used, a compound represented by the following formula (6) is obtained. When the (R) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid compound is used, a compound represented by the following formula (7) is obtained.
前記式（４）で示される化合物は、化合物の入手容易性及び誘導化後の化合物の薬理活性向上の観点から、式（６）で示される化合物が好ましい。したがって、好ましいオキサビシクロオクタン化合物としては、医薬品、機能性材料等の原料として有用な化合物であることから、式（６）で示される（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンが挙げられる。なお、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オン中に（１Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンが含まれていてもよいが、誘導化後の化合物の薬理活性向上の観点から、鏡像体過剰率は９９％ｅｅ以上であることが好ましい。 The compound represented by the formula (4) is preferably the compound represented by the formula (6) from the viewpoints of easy availability of the compound and improvement of the pharmacological activity of the compound after derivatization. Therefore, the preferable oxabicyclooctane compound is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals, functional materials and the like, and therefore is represented by the formula (6): (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo Examples include [3,2,1] octane-7-one. In addition, in (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one, (1R, 4R, 5R) -4-iodo-6-oxabicyclo [3 , 2,1] Octane-7-one may be contained, but from the viewpoint of improving the pharmacological activity of the compound after derivatization, the enantiomer excess is preferably 99% ee or more.
（本実施形態の製造方法）
本実施形態の製造方法では、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸と、ヨウ素酸及び／又はその塩、ヨウ化物、並びに酸とを混合し、得られる混合液中でオキサビシクロオクタン化合物を生成させる。具体的には、例えば、以下の方法によって、オキサビシクロオクタン化合物を生成させる。
Ａ．前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記ヨウ素酸及び／又はその塩、並びに前記ヨウ化物を混合して混合物を得ることと、前記混合物に前記酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む方法。
Ｂ．前記ヨウ素酸及び／又はその塩、並びに前記ヨウ化物を混合して第１の混合物を得ることと、前記第１の混合物に、前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を添加して第２の混合物を得ることと、前記第２の混合物に前記酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む方法。
Ｃ．前記ヨウ素酸及び／又はその塩、前記ヨウ化物、並びに酸を混合して混合物を得ることと、前記混合物に前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む方法。
(Manufacturing method of this embodiment)
In the production method of the present embodiment, 3-cyclohexene-1-carboxylic acid is mixed with iodic acid and / or its salt, iodide, and acid, and an oxabicyclooctane compound is produced in the resulting mixed liquid. Specifically, for example, the oxabicyclooctane compound is produced by the following method.
A. Mixing the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, the iodic acid and / or a salt thereof, and the iodide to obtain a mixture, and adding the acid to the mixture to obtain the mixed solution, Including the method.
B. Mixing the iodic acid and / or its salt, and the iodide to obtain a first mixture, and adding the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid to the first mixture to obtain a second mixture. And adding the acid to the second mixture to obtain the mixed solution.
C. Mixing the iodic acid and / or its salt, the iodide, and an acid to obtain a mixture, and adding the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid to the mixture to obtain the mixed solution. How to include.
ヨウ素の廃棄量を低減しながら、効率よくオキサビシクロオクタン化合物を製造する観点から、好ましくは方法Ａ又は方法Ｂであり、より好ましくは方法Ｂである。 From the viewpoint of efficiently producing an oxabicyclooctane compound while reducing the amount of iodine discarded, Method A or Method B is preferable, and Method B is more preferable.
（溶媒）
本実施形態の製造方法では溶媒を用いてよく、溶媒を用いなくてもよい。すなわち、本実施形態では、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸とヨウ素酸及び／又はその塩、ヨウ化物、並びに酸との反応を、溶媒の非存在下、又は溶媒の存在下で行うことできる。本実施形態では、溶媒を用いる（溶媒存在下で反応を行う）ことが好ましい。
(solvent)
A solvent may be used in the manufacturing method of the present embodiment, and a solvent may not be used. That is, in the present embodiment, the reaction of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid with iodic acid and / or its salt, iodide, and acid can be carried out in the absence of a solvent or in the presence of a solvent. In this embodiment, it is preferable to use a solvent (react in the presence of a solvent).
