JP6659784B2 - Quantifying absolute blood flow in tissue using fluorescence-mediated photoelectric plethysmography - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、光電式容積脈波記録法（PPG）を用いた組織内の血流の光学的評価の分野に関し、特に、組織内の微小血管血流を含む組織内の血流の定量的評価に関する。 The present invention relates generally to the field of optical assessment of blood flow in tissue using photoelectric plethysmography (PPG), and more particularly to the quantification of blood flow in tissue, including microvascular blood flow in tissue. About evaluation.
灌流とは、組織の毛細血管床に出入りする血液の流れをいう。組織灌流の定量化は、多くの外科的及び非外科的専門分野にわたる臨床医にとって重要である。単純なバイナリー評価（フロー対非フロー）は、いくつかの臨床応用には適切であるかもしれないが、標準的な測定における灌流の定量化は他の多くの臨床応用において望ましいものである。今日まで、組織灌流の定量的評価は、依然として分かっていない。 Perfusion refers to the flow of blood into and out of the capillary bed of a tissue. Quantification of tissue perfusion is important for clinicians across many surgical and non-surgical specialties. A simple binary assessment (flow vs. non-flow) may be appropriate for some clinical applications, but quantification of perfusion in standard measurements is desirable in many other clinical applications. To date, the quantitative assessment of tissue perfusion is still unknown.
光電式容積脈波記録法（PPG)は、微小血管の血液量の変化を推定するのに使用できる光学技術であり、PPGに基づく技術は、脈拍数、酸素飽和度、血圧、心拍出量を評価するための市販の医療機器に導入されている。そのような機器の典型的な出力は、対象の心拍に対応するPPG波形である。そのような医療機器に対してPPG技術が比較的幅広く適用されているにもかかわらず、PPGは、血流を評価する際に、標準化単位における測定を与えるために利用されていない。そのような可能性を有するPPG技術は、灌流測定を含む、組織内の血液量の所定の測定を、体積/単位時間/組織領域の標準化単位で行うことを可能にするであろう。これは臨床医にとって非常に価値あるもので、そのような測定は直接的なサイト間及び対象間の比較を可能とするであろう。 Photoplethysmography (PPG) is an optical technique that can be used to estimate changes in blood volume in microvessels, and techniques based on PPG include pulse rate, oxygen saturation, blood pressure, and cardiac output. Has been introduced into commercially available medical devices for evaluation. A typical output of such a device is a PPG waveform corresponding to the heartbeat of the subject. Despite the relatively widespread application of PPG technology to such medical devices, PPG has not been used to provide measurements in standardized units when assessing blood flow. PPG techniques with such potential would allow certain measurements of blood volume in tissue, including perfusion measurements, to be made in standardized units of volume / unit time / tissue area. This is of great value to clinicians, and such a measurement would allow for direct site-to-site and subject-to-subject comparisons.
本発明の第１の形態によれば、組織体内の血液量の経時変化を測定するための方法が提供される。本方法は、血液中の蛍光剤、例えばインドシアニングリーン（ICG)、を励起させることと、組織体を通る血液の拍動流の間に、経時変化する光強度信号を取得することであって、拍動流は拡張期と収縮期とを有し、従来の光電式容積脈波記録法に類似している、取得することと、組織体内の血液量の経時変化の測定を得るために、取得された経時変化する光強度信号を処理することと、を含む。 According to a first aspect of the present invention, there is provided a method for measuring a temporal change in blood volume in a tissue. The method comprises exciting a fluorescent agent in blood, such as indocyanine green (ICG), and acquiring a time-varying light intensity signal during the pulsatile flow of blood through the tissue. The pulsatile flow has a diastole and a systole, similar to conventional photoelectric plethysmography, in order to obtain and obtain a measurement of the time course of blood volume in the tissue, Processing the acquired time-varying light intensity signal.
第１の形態において、本方法は、対象に蛍光剤を投与するステップを排除してよい。 In a first form, the method may eliminate the step of administering a fluorescent agent to the subject.
さらに、第１の形態において、本方法は、組織体内の血液量の経時変化の測定を、生理学的パラメータ、診断パラメータ、または病理学的パラメータと相関させることを排除してもよい。 Further, in a first form, the method may exclude correlating the measurement of blood volume over time in the tissue with a physiological, diagnostic, or pathological parameter.
第２の形態によれば、組織体内の血液量の経時変化を測定するための装置が提供される。本装置は、血液中の蛍光剤、例えばインドシアニングリーン（ICG)、を励起させる手段と、組織体を通る血液の拍動流の間に、経時変化する光強度信号を取得する手段であって、拍動流は拡張期と収縮期とを有し、従来の光電式容積脈波記録法に類似している、手段と、組織体内の血液量の経時変化の測定を得るために、取得された経時変化する光強度信号を処理する手段と、を含む。 According to a second aspect, there is provided an apparatus for measuring a temporal change in blood volume in a tissue. The apparatus is a means for exciting a fluorescent agent in blood, for example, indocyanine green (ICG), and a means for acquiring a time-varying light intensity signal during the pulsatile flow of blood through a tissue. The pulsatile flow has diastole and systole, and is obtained to obtain a measure of the time course of blood volume in the tissue, similar to conventional photoelectric plethysmography. Means for processing the time-varying light intensity signal.
第３の形態によれば、組織体内の血液量の経時変化を測定するためのキットが提供され、本キットは、第２の形態の装置と、例えばICGのような蛍光剤とを含む。 According to a third aspect, there is provided a kit for measuring the time course of blood volume in a tissue, the kit comprising the device of the second aspect and a fluorescent agent such as, for example, ICG.
第４の形態によれば、対象の組織体内の血液量の経時変化を測定するための方法において使用するための蛍光剤が提供され、当該方法は、第１の形態によるものである。 According to a fourth aspect, there is provided a fluorescent agent for use in a method for measuring a change in blood volume over time in a tissue of a subject, wherein the method is according to the first aspect.
本願発明の様々な形態において、修正ベール・ランベルトの法則は、組織体を通る血液の拍動流の拡張期及び収縮期に適用され
ΔL＝ln［（IeΦ−Im）／（IeΦ−Ip）］（εC） -1
ΔLは、所与の組織体内の凝縮した血液層の厚さの変化、Ieは、血液中の蛍光剤を励起させる励起光の強度、Φは、蛍光剤の量子効率、Imは、組織体を通る血液の拍動流の拡張期最小期間の経時変化する光強度信号の強度、Ipは、組織体を通る血液の拍動流の収縮期最大期間の経時変化する光強度信号の強度、εは、蛍光剤のモル吸光係数、Cは、血液中の蛍光剤の瞬間モル濃度、を得る。
In various aspects of the invention, modified Beer-Lambert's law is applied during diastole and systole of the pulsatile flow of blood through the tissue.
ΔL = ln [(IeΦ−Im) / (IeΦ−Ip)] (εC) −1
ΔL is the change in the thickness of the condensed blood layer in a given tissue, Ie is the intensity of the excitation light that excites the fluorescent agent in the blood, Φ is the quantum efficiency of the fluorescent agent, and Im is the tissue body. The intensity of the time-varying light intensity signal during the diastolic minimum period of the pulsating flow of blood passing through, Ip is the intensity of the time-varying light intensity signal during the systolic maximum period of the pulsating flow of blood through the tissue, ε is , The molar extinction coefficient of the fluorescer, C gives the instantaneous molar concentration of the fluorescer in blood.
本願発明の様々な形態において、血液中の蛍光剤の瞬間モル濃度は、好ましくは、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける濃度媒介変化を利用することによって決定される。蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける濃度媒介変化は、単調なスペクトルシフトを含む。 In various aspects of the present invention, the instantaneous molarity of the fluorescent agent in blood is preferably determined by utilizing a concentration-mediated change in the fluorescent emission spectrum of the fluorescent agent. Concentration-mediated changes in the fluorescence emission spectrum of the fluorescer include a monotonic spectral shift.
