JP6614526B2

JP6614526B2 - コアシェル粒子

Info

Publication number: JP6614526B2
Application number: JP2015173263A
Authority: JP
Inventors: 竜王谷口; 貴文川内; 武司脇屋; 善之大口; 博史山内
Original assignee: Chiba University NUC; Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Chiba University NUC; Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 2014-09-02
Filing date: 2015-09-02
Publication date: 2019-12-04
Anticipated expiration: 2035-09-02
Also published as: JP2016053161A

Description

本発明は、内包物を多量に封入することができ、内包物の封入安定性及び徐放性を両立させることが可能なコアシェル粒子に関する。

界面活性剤等の両親媒性物質の集合体の内部に、機能性液体や気体を内包したミセル状の粒子が知られており、例えば、特許文献１には、親水性ブロックと疎水性ブロックを有するブロックポリマーからなり、ポリヌクレオチドを含むポリマーミセルが記載されている。
しかしながら、このようなポリマーミセルは、分子が自己集合しているだけであるため、内包物の意図しない漏出が発生して内包物の封入安定性が低いものとなっていた。

これに対して、ラジカル重合による析出相分離法により、シェルを重合させることで得られるマイクロカプセルが開示されている。
しかしながら、このような方法で得られるマイクロカプセルは、サイズが大きいために透明性が得られないという問題があった。また、得られるマイクロカプセルは、分散性が悪く、小さな隙間への浸透性に劣るという問題もあった。更に、シェルの膜厚が大きくなるため、機能性液体等の内包率が低くなったり、機能性液体等の放出性が悪化したりするという問題も生じていた。

一方、界面重合によって、エポキシ樹脂が油滴と水の界面で硬化することで被膜を形成してマイクロカプセルを得る方法が知られている。
このような方法では、マイクロカプセルのサイズは小さくなるが、内包物の保持及び放出の役割をエポキシ樹脂のみで担っているため、シェルが薄いと封入安定性が低下し、シェルが厚いと内包量が少なくなるという問題があった。更に、得られるマイクロカプセルは、高い内包率の状態で安定させることができないという問題もあった。

特表２０１１−５２０９０１号公報

本発明は、上記現状に鑑み、ナノサイズでありながら、内包物を多量に封入することができ、かつ、内包物の封入安定性及び徐放性を両立させることが可能なコアシェル粒子を提供することを目的とする。

本発明は、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを用いて得られるコアシェル粒子であり、内部に固体、液体又は気体を有し、シェルは、金属酸化物、金属水酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物及び窒化ホウ素からなる群より選択される少なくとも１種の無機物を含有するコアシェル粒子である。
以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明者は、鋭意検討した結果、コアシェル粒子の原料として、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを用い、かつ、シェルに所定の無機物を含有させることで、ナノサイズでありながら、内包物を多量に封入することができ、かつ、内包物の封入安定性及び徐放性を両立させることが可能なコアシェル粒子とすることができること、並びに、透明性及び分散性に優れるコアシェル粒子とすることが可能となることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明のコアシェル粒子は、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを用いて得られる。すなわち、本発明のコアシェル粒子は、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを含有するものである。上記ブロックポリマーを用いることで、溶媒中でナノサイズ（ナノメートルオーダーのサイズ）の状態に保つことが可能となる。
なお、上記ブロックポリマーは、ノニオン性、アニオン性、カチオン性、両性の何れであっても使用できるが、ノニオン性であることが好ましい。

上記ブロックポリマーを構成する親水性ブロックとしては、例えば、少なくとも一つの不飽和結合を含む線状、分岐状，環状の脂肪族又は芳香族の炭化水素化合物のモノマーからなり、親水性基を有する重合物等が挙げられる。
上記親水性基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、イソシアネート基、アミド基、スルホン酸基、エチレンオキシ基、リン酸基、ウレア基、チオール基、硫酸基等が挙げられる。なかでも、アミノ基、水酸基、カルボキシル基、イソシアネート基、アミド基が好ましい。