使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されない。溶媒として、例えば、水及び種々の有機溶媒を使用できる。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、イソブタノール、２−ブタノール、２−エチル−１−ブタノール、ｎ−オクタノール、ベンジルアルコール、及びテルピネオール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、及びイソホロン等のケトン類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチル、安息香酸ブチル、サリチル酸メチル、マロン酸エチル、酢酸２−エトキシエタン、及び酢酸２−メトキシ−１−メチルエチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、及びヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、及び１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、及びジエチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル等のニトリル類；γ―ブチロラクトン等のラクトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、フェネトール、１，２−ジメトキシベンゼン、１，３−ジメトキシベンゼン、１，４−ジメトキシベンゼン、１，２−メチルアニソール、１，３−メチルアニソール、１，４−メチルアニソール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、フタラン、オクチルオキシベンゼン、ジフェニルエーテル、及びエチルセロソルブ等のエーテル類；炭酸ジメチル、及び１，２−ブチレングリコールカーボネート等のカーボネート類；チオアニソール、及びエチルフェニルスルフィド等のチオエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、プソイドクメン、ヘミメリテン、デュレン、イソデュレン、プレーニテン、エチルベンゼン、クメン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、シクロヘキシルベンゼン、トリイソプロピルベンゼン、フェニルアセチレン、インダン、メチルインダン、インデン、テトラリン、ナフタレン、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、フェニルオクタン、及びジフェニルメタン等の芳香族炭化水素類；フェノール、１，２−クレゾール、１，３−クレゾール、１，４−クレゾール、１，２−メトキシフェノール、１，３−メトキシフェノール、及び１，４−メトキシフェノール等のフェノール類；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ブロモベンゼン、１，２−ジブロモベンゼン、１，３−ジブロモベンゼン、１，４−ジクロロトルエン、１−クロロナフタレン、２，４−ジクロロトルエン、２−クロロ−１，３−ジメチルベンゼン、２-クロロトルエン、２−クロロ−１，４−ジメチルベンゼン、４−クロロ−１，２−ジメチルベンゼン、２，５−ジクロロトルエン、ｍ−クロロトルエン、１−クロロ−２，３−ジメチルベンゼン、４−（トリフルオロメトキシ）アニソール、及びトリフルオロメトキシベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、及びリモネン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、及び１，２−ジブロモエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；２，６−ジメチルピリジン、及び２，６−ジｔｅｒｔ-ブチルピリジン等のピリジン類などが挙げられる。本実施形態において用いられる溶媒は、好ましくは水、アルコール類、又はニトリル類であり、更に好ましくは水である。なお、これらの溶媒は、単独で又は二種以上を混合して使用してもよい。 The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. As the solvent, for example, water and various organic solvents can be used. Examples of the organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, ethylene glycol, isobutanol, 2-butanol, 2-ethyl-1-butanol, n-octanol, benzyl alcohol, and terpineol; acetone, methyl ethyl ketone, methyl. Ketones such as isobutyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, acetophenone, and isophorone: methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate, methyl benzoate, butyl benzoate, methyl salicylate, ethyl malonate, 2-ethoxyethane acetate, and acetic acid Esters such as 2-methoxy-1-methylethyl; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylformamide, N-methylpyrrolidone, N-ethylpyrrolidone, And hexamethylphosphoric acid triamide and other amides; 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione and other ureas; dimethyl sulfoxide, diethyl sulfoxide, and the like Sulfoxides; Sulfones such as sulfolane; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and benzonitrile; Lactones such as γ-butyrolactone; Diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dioxane, tert- Butyl methyl ether, anisole, phenetole, 1,2-dimethoxybenzene, 1,3-dimethoxybenzene, 1,4-dimethoxybenzene, 1,2-methylanisole, 1,3-methylanisole, 1,4-methyl Ethers such as luanisol, 1,2-methylenedioxybenzene, 2,3-dihydrobenzofuran, phthalane, octyloxybenzene, diphenyl ether, and ethyl cellosolve; carbonates such as dimethyl carbonate and 1,2-butylene glycol carbonate; Thioethers such as thioanisole and ethylphenyl sulfide; benzene, toluene, xylene, mesitylene, pseudocumene, hemimellitene, durene, isodurene, planitene, ethylbenzene, cumene, tert-butylbenzene, cyclohexylbenzene, triisopropylbenzene, phenylacetylene, indane. , Methylindane, indene, tetralin, naphthalene, 1-methylnaphthalene, 2-methylnaphthalene, phenyloctane, and di Aromatic hydrocarbons such as phenylmethane; phenol, 1,2-cresol, 1,3-cresol, 1,4-cresol, 1,2-methoxyphenol, 1,3-methoxyphenol, and 1,4-methoxyphenol Such as phenols; chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, bromobenzene, 1,2-dibromobenzene, 1,3-dibromobenzene, 1,4 -Dichlorotoluene, 1-chloronaphthalene, 2,4-dichlorotoluene, 2-chloro-1,3-dimethylbenzene, 2-chlorotoluene, 2-chloro-1,4-dimethylbenzene, 4-chloro-1,2. -Dimethylbenzene, 2,5-dichlorotoluene, m-chlorotoluene, 1-chloro-2,3-dimethylbenze , 4- (trifluoromethoxy) anisole, and halogenated aromatic hydrocarbons such as trifluoromethoxybenzene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, octane, cyclohexane, and limonene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride Halogenated aliphatic hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, 1,3-dichloropropane, and 1,2-dibromoethane; 2,6-dimethylpyridine, and 2,6-ditert-butylpyridine Examples include pyridines. The solvent used in this embodiment is preferably water, alcohols, or nitriles, and more preferably water. In addition, you may use these solvent individually or in mixture of 2 or more types.
前記溶媒を使用する場合、その使用量は、反応液の均一性、攪拌性等により適宜調節される。溶媒の使用量は、例えば、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｇであり、より好ましくは０．３〜５００ｇであり、更に好ましくは０．５〜２００ｇであり、特により好ましくは０．５〜１００ｇである。 When the solvent is used, the amount used is appropriately adjusted depending on the homogeneity of the reaction solution, the stirring property, and the like. The amount of the solvent used is, for example, preferably 0.1 to 1000 g, more preferably 0.3 to 500 g, and still more preferably 0.5 to 200 g, per 1 g of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid. And particularly preferably 0.5 to 100 g.