本願発明の様々な形態において、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける濃度媒介変化を利用することは、好ましくは、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける第１及び第２のスペクトル帯域を選択することと、第１及び第２のスペクトル帯域のそれぞれについての波長で積分した蛍光放射の第１及び第２の強度を取得することと、第１及び第２の強度の比率を計算することと、比率からCの値を導出することと、を含む。様々な実施形態において、第１のスペクトル帯域は、約780nmから約835nmまで、または、その一部分の範囲の波長を含み、第２のスペクトル帯域は、約835nmから約1000nmまで、または、その一部分の範囲の波長を含む。 In various aspects of the present invention, utilizing concentration-mediated changes in the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent preferably comprises selecting the first and second spectral bands in the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent; Obtaining the first and second intensities of the fluorescence emission integrated at the wavelength for each of the second and second spectral bands; calculating the ratio of the first and second intensities; and calculating the value of C from the ratio. Deriving. In various embodiments, the first spectral band includes a wavelength in a range from about 780 nm to about 835 nm, or a portion thereof, and the second spectral band includes a wavelength from about 835 nm to about 1000 nm, or a portion thereof. Includes a range of wavelengths.
ある実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域を選択することは、第１及び第２の強度の一方はCと共に単調に変化し、第１及び第２の強度の一方はCと共に変化しない。他の実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域を選択することは、第１及び第２の強度はCと共に単調増加するが、異なる速度である。さらに他の実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域を選択することは、第１の強度はCと共に単調増加し、前記第２の強度はCと共に単調減少する、様々な実施形態において、血液中の蛍光剤の瞬間モル濃度は、約2μMから約１０mMの範囲である。 According to an embodiment, selecting the first and second spectral bands is such that one of the first and second intensities varies monotonically with C and one of the first and second intensities varies with C. It does not change. According to another embodiment, selecting the first and second spectral bands is such that the first and second intensities increase monotonically with C, but at different rates. According to yet another embodiment, selecting the first and second spectral bands comprises: wherein the first intensity monotonically increases with C and the second intensity monotonically decreases with C. , The instantaneous molarity of the fluorescent agent in the blood ranges from about 2 μM to about 10 mM.
文脈上その他の点において要求されない限り、上記で説明した本発明の任意の特徴は、任意の組み合わせで、本発明の任意の形態に適用してもよい。 Unless the context otherwise requires, any of the features of the invention described above may be applied to any form of the invention in any combination.
本発明のさらなる任意の特徴を下記において説明する。 Additional optional features of the present invention are described below.
添付の図面は、本発明の実施形態を示す。
ここで、本発明の様々な形態や変形例の実装及び実施形態を詳細に参照し、その例を添付の図面に示す。 Reference will now be made in detail to implementations and embodiments of various aspects and variations of the invention, examples of which are illustrated in the accompanying drawings.
従来の光電式容積脈波記録法（PPG)は、組織を通る赤色または近赤外光の量の変化を検出することによって、組織の血液量の変化を推定することができる。対象の心拍に対応する心臓圧パルスの間に組織内の血液量が膨張し収縮すると、血液量によって吸収される光の量がそれぞれ増加及び減少する。図1に示すように、例えば、指先血管における総血液量は、心臓圧パルス拡張期の間に最も小さく、収縮期には最大である。脈拍数と血液酸素量の測定に使用してもよいが、このPPG技術の適用は、標準化された単位で容積測定を行うように構成されていない。 Conventional photoelectric plethysmography (PPG) can estimate changes in tissue blood volume by detecting changes in the amount of red or near-infrared light passing through the tissue. As the blood volume in the tissue expands and contracts during a cardiac pressure pulse corresponding to the heartbeat of the subject, the amount of light absorbed by the blood volume increases and decreases, respectively. As shown in FIG. 1, for example, the total blood volume in the fingertip blood vessels is the smallest during the diastolic phase of the heart pressure pulse and the largest during the systolic phase. Although it may be used to measure pulse rate and blood oxygen content, this application of the PPG technique is not configured to take volume measurements in standardized units.
容積測定された微小血管血流測定を標準化された単位で提供しうるために、PPG波形の測定基準は、組織内の血液量変化に対して既知の反復可能な方法で関連していなければならない。修正ベール・ランベルトの法則（ベール法、またはベール・ランベルト・ブーゲ法としても知られている）の適用についての決定論的な関係を確立することは可能である。ベール・ランベルトの法則は、媒質を通過する光線の減衰を、媒質を通る経路長とその吸収率とに関連させ、この関係は従来のPPGで利用されている。従来のPPGは、近赤外波長の光線を組織（例えば、指先）に通すことによって行われるが、組織のトランスイルミネーションの必要性は、この方法の適用を、組織における容積血流測定のより一般的な場合に実質的に制限している。ある実施形態によれば、本願発明は、蛍光色素などの蛍光剤によって放射された蛍光波長を使用してそのような血流測定を可能にするための修正ベール・ランベルトの法則を利用する。このような色素は、例えば、血漿に優先的に結合され、それにより、光ビーム源及び蛍光検出器の両方を組織の表面上に配置することを可能にする。例えば、血液の色素標識血漿成分から放射された蛍光は、修正ベール・ランベルトの法則に適合し、光路長の式を解き、各パラメータを定量することによって、蛍光媒介PPGは、トランスイルミネーションなしの微小血管血流測定を含む容積血流測定を提供することができる。 To be able to provide volumetric microvascular blood flow measurements in standardized units, the metric of the PPG waveform must be related to blood volume changes in tissue in a known and repeatable manner . It is possible to establish a deterministic relationship for the application of the modified Beer-Lambert law (also known as Beer-Lambert-Bouguet law). Beer-Lambert's law relates the attenuation of light passing through a medium to the path length through the medium and its absorptivity, a relationship used in conventional PPG. Conventional PPG is performed by passing light at near-infrared wavelengths through tissue (e.g., a fingertip), but the need for tissue transillumination makes the application of this method more general than for measuring volumetric blood flow in tissue. In practical cases. According to one embodiment, the present invention utilizes a modified Beer-Lambert law to enable such blood flow measurements using the fluorescence wavelength emitted by a fluorescent agent, such as a fluorescent dye. Such dyes are preferentially bound to, for example, plasma, thereby allowing both the light beam source and the fluorescence detector to be placed on the surface of the tissue. For example, the fluorescence emitted from the dye-labeled plasma components of blood can be modified to fit the modified Beer-Lambert law, solve for the optical path length, and quantify each parameter to produce a fluorescence-mediated PPG without trans-illumination. Volumetric blood flow measurements, including vascular blood flow measurements, can be provided.
したがって、従来のPPG技術とは対照的に、本願発明は、組織体内の血液量の経時変化を測定し、これらの変化を微小血管を含む血流として提示する、標準化された単位（例えば、体積/単位時間）での蛍光媒介光電式容積脈波記録法（FM-PPG)を提供する。FM-PPGでは、様々な実施形態によれば、検出された蛍光強度は、血液中の蛍光剤（例えば、血漿中の蛍光剤）の瞬間濃度に比例し、したがって、微小血管血流または灌流を含む、組織内の血流を決定するために利用され得る。組織内の血流は、一般に、解剖学的構造または領域に流入する血液の総量の増加として理解される；血流は、組織灌流または微小血管血流を包含し、解剖学的構造または領域の血管床の毛細血管を流れる血液量である。様々な実施形態において、本願発明の方法及び装置は、組織内の血流を測定するために、より詳細には、組織内の灌流または微小血管血流を測定するために使用される。様々な実施形態において、本願発明の方法及び装置の使用は、血流と微小血管血流とを識別する能力を含む。 Thus, in contrast to conventional PPG technology, the present invention measures changes in blood volume over time in a tissue and presents these changes as blood flow including microvessels, in standardized units (eg, volumetric). Fluorescence mediated photoelectric plethysmography (FM-PPG) per unit time). In FM-PPG, according to various embodiments, the detected fluorescence intensity is proportional to the instantaneous concentration of a fluorescer in the blood (eg, a fluorescer in plasma), thus reducing microvascular blood flow or perfusion. And can be used to determine blood flow in tissue. Blood flow within a tissue is generally understood as an increase in the total amount of blood flowing into an anatomical structure or region; blood flow includes tissue perfusion or microvascular blood flow; It is the amount of blood flowing through the capillaries of the vascular bed. In various embodiments, the methods and devices of the present invention are used to measure blood flow in tissue, and more particularly, to measure perfusion or microvascular blood flow in tissue. In various embodiments, use of the methods and apparatus of the present invention includes the ability to distinguish between blood flow and microvascular blood flow.