上記親水性ブロックとしては、具体的には例えば、（メタ）アクリル酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、（メタ）アクリルアミド、Ｎ−イソプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−シクロプルピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エトキシエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート等の重合物が挙げられる。なかでも、ジメチルアミノエチルメタアクリレートの重合物（ＰＤＭＡＥＭＡ）が好ましい。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。

上記ブロックポリマーを構成する疎水性ブロックとしては、少なくとも一つの不飽和結合を含む線状、分岐状、環状の脂肪族又は芳香族の炭化水素化合物のモノマーの重合物等が挙げられる。
上記重合物としては、例えば、芳香族ビニル系樹脂、脂肪族ビニル系樹脂、アクリル酸エステル系樹脂が挙げられる。具体的には例えば、スチレン，α−メチルスチレン，酢酸ビニル、（メタ）アクリロニトリル、ブタジエン，イソプレン、メイルビニルエーテル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート等の重合物が挙げられる。中でも、スチレンの重合物が好ましい。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。

上記ブロックポリマーにおける親水性ブロックと疎水性ブロックとの重量比は、１０：９０〜９０：１０であることが好ましい。上記重量比を上述の範囲内とすることで、粒子がより小さい状態で高い内包率と保持性を得ることが可能になる。上記重量比は２０：８０〜８０：２０であることがより好ましい。

上記ブロックポリマーの数平均分子量は、特に限定されないが、２，０００〜１００，０００であることが好ましい。上記範囲内であることで、コアシェル粒子のサイズを小さく、かつ、内包率を高く、かつ、良好な分散性を得ることができる。より好ましい数平均分子量は、４，０００〜４０，０００である。
また、上記ブロックポリマーの分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）は、１．００〜２．００であることが好ましい。上記範囲内であることで、サイズや内包率の均一性を向上できる。

本発明のコアシェル粒子は、上記ブロックポリマーが会合体（ミセル）となった形態で有することが好ましく、特に、疎水性ブロックを内側に有し、親水性ブロックを外側に有する状態で放射状に配置されていることが好ましい。これにより、優れた分散性を実現することができる。

本発明のコアシェル粒子を構成するシェルは、上記金属酸化物、金属水酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物及び窒化ホウ素からなる群より選択される少なくとも１種の無機物を含有する。
上記シェルに金属酸化物、金属水酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物及び窒化ホウ素からなる群より選択される少なくとも１種の無機物を含有することで、シェルの強度が高くなり、内包率を高い状態でも形状を維持することが可能となる。

上記金属酸化物、金属水酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物及び窒化ホウ素からなる群より選択される少なくとも１種の無機物における金属としては、例えば、アルミニウム、ケイ素、ジルコニウム、亜鉛、チタン、スズ、アンチモン、セリウム、マグネシウム、鉄、バリウム、カルシウム、ストロンチウム、銅等が挙げられる。

上記無機物として使用される具体的な化合物としては、シリカ（二酸化ケイ素）、チタニア（二酸化チタン）、アルミナ（酸化アルミニウム）、ジルコニア（酸化ジルコニウム）、セリア（酸化セリウム）、マグネシア（酸化マグネシウム）、フェライト（酸化鉄）、炭化ケイ素、窒化ケイ素、窒化アルミニウム、窒化ホウ素、チタン酸バリウム、チタン酸ジルコン酸鉛、ホウ化チタン、ホウ化ジルコニウム、ホウ化バナジウム、ホウ化タングステン等が挙げられる。中でも、シリカ（二酸化ケイ素）、チタニア（二酸化チタン）、アルミナ（酸化アルミニウム）、ジルコニア（酸化ジルコニウム）が好ましい。特に、シリカ、チタニア又はアルミナがより好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。

上記無機物の形状は特に限定されないが、被膜状又は微小粒子の凝集積層状態であることが好ましい。
上記無機物が微小粒子の凝集積層状態である場合、上記微小粒子の平均粒子径は１〜１０ｎｍであることが好ましい。
また、本発明のコアシェル粒子において、上記無機物質の存在状態は特に限定されず、粒子の内部に分布していてもよく、粒子表面近傍に粒状に局在化していてもよく、粒子表面近傍に膜状に局在化していてもよい。なかでも、粒子表面近傍に膜状に局在化していることが好ましい。