（温度）
本実施形態の反応温度は、オキサビシクロオクタン化合物を製造する上では、特に限定されない。反応温度は、冷却、昇温等の操作面の煩雑さを避ける観点では、好ましくは５℃〜１００℃であり、より好ましくは１０℃〜８０℃であり、更に好ましくは１０℃〜６０℃である。反応温度は、副反応を抑制し、工業的に好適な反応速度で（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンを得る観点では、好ましくは５℃〜７０℃であり、より好ましくは１０℃〜５０℃であり、更に好ましくは１５℃〜４０℃であり、更により好ましくは１５℃〜３０℃である。反応温度の上昇に伴い、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンのジアステレオマー、その他のオキサビシクロ化合物（以下、「類縁化合物」ともいう）等の副生成物の生成量が増加することがある。そのため、医薬品中間体として有用な生成物を得るためには、前記範囲に反応温度を制御する必要がある。特に、ジアステレオマーは、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンと化学的性質及び物理的性質が類似しており、除去が困難となることがあることがあるため、ジアステレオマーの生成量を低減する必要がある。なお、反応温度とは、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、ヨウ素酸及び／又はその塩、ヨウ化物、並びに酸を混合する際の反応系の温度（例えば、反応溶液の温度）を意味する。上述の方法Ａ及び方法Ｂのように、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を多段階で反応させる場合、それぞれの段階の反応温度（混合時の温度）は同じであってよく、異なっていてもよい。
(temperature)
The reaction temperature of this embodiment is not particularly limited in producing the oxabicyclooctane compound. The reaction temperature is preferably 5 ° C. to 100 ° C., more preferably 10 ° C. to 80 ° C., and further preferably 10 ° C. to 60 ° C., from the viewpoint of avoiding complication of operation such as cooling and temperature increase. is there. Regarding the reaction temperature, from the viewpoint of suppressing side reactions and obtaining (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one at an industrially suitable reaction rate. , Preferably 5 ° C. to 70 ° C., more preferably 10 ° C. to 50 ° C., further preferably 15 ° C. to 40 ° C., even more preferably 15 ° C. to 30 ° C. With the increase of the reaction temperature, the diastereomer of (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one, other oxabicyclo compounds (hereinafter, referred to as “analog”) The production amount of by-products such as "compound") may increase. Therefore, in order to obtain a product useful as a pharmaceutical intermediate, it is necessary to control the reaction temperature within the above range. In particular, diastereomers have similar chemical and physical properties to (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one and are eliminated. It may be difficult to do so, so it is necessary to reduce the amount of diastereomers produced. The reaction temperature means the temperature of the reaction system (for example, the temperature of the reaction solution) when mixing 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, iodic acid and / or its salt, iodide, and acid. When 3-cyclohexene-1-carboxylic acid is reacted in multiple steps as in the above-mentioned Method A and Method B, the reaction temperature (temperature during mixing) in each step may be the same or different. Good.
（圧力、ガス）
本実施形態の製造方法における反応圧力（混合時の圧力）は、特に限定されない。また、反応環境（混合時の環境）も特に限定されない。反応（混合）は、例えば、空気中で行ってよく、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム）中で行ってもよく、これらの混合ガス中で行ってもよい。反応（混合）は不活性ガス中で行うことが好ましい。
(Pressure, gas)
The reaction pressure (pressure during mixing) in the production method of the present embodiment is not particularly limited. Further, the reaction environment (environment at the time of mixing) is not particularly limited. The reaction (mixing) may be carried out, for example, in air, in an inert gas (for example, nitrogen, argon, helium), or in a mixed gas thereof. The reaction (mixing) is preferably performed in an inert gas.
（還元操作）
本実施形態において、未反応の前記式（２）で示されるヨウ素酸及び／又はその塩等が反応系（例えば反応後の溶液）に残存することがあるが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、又はチオ硫酸ナトリウム等の還元剤を用いる（例えば反応後の溶液に混合する）ことによって、ヨウ素酸及び／又はその塩等を失活させることもできる。還元剤の使用量は、反応終了後に溶液中に残存するヨウ素酸及びその塩の合計に対して、好ましくは１．０倍モル〜６．０倍モルである。なお、ヨウ素酸及び／又はその塩等が失活することは、ヨウ化カリウムデンプン紙等により、確認することができる。
(Reduction operation)
In the present embodiment, unreacted iodic acid represented by the formula (2) and / or a salt thereof and the like may remain in the reaction system (for example, a solution after the reaction), but sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or It is also possible to deactivate iodic acid and / or its salt by using a reducing agent such as sodium thiosulfate (for example, mixing with a solution after the reaction). The amount of the reducing agent used is preferably 1.0 times mol to 6.0 times mol with respect to the total amount of iodic acid and its salt remaining in the solution after the reaction. The deactivation of iodic acid and / or its salt can be confirmed with potassium iodide starch paper or the like.