本発明の1つの形態によれば、組織体内の血液量の経時変化を測定する方法が提供される。本方法は、血液中の蛍光剤を励起させることと、組織体を通る血液の拍動流の間に、経時変化する蛍光強度信号を含む、経時変化する光強度信号を取得することであって、拍動流は、拡張期と収縮期とを有し、従来の光電式容積脈波記録法に類似している、取得することとを備える。本方法は、修正ベール・ランベルトの法則を拡張期及び収縮期に適用することで、組織体内の血液量の経時変化の測定を得るために、取得された経時変化する光強度信号を処理することをさらに備える。 According to one aspect of the present invention, there is provided a method for measuring a change over time in blood volume in a tissue. The method comprises exciting a fluorescent agent in the blood and acquiring a time-varying light intensity signal, including a time-varying fluorescent intensity signal, during the pulsatile flow of blood through the tissue. The pulsatile flow has a diastole and a systole and comprises acquiring, similar to conventional photoelectric plethysmography. The method applies the modified Beer-Lambert law during diastole and systole to process the acquired time-varying light intensity signal to obtain a measurement of the time-course of blood volume in the tissue. Is further provided.
様々な実施形態において、適切な蛍光剤は、血液を循環させることができ、適切な励起光エネルギーにさらされると蛍光を発する薬剤（例えば、血液中の血漿などの血液の成分と一緒に循環することができる薬剤）である。さらに、蛍光剤は、その蛍光放射スペクトルの濃度媒介変化を示す。様々な実施形態において、濃度媒介変化は、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける単調スペクトルシフトを含む。蛍光剤の一例は、蛍光色素であり、これは、濃度が単調スペクトルシフトを示す任意の非毒性蛍光色素を含む。特定の実施形態において、蛍光色素は、近赤外スペクトルで光を放射する色素である。特定の実施形態において、蛍光色素は、例えば、インドシアニングリーン（ICG）のようなトリカルボシアニン色素である。他の実施形態において、蛍光色素は、さらに、各色素に適切な励起光波長を使用して、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オルトフタルアルデヒド、フルオレサミン、ローズベンガル、トリパンブルー、フルオロゴールド、もしくはその組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、蛍光色素の類似体または誘導体が使用されてよい。例えば、蛍光色素類似体または誘導体は、化学的に改良されているが、適切な波長の光エネルギーにさらされた場合に蛍光を発する能力を保持している、蛍光色素を含む。 In various embodiments, a suitable fluorescent agent is capable of circulating blood and circulates with an agent that fluoresces when exposed to appropriate excitation light energy (eg, with components of blood, such as plasma in blood). Drug that can be). In addition, fluorescent agents exhibit a concentration-mediated change in their fluorescence emission spectrum. In various embodiments, the concentration-mediated change comprises a monotonic spectral shift in the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent. One example of a fluorescent agent is a fluorescent dye, which includes any non-toxic fluorescent dye that exhibits a monotonic spectral shift in concentration. In certain embodiments, the fluorescent dye is a dye that emits light in the near infrared spectrum. In certain embodiments, the fluorescent dye is a tricarbocyanine dye, such as, for example, indocyanine green (ICG). In other embodiments, the fluorescent dyes are further treated with excitation light wavelengths appropriate for each dye to produce fluorescein isothiocyanate, rhodamine, phycoerythrin, phycocyanin, allophycocyanin, orthophthalaldehyde, fluoresamine, rose bengal, trypan blue, It may be fluorogold or a combination thereof. In some embodiments, analogs or derivatives of fluorescent dyes may be used. For example, fluorescent dye analogs or derivatives include fluorescent dyes that have been chemically modified but retain the ability to fluoresce when exposed to light energy of the appropriate wavelength.
対象の組織体中の血液量の経時変化を測定する方法の1つの形態は、血液が組織体を流れるように蛍光剤が組織体内の血液と共に循環するように、対象に蛍光剤を投与することを備える。様々な実施形態において、蛍光剤は、造影のための適切な濃度で、例えばボーラス投与として、対象に静脈内投与されてよい。様々な実施形態において、蛍光剤は、それが微小血管系を循環するように、対象の静脈、動脈、微小血管系（例えば、毛細血管床）またはそれらの組み合わせに注入されてよい。複数の蛍光剤が使用される実施形態では、そのような薬剤は、同時に、例えば、単回ボーラスで、または連続して、例えば、個別のボーラスで、投与されてよい。いくつかの実施形態において、蛍光剤は、カテーテルによって投与されてよい。特定の実施形態において、蛍光剤は、様々な実施形態による測定を行う前の1時間未満に対象に投与されてよい。例えば、蛍光剤は、測定を行う前の30分未満に対象に投与されてよい。さらに他の実施形態において、蛍光剤は、測定を行う少なくとも30秒前に投与されてよい。さらに他の実施形態において、蛍光剤は、様々な実施形態に関連して記載された測定を実施するのと同時に投与されてよい。 One form of measuring blood volume over time in a tissue of a subject is to administer a fluorescent agent to the subject so that the fluorescent agent circulates with the blood in the tissue as the blood flows through the tissue. Is provided. In various embodiments, the fluorescent agent may be administered to the subject intravenously at a suitable concentration for imaging, for example, as a bolus dose. In various embodiments, the fluorescent agent may be injected into the vein, artery, microvasculature (eg, capillary bed) or a combination thereof of the subject such that it circulates through the microvasculature. In embodiments where multiple fluorescent agents are used, such agents may be administered simultaneously, eg, in a single bolus, or sequentially, eg, in separate boluses. In some embodiments, the fluorescent agent may be administered via a catheter. In certain embodiments, the fluorescent agent may be administered to the subject less than one hour before taking the measurements according to various embodiments. For example, the fluorescent agent may be administered to the subject less than 30 minutes before taking the measurement. In yet other embodiments, the fluorescent agent may be administered at least 30 seconds before taking the measurement. In yet other embodiments, the fluorescent agent may be administered simultaneously with performing the measurements described in connection with the various embodiments.
別の形態において、方法は、蛍光剤を対象に投与する任意のステップを排除してよい。 In another aspect, the method may eliminate the optional step of administering a fluorescent agent to the subject.
蛍光剤は、凍結乾燥粉末、凍結乾燥固体または液体として提供されてよい。特定の実施形態において、蛍光剤は、滅菌注射器で無菌液を投与することによって、適切な濃度に再構成できる小瓶（例えば、滅菌済みバイアル）で提供され得る。任意の適切なキャリアまたは希釈剤を用いて再構成を行ってよい。例えば、蛍光剤は、投与直前に水で再構成されてよい。様々な実施形態において、蛍光剤を溶液中に維持する任意の希釈剤またはキャリアが使用されてよい。一例として、蛍光剤がICGである特定の実施形態では、蛍光剤は水で再構成されてよい。いくつかの実施形態において、蛍光剤がいったん再構成されると、追加の希釈剤やキャリアと混合されてよい。いくつかの実施形態において、蛍光剤は、例えば、可溶性、安定性、造影特性またはそれらの組み合わせを高めるために、別の分子、例えばタンパク質、ペプチド、アミノ酸、合成ポリマーまたは糖類と複合されてよい。Tris、HCl、NaOH、リン酸緩衝液、HEPESを含む追加の緩衝剤を任意に添加してもよい。 The fluorescent agent may be provided as a lyophilized powder, lyophilized solid or liquid. In certain embodiments, the fluorescent agent can be provided in a vial (eg, a sterile vial) that can be reconstituted to an appropriate concentration by administering a sterile solution with a sterile syringe. Reconstitution may be carried out with any suitable carrier or diluent. For example, the fluorescent agent may be reconstituted with water immediately prior to administration. In various embodiments, any diluent or carrier that maintains the fluorescent agent in solution may be used. As an example, in certain embodiments where the fluorescent agent is ICG, the fluorescent agent may be reconstituted with water. In some embodiments, once the fluorescent agent is reconstituted, it may be mixed with additional diluents and carriers. In some embodiments, the fluorescent agent may be conjugated to another molecule, such as a protein, peptide, amino acid, synthetic polymer or saccharide, for example, to enhance solubility, stability, imaging properties, or a combination thereof. Additional buffers, including Tris, HCl, NaOH, phosphate buffer, HEPES, may optionally be added.