上記無機物は、さらなる強度向上や、耐溶剤性の向上が可能である点から、三次元架橋していることが好ましい。

本発明のコアシェル粒子は、上記無機物の含有量が１〜５０重量％であることが好ましい。上記無機物の含有量を上記範囲内とすることで、内包量を多いまま、より高い封入安定性を得ることができる。より好ましくは５〜３０重量％である。

本発明のコアシェル粒子は、内部に固体、液体又は気体（以下、内部物質ともいう）を有する。
なお、上記固体、液体又は気体には、固体と液体の中間状態である液晶は含まれない。
また、上記内部物質は、ブロックポリマーとは異なるものである。

上記固体としては、例えば、ポリマー微粒子、ワックス、イミダゾール等のアミン類、塩類、シリカ等の無機粉体、金ナノ粒子等の金属ナノ粒子、金属錯体等が挙げられる。
上記ポリマー微粒子としては、アクリル、ポリスチレン、ポリエステル、ポリウレタン、エポキシ、ポリアミド、オレフィン等から構成される微粒子が挙げられる。
上記ワックスとしては、例えば、炭素数２０以上のノルマルパラフィンが挙げられ、例えば、蜜蝋や鯨蝋等の動物ワックス、木蝋や米糠蝋等の植物ワックス、モンタンワックスやオゾケライト等の鉱物ワックス、パラフィンワックスやマイクロクリスタリンワックス等の石油ワックス、フィッシャートロプシュワックスやポリエチレンワックス等の合成ワックス等が挙げられる。
上記アミン類としては、例えば、ヒドラジド化合物、脂肪族ポリアミン化合物、一級アミン化合物、三級アミン化合物、イミダゾール化合物等が挙げられる。より具体的には、マロン酸ジヒドラジド、ジシアンジアミド、２−メチルイミダゾール、１−シアノエチル−２−ウンデシルイミダゾール、１−ドデシル−２−メチル−３−ベンジルイミダゾリウムクロライド、及び、これらの付加体等が挙げられる。
上記塩類としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等が挙げられる。
上記無機粉体としては、例えば、シリカ（二酸化ケイ素）、チタニア（二酸化チタン）、アルミナ（酸化アルミニウム）、ジルコニア（酸化ジルコニウム）、セリア（酸化セリウム）、マグネシア（酸化マグネシウム）、フェライト（酸化鉄）、炭化ケイ素、窒化ケイ素、窒化アルミニウム、窒化ホウ素、チタン酸バリウム、チタン酸ジルコン酸鉛等が挙げられる。
上記金属ナノ粒子としては、例えば、金、銀、銅、ニッケル、鉄、白金、タングステン、コバルト等が挙げられる。
上記金属錯体としては、ジアンミン銀錯体、テトラアンミン銅錯体、ヘキサシアノ鉄錯体、テトラクロリド鉄錯体等が挙げられる。

上記液体としては、例えば、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、脂環族炭化水素、塩類の水溶液、イミダゾール等のアミン類等が挙げられる。
上記芳香族炭化水素としては、トルエン、キシレン、ベンゼン等が挙げられる。
上記脂肪族炭化水素としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン等の炭素数が５以上１９以下の脂肪族炭化水素及び異性体が挙げられる。
上記脂環族炭化水素としては、例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン等が挙げられる。
上記塩類の水溶液としては、例えば、塩化ナトリウム、アミン類としては、ヒドラジド化合物、脂肪族ポリアミン化合物、一級アミン化合物、三級アミン化合物、イミダゾール化合物等が挙げられる。より具体的には、１−ベンジル−２−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、２−エチル−４−メチルイミダゾール、１−ベンジル−２−フェニルイミダゾール、１−シアノエチル−２−メチルイミダゾール、１−シアノエチル−２−エチル−４−メチルイミダゾール、及び、これらの付加体等が挙げられる。塩類の水溶液としては、上述の固体で例示した塩類の水溶液等が挙げられる。