（中和操作）
本実施形態では、酸を用いるため、精製前に、反応系を中和する中和操作を行ってもよい。中和操作に使用する塩基性化合物としては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のカルボン酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のリン酸塩、塩基性イオン交換樹脂、塩基点を持つゼオライト等が挙げられる。塩基性化合物としては、好ましくはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩が使用され、より好ましくは炭酸塩が使用される。これらの塩基性化合物は単独で用いてよく、複数を混合して用いてもよい。
(Neutralization operation)
In this embodiment, since an acid is used, a neutralization operation for neutralizing the reaction system may be performed before purification. Examples of the basic compound used in the neutralization operation include hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, magnesium hydroxide, Calcium hydroxide, strontium hydroxide, etc.), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, rubidium carbonate, cesium carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, strontium carbonate, etc.), alkali metal or Examples thereof include alkali earth metal alkoxides, alkali metal or alkaline earth metal carboxylates, alkali metal or alkaline earth metal phosphates, basic ion exchange resins, and zeolites having a basic site. As the basic compound, hydroxides or carbonates of alkali metals or alkaline earth metals are preferably used, and carbonates are more preferably used. These basic compounds may be used alone or in combination of two or more.
塩基性化合物の使用量は、例えば、使用した酸１モルに対し、単体基準で０．１モル以上であってよい。塩基性化合物を水に溶解させて使用する場合の塩基性化合物の使用量は、反応装置の容量等も考慮して、適宜調整される。 The amount of the basic compound used may be, for example, 0.1 mol or more based on 1 mol of the acid used. When the basic compound is dissolved in water and used, the amount of the basic compound used is appropriately adjusted in consideration of the capacity of the reaction apparatus and the like.
（精製操作）
本実施形態では、混合液中で生成させたオキサビシクロオクタン化合物を含む粗生成物を精製してよい。オキサビシクロオクタン化合物を含む粗生成物は、例えば、濾過、抽出、蒸留、昇華、再結晶、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製できる。より収率よく、高純度なオキサビシクロオクタン化合物を得ることができる観点では、再結晶及び／又は抽出により精製することが好ましく、再結晶により精製することがより好ましい。特定の立体構造を有する３−シクロヘキセン−１−カルボン酸化合物を原料として用いた場合、鏡像体過剰率が高い、オキサビシクロオクタン化合物を得ることができる。
(Purification procedure)
In the present embodiment, the crude product containing the oxabicyclooctane compound produced in the mixed solution may be purified. The crude product containing the oxabicyclooctane compound can be isolated and purified by a general method such as filtration, extraction, distillation, sublimation, recrystallization, column chromatography and the like. From the viewpoint of being able to obtain a high-purity oxabicyclooctane compound with higher yield, purification by recrystallization and / or extraction is preferable, and purification by recrystallization is more preferable. When a 3-cyclohexene-1-carboxylic acid compound having a specific steric structure is used as a raw material, an oxabicyclooctane compound having a high enantiomer excess can be obtained.
再結晶（再結晶操作）は、一般的に知られた方法で行うことができる。例えば、昇華により再結晶する方法、オキサビシクロオクタン化合物の溶液を減圧濃縮することにより再結晶する方法、オキサビシクロオクタン化合物の溶液に対し溶解度の低い溶媒を滴下することにより再結晶する方法、溶液中室温（２０℃）下で長時間放置することにより再結晶する方法、オキサビシクロオクタン化合物の飽和溶液に対し種晶を添加することにより再結晶する方法等が知られている。再結晶の方法は、溶解度、結晶構造等に応じて適宜設定される。オキサビシクロオクタン化合物は種々の溶媒に可溶であることから、用いる溶媒を適宜調節しながら、オキサビシクロオクタン化合物を結晶化させることができる。（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンの結晶を得る方法についても同様である。 Recrystallization (recrystallization operation) can be performed by a generally known method. For example, a method of recrystallizing by sublimation, a method of recrystallizing by concentrating a solution of an oxabicyclooctane compound under reduced pressure, a method of recrystallizing by adding a solvent having a low solubility to a solution of an oxabicyclooctane compound, in a solution. Known methods include recrystallization by leaving it to stand at room temperature (20 ° C.) for a long time, and recrystallization by adding seed crystals to a saturated solution of an oxabicyclooctane compound. The recrystallization method is appropriately set according to the solubility, the crystal structure, and the like. Since the oxabicyclooctane compound is soluble in various solvents, the oxabicyclooctane compound can be crystallized while appropriately adjusting the solvent used. The same applies to the method of obtaining a crystal of (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one.
再結晶操作では、水及び種々の有機溶媒を溶媒として使用できる。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、及びイソブタノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、及びアセトフェノン等のケトン類：酢酸メチル、酢酸エチル、安息香酸メチル、及び酢酸２−メトキシ−１−メチルエチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミド等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、及び１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、及びジエチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、及びベンゾニトリル等のニトリル類；γ―ブチロラクトン等のラクトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、フェネトール、１，２−ジメトキシベンゼン、及び２，３−ジヒドロベンゾフラン等のエーテル類；炭酸ジメチル、及び１，２−ブチレングリコールカーボネート等のカーボネート類；チオアニソール、及びエチルフェニルスルフィド等のチオエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びナフタレン、等の芳香族炭化水素類；フェノール、及び１，２−クレゾール等のフェノール類；クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１−クロロナフタレン、及び４−（トリフルオロメトキシ）アニソール等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、及びリモネン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、及び１，２−ジブロモエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；２，６−ジメチルピリジン、及び２，６−ジｔｅｒｔ-ブチルピリジン等のピリジン類などが挙げられる。 Water and various organic solvents can be used as solvents in the recrystallization operation. Examples of the organic solvent include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isobutanol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, and acetophenone: methyl acetate, ethyl acetate, methyl benzoate, and 2-methoxy-acetate. Esters such as 1-methylethyl; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, and N, N-diethylformamide; 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and 1, Urea such as 3-dimethylimidazolidine-2,4-dione; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and diethyl sulfoxide; Sulfones such as sulfolane; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, and benzonitrile; γ -Buchi Lactones such as lactones; diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, tert-butyl methyl ether, anisole, phenetole, 1,2-dimethoxybenzene, and ethers such as 2,3-dihydrobenzofuran; dimethyl carbonate, and 1,2- Carbonates such as butylene glycol carbonate; thioethers such as thioanisole and ethylphenyl sulfide; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene, and naphthalene; phenols and phenols such as 1,2-cresol Halogenated aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1-chloronaphthalene, and 4- (trifluoromethoxy) anisole; hexane, heptane, octane, cyclohexane, and And aliphatic hydrocarbons such as limonene; halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dibromoethane; 2,6-dimethylpyridine, and 2,6-ditert- Examples include pyridines such as butyl pyridine.