様々な実施形態において、蛍光剤は、血液中の所望の循環濃度を達成するために様々な濃度で投与されてよい。例えば、蛍光剤がICGである場合、約2.5mg/mLの濃度で投与してよく、血液中の約5μMから約10μMの循環濃度が達成される。様々な実施形態において、蛍光剤の投与の上限濃度は、蛍光剤が循環血液中で臨床毒性になる濃度であり、下限濃度は、循環血液中の蛍光剤を検出するための機器検出限界である。様々な他の実施形態において、蛍光剤の投与の上限濃度は、蛍光剤が自己消光する濃度である。さらなる実施形態において、蛍光剤投与のためのより低い濃度限界は、従来の造影技術で蛍光剤を検出するのが困難になる濃度である。例えば、蛍光剤がICGである場合、蛍光剤の循環濃度は、2μMから約10mMの範囲であってよい。 In various embodiments, the fluorescent agent may be administered at various concentrations to achieve a desired circulating concentration in the blood. For example, if the fluorescent agent is ICG, it may be administered at a concentration of about 2.5 mg / mL, achieving a circulating concentration of about 5 μM to about 10 μM in blood. In various embodiments, the upper concentration for administration of the fluorescent agent is the concentration at which the fluorescent agent becomes clinically toxic in the circulating blood, and the lower concentration is the device detection limit for detecting the fluorescent agent in the circulating blood. . In various other embodiments, the upper concentration limit for administration of the fluorescent agent is the concentration at which the fluorescent agent self-quenches. In a further embodiment, the lower concentration limit for fluorophore administration is the concentration at which the fluorophore becomes difficult to detect with conventional imaging techniques. For example, when the fluorescer is ICG, the circulating concentration of the fluorescer may range from 2 μM to about 10 mM.
組織体内の血液量の経時変化を測定する方法は、組織体を通る血液の拍動流の間に、経時変化する光強度信号を取得することをさらに備える。様々な実施形態において、拍動流は、心拍または模擬心拍（例えば、血液ポンプの使用）によって生成される心臓圧パルスから生じる。拍動流は、拡張期及び収縮期を含む。さらに、拡張期及び収縮期は、従来の光電式容積脈波記録法に類似する。 The method of measuring a change in blood volume over time in a tissue further comprises obtaining a time-varying light intensity signal during a pulsatile flow of blood through the tissue. In various embodiments, the pulsatile flow results from a cardiac pressure pulse generated by a heartbeat or a simulated heartbeat (eg, using a blood pump). Pulsatile flow includes diastole and systole. In addition, diastole and systole are similar to conventional photoelectric plethysmography.
本方法は、組織体内の血液量の経時変化の測定を与えるために、取得された経時変化する光強度信号（例えば、経時変化する蛍光強度信号）を処理することをさらに備え、修正ベール・ランベルトの法則は、拡張期及び収縮期に適用される。放射される蛍光のための修正ベール・ランベルトの法則は、次のように記載される：
ΔL＝ln［（IeΦ−Im）／（IeΦ−Ip）］（εC） -1
ΔLは、所与の組織体内の凝縮した血液層の厚さの変化、Ieは、蛍光剤を励起させる励起光の強度、Φは、蛍光剤の量子効率、Imは、組織体を通る血液の拍動流の拡張期最小期間の経時変化する光強度信号の強度、Ipは、組織体を通る血液の拍動流の収縮期最大期間の経時変化する光強度信号の強度、εは、蛍光剤のモル吸光係数、Cは、血液中の蛍光剤の瞬間モル濃度である。
The method further comprises processing the acquired time-varying light intensity signal (eg, a time-varying fluorescence intensity signal) to provide a measure of the time-course of blood volume in the tissue, wherein the modified Beer-Lambert signal is provided. Applies to diastole and systole. The modified Beer-Lambert law for emitted fluorescence is described as follows:
ΔL = ln [(IeΦ−Im) / (IeΦ−Ip)] (εC) −1
ΔL is the change in thickness of the condensed blood layer in a given tissue, Ie is the intensity of the excitation light that excites the fluorescent agent, Φ is the quantum efficiency of the fluorescent agent, Im is the volume of blood passing through the tissue. The intensity of the time-varying light intensity signal during the diastolic minimum period of the pulsatile flow, Ip is the intensity of the time-varying light intensity signal during the systolic maximum period of the pulsatile flow of blood through the tissue, ε is the fluorescent agent The molar extinction coefficient, C, is the instantaneous molar concentration of the fluorescent agent in the blood.
図２に示すように、全血液中のICG色素の放射スペクトルは、色素の異なるモル濃度ごとに異なる。様々な実施形態において、蛍光剤の瞬間モル濃度は、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける濃度媒介変化を利用することによって決定される。濃度媒介変化は、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける単調スペクトルシフトを含む。 As shown in FIG. 2, the emission spectrum of the ICG dye in whole blood is different for different molar concentrations of the dye. In various embodiments, the instantaneous molarity of the fluorescent agent is determined by utilizing a concentration-mediated change in the fluorescent emission spectrum of the fluorescent agent. Concentration-mediated changes include a monotonic spectral shift in the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent.
様々な実施形態において、蛍光剤の蛍光放射スペクトルの濃度媒介変化を利用することは、蛍光剤の蛍光放射スペクトルの第１及び第２のスペクトル帯域を選択することと（例えば、図３に示される）、第１及び第２のスペクトル帯域のそれぞれについての波長で積分した蛍光放射の第１及び第２の強度を取得することと、第１及び第２の強度の比率を計算することと、計算された比率から修正ベール・ランベルトの法則におけるCの値を導出することと、を備える。 In various embodiments, utilizing the concentration-mediated change in the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent comprises selecting the first and second spectral bands of the fluorescent emission spectrum of the fluorescent agent (eg, as shown in FIG. 3). Obtaining the first and second intensities of the fluorescence emission integrated at the wavelength for each of the first and second spectral bands; calculating the ratio of the first and second intensities; Deriving the value of C in modified Beer-Lambert's law from the calculated ratio.
様々な実施形態において、第１及び第２のスペクトル帯域は、いくつかの方法で選択されてよい。ある実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域は、第１及び第２の強度の一方はCと共に単調に変化（増加または減少）し、第１及び第２の強度の一方はCと共に変化しないように選択される。例えば、図３に示されているように、範囲Bで選択された任意の帯域についての波長で積分した蛍光放射の強度は、蛍光剤の濃度が増加しても変化しないままである。さらに、範囲Aで選択された任意の帯域についての波長で積分した蛍光放射の強度は、Cと共に減少する。したがって、A/Bの帯域強度の比率はCと共に減少する。 In various embodiments, the first and second spectral bands may be selected in several ways. According to an embodiment, the first and second spectral bands are such that one of the first and second intensities changes (increases or decreases) monotonically with C and one of the first and second intensities is C Is selected so that it does not change with For example, as shown in FIG. 3, the intensity of the fluorescence emission integrated at the wavelength for any band selected in range B remains unchanged as the concentration of the fluorescent agent increases. Furthermore, the intensity of the fluorescence emission integrated at the wavelength for any band selected in range A decreases with C. Therefore, the ratio of A / B band intensity decreases with C.
別の実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域は、第１及び第２の強度はCと共に単調減少するが、異なる速度であるように選択される。例えば、図４に示すように、範囲Bで選択された任意の帯域についての波長で積分した蛍光放射の強度はCと共に減少するが、範囲Aで選択された任意の帯域についての波長で積分した蛍光放射の強度は、Cと共によりゆっくり減少する。したがって、A/Bの帯域強度の比率はCと共に減少する。 According to another embodiment, the first and second spectral bands are selected such that the first and second intensities monotonically decrease with C, but at different rates. For example, as shown in FIG. 4, the intensity of the fluorescence emission integrated at the wavelength for any band selected in range B decreases with C, but integrated at the wavelength for any band selected in range A. The intensity of the fluorescent emission decreases more slowly with C. Therefore, the ratio of A / B band intensity decreases with C.
さらに別の実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域は、第１の強度がCと共に単調増加し、第２の強度がCと共に単調減少するように選択される。例えば、図５に示すように、領域Bで選択された任意の帯域についての波長で積分した蛍光放射の強度はCと共に増加するが、範囲Aで選択された任意の帯域についての波長で積分した蛍光放射の強度はCと共に減少する。したがって、A/Bの帯域強度の比率はCと共に減少するが、これまでの実施形態よりも大きな割合で減少する。 According to yet another embodiment, the first and second spectral bands are selected such that the first intensity monotonically increases with C and the second intensity monotonically decreases with C. For example, as shown in FIG. 5, the intensity of the fluorescent emission integrated at the wavelength for any band selected in region B increases with C, but integrated at the wavelength for any band selected in range A. The intensity of the fluorescent emission decreases with C. Therefore, the ratio of the A / B band intensity decreases with C, but decreases at a greater rate than in the previous embodiments.