上記気体としては、例えば、空気、窒素、低沸点炭化水素ガス等が挙げられる。
上記低沸点炭化水素ガスとしては、ブタン、プロパン等、炭素数が４以下の脂肪族炭化水素等が挙げられる。

本発明のコアシェル粒子は、上記内部物質の含有量が５〜９０重量％であることが好ましい。上記内部物質の含有量を上記範囲内とすることで、使用時に内部物質が周囲に高濃度かつ均一に拡散することができる。より好ましくは１０〜８０重量％である。

また、本発明のコアシェル粒子は、上記内部物質の含有量が５〜９０体積％であることが好ましい。上記内部物質の含有量を上記範囲内とすることで、使用時に内部物質が周囲に高濃度かつ均一に拡散することができる。より好ましくは１０〜８０体積％である。

本発明のコアシェル粒子は、上記ブロックポリマーの会合体の内部に固体、液体又は気体を有する形状であってもよく、上記ブロックポリマーの会合体から疎水性ブロックに相当する部分を除去した中空粒子の内部に固体、液体又は気体を有する形状であってもよい。

本発明のコアシェル粒子は、平均粒子径の好ましい下限が１０ｎｍ、好ましい上限が１００ｎｍである。上記範囲であると、良好な透明性や分散性が得られる。上記平均粒子径のより好ましい下限は２０ｎｍ、より好ましい上限は７０ｎｍである。

また、本発明のコアシェル粒子の平均粒子径は、ＣＶ値の好ましい上限が５０％である。ＣＶ値が上記範囲であると、良好な透明性や分散性が得られる。ＣＶ値のより好ましい上限は４０％である。なお、ＣＶ値は、標準偏差を平均粒子径で割った値の百分率（％）で示される数値である。

本発明のコアシェル粒子は、シェルの厚みの好ましい下限は１ｎｍ、好ましい上限３０ｎｍである。厚みが上記範囲であると、内包量を多いまま、より高い封入安定性を得ることができる。上記厚みのより好ましい下限は２ｎｍ、より好ましい上限は２０ｎｍである。さらに好ましい下限は３ｎｍ、さらに好ましい上限は１０ｎｍである。

本発明のコアシェル粒子は、ドラッグデリバリー担体、診断薬担体、細菌あるいは細胞分離担体、核酸あるいは蛋白分離・精製担体、酵素反応担体、細胞培養担体、Ｘ線造影剤、接着剤の硬化制御剤、ゴムの加硫制御剤、触媒の反応制御剤等として好適に用いることができる。

本発明のコアシェル粒子を製造する方法としては、例えば、親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを作製する工程、上記ブロックポリマーを含有する水相に、内部物質を含有する油相を添加してブロックポリマーの会合体（エマルション）を形成する工程、上記無機物となる原料を添加、反応して上記無機物をシェルとして積層させる工程、を有する方法等が挙げられる。
図１は、本発明のコアシェル粒子を製造する工程を模式的に示した図である。図１に示すように、上記製造方法を用いることで、本発明のコアシェル粒子を一連の工程で簡便に作製することができる。

上記親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを作製する工程としては、例えば、イニファータ重合やリビング重合であるリビングラジカル重合、リビングカチオン重合、リビングアニオン重合等が可能である。特に，リビングラジカル重合を用いて作成することが好ましく，原子移動ラジカル重合(Atom Transfer Radical Polymerization: ATRP)，可逆的付加開裂連鎖移動(Reversible Addition Fragmentation chain Transfer: RAFT)重合、ニトロキシドを用いる重合(Nitroxide-Mediated Polymerization: NMP)等用いて、上記親水性ブロックを形成するモノマーと、疎水性ブロックを形成するモノマーを重合反応させることにより、作製してもよい。

上記ブロックポリマーを含有する水相に、内部物質を含有する油相を添加する工程を行うことで、内部物質を内包するブロックポリマーの会合体（エマルション）を形成（乳化）することができる。
具体的には、転相乳化法、Ｄ相乳化法、ゲル乳化法、液晶乳化法、可溶化法（凝集法）、転相乳化法等を用いることが好ましい。転相乳化法においては、特に、ブロックポリマーを含有する水相に、内部物質を含有する油相を添加し、ブロックポリマーの転相温度以下に保持した後、撹拌下で転相温度以上まで加熱、転相温度以下に急冷することによる転相温度乳化法が、微小かつ均一なサイズの粒子を簡便に得る方法として好ましい。