本再結晶操作においては、他の精製操作に用いた溶媒をそのまま使用してもよいし、新たに前述の溶媒を添加して、再結晶操作を行ってもよい。 In this recrystallization operation, the solvent used for other purification operations may be used as it is, or the above-mentioned solvent may be newly added to perform the recrystallization operation.
再結晶操作後、濾過により、オキサビシクロオクタン化合物を結晶として取得することができ、オキサビシクロオクタン化合物の溶解度が低い溶媒等で結晶を洗浄することで、高純度なオキサビシクロオクタン化合物を取得することができる。 After the recrystallization operation, the oxabicyclooctane compound can be obtained as crystals by filtration, and the crystals are washed with a solvent having a low solubility of the oxabicyclooctane compound to obtain a highly pure oxabicyclooctane compound. You can
抽出（抽出操作）では、不純物を水層に溶解させることで除去し、オキサビシクロオクタン化合物が溶解した有機層を取り出して、得られた有機溶媒を減圧濃縮する。これにより、オキサビシクロオクタン化合物の固体を得ることができる。 In the extraction (extraction operation), impurities are removed by dissolving in the aqueous layer, the organic layer in which the oxabicyclooctane compound is dissolved is taken out, and the obtained organic solvent is concentrated under reduced pressure. As a result, a solid oxabicyclooctane compound can be obtained.
抽出操作に使用される溶媒としては、前記再結晶操作に使用される溶媒と同じである。 The solvent used in the extraction operation is the same as the solvent used in the recrystallization operation.
以上の再結晶操作及び抽出操作により、より高純度なオキサビシクロオクタン化合物を得ることができる。なお、精製操作は、製造されるオキサビシクロオクタン化合物の沸点、溶解度等の物性に応じて適宜変更されるが、上記再結晶操作及び抽出操作は、オキサビシクロオクタン化合物の中でも前記式（６）で示される化合物を精製する際に、特に好適に適用される。 By the above recrystallization operation and extraction operation, a higher purity oxabicyclooctane compound can be obtained. The refining operation is appropriately changed depending on the physical properties such as the boiling point and the solubility of the oxabicyclooctane compound to be produced, but the recrystallization operation and the extraction operation are performed by the formula (6) among the oxabicyclooctane compounds. It has particular application when purifying the compounds shown.
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
（実施例１）
（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
(Example 1)
(Synthesis of (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one)
［第一工程］
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍLの容器に、水２７０ｍＬ、ヨウ素酸カリウム２８．２ｇ（０．１３モル）、及びヨウ化カリウム４３．８ｇ（０．２６モル）を加えて混合した後、攪拌しながら（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸４５．０ｇ（０．３６モル、＞９９％ｅｅ）を加え、撹拌しながら室温（２０℃）で２．５時間反応させた。
[First step]
In a container having an internal volume of 500 mL equipped with a reflux condenser, a dropping funnel, a thermometer and a stirrer, 270 mL of water, 28.2 g (0.13 mol) of potassium iodate and 43.8 g (0.26 mol of potassium iodide). ) Is added and mixed, 45.0 g (0.36 mol,> 99% ee) of (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid is added with stirring, and 2 at room temperature (20 ° C.) with stirring. The reaction was carried out for 5 hours.
［第二工程］
第一工程の反応終了後、得られた反応溶液に３５質量％塩酸３７．２ｇ（０．３６モル）を加えて混合し、攪拌しながら室温（２０℃）で３時間反応させた。
[Second step]
After the completion of the reaction in the first step, 37.2 g (0.36 mol) of 35 mass% hydrochloric acid was added to and mixed with the obtained reaction solution, and the mixture was reacted at room temperature (20 ° C.) for 3 hours while stirring.
［第三工程］
第二工程の反応終了後、得られた反応溶液に２０質量％亜硫酸ナトリウム水溶液５６．２ｇ（０．０８９モル）を加え、室温（２０℃）で攪拌した。その後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水９０ｍＬで２回洗浄した後、乾燥させ、黄土色結晶として、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン８５．３ｇ（０．３４モル）を得た（収率；９５％、＞９９％ｅｅ、含量９８．２％）。得られた結晶中に褐色の粒状物（褐色粒）は見られなかった。なお、褐色粒の有無については目視で確認した。
[Third step]
After the completion of the reaction in the second step, 56.2 g (0.089 mol) of 20 mass% sodium sulfite aqueous solution was added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). Then, the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed twice with 90 mL of water and then dried to obtain (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one as ocher crystals. 85.3 g (0.34 mol) was obtained (yield; 95%,> 99% ee, content 98.2%). No brown granules (brown particles) were found in the obtained crystals. The presence or absence of brown particles was visually confirmed.