様々な実施形態において、蛍光剤が例えばICGである場合、第１のスペクトル帯域は、約780nmから約835nmの範囲の波長、またはその一部分の範囲を含み、第２のスペクトル帯域は、例えば約835nmから約1000nmの範囲の波長、またはその一部分の範囲を含む。 In various embodiments, when the fluorescer is, for example, ICG, the first spectral band includes a wavelength in the range of about 780 nm to about 835 nm, or a portion thereof, and the second spectral band includes, for example, about 835 nm. And wavelengths in the range of about 1000 nm, or a portion thereof.
様々な実施形態に関連して説明したように第１及び第２のスペクトル帯域を選択することにより、循環血液中の蛍光剤の臨床的に予想される濃度の範囲にわたって、臨床的に識別可能な比率の変化が達成され、そして蛍光剤の瞬間モル濃度Cが決定され得る。 By selecting the first and second spectral bands as described in connection with the various embodiments, a clinically distinguishable over a range of clinically expected concentrations of the fluorescent agent in the circulating blood. A change in the ratio is achieved and the instantaneous molarity C of the fluorescer can be determined.
様々な実施形態において、本方法は、組織体内の血液量の経時変化の測定を、生物学的パラメータ、生理学的パラメータ、診断パラメータ、病理学的パラメータ、またはそれらの組み合わせに相関させることをさらに備えてよい。別の実施形態において、本方法は、組織体内の血液量の経時変化の測定から、生物学的パラメータ、生理学的パラメータ、診断パラメータ、病理学的パラメータ、またはそれらの組み合わせにおける変化の測定を導出することを含む。様々な実施形態において、生物学的パラメータ、生理学的パラメータ、診断パラメータ、病理学的パラメータ、またはそれらの組み合わせの例は、組織の指標またはある状態、対象の状態またはそれらの組み合わせ（例えば、アテローム性動脈硬化症、酸素供給、心拍出量）を含む。 In various embodiments, the method further comprises correlating the measurement of blood volume over time in the tissue with a biological parameter, a physiological parameter, a diagnostic parameter, a pathological parameter, or a combination thereof. May be. In another embodiment, the method derives a measurement of a change in a biological parameter, a physiological parameter, a diagnostic parameter, a pathological parameter, or a combination thereof, from the measurement of the time course of blood volume in the tissue. Including. In various embodiments, an example of a biological parameter, a physiological parameter, a diagnostic parameter, a pathological parameter, or a combination thereof is an indicator of a tissue or a condition, a condition of a subject, or a combination thereof (eg, atherogenic Arteriosclerosis, oxygen supply, cardiac output).
様々な他の実施形態において、本方法は、組織体内の血液量の経時変化の測定を、生理学的パラメータ、診断パラメータ、または病理学的パラメータと相関させることを排除してよい。 In various other embodiments, the method may exclude correlating the measurement of the time course of blood volume in the tissue with a physiological, diagnostic, or pathological parameter.
本発明の別の形態によれば、組織体内の血液量の経時変化を測定するための装置が提供される。本装置は、血液中の蛍光剤を励起させる手段と、組織体を通る血液の拍動流の間に、経時変化する光強度信号を取得する手段（拍動流は、例えば、心拍または血液ポンプなどの心拍をシミュレートする手段によって与えられてよい）であって、拍動流は拡張期と収縮期を有し、従来の光電式容積脈波記録法に類似している、手段と、組織体内の血液量の経時変化の測定を得るために、取得された経時変化する光強度信号を処理する手段とを備える。修正ベール・ランベルトの法則を、拡張期及び収縮期に適用して：
ΔL＝ln［（IeΦ−Im）／（IeΦ−Ip）］（εC） -1
方法の実施形態と関連して記載した通りを得る。
According to another aspect of the present invention, there is provided an apparatus for measuring a change over time in blood volume in a tissue. The apparatus comprises means for exciting a fluorescent agent in the blood and means for acquiring a time-varying light intensity signal during the pulsating flow of blood through the tissue (pulsating flow may be, for example, a heartbeat or a blood pump). Pulsatile flow has a diastole and a systole and is similar to conventional photoelectric plethysmography, Means for processing the acquired time-varying light intensity signal to obtain a measurement of the time-varying blood volume in the body. Applying the modified Beer-Lambert law to diastole and systole:
ΔL = ln [(IeΦ−Im) / (IeΦ−Ip)] (εC) −1
Obtain as described in connection with method embodiments.
本装置の様々な実施形態において、蛍光剤の瞬間モル濃度Cは、蛍光剤の蛍光放射スペクトルにおける単調スペクトルシフトを含む濃度媒介変化の利用によって決定される。様々な実施形態において、本利用は、蛍光剤の蛍光放射スペクトルの第１及び第２のスペクトル帯域の選択と、第１及び第２のスペクトル帯域についての波長で積分した蛍光放射の第１及び第２の強度の取得と、第１及び第２の強度との比の計算と、その比からのCの値の導出とを含む。 In various embodiments of the device, the instantaneous molarity C of the fluorescer is determined by utilizing concentration-mediated changes including a monotonic spectral shift in the fluorescence emission spectrum of the fluorescer. In various embodiments, the present application includes selecting the first and second spectral bands of the fluorescent emission spectrum of the fluorescent agent, and integrating the first and second spectral emission bands at the wavelengths for the first and second spectral bands. 2 and calculating the ratio between the first and second intensities and deriving the value of C from the ratio.
ある実施形態によれば、第１及び第２のスペクトル帯域の選択は、第１及び第２の強度の一方はCと共に単調変化し、第１及び第２の強度の一方はCと共に変化しないものである。別の実施形態によれば、第１及び第２の強度はCと異なる速度で単調増加する。さらに別の実施形態によれば、第１の強度はCと共に単調増加し、第２の強度はCと共に単調減少する。これらの実施形態に関する例を図３から図５に示す。様々な実施形態において、第１のスペクトル帯域は、約780nmから約835nm、またはその一部分の範囲の波長を含み、第2のスペクトル帯域は、約835nmから約1000nm、またはその一部分の範囲の波長を含む。 According to one embodiment, the selection of the first and second spectral bands is such that one of the first and second intensities changes monotonically with C and one of the first and second intensities does not change with C. It is. According to another embodiment, the first and second intensities monotonically increase at a different rate than C. According to yet another embodiment, the first intensity monotonically increases with C and the second intensity monotonically decreases with C. Examples relating to these embodiments are shown in FIGS. In various embodiments, the first spectral band includes a wavelength ranging from about 780 nm to about 835 nm, or a portion thereof, and the second spectral band includes a wavelength ranging from about 835 nm to about 1000 nm, or a portion thereof. Including.
図６を参照すると、組織体内の血液量の経時変化を測定するための装置１０の例示的な実施形態が概略的に示されている。装置１０は、組織体内の血液中の蛍光剤１４を励起させる励起手段１２と、組織体を通る血液の拍動流の間に経時変化する光強度信号を取得する取得手段１６と、組織体内の血液量の経時変化の測定を提供するために取得された経時変化する光強度信号を処理する処理手段１８とを備える。 Referring to FIG. 6, an exemplary embodiment of an apparatus 10 for measuring the time course of blood volume in a tissue is schematically illustrated. Apparatus 10 includes excitation means 12 for exciting a fluorescent agent 14 in blood in the tissue, acquisition means 16 for acquiring a time-varying light intensity signal during the pulsating flow of blood through the tissue, Processing means 18 for processing the time-varying light intensity signal obtained to provide a time-varying measurement of blood volume.
様々な実施形態において、励起手段１２は、例えば、蛍光励起源を含む照明モジュールを含み、蛍光剤１４を励起させるのに適した強度及び適切な波長を有する励起光を生成するように構成される。図７は、ある実施形態による例示的な照明モジュールを示す。照明モジュール２０は、蛍光剤１４（図示せず）を励起させるための励起光を提供するためのレーザダイオード２２（例えば、1つ以上のファイバ結合ダイオードレーザを含んでよい）を備える。様々な実施形態で使用され得る励起光の他の光源の例は、血液中の蛍光剤１４を励起させるのに十分な強度及び適切な波長の1つ以上のLED、アークランプ、または他の光源技術を含む。例えば、蛍光剤１４が近赤外励起及び放射特性を有する蛍光色素である、血液中の蛍光剤１４の励起は、DILAS Diode Laser社（ドイツ）の、1つ以上の793nmの、伝導冷却された、単一バーの、ファイバ結合レーザダイオードモジュールを使用して行われてよい。 In various embodiments, the excitation means 12 includes, for example, an illumination module that includes a fluorescent excitation source, and is configured to generate excitation light having a suitable intensity and a suitable wavelength to excite the fluorescent agent 14. . FIG. 7 illustrates an exemplary lighting module according to an embodiment. Illumination module 20 includes a laser diode 22 (which may include, for example, one or more fiber-coupled diode lasers) for providing excitation light to excite fluorescent agent 14 (not shown). Examples of other sources of excitation light that may be used in various embodiments include one or more LEDs, arc lamps, or other light sources of sufficient intensity and appropriate wavelength to excite the fluorescent agent 14 in the blood. Including technology. For example, excitation of fluorescer 14 in blood, where fluorescer 14 is a fluorescent dye with near-infrared excitation and emission properties, is one or more 793 nm, conduction-cooled DILAS Diode Laser, Germany. This may be done using a single bar, fiber coupled laser diode module.
様々な実施形態において、励起光の光源からの光出力は、光学素子（すなわち、1つ以上の光学素子）を介して投影されて、関心のある組織領域を照明するために使用される出力を成形し、ガイドする。成形光学系は、蛍光放射獲得モジュールの全視野にわたる平坦なフィールドを確保するために、1つ以上のレンズ、光ガイド、及び/または回折素子から構成されてもよい。特定の実施形態において、蛍光励起源は、蛍光剤１４（例えば、ICGのような蛍光色素）の吸収極大に近い波長で発光するように選択される。例えば、図７の照明モジュール２０の実施形態を参照すると、レーザダイオード２２からの出力２４は、1つ以上の集束レンズ２６を通過し、次いで、例えば、ニューポートコーポレーション社（米国）から一般に入手可能である光パイプなどの均質化光パイプ２８を通過する。最後に、光は、例えば、ニューポートコーポレーション社（米国）からも入手可能な粉砕ガラス回折素子などの光学回折素子３２（すなわち、1つ以上の光学ディフューザ）を通過する。レーザダイオード２２自体への電力は、例えば、ルミナパワー社（米国）から入手可能なもののような大電流レーザドライバによって提供される。レーザは、画像取得処理の間にパルスモードで動作させてよい。この実施形態において、固体フォトダイオード３０などの光学センサは照明モジュール２０に組み込まれ、様々な光学素子からの散乱反射または拡散反射を介して照明モジュール２０によって生成される照明強度をサンプリングする。様々な実施形態において、注目領域に亘ってモジュールを位置合わせし位置決めする場合に、ガイダンスを提供するために追加の照明源が使用されてよい。 In various embodiments, the light output from the source of excitation light is projected via an optical element (ie, one or more optical elements) to provide an output used to illuminate a tissue region of interest. Form and guide. The shaping optics may be made up of one or more lenses, light guides, and / or diffractive elements to ensure a flat field over the entire field of view of the fluorescence emission acquisition module. In certain embodiments, the fluorescent excitation source is selected to emit at a wavelength near the absorption maximum of the fluorescent agent 14 (eg, a fluorescent dye such as ICG). For example, referring to the embodiment of the lighting module 20 of FIG. 7, the output 24 from the laser diode 22 passes through one or more focusing lenses 26 and is then generally available, for example, from Newport Corporation (USA). Through a homogenized light pipe 28, such as a light pipe. Finally, the light passes through an optical diffractive element 32 (ie, one or more optical diffusers), such as, for example, a ground glass diffractive element also available from Newport Corporation (USA). Power to the laser diode 22 itself is provided by a high current laser driver, such as that available from Lumina Power, Inc., USA. The laser may be operated in a pulsed mode during the image acquisition process. In this embodiment, an optical sensor, such as a solid state photodiode 30, is incorporated into the illumination module 20 and samples the illumination intensity generated by the illumination module 20 via scattered or diffuse reflections from various optical elements. In various embodiments, additional illumination sources may be used to provide guidance when aligning and positioning the module over the region of interest.
図６に戻って参照すると、様々な実施形態において、取得手段１６は、例えば、蛍光剤１４からの蛍光信号（例えば、経時変化する光強度信号）を取得するための蛍光放射取得モジュールを含み、蛍光放射取得モジュールは、画像センサを含む。図８を参照すると、蛍光剤１４（図示せず）からの経時変化する光強度信号などの蛍光信号を取得するための蛍光放射取得モジュール４０の例示的な実施形態が示されている。図８に示されているように、血液中の蛍光剤14（図示せず）からの蛍光放射４２は集められ、結像光学系４８a、４８b及び４８cを使用した２D固体撮像素子（例えば、画像センサ４４及び画像センサ４６）に焦点を合わせる。固体撮像素子は、電荷結合素子（CCD）、CMOSセンサ、CIDまたは同様の2Dセンサ技術とすることしてよい。光学フィルタ５０（様々な構成の複数の光学フィルタを含んでよい）を使用して、残留励起光及び反射励起光を除去し、蛍光放射のみが画像センサ４４及び４６に確実に記録されるようにする。この実施形態では、二色性光学フィルタ５２は、蛍光剤14の蛍光放射スペクトルを２つのスペクトルチャネル（例えば、第１及び第２のスペクトル帯域）に分割するために使用される。この実施形態では、二色性光学フィルタ５２は、全蛍光放射が２つのスペクトルチャネル間で略等しく分割され、短波長チャネルは蛍光放射最大以下の波長の光を集め、長波長チャネルは蛍光放射最大以上の光を集めるよう設計される。画像センサ４４及び４６によって変換された光信号から生じる電荷は、蛍光放射獲得モジュール４０内の適切な読み出し及び増幅電子回路によって、デジタル及びアナログビデオ信号の両方を含む電気ビデオ信号に変換される。 Referring back to FIG. 6, in various embodiments, the obtaining means 16 includes, for example, a fluorescence emission obtaining module for obtaining a fluorescent signal (eg, a time-varying light intensity signal) from the fluorescent agent 14, The fluorescence emission acquisition module includes an image sensor. Referring to FIG. 8, an exemplary embodiment of a fluorescence emission acquisition module 40 for acquiring a fluorescence signal, such as a time-varying light intensity signal from a fluorescent agent 14 (not shown), is shown. As shown in FIG. 8, the fluorescent radiation 42 from the fluorescent agent 14 (not shown) in the blood is collected and used in a 2D solid-state image sensor (eg, an image) using imaging optics 48a, 48b and 48c. Focus on sensor 44 and image sensor 46). The solid state imaging device may be a charge coupled device (CCD), CMOS sensor, CID or similar 2D sensor technology. An optical filter 50 (which may include multiple optical filters of various configurations) is used to remove residual and reflected excitation light and to ensure that only fluorescence emission is recorded on image sensors 44 and 46. I do. In this embodiment, the dichroic optical filter 52 is used to split the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent 14 into two spectral channels (eg, first and second spectral bands). In this embodiment, the dichroic optical filter 52 is such that the total fluorescence emission is split approximately equally between the two spectral channels, the short wavelength channels collect light at wavelengths below the fluorescence emission maximum, and the long wavelength channels collect light at the fluorescence emission maximum. It is designed to collect the above light. The charges resulting from the light signals converted by the image sensors 44 and 46 are converted by suitable readout and amplification electronics within the fluorescence emission acquisition module 40 into electrical video signals, including both digital and analog video signals.
図８に示す実施形態では、２つの画像センサ４４及び４６のみが使用されているが、２つのスペクトル帯域の好ましい選択は、２つの有益な方法で２つのセンサによって変換された信号を利用し得る。1つの帯域の波長にわたる蛍光放射が蛍光剤濃度と共に単調増加し、別の帯域の波長で積分した蛍光放射は、図５に示すように蛍光剤濃度と共に単調減少する。第１に、２つの画像センサ４４及び４６からの信号を組み合わせて、全蛍光画像信号強度を得てよい。これにより、最高品質（最低ノイズ）の蛍光画像を生成することが可能になる。第２に、これらの２つのスペクトル帯域からの画像信号は、画素ごとに比例し、血液中の蛍光剤１４の瞬間モル濃度を決定することができる。モル濃度は、組織体内の血液量の経時変化を決定する際の必須パラメータである。２つの画像センサ４４及び４６からの画像は、画素ごとに同一視野を示す。さらに、図９に示すような比率の変動範囲が拡大されると、様々な実施形態に関連して説明したようにスペクトル帯域の選択を利用することによって、蛍光剤１４の瞬間濃度の決定が結果としてより正確になる。 Although only two image sensors 44 and 46 are used in the embodiment shown in FIG. 8, a preferred choice of two spectral bands may utilize the signals transformed by the two sensors in two beneficial ways. . Fluorescence emission over one band of wavelengths increases monotonically with fluorescer concentration, and fluorescence emission integrated at another band of wavelengths monotonically decreases with fluorescer concentration, as shown in FIG. First, the signals from the two image sensors 44 and 46 may be combined to obtain the total fluorescence image signal intensity. This makes it possible to generate a fluorescent image of the highest quality (lowest noise). Second, the image signals from these two spectral bands are proportional from pixel to pixel and can determine the instantaneous molarity of the fluorescent agent 14 in the blood. Molarity is an essential parameter in determining the time course of blood volume in a tissue. The images from the two image sensors 44 and 46 show the same field of view for each pixel. Further, when the range of variation of the ratio as shown in FIG. 9 is expanded, the determination of the instantaneous concentration of the fluorescent agent 14 results by utilizing the selection of spectral bands as described in connection with the various embodiments. As will be more accurate.
図６に戻って参照すると、様々な実施形態において、処理手段１８は、例えば、経時変化する光強度信号を解析し、組織体内の血液量の経時変化のプレチスモグラフィック計算を実行し、計算された情報を適切なディスプレイ及び/又は記録装置、又はそれらの組み合わせに出力するプロセッサモジュール（図示せず）を含む。様々な実施形態において、プロセッサモジュールは、例えば、タブレット、ラップトップ、デスクトップ、ネットワークコンピュータ、または専用スタンドアロンマイクロプロセッサなどの任意のコンピュータまたはコンピューティング手段を含む。入力は、例えば、図８に示す放射獲得モジュール４０の画像センサ４４，４６、図７の照明モジュール２０内の固体フォトダイオード３０、及びフットスイッチまたはリモコンなどの任意の外部制御ハードウェアから得られる。出力は、レーザダイオードドライバ及び光学整列補助装置に供給される。様々な実施形態において、プロセッサモジュールは、画像シーケンスをハードディスクまたはフラッシュメモリのような内部メモリに保存する能力を有してよく、取得されたデータの後処理を可能にする。様々な実施形態において、プロセッサモジュールは、様々な要素の制御を可能にし、照明及びセンサシャッタの正確なタイミングを保証するための内部クロックを有してよい。様々な他の実施形態において、プロセッサモジュールは、ユーザ入力及び出力のグラフィック表示を提供してもよい。 Referring back to FIG. 6, in various embodiments, the processing means 18 may, for example, analyze the time-varying light intensity signal and perform a plethysmographic calculation of the time-varying blood volume in the tissue. Includes a processor module (not shown) that outputs information to a suitable display and / or recording device, or combination thereof. In various embodiments, the processor module includes any computer or computing means, such as, for example, a tablet, laptop, desktop, network computer, or dedicated stand-alone microprocessor. The input may be obtained from, for example, the image sensors 44, 46 of the radiation acquisition module 40 shown in FIG. 8, the solid-state photodiode 30 in the lighting module 20 of FIG. 7, and any external control hardware such as a footswitch or remote control. The output is provided to a laser diode driver and an optical alignment aid. In various embodiments, the processor module may have the ability to save the image sequence to an internal memory, such as a hard disk or flash memory, to allow for post-processing of the acquired data. In various embodiments, the processor module may have an internal clock to allow control of various elements and to ensure accurate timing of lighting and sensor shutters. In various other embodiments, the processor module may provide a graphical display of user inputs and outputs.
様々な他の実施形態において、図６に示す装置１０は、図１０に示すように、蛍光剤１４（図示せず）の蛍光励起のための励起手段１２Aを代わりに備えてよい。励起手段１２Aは、蛍光剤１４（図示せず）を励起させるための励起光を提供するための第１の励起源９０及び第２の励起源９２を含む。各励起源からの出力は、前述の実施形態に関連して説明したように、ビーム整形及び平滑化光学系を通過する。この実施形態では、取得手段（図示せず）は、残留及び反射励起光を排除するための光学フィルタ（図示せず）だけでなく、前の実施形態に関連して説明したのと同様の蛍光収集及び結像光学系から構成される蛍光放射取得モジュールも含む。この光学システムは、好ましくは、収集された蛍光を単一の固体撮像素子に集束させ、固体撮像素子は各フレームで処理モジュールによって読み出される。 In various other embodiments, the device 10 shown in FIG. 6 may alternatively include an excitation means 12A for fluorescence excitation of the fluorescent agent 14 (not shown), as shown in FIG. The excitation means 12A includes a first excitation source 90 and a second excitation source 92 for providing excitation light for exciting the fluorescent agent 14 (not shown). The output from each excitation source passes through beam shaping and smoothing optics as described in connection with the previous embodiments. In this embodiment, the acquisition means (not shown) comprises an optical filter (not shown) for eliminating residual and reflected excitation light, as well as a fluorescent light similar to that described in connection with the previous embodiment. It also includes a fluorescence emission acquisition module composed of collection and imaging optics. The optical system preferably focuses the collected fluorescence onto a single solid state imager, which is read out by the processing module in each frame.
図６から図８の実施形態を参照して、工程では、注目領域が、照明モジュール２０を含む励起手段１２と、装置１０の蛍光放射取得モジュール４０を含む取得手段１６との両方の下に位置し、照明モジュール２０が注目領域全体に亘って実質的に均一な照明の場を生成するように、対象物が位置決めされる。様々な実施形態において、蛍光剤１４の対象への投与に先立って、背景控除（background deduction）の目的で注目領域の画像を取得してよい。例えば、これを行うために、オペレータは、遠隔のスイッチまたはフットコントロールを押すことによって、または図６における装置１０の処理手段１８の処理モジュール（図示せず）上のキーボードを介して、画像取得手順を開始してよい。その結果、励起源（例えば、図７における照明モジュール２０のレーザダイオード２２）がオンにされ、画像センサ（例えば、図８における蛍光放射獲得モジュール４０の画像センサ４４，４６）のためのシャッタシーケンスが開始される。本実施形態のパルスモードで動作させる場合、各画像センサはレーザパルスと同時に読み出される。このようにして、最大蛍光放射強度が記録され、信号対雑音比が最適化される。この実施形態では、蛍光剤１４は対象に投与され、動脈流を介して注目領域に送られる。画像取得は、例えば、蛍光剤１４の投与の直後に開始され、注目領域全体から戻った蛍光の画像は、蛍光剤１４の進入の間に取得される。注目領域からの蛍光放射は、蛍光放射取得モジュール４０の前面の画像光学系によって収集される。残留及び反射された励起光は、光学フィルタ（例えば、図８の光学フィルタ５０）によって減衰される。 With reference to the embodiment of FIGS. 6 to 8, in the process, the region of interest is located below both the excitation means 12 including the illumination module 20 and the acquisition means 16 including the fluorescence emission acquisition module 40 of the device 10. The object is then positioned such that the illumination module 20 creates a substantially uniform illumination field over the region of interest. In various embodiments, prior to administering the fluorescent agent 14 to the subject, an image of the region of interest may be acquired for background deduction purposes. For example, to do this, the operator may press a remote switch or foot control, or via a keyboard on a processing module (not shown) of processing means 18 of apparatus 10 in FIG. May start. As a result, the excitation source (eg, the laser diode 22 of the illumination module 20 in FIG. 7) is turned on, and the shutter sequence for the image sensor (eg, the image sensors 44, 46 of the fluorescence emission acquisition module 40 in FIG. 8) is activated. Be started. When operating in the pulse mode of the present embodiment, each image sensor is read out simultaneously with the laser pulse. In this way, the maximum fluorescence emission intensity is recorded and the signal-to-noise ratio is optimized. In this embodiment, the fluorescent agent 14 is administered to the subject and delivered to the region of interest via the arterial flow. The image acquisition is started, for example, immediately after the administration of the fluorescent agent 14, and the image of the fluorescence returned from the entire region of interest is acquired during the entrance of the fluorescent agent 14. Fluorescence emission from the region of interest is collected by the image optics in front of the fluorescence emission acquisition module 40. The remaining and reflected excitation light is attenuated by an optical filter (eg, the optical filter 50 of FIG. 8).