次いで、上記無機物をシェルとして積層させる工程を行う。
積層させるには、無機物となる原料を添加、反応して上記無機物をシェルとして積層させる方法や、無機粉を添加、反応して上記無機物をシェルとして積層させる方法等がある。
上記無機物となる原料としては、例えば、金属アルコキシド、金属アルコキシドと有機官能基を共に分子内に持つ化合物、等が挙げられ、具体的には、テトラエトキシシラン（オルトケイ酸テトラエチル）、テトラメトキシシラン、チタンイソプロポキシド、チタンノルマルブトキシド、メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、ビニルトリメトキシシラン、オルトチタン酸テトラブチル等が挙げられる。
上記無機粉としては、シリカ（二酸化ケイ素）、チタニア（二酸化チタン）、アルミナ（酸化アルミニウム）、ジルコニア（酸化ジルコニウム）、セリア（酸化セリウム）、マグネシア（酸化マグネシウム）、フェライト（酸化鉄）、炭化ケイ素、窒化ケイ素、窒化アルミニウム、窒化ホウ素、チタン酸バリウム、チタン酸ジルコン酸鉛、ホウ化チタン、ホウ化ジルコニウム、ホウ化バナジウム、ホウ化タングステン等が挙げられる。これら無機粉を、シランカップリング剤等と反応させてシェルとして積層させることが好ましい。
このような工程を行うことで、上記ブロックポリマーの親水性ブロックに、無機物が存在する構造となるため、シェル部分に無機物を有するコアシェル粒子とすることが可能となる。

本発明によれば、内包物を多量に封入することができ、内包物の封入安定性及び徐放性を両立させることが可能なコアシェル粒子を得ることができる。また、本発明のコアシェル粒子は、粒子径が小さく、透明性及び分散性に優れたものとすることができる。

本発明のコアシェル粒子を製造する工程を模式的に示した図である。

以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

（実施例１）
（１）ブロックポリマーの合成
ＤＭＡＥＭＡ７．９ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン０．１７ｇ、メタノール２．０ｍＬを加えた。また、別の容器にメタノール２．０ｍＬ、２−ヒドロキエチル−２−ブロモイソブチレートを加え、これら二つの溶液の凍結脱気を行った。ＤＭＡＥＭＡを加えた溶液に窒素雰囲気下で塩化銅（Ｉ）０．０５０ｇを加えた後、２−ヒドロキエチル−２−ブロモイソブチレート溶液を加え、２５℃恒温水槽で３時間反応することによってＰＤＭＡＥＭＡを合成した。反応終了後、アルミナカラムを通し、貧溶媒としてｎ−ヘキサンを用いた再沈殿によって精製を行った。
次いで、合成したＰＤＭＡＥＭＡ０．３４ｇ、スチレン０．４７ｇ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン０．０１０ｇを加え、凍結脱気を行った。つづいて、窒素雰囲気下で塩化銅（Ｉ）０．００３０ｇを加え、１１０℃オイルバスで２時間反応を行った。反応終了後、アルミナカラムを通し、ｎ−ヘキサンを用いた再沈殿によって精製を行った。
なお、得られたブロックポリマーの数平均分子量及び分子量分布をゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定した。

（２）エマルションの合成
合成したブロックポリマー０．０３０ｇをトルエン０．０３０ｇに溶解させ、超純水６．０ｇを加えた。４５℃で１０分間攪拌した後、素早く氷浴に移して１０分間攪拌した。

（３）コアシェル粒子の作製
合成したエマルション溶液２．０ｍＬにオルトケイ酸テトラエチル１０μＬを加え、室温で２４時間反応させた後、遠心分離を行うことにより、トルエンを内部に有し、シェルにシリカを含有するコアシェル粒子を作製した。

（実施例２）
実施例１の「（２）エマルションの合成」を以下の方法に変更した以外は実施例１と同様にして、トルエンを内部に有し、シェルにシリカを含有するコアシェル粒子を作製した。

（２）エマルションの合成
実施例１で合成したブロックポリマー０．０３０ｇをトルエン０．０６０ｇに溶解させ、超純水６．０ｇを加えた。４５℃で１０分間攪拌した後、素早く氷浴に移して１０分間攪拌した。

（実施例３）
実施例１の「（１）ブロックポリマーの合成」を以下の方法に変更した以外は実施例１と同様にして、トルエンを内部に有し、シェルにシリカを含有するコアシェル粒子を作製した。

（１）ブロックポリマーの合成
ＤＭＡＥＭＡ１５．７ｇ、２，２’−ビピリジン０．４７ｇ、メタノール４．０ｍＬを加えた。また、別の容器にメタノール４．０ｍＬ、２−ヒドロキシエチル−２−ブロモイソブチレート０．２１ｇを加え、これら二つの溶液の凍結脱気を行った。ＤＭＡＥＭＡを加えた溶液に窒素雰囲気下で塩化銅（Ｉ）０．０９９ｇを加えた後、２−ヒドロキエチル−２−ブロモイソブチレート溶液を加え、２５℃恒温水槽で６時間反応を行った。反応終了後、アルミナカラムを通し、ｎ−ヘキサンを用いた再沈殿によって精製を行った。
次いで、合成したＰＤＭＡＥＭＡ１．４ｇ、スチレン１．０ｇ、トリス［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミン０．０９２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍＬを加え、凍結脱気を行った。つづいて、窒素雰囲気下で塩化銅（Ｉ）０．０２０ｇを加え、１１０℃オイルバスで２６時間反応を行った。反応終了後、アルミナカラムを通し、ｎ−ヘキサンを用いた再沈殿を行った後、トルエン／メタノール＝１／１（ｖ／ｖ）で透析を行うことによって精製した。
得られたブロックポリマーの数平均分子量及び分子量分布をゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定した。

（実施例４）
実施例３の「（２）エマルションの合成」を以下の方法に変更した以外は実施例３と同様にして、トルエンを内部に有し、シェルにシリカを含有するコアシェル粒子を作製した。

（２）エマルションの合成
実施例３で合成したブロックポリマー０．０３０ｇをトルエン０．０６０ｇに溶解させ、超純水６．０ｇを加えた。４５℃で１０分間攪拌した後、素早く氷浴に移して１０分間攪拌した。

（実施例５）
実施例１で得られたコアシェル粒子を、セラミック製るつぼに入れ、マッフル炉にて８００℃で３時間加熱することにより、焼結されたコアシェル粒子を得た。

（実施例６）
実施例３で得られたコアシェル粒子を、セラミック製るつぼに入れ、マッフル炉にて８００℃で３時間加熱することにより、焼結されたコアシェル粒子を得た。

（実施例７）
実施例３の「（３）コアシェル粒子の作製」を以下の方法に変更した以外は実施例３と同様にして、トルエンを内部に有し、シェルにチタニアを含有するコアシェル粒子を作製した。

（３）コアシェル粒子の作製
合成したエマルション溶液２．０ｍＬにオルトチタン酸テトラブチル１０μＬを加え、室温で２４時間反応させた後、遠心分離を行うことにより、トルエンを内部に有し、シェルにチタニアを含有するコアシェル粒子を得た。

（実施例８）
実施例７で得られたコアシェル粒子を、セラミック製るつぼに入れ、マッフル炉にて８００℃で３時間加熱することにより、焼結されたコアシェル粒子を得た。

（比較例１）
ドデシル硫酸ナトリウム（親水部として硫酸基、疎水部としてドデシル基、分子量２８８）を１．０ｇを水２００ｇの中に溶解させた溶液に、トルエン１ｇを加え、超音波ホモジナイザーで乳化分散させ、トルエンがコア、コアに対し、ドデシル基が接し、水相側に硫酸基が広がった、コア／コロナ粒子を得た。

（比較例２）
親水性ブロックとしてポリエチレングリコール（ＰＥＧ、親水基として水酸基）、疎水性ブロックとしてポリ乳酸（ＰＬＧＡ）１ｇを水２００ｇの中に溶解させた溶液に、トルエン１ｇを加え、超音波ホモジナイザーで乳化分散させ、トルエンがコア、コアに対し、ＰＬＧＡブロックが接し、水相側にＰＥＧが広がった、コア／コロナ粒子を得た。

（比較例３）
メタクリル酸メチル０．９ｇ、エチレングリコールジメタクリレート０．１ｇ、トルエン１．０ｇ、アゾビスイソブチロニトリル０．１ｇを溶解し、油相とした。ドデシル硫酸ナトリウム（親水部として硫酸基、疎水部としてドデシル基、分子量２８８）０．１ｇを水１０ｇに溶解し、水相とした。水相に油相を添加し、超音波ホモジナイザーで乳化分散させ、撹拌しながら７０℃、８時間加熱することにより、重合反応を行い、トルエンがコア、コアに対し、メタクリル酸メチル架橋ポリマーがシェルとして被覆し、シェル表面にドデシル硫酸ナトリウムが付着した、コアシェル粒子を得た。

（比較例４）
ジャパンエポキシレジン社製ビスＡ型エポキシ樹脂（ＪＥＲ８２８）１．０ｇ、トルエン１．０ｇを溶解し、油相とした。ドデシル硫酸ナトリウム（親水部として硫酸基、疎水部としてドデシル基、分子量２８８）０．１ｇを水１０ｇに溶解し、水相とした。水相に油相を添加し、超音波ホモジナイザーで乳化分散させ、撹拌しながら、２５ｗｔ％アンモニア水溶液０．０２ｇをシリンジポンプを用いて約３０分かけて添加を行い、トルエンがコア、コアに対し、架橋エポキシ樹脂がシェルとして被覆し、シェル表面にドデシル硫酸ナトリウムが付着した、コアシェル粒子を得た。

（比較例５）
実施例１において、オルトケイ酸テトラエチル１０μＬを添加しない以外は実施例１と同様にして、トルエンがコア、コアに対し、ポリスチレンブロックが接し、水相側にＰＤＭＡＥＭＡが広がった、コア／コロナ粒子を得た。

（比較例６）
東レダウコーニング社製エポキシ基含有シランカップリング剤（Ｚ−６０４０）１．０ｇ、トルエン１．０ｇを溶解し、油相とした。ドデシル硫酸ナトリウム（親水部として硫酸基、疎水部としてドデシル基、分子量２８８）０．１ｇを水１０ｇに溶解し、水相とした。水相に油相を添加し、超音波ホモジナイザーで乳化分散させ、撹拌しながら、２５ｗｔ％アンモニア水溶液０．０２ｇをシリンジポンプを用いて約３０分かけて添加を行い、トルエンがコア、コアに対し、架橋エポキシ樹脂が複合されたシリカがシェルとして被覆し、シェル表面にドデシル硫酸ナトリウムが付着した、コアシェル粒子を得た。

（比較例７）
比較例６で得られたコアシェル粒子を、セラミック製るつぼに入れ、マッフル炉にて８００℃で３時間加熱することにより、焼結されたコアシェル粒子を得た。

＜評価＞
実施例及び比較例で得られたコアシェル粒子について以下の評価を行った。結果を表１に示した。

（１）内包率（中空率）
コアシェル粒子約０．０００３ｇを日本電子社製の熱分解ＧＣ／ＭＳ（Ｑ１０００）にて、熱分解温度５５０℃で測定した。内部物質（コア）のピーク面積を、内部物質（コア）に相当する化合物で予め作成した検量線と比較、解析することにより、コアシェル粒子に含まれるコアの量を算出し、内包率とした。

（２）平均粒子径
コアシェル粒子と水が約０．０５ｇと約６．０ｇとなるように１０ｍＬのサンプル瓶内に調整し、上下に激しく３０秒間振り、その後、動的光散乱装置「ＬＰＡ−３１００、大塚電子社製」にて測定を行い、得られた体積平均粒子径を平均粒子径とした。

（３）透明性
コアシェル粒子と水が約０．０５ｇと約６．０ｇとなるように１０ｍLのサンプル瓶内に調整し、上下に激しく３０秒間振り、５分間静置した。静置後の液の外観について、以下の基準で透明性を判断した。
◎：透明で液の向こうがクリアに見える
○：やや透明で液の向こうがぼやけて見える
△：白く濁っていて液の向こうがほとんど見えない
×：白く濁っていて液の向こうが全く見えない

（４）分散性
コアシェル粒子と水が約０．０５ｇと約６．０ｇとなるように１０ｍＬのサンプル瓶内に調整し、上下に激しく３０秒間振り、５分間静置した。静置後の液の外観について、以下の基準で分散性を判断した。
◎：透明で液中に目視で判別できる塊が無い
○：やや濁っているが液中に目視で判別できる塊が無い
△：液中に目視で判別できる塊がわずかに見える
×：液中に目視で判別できる塊がたくさん見える

（５）封入安定性（保持性）
（５−１）内包保持性
コアシェル粒子と水が約０．０５ｇと約６．０ｇとなるように１０ｍＬのサンプル瓶内に調整し、上下に激しく３０秒間振り、その後真空乾燥オーブンにて５０℃１昼夜乾燥させ、水・熱処理済コアシェル粒子粉体を得た。得られた粉体約０．０００３ｇを日本電子社製の熱分解ＧＣ／ＭＳ（Ｑ１０００）にて、熱分解温度５５０℃で測定した。内部物質（コア）のピーク面積を、内部物質（コア）に相当する化合物で予め作成した検量線と比較、解析することにより、水・熱処理済コアシェル粒子に含まれるコアの量を算出した。水・熱処理前の内包率Ｘ（「（１）内包率（中空率）」で得られた内包率）に対する、水・熱処理後の内包率Ｙ、Ｙ／Ｘにより、内包保持性を判断した。
◎：０．８以上
○：０．３以上
△：０．１以上
×：０．１未満
（５−２）形状保持性
コアシェル粒子をシートメッシュに散布し、余分な粉体を飛ばした後、透過型電子顕微鏡ＴＥＭで観察した。円形状に見える粒子と、割れ、つぶれ等、破片状に見える粒子の数を計測し、粒子３０個中の円形状に見える粒子の個数で判断した。
◎：２７個以上が円形状
○：２５個以上が円形状
△：２０個以上が円形状
×：１９個以下が円形状

（６）無機物の存在状態
コアシェル粒子をシートメッシュに散布し、余分な粉体を飛ばした後、エネルギー分散型Ｘ線分析装置（ＥＤＳ）の付属された透過型電子顕微鏡ＴＥＭで観察した。実像と、無機物由来の炭素・酸素・窒素以外の元素（実施例においてはケイ素又はチタン）分布の解析を行った。実像に対し、ケイ素又はチタンの存在状態を比較した。
◎：実像で得られる粒子の内部にはケイ素又はチタンは分布しておらず、粒子表面近傍のみにケイ素又はチタンが膜状に局在化している場合
○：実像で得られる粒子の内部にはケイ素又はチタンは分布しておらず、粒子表面近傍のみにケイ素又はチタンが粒状に局在化している場合
×：実像で得られる粒子のあらゆる部分にケイ素又はチタンが分散して分布している場合

本発明によれば、内包物を多量に封入することができ、内包物の封入安定性及び徐放性を両立させることが可能なコアシェル粒子を提供することができる。

Claims

親水性ブロックと疎水性ブロックとを有するブロックポリマーを含有するコアシェル粒子であり、
前記ブロックポリマーの数平均分子量は、２，０００〜１００，０００であり、
内部に固体、液体又は気体を有し、
シェルは、金属酸化物、金属水酸化物、金属炭化物、金属窒化物、金属ホウ化物及び窒化ホウ素からなる群より選択される少なくとも１種の無機物を含有する
ことを特徴とするコアシェル粒子。
ブロックポリマーの分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）は、１．００〜２．００であることを特徴とする請求項１記載のコアシェル粒子。