得られた（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、ＨＰＬＣチャートにおいて、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンに対応するピークの面積％値は９９．２７面積％、ジアステレオマーを含むと推定される類縁化合物に対応するピークの面積％値の合計は０．７３面積％であった。 The obtained (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). , 4S, 5S) -4-Iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one has an area% value of 99.27 area%, which is estimated to include diastereomers. The sum of the area% values of the peaks corresponding to the related compounds was 0.73 area%.
（実施例２）
（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
［第一工程］
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積１００ｍＬの容器に、水３０ｍＬ、アセトニトリル３．９ｇ、ヨウ素酸カリウム３．４ｇ（１５．８ミリモル）、及びヨウ化カリウム５．３ｇ（３１．７ミリモル）を加えて混合した後、攪拌しながら（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸５．０ｇ（３９．６ミリモル、＞９９％ｅｅ）を加え、撹拌しながら室温（２０℃）で２．５時間反応させた。
(Example 2)
(Synthesis of (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one)
[First step]
30 mL of water, 3.9 g of acetonitrile, 3.4 g (15.8 mmol) of potassium iodate, and 5.3 g of potassium iodide were placed in a container having an internal volume of 100 mL equipped with a reflux condenser, a dropping funnel, a thermometer, and a stirrer. (31.7 mmol) was added and mixed, then 5.0 g (39.6 mmol,> 99% ee) of (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid was added with stirring, and room temperature ( The reaction was carried out at 20 ° C. for 2.5 hours.
［第二工程］
第一工程の反応終了後、得られた反応溶液に３５質量％塩酸４．１ｇ（３９．６ミリモル）を加えて混合し、攪拌しながら室温（２０℃）で３時間反応させた。
[Second step]
After the completion of the reaction in the first step, 4.1 g (39.6 mmol) of 35 mass% hydrochloric acid was added to and mixed with the obtained reaction solution, and the mixture was reacted for 3 hours at room temperature (20 ° C.) with stirring.
［第三工程］
第二工程の反応終了後、得られた反応溶液に２０質量％亜硫酸ナトリウム水溶液６．３ｇ（９．９ミリモル）を加え、室温（２０℃）で攪拌した。その後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水１０ｍＬで２回洗浄した後、乾燥させ、黄土色結晶として、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン９．３ｇ（３６．７ミリモル）を得た（収率；９３％、＞９９％ｅｅ、含量９７．３％）。得られた結晶中に褐色の粒状物（褐色粒）は見られなかった。
[Third step]
After completion of the reaction in the second step, 6.3 g (9.9 mmol) of 20 mass% sodium sulfite aqueous solution was added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). Then, the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed twice with 10 mL of water and then dried to obtain (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one as ocher crystals. 9.3 g (36.7 mmol) were obtained (yield; 93%,> 99% ee, content 97.3%). No brown granules (brown particles) were found in the obtained crystals.
得られた（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析したところ、ＨＰＬＣチャートにおいて、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンに対応するピークの面積％値は９９．０９面積％、ジアステレオマーを含むと推定される類縁化合物に対応するピークの面積％値の合計は０．１０面積％であった。 The obtained (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC). , 4S, 5S) -4-Iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one has an area% value of 99.09 area%, which is estimated to include diastereomers. The sum of the area% values of the peaks corresponding to the related compounds was 0.10 area%.
（実施例３）
（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
［第一工程］
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積５００ｍＬの容器に、水２７０ｍＬ、ヨウ素酸カリウム２８．２ｇ（０．１３モル）、及びヨウ化カリウム４３．８ｇ（０．２６モル）を加えて混合した後、攪拌しながら（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸４５．０ｇ（０．３６モル、＞９９％ｅｅ）を加え、撹拌しながら室温（２０℃）で２．５時間反応させた。
(Example 3)
(Synthesis of (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one)
[First step]
In a container having an internal volume of 500 mL equipped with a reflux condenser, a dropping funnel, a thermometer and a stirrer, 270 mL of water, 28.2 g (0.13 mol) of potassium iodate and 43.8 g (0.26 mol of potassium iodide). ) Is added and mixed, 45.0 g (0.36 mol,> 99% ee) of (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid is added with stirring, and 2 at room temperature (20 ° C.) with stirring. The reaction was carried out for 5 hours.
［第二工程］
第一工程の反応終了後、得られた反応溶液に酢酸２２．１ｇ（０．３７モル）を加えて混合し、攪拌しながら室温（２０℃）で３時間反応させた。
[Second step]
After completion of the reaction in the first step, 22.1 g (0.37 mol) of acetic acid was added to and mixed with the obtained reaction solution, and the mixture was reacted at room temperature (20 ° C.) for 3 hours while stirring.