図８の実施形態では、二色性光学フィルタ５２を使用して、様々な実施形態に関連して説明したように、取得された全蛍光を２つの選択されたスペクトルチャネルに分割する。単一の露光では、各センサ４４及び４６によって記録された画像が読み出され、図６に示される装置１０の処理手段１８のプロセッサモジュール（図示せず）に送られる。様々な実施形態において、プロセッサモジュールは、潅流の計算を実行する前に、各フレーム内の隣接するピクセルにわたって、及び複数の連続したフレームにわたって平均化してよい。２つのスペクトルチャネルのそれぞれに記録された画像が比較され、各チャネルの蛍光強度の比が視野のカーネル（kernel）に亘って計算される。カーネルは、視野内の単一のピクセルまたはピクセルのアレイであってもよい。計算された比、及び装置の以前の較正に基づいて、カーネル内のICGの濃度が計算される。次いで、図７の照明モジュール２０内のサンプリングした固体フォトダイオード３２によって測定された光照明強度の測定と共に、両方の画像センサ４４及び４６からの合成信号は使用され、全蛍光強度が計算され、様々な実施形態に関連して記載されているように、修正ベール・ランベルトの法則の適用を介して、カーネル内の血液量を決定する。この処理は、全視野にわたって繰り返され、その結果得られる灌流（血流）の測定は、例えば、グレースケールまたは疑似的なカラー画像として需要に応じてユーザに表示されるか、または後の分析のために保存される。 In the embodiment of FIG. 8, a dichroic optical filter 52 is used to divide the acquired total fluorescence into two selected spectral channels, as described in connection with the various embodiments. In a single exposure, the images recorded by each sensor 44 and 46 are read and sent to a processor module (not shown) of the processing means 18 of the device 10 shown in FIG. In various embodiments, the processor module may average over adjacent pixels in each frame and over multiple consecutive frames before performing the perfusion calculation. The images recorded in each of the two spectral channels are compared and the ratio of the fluorescence intensity of each channel is calculated over the kernel of the field of view. The kernel may be a single pixel or an array of pixels in the field of view. Based on the calculated ratio and the previous calibration of the device, the concentration of ICG in the kernel is calculated. The combined signal from both image sensors 44 and 46 is then used, along with a measurement of the light illumination intensity measured by the sampled solid state photodiode 32 in the illumination module 20 of FIG. The blood volume in the kernel is determined through the application of the modified Beer-Lambert law, as described in connection with the various embodiments. This process is repeated over the entire field of view, and the resulting measurement of perfusion (blood flow) is displayed to the user on demand, for example, as a grayscale or pseudo-color image, or is used for subsequent analysis. Saved for.
さらに別の形態では、組織体内の血液量の経時変化を測定するためのキットが提供され、本キットは、様々な実施形態に関連して上述した装置と、様々な実施形態に関連して上述した、例えばICGのような蛍光剤とを含む。 In yet another form, a kit is provided for measuring the time course of blood volume in a tissue, the kit comprising the device described above in connection with various embodiments and the kit described above in connection with various embodiments. And a fluorescent agent such as ICG.
さらに別の形態では、対象の組織体内の血液量の経時変化を測定するための方法で使用する蛍光剤が提供され、本方法の様々な形態は、上記に記載される。 In yet another aspect, there is provided a fluorescent agent for use in a method for measuring the time course of blood volume in a tissue of a subject, and various aspects of the method are described above.
本願発明は、図示され詳細に説明された様々な実施形態に関連して図示され説明されているが、示された詳細に限定する意図はなく、したがって、様々な変形や構造の変更が本願発明の範囲から任意の方法で逸脱することなくなされ得る。説明した実施形態の、形式、構成要素、ステップ、細部の配置、及び動作の手順についての様々な変形は、本発明の他の実施形態と同様に、本願発明の範囲から任意の方法で逸脱することなくなされてもよく、本説明を参照すれば当業者には明らかとなるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲内に落とし込まれるように、そのような変形及び実施形態に及ぶことが意図される。「例えば」及び「そのような」という用語及びそれらの文法上の等価物に関して、「及び制限なし」という句は、他に明示的に述べられていない限り、そのまま理解される。本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。 While the invention has been illustrated and described with reference to the various embodiments shown and described in detail, it is not intended to be limited to the details shown, and thus various modifications and alterations of the structure may be made. In any manner without departing from the scope. Various modifications of the described embodiments, in terms of form, components, steps, arrangement of details, and procedures of operation, depart in any manner from the scope of the invention, as do other embodiments of the invention. It may be done without, and will become apparent to those skilled in the art with reference to this description. It is therefore intended that the appended claims cover such modifications and embodiments as fall within the true scope of the invention. With respect to the terms "for example" and "such" and their grammatical equivalents, the phrase "and without limitation" is to be understood unless stated otherwise. As used herein, the singular forms "a," "an," and "the" include plural referents unless the context clearly dictates otherwise.
Claims (17)
前記方法は、組織体内の血液の量の経時変化を得るために、前記組織体を通る前記血液の拍動流の間に、前記血液中の励起された蛍光剤から取得された経時変化する光強度信号を処理することを備え、
前記拍動流は、拡張期と収縮期とを有し、
修正ベール・ランベルトの法則を、前記拡張期及び前記収縮期に適用して、
ΔL＝ln［（IeΦ−Im）／（IeΦ−Ip）］（εC） -1
ΔLは、所与の組織体内の凝縮した血液層の厚さの変化、
Ieは、前記血液中の前記蛍光剤を励起させる励起光の強度、
Φは、前記蛍光剤の量子効率、
Imは、前記組織体を通る前記血液の前記拍動流の前記拡張期の最小期間の前記経時変化する光強度信号の強度、
Ipは、前記組織体を通る前記血液の前記拍動流の前記収縮期の最大期間の前記経時変化する光強度信号の強度、
εは、前記蛍光剤のモル吸光係数、
Cは、前記血液中の前記蛍光剤の瞬間モル濃度、
を得る、方法。 A method of signal processing,
The method comprises the steps of: obtaining a time-dependent change in the amount of blood in the tissue during the pulsatile flow of blood through the tissue; a time-varying light obtained from an excited fluorescent agent in the blood. Processing the intensity signal,
The pulsatile flow has a diastole and a systole,
Applying the modified Beer-Lambert law to the diastole and the systole,
ΔL = ln [(IeΦ−Im) / (IeΦ−Ip)] (εC) −1
ΔL is the change in thickness of the condensed blood layer in a given tissue,
Ie is the intensity of the excitation light that excites the fluorescent agent in the blood,
Φ is the quantum efficiency of the fluorescent agent,
Im is the intensity of the time-varying light intensity signal during the diastolic minimum period of the pulsatile flow of blood through the tissue;
Ip is the intensity of the time-varying light intensity signal during the systolic maximum period of the pulsatile flow of blood through the tissue;
ε is the molar extinction coefficient of the fluorescent agent,
C is the instantaneous molarity of the fluorescent agent in the blood,
Get the way.
前記蛍光剤の前記蛍光放射スペクトルにおける第１及び第２のスペクトル帯域を選択することと、
前記第１及び第２のスペクトル帯域のそれぞれについての波長で積分した蛍光放射の第１及び第２の強度を取得することと、
前記第１及び第２の強度の比率を計算することと、
前記比率からCの値を導出することと、を含む、請求項９または１０に記載の方法。 The utilizing includes:
Selecting first and second spectral bands in the fluorescence emission spectrum of the fluorescent agent;
Obtaining first and second intensities of fluorescence emission integrated at a wavelength for each of said first and second spectral bands;
Calculating a ratio of the first and second intensities;
Deriving the value of C from said ratio.
(i)前記第１及び第２の強度の一方はCと共に単調に変化し、前記第１及び第２の強度の一方はCと共に変化しない
(ii)前記第１及び第２の強度はCと共に単調増加するが、異なる速度である、または
(iii)前記第１の強度はCと共に単調増加し、前記第２の強度はCと共に単調減少する、ものである請求項１１に記載の方法。 Selecting the first and second spectral bands comprises:
(i) One of the first and second intensities changes monotonically with C, and one of the first and second intensities does not change with C
(ii) the first and second intensities increase monotonically with C, but at different rates; or
12. The method of claim 11, wherein (iii) the first intensity monotonically increases with C and the second intensity monotonically decreases with C.
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