［第三工程］
第二工程の反応終了後、得られた反応溶液に７質量％亜硫酸ナトリウム水溶液９６．８ｇ（０．０５４モル）を加え、室温（２０℃）で攪拌した。その後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水１８０ｍＬで洗浄した後、乾燥させ、黄白色結晶として、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン８６．０ｇ（０．３４モル）を得た（収率；９６％、＞９９％ｅｅ、含量９９．４％）。得られた結晶中に褐色の粒状物（褐色粒）は見られなかった。
[Third step]
After the completion of the reaction in the second step, 96.8 g (0.054 mol) of a 7 mass% sodium sulfite aqueous solution was added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). Then, the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed with 180 mL of water and then dried to obtain (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octan-7-one 86. 0 g (0.34 mol) was obtained (yield; 96%,> 99% ee, content 99.4%). No brown granules (brown particles) were found in the obtained crystals.
得られた（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、ＨＰＬＣチャートにおいて、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンに対応するピークの面積％値は９９．６９面積％、ジアステレオマーを含むと推定される類縁化合物に対応するピークの面積％値の合計は０．３１面積％であった。 The obtained (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one was analyzed by high performance liquid chromatography. As a result, in the HPLC chart, (1S, 4S, The area% value of the peak corresponding to 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one is 99.69 area%, and the related compound estimated to contain a diastereomer is The sum of the area% values of the corresponding peaks was 0.31 area%.
［実施例４〜２３］
（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
下記表１に示すとおり、第一工程〜第三工程における反応温度、第二工程における反応時間、ヨウ化カリウムの当量数、ヨウ素酸カリウムの当量数、酸の種類、酸の当量数、及び亜硫酸ナトリウムの当量数を変更した以外は、実施例３と同様に実験を行った。得られた（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの収率及び含量、ジアステレオマー及び類縁化合物の含量、並びに褐色粒の有無についても下表に示すとおりである。
[Examples 4 to 23]
(Synthesis of (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one)
As shown in Table 1 below, the reaction temperature in the first step to the third step, the reaction time in the second step, the equivalent number of potassium iodide, the equivalent number of potassium iodate, the type of acid, the equivalent number of acid, and sulfurous acid. The experiment was performed in the same manner as in Example 3 except that the number of sodium equivalents was changed. The yield and content of the obtained (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one, the content of diastereomers and related compounds, and brown particles The presence or absence is also shown in the table below.
（実施例２４）
（４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの合成）
(Example 24)
(Synthesis of 4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one)
［第一工程］
還流冷却器、滴下漏斗、温度計及び攪拌装置を備えた内容積３００ｍＬの容器に、水１２０ｍＬ、ヨウ素酸カリウム１２．６ｇ（０．０６モル）、及びヨウ化カリウム１９．５ｇ（０．１２モル）を加えて混合した後、攪拌しながら３−シクロヘキセン−１−カルボン酸のラセミ体２０．０ｇ（０．１６モル）を加え、撹拌しながら室温（２０℃）で２．５時間反応させた。
[First step]
120 mL of water, 12.6 g (0.06 mol) of potassium iodate and 19.5 g (0.12 mol of potassium iodide) were placed in a container having an internal volume of 300 mL equipped with a reflux condenser, a dropping funnel, a thermometer and a stirrer. ) Was added and mixed, 20.0 g (0.16 mol) of racemic 3-cyclohexene-1-carboxylic acid was added with stirring, and the mixture was reacted at room temperature (20 ° C.) for 2.5 hours with stirring. ..
［第二工程］
第一工程の反応終了後、得られた反応溶液に酢酸９．５ｇ（０．３６モル）を加えて混合し、攪拌しながら室温（２０℃）で３時間反応させた。
[Second step]
After completion of the reaction in the first step, 9.5 g (0.36 mol) of acetic acid was added to and mixed with the obtained reaction solution, and the mixture was reacted at room temperature (20 ° C.) for 3 hours while stirring.
［第三工程］
第二工程の反応終了後、得られた反応溶液に１３質量％亜硫酸ナトリウム水溶液２３．０ｇ（０．０２モル）を加え、室温（２０℃）で攪拌した。その後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水４０ｍＬで２回洗浄した後、乾燥させ、黄土色結晶として、（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン及び（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オンの混合物３８．２ｇ（０．１５モル）を得た（収率；９６％）。これより、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸のラセミ体であっても、（Ｓ）−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を用いた場合と同様に反応が進行し、オキサビシクロオクタン化合物が得られることが分かった。
[Third step]
After completion of the reaction in the second step, 23.0 g (0.02 mol) of 13 mass% sodium sulfite aqueous solution was added to the obtained reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature (20 ° C.). Then, the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed twice with 40 mL of water and then dried to obtain (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one as ocher crystals. And 38.2 g (0.15 mol) of a mixture of (1R, 4R, 5R) -4-iodo-6-oxabicyclo [3.2.1] octane-7-one was obtained (yield; 96%). .. From this, even in the racemic form of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, the reaction proceeds in the same manner as in the case of using (S) -3-cyclohexene-1-carboxylic acid, and an oxabicyclooctane compound is obtained. I found out.
本発明によれば、過剰なヨウ素を使用することなく、工業的に好適な方法により、オキサビシクロオクタン化合物の製造することができる。また、オキサビシクロオクタン化合物の一種である、（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンは、医薬品の製造原料としても重要な化合物である。 According to the present invention, an oxabicyclooctane compound can be produced by an industrially suitable method without using excess iodine. In addition, (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one, which is a type of oxabicyclooctane compound, is an important compound as a raw material for manufacturing pharmaceuticals. Is.
Claims (10)
（式中、Ａ１は水素原子又はアルカリ金属を示す。）
（式中、Ａ２はアルカリ金属を示す。）
(In the formula, A 1 represents a hydrogen atom or an alkali metal.)
(In the formula, A 2 represents an alkali metal.)
前記オキサビシクロオクタン化合物が、下記式（６）で示される（１Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−４−ヨード−６−オキサビシクロ［３，２，１］オクタン−７−オンである、請求項１に記載の製造方法。
The oxabicyclooctane compound is (1S, 4S, 5S) -4-iodo-6-oxabicyclo [3,2,1] octane-7-one represented by the following formula (6): The manufacturing method described.
前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸、前記ヨウ素酸及び／又はその塩、並びに前記ヨウ化物を混合して混合物を得ることと、
前記混合物に前記酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。 Obtaining the mixed solution,
Obtaining a mixture by mixing the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, the iodic acid and / or a salt thereof, and the iodide;
The method according to claim 1, further comprising: adding the acid to the mixture to obtain the mixed liquid.
前記ヨウ素酸及び／又はその塩、並びに前記ヨウ化物を混合して第１の混合物を得ることと、
前記第１の混合物に前記３−シクロヘキセン−１−カルボン酸を添加して第２の混合物を得ることと、
前記第２の混合物に前記酸を添加して前記混合液を得ることと、を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のオキサビシクロオクタン化合物の製造方法。 Obtaining the mixed solution,
Mixing the iodic acid and / or salt thereof, and the iodide to obtain a first mixture;
Adding the 3-cyclohexene-1-carboxylic acid to the first mixture to obtain a second mixture;
The said acid is added to the said 2nd mixture, and the said mixed liquid is obtained, The manufacturing method of the oxabicyclo octane compound as described in any one of Claims 1-8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710480004.8A CN107540639A (en) | 2016-06-24 | 2017-06-22 | The manufacture method of oxabicyclo octane compound |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016125040 | 2016-06-24 | ||
| JP2016125040 | 2016-06-24 | ||
| JP2016149109 | 2016-07-29 | ||
| JP2016149109 | 2016-07-29 | ||
| JP2016192390 | 2016-09-30 | ||
| JP2016192390 | 2016-09-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018058809A JP2018058809A (en) | 2018-04-12 |
| JP6696474B2 true JP6696474B2 (en) | 2020-05-20 |
Family
ID=61909562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017084766A Active JP6696474B2 (en) | 2016-06-24 | 2017-04-21 | Method for producing oxabicyclooctane compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6696474B2 (en) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA04001272A (en) * | 2001-08-09 | 2004-05-27 | Daiichi Seiyaku Co | Diamine derivatives. |
| WO2010131663A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | 第一三共株式会社 | Oxamide derivative |
| JP2017210468A (en) * | 2016-05-23 | 2017-11-30 | 宇部興産株式会社 | Method of producing iodolactone compound |
-
2017
- 2017-04-21 JP JP2017084766A patent/JP6696474B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018058809A (en) | 2018-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100888124B1 (en) | Method for producing polyhalogenated diamantane and derivative thereof | |
| JP5140673B2 (en) | Recovery of phenol ligands in the production of isopulegol | |
| CN104496952A (en) | Synthesis method of dapagliflozin | |
| JP2017200900A (en) | Crystal of alcohol having fluorene skeleton and method for producing the same | |
| KR20230153971A (en) | Method for Effective Production and Purification of Anhydrosugar Alcohols | |
| JP6696474B2 (en) | Method for producing oxabicyclooctane compound | |
| KR20230153332A (en) | Method for Continuous Production of Anhydrosugar Alcohols | |
| TW201335128A (en) | Method of consistently producing diallylbisphenols | |
| CN104151215B (en) | There is the manufacture method of the compound of double; two (trifyl) ethyl | |
| CN106946841A (en) | The manufacture method of high-purity phenolic compound | |
| CN104447621A (en) | Preparation method of Vortioxetine | |
| JPH09255609A (en) | Production of 9,9-bis(4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)fluorene | |
| KR20080066746A (en) | Process for production of biphenyl derivatives | |
| JP6059702B2 (en) | Process for producing bromine-containing cyclic acetal compound | |
| EP1574509B1 (en) | Process for the production of 1-acetoxy-3-(substituted phenyl)propenes | |
| JP2015182970A (en) | Method of producing fluorenone derivative | |
| JP5188475B2 (en) | Process for producing 2- (3-nitrobenzylidene) isopropyl acetoacetate | |
| JP2952611B2 (en) | Recovery method of water-insoluble epoxy alcohol | |
| EP2977368B1 (en) | Method for producing optically active trans-1,2-diaminocyclohexane | |
| CN101134715A (en) | Method for preparing 3-alkoxy-1-chloropropane | |
| JP5229479B2 (en) | Method for producing adamantane dialcohol | |
| JP5803420B2 (en) | Process for producing β, β-difluoro-α, β-unsaturated carbonyl compound | |
| KR102520479B1 (en) | Method of Melt Crystallization of Anhydrosugar Alcohols | |
| JP6777481B2 (en) | Method for producing diglycidyl compound | |
| JP6341040B2 (en) | Process for producing 1,1,1,5,5,5-hexafluoroacetylacetone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180202 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191206 |
|
| A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20191206 |
|
| A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20200313 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200324 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200319 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200406 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6696474 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |