JP6550656B2

JP6550656B2 - Preparation for preventing or treating inflammatory skin diseases

Info

Publication number: JP6550656B2
Application number: JP2015032533A
Authority: JP
Inventors: 尚弘吉田; 龍藏吉岡; 英晃石田
Original assignee: NAHLS CORPORATION CO., LTD.; TOABO CORPORATION CO., LTD.; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: NAHLS CORPORATION CO., LTD.; TOABO CORPORATION CO., LTD.; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2015-02-23
Filing date: 2015-02-23
Publication date: 2019-07-31
Anticipated expiration: 2035-02-23
Also published as: JP2016155762A

Description

本発明は、炎症性皮膚疾患の予防または治療用製剤に関する。 The present invention relates to a preparation for preventing or treating inflammatory skin diseases.

皮膚は、表皮細胞及びそれが分化して形成される角質によって覆われる。同時に、それらの間隙を表皮細胞顆粒層が産生するアミノ酸や脂質で構成されている成分が埋められることによって、水に対しても油に対しても強い皮膚バリアが形成される。また、皮膚組織は皮膚バリアのみならず免疫細胞も多数有しているため、皮膚バリアを担う細胞及び免疫を担う細胞が外来性異物の侵入を抑制ないし防御（以下、総称的に「防御」という）している。これらの防御システムは、表皮細胞直下の真皮に存在する間質細胞などによって支持され、恒常的に表皮細胞が再生・維持されることによって保たれている。これらの皮膚バリアによる防御システムの破たん、それに引き続く皮膚の免疫を担う細胞の機能異常、又はそれらの複合により、アトピー性皮膚炎などの皮膚炎症性疾患が発生すると考えられている。 The skin is covered by epidermal cells and the keratins that they differentiate from. At the same time, by filling the gaps with components composed of amino acids and lipids produced by the epidermal cell granule layer, a strong skin barrier against water and oil is formed. In addition, since skin tissue contains many immune cells as well as the skin barrier, cells that carry the skin barrier and cells that carry the immunity suppress or prevent the entry of foreign substances (hereinafter generically referred to as "protection". )doing. These defense systems are supported by stromal cells and the like present in the dermis directly under the epidermal cells, and are maintained by the constant regeneration and maintenance of the epidermal cells. It is thought that skin inflammatory diseases such as atopic dermatitis are caused by the breakdown of the defense system by these skin barriers, the functional abnormality of the cells responsible for the subsequent immunity of the skin, or a combination thereof.

アトピー性皮膚炎は、反復する掻痒感の強い湿潤性皮膚炎症、及びその一部である血清ＩｇＥ値が高いなどのアトピック素因を含む、アレルギー性疾患との関連性の高い疾患である。例えば、先進国では、約１０％〜２０％の乳幼児がアトピー性皮膚炎を発症するといわれている。フィラグリン分子の欠損など、先天的に皮膚バリア機能が低下している者がアトピー性皮膚炎になりやすいこと、及び現代的な空調設備によって乾燥した室内生活で暮らす機会が増えている先進国における発症率が高いことは、先天的な要因に加えて環境要因による皮膚バリア機能の破たんを生じさせている可能性がある。アトピー性皮膚炎を発症した乳幼児は、その後、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、又はぜんそく等の様々なアレルギー性疾患を発症すること（「アトピックマーチ」、又は「アレルギーマーチ」と呼ばれる）が知られている。従って、アトピー性皮膚炎を早期に治療する又は発症を予防することは、患者のＱＯＬの上でも、また社会的な生産性増加の上でも、積極的に求められている。 Atopic dermatitis is a disease that is highly associated with allergic diseases, including repetitive wet itching with pruritus, and atopic predisposition such as high serum IgE levels that are part of it. For example, in developed countries, about 10% to 20% of infants are said to develop atopic dermatitis. Onset in advanced countries where congenitally impaired skin barrier function, such as filaggrin molecule deficiency, is prone to atopic dermatitis and has increased opportunities to live in dry indoors with modern air conditioning High rates may cause skin barrier function disruption due to environmental factors in addition to innate factors. Infants who develop atopic dermatitis are then known to develop various allergic diseases such as food allergy, allergic rhinitis, or asthma (referred to as "atopic march" or "allergy march") ing. Therefore, early treatment of atopic dermatitis or prevention of onset is actively demanded both from the patient's QOL and social productivity increase.

また、アトピー性皮膚炎の症状は、代表的には、次の幾つかの原因によって誘発されやすいことが知られている。それらは、湿度低下による皮膚の乾燥、界面活性剤を含有する石鹸、シャンプー又は化粧品等の利用による皮脂の除去、あるいは、ナイロンタオルでこすり過ぎるなどの物理的破壊によって引き起こされた皮膚バリア破壊である。 Also, symptoms of atopic dermatitis are typically known to be easily induced by the following several causes. They are skin barrier destruction caused by dry skin due to reduced humidity, removal of sebum by use of soap, shampoo or cosmetics containing surfactants, or physical destruction such as excessive rubbing with a nylon towel .

アトピー性皮膚炎の治療薬の１つの例は、ステロイドやタクロリムスなどの免疫抑制作用を持つ薬剤の外用である。前述の薬剤は、皮膚炎が発生している際に、その炎症が生じた皮膚に存在する免疫を担う細胞の免疫反応を抑制するため、炎症が沈静化することによって痒みを抑えることができる。しかし、これらの物質は皮膚バリア機能を改善するものではない。長期に使用し、免疫が抑制されている間に皮膚が再生し、皮膚バリアの再構成が進むが、皮膚バリア機能に遺伝要因を持つ患者では根本的な解決には至らない。このため、ステロイド製剤などの免疫抑制剤は一定期間の使用後に使用量を漸減して使用停止し、それと入れ替わりにワセリンやシアバターなどの保湿製剤を使い続けるなどして皮膚バリア機能の保護に努める必要がある。 One example of a therapeutic agent for atopic dermatitis is external use of a drug having an immunosuppressive action such as steroid or tacrolimus. Since the aforementioned drugs suppress the immune reaction of cells responsible for immunity present in the skin where inflammation has occurred when dermatitis is occurring, itching can be suppressed by the calming of inflammation. However, these substances do not improve the skin barrier function. Although it is used for a long time, the skin regenerates while the immunity is suppressed, and the reconstitution of the skin barrier progresses. However, in patients who have a genetic factor in the skin barrier function, the fundamental solution is not reached. For this reason, steroid preparations and other immunosuppressive agents are used after a certain period of time, and the amount of use is gradually reduced to stop using them. Instead, moisturizing preparations such as petrolatum and shea butter are used to protect the skin barrier function. There is a need.

ところで、γグルタミントランスペプチダーゼ（以下、「ＧＧｓＴｏｐ」（登録商標）という）阻害物質である下記の化学式１で表される化合物が知られている。
By the way, a compound represented by the following chemical formula 1 which is an inhibitor of γ-glutamine transpeptidase (hereinafter referred to as “GGsTop” (registered trademark)) is known.

上述の化合物は、ナールスゲン（登録商標）（一般名称：２−アミノ−４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸，化粧品原料の国際命名法（「ＩＮＣＩ」，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）による名称：ＭｅｔｈｙｌＣａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌＡｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ，その他の表記：カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）という物質であり、特許文献３においては、その総称的な化学物質が紹介されている。 The above-mentioned compounds can be prepared by the method described in Narsgen® (general name: 2-amino-4-{[3- (carboxymethyl) phenyl] (methyl) phosphono} butanoic acid, international nomenclature of cosmetic raw materials (“INCI”, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) Name: Methyl Carboxylphenyl Aminocarboxypropylphosphonate, and other notation: Methyl carboxymethylphenyl amino carboxypropyl phosphonate) In Patent Document 3, its generic chemical substance is introduced.

特開２００３−２２６６４４号公報JP 2003-226644 特開２００９−１２６８１３号公報JP, 2009-126813, A 特開２０１０−２７０１１５号公報JP, 2010-270115, A

免疫抑制作用によって炎症性皮膚疾患の炎症症状を改善させる場合、ステロイド外用剤の顔面などへの長期連用は、皮膚の菲薄化による酒さ様皮膚炎などの副作用を生む可能性がある。また、ステロイド外用剤は皮膚バリア機能を改善するものではない。長期に使用し、免疫が抑制されている間に皮膚が再生し、皮膚バリアの再構成が進むが、皮膚バリア機能が正常に戻らない限り、炎症の症状は根本的に改善されない。 When improving the inflammatory symptoms of inflammatory skin diseases by immunosuppressive action, long-term continuous application of external steroid preparations to the face etc. may produce side effects such as rosacea-like dermatitis due to thinning of the skin. Moreover, a steroid external preparation does not improve the skin barrier function. Although used for a long time, the skin regenerates while the immunity is suppressed, and the reconstitution of the skin barrier proceeds. However, unless the skin barrier function returns to normal, the symptoms of inflammation are not fundamentally improved.

このため、ステロイド製剤などの免疫抑制剤は一定期間の使用後に使用量を漸減して使用停止し、それと入れ替わりにワセリンやシアバターなどの保湿製剤を使い続けるなどして皮膚バリア機能の保護に努める必要がある。従って、炎症が抑制された後は、できるだけ速やかにステロイド外用剤の使用を漸減することによって皮膚バリア保護剤の外用に切り替える必要がある。しかしながら、適切なステロイドの使用と離脱、皮膚バリア保護又は皮膚バリア回復のための外用剤への切り替えの判定は継続が難しい。 For this reason, steroid preparations and other immunosuppressive agents are used after a certain period of time, and the amount of use is gradually reduced to stop using them. Instead, moisturizing preparations such as petrolatum and shea butter are used to protect the skin barrier function. There is a need. Therefore, after inflammation is suppressed, it is necessary to switch to external use of the skin barrier protective agent by gradually reducing the use of the external preparation of steroid as soon as possible. However, it is difficult to continue to determine the use and withdrawal of appropriate steroids, switching to external preparations for skin barrier protection or skin barrier recovery.

炎症性皮膚疾患に用いる皮膚外用剤として、例えば軟膏剤またはクリーム剤が挙げられる。油脂性基材を用いる軟膏剤は皮膚への刺激が少なく、皮膚バリアの保護としての効果は高いものの、有効成分（薬効成分）の透過性が下がる。一方、クリーム剤は油脂と水を乳化剤で乳化した乳剤性基材を用いており、有効成分が皮膚へ浸透しやすい特徴を有する。しかし、クリーム剤は皮膚刺激が強く、皮膚バリアを損なうという問題点がある。 Examples of the external preparation for skin used for inflammatory skin diseases include ointments and creams. An ointment using an oleaginous base is less irritating to the skin and highly effective in protecting the skin barrier, but the permeability of the active ingredient (medicinal ingredient) is lowered. On the other hand, the cream uses an emulsion base material in which oil and fat and water are emulsified with an emulsifier, and the active ingredient easily penetrates into the skin. However, the cream has a problem that the skin irritation is strong and the skin barrier is impaired.

以上の状況により、本発明者らは基材に依らず皮膚バリアの保護または回復を促進することで炎症性皮膚疾患の予防（皮膚炎の炎症症状の低減を含む）または治療のための薬用成分となる物質が必要であるという課題を見出した。 Under the circumstances described above, the present inventors have developed a medicinal component for preventing (including reducing inflammatory symptoms of dermatitis) or treating inflammatory skin diseases by promoting the protection or recovery of the skin barrier regardless of the base material. Found a problem that needed to be

本発明者らは、鋭意分析と検討を重ねた結果、下記の化学式１で表される化合物の投与によって皮膚組織の免疫反応を抑制し、皮膚バリア機能の再生と強化に貢献し得ることを見出し、本発明を想到するに至った。 As a result of intensive studies and studies, the present inventors have found that administration of a compound represented by the following chemical formula 1 can suppress the immune reaction of the skin tissue and contribute to the regeneration and enhancement of the skin barrier function. The present invention has been conceived.

すなわち、上記の課題を解決するために、本発明は以下のとおりである。
［１］炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤であって、下記一般式（１）
（式中、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が脱離基を表し、Ｒ^１およびＲ^２の少なくともいずれか一方が一般式（２）〜一般式（６）
（式中、Ｒ^３が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ^４〜Ｒ^８の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。）のいずれかを表す。）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する、剤。 That is, in order to solve the above-mentioned subject, the present invention is as follows.
[1] A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the following general formula (1)
(Wherein at least one of ^{R 1} and ^{R 2} represents a leaving group, at least one of ^{R 1} and ^{R 2} are the general formula (2) to the general formula (6)
(Wherein, R ³ is either an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic residue which may have a substituent, and R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ each is at least one selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and an electron withdrawing group And any two adjacent substituents among R ^{4 to} R ⁸ may combine with each other to form a ring). An agent comprising the compound represented by the above or a salt thereof as an active ingredient.

［２］炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤であって、下記一般式（１）
（式中、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立して、一般式（２）または一般式（３）
（式中、Ｒ^３が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。）を表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）
で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する、剤。 [2] A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the following general formula (1)
(Wherein, R ¹ and R ² are each independently a general formula (2) or a general formula (3)
(Wherein, R ³ is any of an aryl group which may have a substituent and a heterocyclic residue which may have a substituent, and each of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is , At least one substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, and an electron withdrawing group, R ⁴ , And two adjacent substituents among R ⁵ and R ⁶ may combine with each other to form a ring).
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. )
An agent comprising the compound represented by or the salt thereof as an active ingredient.

［３］一般式（１）
Ｒ^１がＯＲ^１０であり、Ｒ^２がＯＲ^１１であり、Ｒ^１０が、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアリール基のいずれかであり、Ｒ^１１が、置換基を有していてもよいアリール基である、上記［２］記載の剤。
［４］前記置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかである、上記［３］記載の剤。 [3] General formula (1)
R ¹ is OR ¹⁰ , R ² is OR ¹¹ and R ¹⁰ is either an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, The agent according to the above-mentioned [2], wherein R ¹¹ is an aryl group which may have a substituent.
[4] The substituent of the alkyl group which may have a substituent is a phenyl group which may have a substituent, a heterocyclic residue having nitrogen, an alkylsulfanyl group, an arylsulfanyl group, a hydroxy group At least one group selected from the group consisting of carbamoyl group, amino group, guanidino group, alkoxy group, amido group, carboxy group, and equivalent of carboxy group,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and _-SO 2 NR The agent according to [3] above, which is at least one group selected from the group consisting of ₂ , and R is any one of a hydrogen atom and an alkyl group.

［５］前記Ｒ^１０の置換基を有していてもよいアルキル基が、一般式（７）
（式中、Ｒ^１２が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ^１３が、水素原子、および一般式（８）
（式中、ｎ^１が０−４の整数を、ｎ^２が０および１のいずれかを、ｎ^３が０−４の整数を、Ｘ^１がアミド基およびアルケニル基のいずれかを、Ｘ^２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを、Ｒ^１４が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表す。）のいずれかを表す。）であり、前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかである、上記［３］記載の剤。 [5] The alkyl group which may have a substituent of R ¹⁰ is a compound represented by the general formula (7)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and R ¹³ represents a hydrogen atom, and in general Formula (8)
(Wherein, n ¹ is an integer of 0-4, n ² is any of 0 and 1, n ³ is an integer of 0-4, and X ¹ is any of an amido group and an alkenyl group, X ² Represents any of a carboxy group and an equivalent of a carboxy group, and R ¹⁴ represents any of a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group. ), And equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and The agent according to the above-mentioned [3], which is at least one group selected from the group consisting of -SO ₂ NR ₂ and R is any one of a hydrogen atom and an alkyl group.

［６］前記Ｒ^１２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、およびアミド基からなる群より選択される少なくとも１つの基である、上記［５］記載の剤。 [6] The substituent of the alkyl group which may have a substituent of R ¹² is a phenyl group which may have a substituent, a heterocyclic residue having nitrogen, an alkylsulfanyl group, an arylsulfanyl group The agent according to [5] above, which is at least one group selected from the group consisting of: a hydroxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, an amino group, a guanidino group, an alkoxy group, and an amide group.

［７］前記置換基を有していてもよいアリール基の置換基が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかにより置換されていてもよいアルキル基、電子吸引基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである、上記［３］記載の剤。 [7] The substituent of the aryl group which may have the substituent may be a carboxy group, an alkyl group which may be substituted with any of carboxy group equivalents, an electron withdrawing group, a carboxy group, and at least one group selected from the group consisting of equivalents of carboxy group, the electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, - CN, -SR ', - S ( O) R', - SO 2 R ', - SO 2 NR' 2, -PO at least one group (oR _{') 2,} and selected from the group consisting of -NO ₂ R ′ represents any of a hydrogen atom and an alkyl group which may have a double bond, and the carboxy group and the equivalent of the carboxy group are represented by —COOR ″, —CONR ″ ₂ , —COR ″. , -CN, -NO , -NHCOR ", - OR", - SR ", - OCOR", - SO 3 R ", and _-SO 2 _NR" is at least one group selected from the group consisting of _2, R "is a hydrogen atom, And the agent according to the above [3], which is any one of an alkyl group which may have a double bond.

［８］前記置換基を有してもよいアリール基が、置換基を有してもよいフェニル基である、上記［３］記載の剤。
［９］前記置換基を有してもよいフェニル基が、一般式（９）
（式中、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ^２が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ^１とＹ^２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）であり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである、上記［８］記載の剤。 [8] The agent according to the above [3], wherein the aryl group which may have a substituent is a phenyl group which may have a substituent.
[9] The phenyl group which may have a substituent has a general formula (9)
(Wherein, Y ¹ represents one group selected from the group consisting of —R ′, —OR ′, and an electron withdrawing group, and Y ² is a carboxy group, or an equivalent of a carboxy group) Represents one group selected from the group consisting of an alkyl group optionally substituted and optionally having a double bond, a hydrogen atom, a carboxy group, and an equivalent of a carboxy group, and two adjacent groups The substituents Y ¹ and Y ² may be bonded to each other to form a ring, and R ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond.
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any of the alkyl groups,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO 3 R ″ and at least one group selected from the group consisting of —SO ₂ NR ″ ₂ , wherein R ″ is any one of a hydrogen atom and an alkyl group which may have a double bond. 8] The agent described in the above.

［１０］一般式（１０）
（式中、Ｒ^１２が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ^１４が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Ｘ^２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを表し、Ｙ^１が−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、およびｎ^３が０−４の整数を表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかであり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される、化合物又はその塩を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。 [10] General formula (10)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and R ¹⁴ represents a hydrogen atom, a methyl group and ethyl 1 group selected from the group consisting of any of the groups, X ² represents a carboxy group, and any equivalent of a carboxy group, and Y ¹ represents -R ', -OR', and an electron withdrawing group R ′ represents a hydrogen atom, or an alkyl group which may have a double bond, and n ³ represents an integer of 0-4,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and _-SO 2 NR _At least one group selected from the group consisting of ₂ , and R is any one of a hydrogen atom and an alkyl group,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. 2. A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the compound or a salt thereof as an active ingredient, as shown in 1.).

［１１］一般式（１１）
（式中、Ｒ^１２が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ^１４が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Ｘ^２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを表し、Ｙ^１が−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、ｎ^１が０−４の整数を表し、およびｎ^３が０−４の整数を表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかであり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される、化合物又はその塩を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。 [11] General formula (11)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and R ¹⁴ represents a hydrogen atom, a methyl group and ethyl 1 group selected from the group consisting of any of the groups, X ² represents a carboxy group, and any equivalent of a carboxy group, and Y ¹ represents -R ', -OR', and an electron withdrawing group R ′ represents any of a hydrogen atom and an alkyl group which may have a double bond, n ¹ represents an integer of 0-4, and n ³ represents an integer of 0-4 ,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and _-SO 2 NR _At least one group selected from the group consisting of ₂ , and R is any one of a hydrogen atom and an alkyl group,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. 2. A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the compound or a salt thereof as an active ingredient, as shown in 1.).

［１２］
一般式（１２）
（式中、Ｒ^１５が、メチル基およびエチル基を表し、Ｗが、一般式（１３）−一般式（１６）
のいずれかを表し、Ｒ^１６が、水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ^２が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ^１とＹ^２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。 [12]
Formula (12)
(Wherein, R ¹⁵ represents a methyl group and an ethyl group, and W is a group represented by the general formula (13) -a general formula (16)
And R ¹⁶ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and Y ¹ represents one group selected from the group consisting of —R ′, —OR ′ and an electron-withdrawing group Y ² represents an alkyl group, a hydrogen atom, a carboxy group, and a carboxy group that may be substituted with any of a carboxy group and an equivalent of the carboxy group and may have a double bond Each of the two substituents Y ¹ and Y ² may be bonded to each other to form a ring, and R ′ is a hydrogen atom, and Represents any of the alkyl groups optionally having a heavy bond;
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any of the alkyl groups,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO 3 And at least one group selected from the group consisting of R ′ ′ and —SO ₂ NR ′ ′ ₂ , wherein R ′ ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond. A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the compound of the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.

［１３］一般式（１７）
（式中、Ｒ^１２が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。 [13] General formula (17)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and Y ¹ represents —R ′, —OR And 'represents one group selected from the group consisting of an electron withdrawing group, and R' represents a hydrogen atom, or an alkyl group which may have a double bond,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the compound of the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.

［１４］一般式（１８）
（式中、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ^２が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ^１とＹ^２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。 [14] General formula (18)
(Wherein, Y ¹ represents one group selected from the group consisting of —R ′, —OR ′, and an electron withdrawing group, and Y ² is a carboxy group, or an equivalent of a carboxy group) Represents one group selected from the group consisting of an alkyl group optionally substituted and optionally having a double bond, a hydrogen atom, a carboxy group, and an equivalent of a carboxy group, and two adjacent groups The substituents Y ¹ and Y ² may combine with each other to form a ring, and R ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any of the alkyl groups,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO 3 And at least one group selected from the group consisting of R ′ ′ and —SO ₂ NR ′ ′ ₂ , wherein R ′ ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond. A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises the compound of the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.

［１５］下記の化学式１で表される化合物又はその塩を有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。
[15] A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which comprises a compound represented by the following chemical formula 1 or a salt thereof as an active ingredient.

［１６］上記の化学式１で表される化合物の光学異性体のうち、１から４のいずれかの光学異性体のみを有効成分として含有する、炎症性皮膚疾患の予防または治療に用いる製剤。 [16] A preparation for use in the prevention or treatment of inflammatory skin diseases, which contains only one of the optical isomers 1 to 4 among the optical isomers of the compound represented by the above chemical formula 1 as an active ingredient.

［１７］ＣＤ４５陽性細胞の活性化が抑制される、上記［１］乃至［１６］記載の剤。 [17] The agent described in [1] to [16] above, wherein the activation of CD45 positive cells is suppressed.

［１８］乳剤性基材を用いた製剤である、上記［１］乃至［１６］記載の剤。 [18] The agent described in [1] to [16] above, which is a preparation using an emulsion base.

［１９］皮膚組織の所属リンパ節のリンパ球数の減少が阻止される、上記［１８］記載の剤。 [19] The agent according to [18] above, wherein the decrease in the number of lymphocytes in the regional lymph nodes of the skin tissue is prevented.

［２０］所属リンパ節のリンパ球が、ＣＤ３陽性ＣＤ４陰性Ｔ細胞、ＣＤ３陽性ＣＤ４陽性Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４陽性Ｔ細胞、活性化ＣＤ４陽性Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｆｈ細胞及び制御性Ｔ細胞からなる群の少なくとも１つのリンパ球である、上記［１９］記載の剤。 [20] Lymphocytes of regional lymph nodes are CD3 positive CD4 negative T cells, CD3 positive CD4 positive T cells, naive CD4 positive T cells, activated CD4 positive T cells, Th1 cells, Th2 cells, Tfh cells and regulatory T The agent according to [19] above, which is at least one lymphocyte of the group consisting of cells.

［２１］上記［１］乃至［１６］記載の化合物又はその塩を含んでなる、乳剤性基材。 [21] An emulsion base comprising the compound or salt thereof described in [1] to [16].

［２２］皮膚組織の所属リンパ節のリンパ球数の減少が阻止される、上記［２１］記載の基材。 [22] The substrate according to the above [21], wherein the decrease in the number of lymphocytes in the regional lymph nodes of the skin tissue is prevented.

［２３］所属リンパ節のリンパ球が、ＣＤ３陽性ＣＤ４陰性Ｔ細胞、ＣＤ３陽性ＣＤ４陽性Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４陽性Ｔ細胞、活性化ＣＤ４陽性Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｆｈ細胞及び制御性Ｔ細胞からなる群の少なくとも１つのリンパ球である、上記［２２］記載の基材。 [23] Lymphocytes of regional lymph nodes are CD3 positive CD4 negative T cells, CD3 positive CD4 positive T cells, naive CD4 positive T cells, activated CD4 positive T cells, Th1 cells, Th2 cells, Tfh cells and regulatory T The substrate according to [22] above, which is at least one lymphocyte of the group consisting of cells.

本発明は、炎症性皮膚疾患（皮膚炎を含む）の予防または治療に利用することができる。特に、（１）皮膚バリアの保護又は回復に有用な油脂性基材と同等に皮膚バリアの保護又は回復を促進することができる、（２）これまで皮膚刺激の原因となっていた乳剤性基材を用いるクリーム剤においても皮膚バリアを損なうことなく炎症症状を改善することができる、という炎症性皮膚疾患の症状の改善に極めて有効な特徴を有する。 The present invention can be used for the prevention or treatment of inflammatory skin diseases (including dermatitis). In particular, (1) it can promote the protection or recovery of the skin barrier as well as the oily base material useful for the protection or recovery of the skin barrier, (2) the emulsion group that has been the cause of skin irritation until now The cream using the material also has a feature that is extremely effective in improving the symptoms of inflammatory skin diseases, such that the inflammatory symptoms can be improved without impairing the skin barrier.

第１の実施形態におけるアトピー性皮膚炎モデルマウス皮膚へのナールスゲン含有クリームを塗布した場合の皮膚炎発症へ及ぼす影響と、比較例としての、無処置群、ワセリン、又はクリームを塗布した場合の皮膚炎発症へ及ぼす影響とを観察するための工程図である。The effect of nalsgen-containing cream on the skin of an atopic dermatitis model mouse in the first embodiment and the effect on dermatitis development, and the skin when the untreated group, vaseline, or cream is applied as a comparative example It is process drawing for observing the influence which it has on onset of flame. 第１の実施形態における、アトピー性皮膚炎自然発症モデル（Ｓｐａｄｅマウス）におけるアトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚炎発症率を示すグラフである。It is a graph which shows the dermatitis onset rate of the atopic dermatitis model mouse in the atopic dermatitis spontaneous onset model (Spade mouse) in 1st Embodiment. 第１の実施形態におけるアトピー性皮膚炎モデルマウス皮膚へのナールスゲン含有クリームを塗布した場合の皮膚炎発症の頻度と、比較例としての無処置群、ワセリン、又はクリームを塗布した場合の皮膚炎発症の頻度とが示されている。Frequency of dermatitis onset when Naalsgen-containing cream is applied to skin of atopic dermatitis model mouse in first embodiment, and onset of dermatitis when non-treated group, petrolatum, or cream is applied as a comparative example And the frequency of 第１の実施形態における表皮内常在白血球の活性化と、比較例における表皮内常在白血球の活性化との違いを示すグラフである。It is a graph which shows the difference between activation of the resident leukocyte in an epidermis in 1st Embodiment, and the activation of the resident leukocyte in an epidermis in a comparative example.

本実施形態の１つの実施形態である化合物を、添付する図面に基づいて詳細に述べる。 The compound which is one embodiment of this embodiment is described in detail based on attached drawing.

＜第１の実施形態＞
本実施形態において使用する化合物は、下記一般式（１）
（式中、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも一方が脱離基を表し、Ｒ^１およびＲ^２の少なくともいずれか一方が一般式（２）〜一般式（６）
（式中、Ｒ^３が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｒ^７，Ｒ^８およびＲ^９のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ^４〜Ｒ^８の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。）のいずれかを表す。）で表される化合物である。
好ましくは、下記一般式（１）
（式中、Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ独立して、一般式（２）または一般式（３）
（式中、Ｒ^３が置換基を有していてもよいアリール基、および置換基を有していてもよい複素環残基のいずれかであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれが、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および電子吸引基からなる群より選択される少なくとも１つの置換基であり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の置換基のうち隣接する２つの置換基が互いに結合して環を形成してもよい。）を表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）
で表される化合物、
下記一般式（１）
Ｒ^１がＯＲ^１０であり、Ｒ^２がＯＲ^１１であり、Ｒ^１０が、置換基を有していてもよいアルキル基、および置換基を有していてもよいアリール基のいずれかであり、Ｒ^１１が、置換基を有していてもよいアリール基である化合物、
下記一般式（１０）
（式中、Ｒ^１２が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ^１４が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Ｘ^２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを表し、Ｙ^１が−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、およびｎ^３が０−４の整数を表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかであり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される、化合物、
下記一般式（１１）
（式中、Ｒ^１２が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ^１４が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Ｘ^２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを表し、Ｙ^１が−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、ｎ^１が０−４の整数を表し、およびｎ^３が０−４の整数を表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかであり、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物、
下記一般式（１２）
（式中、Ｒ^１５が、メチル基およびエチル基を表し、Ｗが、一般式（１３）−一般式（１６）
のいずれかを表し、Ｒ^１６が、水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表し、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ^２が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ^１とＹ^２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物、
下記一般式（１７）
（式中、Ｒ^１２が置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物、又は
下記一般式（１８）
（式中、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ^２が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ^１とＹ^２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）で示される化合物である。 First Embodiment
The compound used in this embodiment is represented by the following general formula (1)
(Wherein at least one of ^{R 1} and ^{R 2} represents a leaving group, at least one of ^{R 1} and ^{R 2} are the general formula (2) to the general formula (6)
(Wherein, R ³ is either an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic residue which may have a substituent, and R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ each is at least one selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and an electron withdrawing group And any two adjacent substituents among R ^{4 to} R ⁸ may combine with each other to form a ring). ).
Preferably, the following general formula (1)
(Wherein, R ¹ and R ² are each independently a general formula (2) or a general formula (3)
(Wherein, R ³ is any of an aryl group which may have a substituent and a heterocyclic residue which may have a substituent, and each of R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is , At least one substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group, and an electron withdrawing group, R ⁴ , And two adjacent substituents among R ⁵ and R ⁶ may combine with each other to form a ring).
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. )
A compound represented by
The following general formula (1)
R ¹ is OR ¹⁰ , R ² is OR ¹¹ and R ¹⁰ is either an alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, Compounds in which R ¹¹ is an aryl group which may have a substituent,
The following general formula (10)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and R ¹⁴ represents a hydrogen atom, a methyl group and ethyl One group selected from the group consisting of any one of groups, X ² represents a carboxy group, and any equivalent of a carboxy group, and Y ¹ represents —R ′, —OR ′, and an electron-withdrawing group R ′ represents a hydrogen atom, or an alkyl group which may have a double bond, and n ³ represents an integer of 0-4,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and _-SO 2 NR _At least one group selected from the group consisting of ₂ , and R is any one of a hydrogen atom and an alkyl group,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. A compound represented by
The following general formula (11)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and R ¹⁴ represents a hydrogen atom, a methyl group and ethyl One group selected from the group consisting of any one of groups, X ² represents a carboxy group, and any equivalent of a carboxy group, and Y ¹ represents —R ′, —OR ′, and an electron-withdrawing group R ′ represents any of a hydrogen atom and an alkyl group which may have a double bond, n ¹ represents an integer of 0-4, and n ³ represents an integer of 0-4 ,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and _-SO 2 NR _At least one group selected from the group consisting of ₂ , and R is any one of a hydrogen atom and an alkyl group,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. ), A compound represented by
The following general formula (12)
(Wherein, R ¹⁵ represents a methyl group and an ethyl group, and W is a group represented by the general formula (13) -a general formula (16)
And R ¹⁶ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and Y ¹ represents one group selected from the group consisting of —R ′, —OR ′ and an electron-withdrawing group Y ² represents an alkyl group, a hydrogen atom, a carboxy group, and a carboxy group that may be substituted with any of a carboxy group and an equivalent of the carboxy group and may have a double bond Each of the two substituents Y ¹ and Y ² may be bonded to each other to form a ring, and R ′ is a hydrogen atom, and Represents any of the alkyl groups optionally having a heavy bond;
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any of the alkyl groups,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO 3 And at least one group selected from the group consisting of R ′ ′ and —SO ₂ NR ′ ′ ₂ , wherein R ′ ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond. ), A compound represented by
The following general formula (17)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and Y ¹ represents —R ′, —OR And 'represents one group selected from the group consisting of an electron withdrawing group, and R' represents a hydrogen atom, or an alkyl group which may have a double bond,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any alkyl group. ) Or a compound represented by the following general formula (18)
(Wherein Y ¹ represents one group selected from the group consisting of —R ′, —OR ′, and an electron-withdrawing group, and Y ² represents either a carboxy group or an equivalent of a carboxy group, Represents one group selected from the group consisting of an alkyl group optionally substituted and optionally having a double bond, a hydrogen atom, a carboxy group, and an equivalent of a carboxy group, and two adjacent groups The substituents Y ¹ and Y ² may combine with each other to form a ring, and R ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond,
It said electron withdrawing group, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R ' _{_{, -SO 2 NR '2, -PO}} (oR') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R 'may have a hydrogen atom, and a double bond Represents any of the alkyl groups,
Equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO 3 And at least one group selected from the group consisting of R ′ ′ and —SO ₂ NR ′ ′ ₂ , wherein R ′ ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond. ).

本実施形態の１つの化合物は、上述の一般式（１）において、上述の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、アミド基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、
上述のカルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかであってもよい。 In one compound of this embodiment, in the above-described general formula (1), the substituent of the alkyl group which may have the above-described substituent may be a phenyl group which may have a substituent, or nitrogen. Having at least one selected from the group consisting of heterocyclic residues, alkylsulfanyl groups, arylsulfanyl groups, hydroxy groups, carbamoyl groups, amino groups, guanidino groups, alkoxy groups, amide groups, carboxy groups, and carboxy group equivalents One group,
Equivalent of carboxy and carboxy groups described _{_{above, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and -SO ₂ R ₂ is at least one group selected from the group consisting of NR ₂ , and R may be either a hydrogen atom or an alkyl group.

また、本実施形態の１つの化合物は、前記Ｒ^１０の置換基を有していてもよいアルキル基が、一般式（７）
（式中、Ｒ^１２が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、および水素原子のいずれかを表し、Ｒ^１３が、水素原子、および一般式（８）
（式中、ｎ^１が０−４の整数を、ｎ^２が０および１のいずれかを、ｎ^３が０−４の整数を、Ｘ^１がアミド基およびアルケニル基のいずれかを、Ｘ^２がカルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかを、Ｒ^１４が水素原子、メチル基およびエチル基のいずれかを表す。）のいずれかを表す。）であり、前記カルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ_２、−ＣＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＯＣＯＲ、−ＳＯ_３Ｒ、および−ＳＯ_２ＮＲ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒが水素原子およびアルキル基のいずれかであってもよい。好ましくは、前記Ｒ^１２の置換基を有していてもよいアルキル基の置換基が、置換基を有していてもよいフェニル基、窒素を有する複素環残基、アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、アルコキシ基、およびアミド基からなる群より選択される少なくとも１つの基である。 In one compound of the present embodiment, the alkyl group which may have a substituent of R ¹⁰ is a compound represented by the general formula (7)
(Wherein, R ¹² represents any of an alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, and a hydrogen atom, and R ¹³ represents a hydrogen atom, and in general Formula (8)
(Wherein, n ¹ is an integer of 0-4, n ² is any of 0 and 1, n ³ is an integer of 0-4, and X ¹ is any of an amido group and an alkenyl group, X ² Represents any of a carboxy group and an equivalent of a carboxy group, and R ¹⁴ represents any of a hydrogen atom, a methyl group and an ethyl group. ), And equivalents of the carboxy group and a carboxy _{_{group, -COOR, -CONR 2, -COR,}} -CN, -NO 2, -NHCOR, -OR, -SR, -OCOR, -SO 3 R, and -SO ₂ NR ₂ is at least one group selected from the group consisting of, and R may be either a hydrogen atom or an alkyl group. Preferably, the substituent of the alkyl group which may have a substituent of R ¹² is an optionally substituted phenyl group, a nitrogen-containing heterocyclic residue, an alkylsulfanyl group, an arylsulfanyl group. And at least one group selected from the group consisting of a hydroxy group, a carboxy group, a carbamoyl group, an amino group, a guanidino group, an alkoxy group, and an amido group.

また、本実施形態の１つの化合物は、上述の一般式（１）において、上述の置換基を有していてもよいアリール基の置換基が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかにより置換されていてもよいアルキル基、電子吸引基、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、上述の電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、上述のカルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかであってもよい。
また、本実施形態の１つの化合物は、上述の一般式（１）において、上述の置換基を有してもよいアリール基が、置換基を有してもよいフェニル基であってもよい。好ましくは、上述の置換基を有してもよいフェニル基が、一般式（９）
（式中、Ｙ^１が、−Ｒ’、−ＯＲ’、および電子吸引基からなる群より選択される１つの基を表し、Ｙ^２が、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体のいずれかで置換されていてもよく、かつ二重結合を有していてもよいアルキル基、水素原子、カルボキシ基、およびカルボキシ基の等価体からなる群より選択される１つの基を表し、隣接する２つの置換基Ｙ^１とＹ^２とが互いに結合して環を形成してもよく、Ｒ’が、水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表す。）であり、
上述の電子吸引基が、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＰＯ（ＯＲ’）_２、および−ＮＯ_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ’が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかを表し、
上述のカルボキシ基およびカルボキシ基の等価体が、−ＣＯＯＲ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＣＯＲ”、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣＯＲ”、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＯＣＯＲ”、−ＳＯ_３Ｒ”、および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群より選択される少なくとも１つの基であり、Ｒ”が水素原子、および二重結合を有してもよいアルキル基のいずれかである。 In one compound of the present embodiment, in the general formula (1) described above, the substituent of the aryl group which may have the above-mentioned substituent is either a carboxy group or an equivalent of a carboxy group At least one group selected from the group consisting of an alkyl group optionally substituted by, an electron withdrawing group, a carboxy group, and an equivalent of a carboxy group, wherein the electron withdrawing group is a halogen atom, -COOR ' _{, -CONR '2, -COR',} - OCOR ', - CF 3, -CN, -SR', - S (O) R ', - SO 2 R', - SO 2 NR '2, -PO (OR ') ₂ and at least one group selected from the group consisting of -NO ₂ , wherein R' represents a hydrogen atom, or an alkyl group which may have a double bond, and the above-mentioned carboxy group And carboxy group equivalents _{_{, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO 3 R", and _-SO 2 NR _"2 And at least one group selected from the group consisting of and R ′ ′ may be either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond.
Further, in the compound of the present embodiment, in the above-mentioned general formula (1), the aryl group which may have the above-mentioned substituent may be a phenyl group which may have a substituent. Preferably, the phenyl group which may have the above-mentioned substituent is represented by the general formula (9)
(Wherein, Y ¹ represents one group selected from the group consisting of —R ′, —OR ′, and an electron withdrawing group, and Y ² is a carboxy group, or an equivalent of a carboxy group) Represents one group selected from the group consisting of an alkyl group optionally substituted and optionally having a double bond, a hydrogen atom, a carboxy group, and an equivalent of a carboxy group, and two adjacent groups The substituents Y ¹ and Y ² may be bonded to each other to form a ring, and R ′ represents either a hydrogen atom or an alkyl group which may have a double bond.
Electron withdrawing groups described above, a halogen _{atom, -COOR ', - CONR' 2} , -COR ', - OCOR', - CF 3, -CN, -SR ', - S (O) R', - SO 2 R _{_{', -SO 2 NR' 2,}} -PO (oR ') 2, and at least one group selected from the group consisting of -NO _2, R' is a hydrogen atom, and may have a double bond Represents any of the good alkyl groups,
Equivalent of carboxy and carboxy groups described _{_{above, -COOR ", - CONR" 2}} , -COR ", - CN, -NO 2, -NHCOR", - OR ", - SR", - OCOR ", - SO _And at least one group selected from the group consisting of ₃ R ′ ′ and —SO ₂ NR ′ ′ ₂ , wherein R ′ ′ is any of a hydrogen atom and an alkyl group which may have a double bond.

本実施形態の１つの化合物において、より好ましくは、下記の化学式１で表される化合物であり、さらに好ましくは、通常、化学式１で表される化合物の４種の光学異性体の混合物として存在するが、そのうちのいずれか１から４の光学異性体のみで精製された化合物である。 In one compound of the present embodiment, more preferably, it is a compound represented by the following chemical formula 1, and more preferably, it usually exists as a mixture of four optical isomers of the compound represented by chemical formula 1. Is a compound purified only by any one to four optical isomers.

上述の化学式１で表される化合物は、ナールスゲン（登録商標）（化粧品原料の国際命名法（「ＩＮＣＩ」，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆＣｏｓｍｅｔｉｃＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）による名称：ＭｅｔｈｙｌＣａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌＡｍｉｎｏｃａｒｂｏｘｙｐｒｏｐｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ，カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル，一般名称：２−アミノ−４−｛［３−（カルボキシメチル）フェニル］（メチル）ホスホノ｝ブタン酸）と呼ばれる物質である。前記化合物は、国際公開公報ＷＯ２００７／０６６７０５号及び特開２０１０−２７０１１５に記載され前述の公報に記載されている方法又はそれに準じた公知の方法を用いて製造することができる。なお、本願においては、説明の便宜上、「ナールスゲン」という表現を用いて本実施形態、各実施例、及び各図を説明する。 The compound represented by Formula 1 above is NARSGEN (registered trademark) (named according to International Nomenclature of Cosmetic Ingredients of Cosmetic Ingredients: Methyl Carboxypropyl methylmethyl phenylphenyl). General name: 2-amino-4-{[3- (carboxymethyl) phenyl] (methyl) phosphono} butanoic acid). The compound can be produced using the method described in International Publication WO 2007/066705 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-270115 and described in the above-mentioned publication or a known method analogous thereto. In the present application, for convenience of explanation, the present embodiment, each example, and each drawing will be described using the expression "Knarsgen".

本実施形態における炎症性皮膚疾患の予防または治療用製剤の好ましい適用対象は、皮膚疾患などの炎症性皮膚疾患である。なお、さらに好ましい適用対象は、皮膚バリア機能障害を伴うアトピー性皮膚炎である。 A preferred application target of the preparation for preventing or treating inflammatory skin diseases in the present embodiment is inflammatory skin diseases such as skin diseases. A more preferable application target is atopic dermatitis with skin barrier dysfunction.

本実施形態における皮膚疾患の予防または治療用製剤は、ＣＤ４５陽性細胞の活性化が抑制することを目的に利用することができる。本実施形態の別の態様においては、乳剤性基材により引き起こされる皮膚バリア機能障害を軽減することを目的に利用することができる。また、本実施形態の別の態様においては、皮膚組織の所属リンパ節のリンパ球数の減少を阻止する目的に利用することができる。前記所属リンパ節のリンパ球は、ＣＤ３陽性ＣＤ４陰性Ｔ細胞、ＣＤ３陽性ＣＤ４陽性Ｔ細胞、ナイーブＣＤ４陽性Ｔ細胞、活性化ＣＤ４陽性Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｆｈ細胞及び制御性Ｔ細胞からなる群の少なくとも１つのリンパ球である。本実施形態の１つの剤に利用される化合物は、前記の特徴を有し、１）ＣＤ４５陽性細胞の活性化の抑制、２）乳剤性基材により引き起こされる皮膚バリア機能障害の軽減、３）皮膚組織の所属リンパ節のリンパ球数の減少の阻止のうち、少なくとも１つの効果を有するものである。 The preparation for preventing or treating a skin disease in the present embodiment can be used for the purpose of suppressing the activation of CD45 positive cells. In another aspect of this embodiment, it can be used to reduce the skin barrier dysfunction caused by the emulsion base. Moreover, in another aspect of the present embodiment, it can be used for the purpose of preventing the decrease in the number of lymphocytes in the regional lymph nodes of the skin tissue. Lymphocytes of the regional lymph nodes are CD3 positive CD4 negative T cells, CD3 positive CD4 positive T cells, naive CD4 positive T cells, activated CD4 positive T cells, Th1 cells, Th2 cells, Tfh cells and regulatory T cells. At least one lymphocyte in the group of The compound used for one agent of the present embodiment has the above-mentioned characteristics, and 1) suppression of activation of CD45 positive cells, 2) reduction of skin barrier dysfunction caused by emulsion base, 3) It has at least one effect in preventing the decrease in the number of lymphocytes in the regional lymph nodes of the skin tissue.

本実施形態の別の態様としては、前記化合物を含んだ乳剤性基材である。当該基材は、前記化合物が含まれることにより、皮膚組織の所属リンパ節のリンパ球数の減少が阻止され、皮膚炎症疾患の炎症症状の予防または改善するための基材として利用できる。本実施形態の１つの乳剤性基材に利用される化合物は、前記の特徴を有し、１）ＣＤ４５陽性細胞の活性化の抑制、２）乳剤性基材により引き起こされる皮膚バリア機能障害の軽減、３）皮膚組織の所属リンパ節のリンパ球数の減少の阻止のうち、少なくとも１つの効果を有するものである。 Another aspect of this embodiment is an emulsion base material containing the compound. By containing the compound, the base material can be used as a base material for preventing or ameliorating inflammatory symptoms of skin inflammatory diseases because the decrease in the number of lymphocytes in the regional lymph nodes of the skin tissue is prevented. The compound used for one emulsion base material of the present embodiment has the above-mentioned characteristics, 1) suppression of activation of CD45 positive cells, and 2) reduction of skin barrier dysfunction caused by the emulsion base material. 3) It has at least one effect among preventing the decrease in the number of lymphocytes in the regional lymph nodes of the skin tissue.

ナールスゲンを炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚疾患）の予防または治療用製剤として使用する場合、塗布剤として投与することができる。例えば、ナールスゲンを塗布剤として投与する場合、液剤、ゲル、軟膏、クリーム剤、パッチ剤、又は噴霧剤を含む、いわゆる製剤を利用することができる。また、製剤の形態は特に限定されることはない。公知の各種の形態を採用することは採用し得る一態様である。但し、本実施形態の炎症性皮膚疾患の予防または治療用製剤の製剤形態は、前述の各剤形及び各形態に限定されない。 When Naalsgen is used as a preparation for the prevention or treatment of inflammatory skin diseases (for example, atopic skin diseases), it can be administered as a coating agent. For example, when administering Naalsgen as a coating agent, a so-called preparation containing a solution, gel, ointment, cream, patch, or spray can be used. In addition, the form of the preparation is not particularly limited. Adopting various known forms is one aspect that can be adopted. However, the formulation form of the preparation for preventing or treating inflammatory skin diseases of the present embodiment is not limited to the above-mentioned each dosage form and each form.

また、本実施形態の炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚疾患）の予防または治療用製剤には、ナールスゲンに加えて、他のアトピー性皮膚疾患の予防または治療用製剤を含有することができる。そのような場合、当該他のアトピー性皮膚疾患の予防または治療用製剤の使用量が、本実施形態の効果を損なわない質的及び量的範囲であれば、当該他のアトピー性皮膚疾患の予防または治療用製剤を採用することができる。 In addition to nalsgen, the preparation for the prevention or treatment of an inflammatory skin disease (for example, an atopic skin disease) of the present embodiment can contain another preparation for the prevention or treatment of an atopic skin disease. In such a case, if the use amount of the preparation for the prevention or treatment of the other atopic skin disease is in a qualitative and quantitative range that does not impair the effects of the present embodiment, the prevention of the other atopic skin disease. Alternatively, therapeutic formulations can be employed.

上述の他のアトピー性皮膚疾患の予防または治療用製剤の代表的な例は、デキサメタゾン、タクロリムスなどの免疫抑制剤、ワセリン、及びヒルドイドクリームの群から選択される１種又は２種以上の塗布剤である。但し、当該他のアトピー性皮膚炎の予防または治療用塗布剤及び経口製剤の例は、前述の各例に限定されない。 Representative examples of the above-mentioned preparations for the prevention or treatment of other atopic skin diseases are one or more coating agents selected from the group of immunosuppressive agents such as dexamethasone and tacrolimus, petrolatum, and hirudoid cream. It is. However, examples of the other application and oral preparation for preventing or treating atopic dermatitis are not limited to the above examples.

また、本実施形態の効果を損なわない質的及び量的範囲であれば、界面活性剤（アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤）、ビタミン類（例えば、ビタミンＢ２など）、アミノ酸、保湿剤、動物あるいは植物、生薬の抽出物やエキス、微生物培養代謝物、α−ヒドロキシ酸、無機顔料、収斂剤、殺菌・消毒薬、香料、色素・着色剤、その他、ホルモン類、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、潤沢剤、防腐・防バイ剤、安定化剤、乳化剤、動・植物性タンパク質及びその分解物、動・植物性多糖類及びその分解物、動・植物性糖タンパク質及びその分解物、血流促進剤、消炎剤・抗アレルギー剤、細胞賦活剤、創傷治療剤、増粘剤、及び／又は酵素なども、上述の製剤または基材中に含有することが可能である。 Moreover, if it is the qualitative and quantitative range which does not impair the effect of this embodiment, surfactant (anionic surfactant, cationic surfactant, amphoteric surfactant, nonionic surfactant), vitamins (for example, Vitamin B2), amino acids, moisturizers, animals or plants, herbal extracts and extracts, microbial culture metabolites, α-hydroxy acids, inorganic pigments, astringents, bactericides / disinfectants, fragrances, pigments / colorants, In addition, hormones, sequestering agents, pH adjusters, chelating agents, solubilizers, disintegrants, binders, lubricants, preservatives / antibiotics, stabilizers, emulsifiers, animal and vegetable proteins and their decomposition Products, animal / plant polysaccharides and degradation products thereof, animal / plant glycoproteins and degradation products thereof, blood flow promoters, anti-inflammatory agents / antiallergic agents, cell activators, wound treatment agents, thickeners, and / or Or enzyme etc. It can be included in the formulation or in the substrate.

また、本実施形態の炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚疾患）の予防または治療用製剤におけるナールスゲンの配合量は、特に限定されない。なお、ナールスゲンを配合する際の剤形の種類、性状、品質、及び／又は期待する効果の程度によって異なるが、例えば、ナールスゲンの配合量は、０．００００００１重量％〜５０．０重量％であることが好ましい。また、ナールスゲンの配合量は、０．００５重量％〜５．０重量％であることがより好ましく、さらには０．０１重量％〜１．０重量％が特に好ましい。加えて、安全性と有効性の観点から言えば、０．００１重量％〜０．１重量％であることが非常に好ましい。 Moreover, the compounding quantity of Naalsgen in the preparation for the prevention or treatment of the inflammatory skin disease (for example, atopic skin disease) of this embodiment is not specifically limited. For example, the blending amount of Naersgen is 0.0000001% by weight to 50.0% by weight, although it varies depending on the type, properties, quality, and / or expected effect level when blending Naersgen. It is preferable. Further, the blending amount of Naersgen is more preferably 0.005 wt% to 5.0 wt%, further preferably 0.01 wt% to 1.0 wt%. In addition, from the viewpoint of safety and effectiveness, it is very preferable to be 0.001% by weight to 0.1% by weight.

また、本実施形態の炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚疾患）の予防または治療用製剤の投与の好適な一例は、１回あたり０．１μｍｏｌ〜２μｍｏｌ、好ましくは１回あたり０．５μｍｏｌ〜１．５μｍｏｌのナールスゲンを、１日１〜４回皮膚に塗布することである。また、この投与量は、製剤の剤型、年齢、性別、及び／又は症状の重症度により適宜増減することが可能である。 In addition, a suitable example of administration of the preparation for the prevention or treatment of inflammatory skin disease (for example, atopic skin disease) of the present embodiment is 0.1 μmol to 2 μmol per time, preferably 0.5 μmol to 1 per time. Apply 5 μmol Narsgen to the skin 1 to 4 times a day. In addition, the dose can be appropriately increased or decreased depending on the dosage form of the preparation, the age, the sex, and / or the severity of the symptoms.

また、本実施形態の炎症性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚疾患）の予防または治療用製剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、または化粧品として使用し得る。また、本実施形態の１つの別の態様である乳剤性基材は、医薬品、医薬部外品、または化粧品の基材として使用し得る。 Moreover, the preparation for prevention or treatment of inflammatory skin diseases (for example, atopic skin diseases) of the present embodiment can be used as, for example, a pharmaceutical product, a quasi-drug, or a cosmetic product. Moreover, the emulsion base material which is another aspect of this embodiment can be used as a base material of a pharmaceutical, a quasi-drug, or a cosmetic.

［実施例］
以下、実施例を挙げて上述の実施形態を説明するが、本発明及び上述の実施形態は、下記の各実施例の記載内容に限定されるものではない。 [Example]
Hereinafter, although the above-mentioned embodiment is described with an example, the present invention and the above-mentioned embodiment are not limited to the contents of the following each example.

（アトピー性皮膚炎モデルマウスの作製）
アトピー性皮膚炎モデルとして、アトピー性皮膚炎自然発症モデル（Ｓｐａｄｅマウス）を用いた。このマウスは、化学変異原エチルニトロソウレアによりゲノムＤＮＡ上にランダムな点突然変異を誘導したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスの中から確立されたミュータント系統である。また、このマウスは、温度２３±１℃、湿度５５±５％、明暗サイクル（明期７〜１９時、暗期１９〜７時）で標準量の飼料と水が与えられる。本実施形態のアトピー性皮膚炎モデルは、そのモデルマウスをＳＰＦ環境で飼育した場合、出生後７〜１０週齢で耳介に掻痒感の強い皮膚炎を自然発症するモデルである。なお、前述のモデルマウスは、特開２０１１−８３２７９において開示されている。 (Preparation of atopic dermatitis model mouse)
As atopic dermatitis model, a spontaneous atopic dermatitis model (Spade mouse) was used. This mouse is a mutant strain established from among C57BL / 6J mice in which random point mutations were induced on genomic DNA by the chemical mutagen ethylnitrosourea. In addition, this mouse is fed with a standard amount of feed and water at a temperature of 23 ± 1 ° C., a humidity of 55 ± 5%, and a light-dark cycle (7-19 o'clock light period, 19-7 o'clock dark period). The atopic dermatitis model of this embodiment is a model that spontaneously develops dermatitis with a strong pruritus sensation in the auricle 7 to 10 weeks after birth when the model mouse is bred in an SPF environment. The above-mentioned model mouse is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2011-83279.

本願発明者らは、上述のＳｐａｄｅマウスを評価対象として、該マウスの出生時から出生後第９週０日までの飼育観察を行った。また、解析方法として、作用効果の比較には、χ（カイ）２乗検定を用いた。 The inventors of the present application performed the above-mentioned Spade mouse as an evaluation object, and performed breeding observation from the time of birth of the mouse to the 9th week after birth. As an analysis method, χ (chi) square test was used for comparison of action effects.

図１は、本実施形態におけるアトピー性皮膚炎モデルマウス皮膚へのナールスゲン含有クリームを塗布した場合の皮膚炎発症へ及ぼす影響と、比較例としての、無処置群、ワセリン、又はクリームを塗布した場合の皮膚炎発症へ及ぼす影響とを観察するための工程図である。また、図２は、本実施形態におけるＳｐａｄｅマウスにおける、アトピー性皮膚炎モデルマウスの皮膚炎発症率（Incidence of Dermatitis）を示すグラフである。なお、皮膚炎発症の評価として、外見観察による臨床スコア(Clinical score)システムを採用した。 FIG. 1 shows the effect on skin development when nalsgen-containing cream is applied to the skin of an atopic dermatitis model mouse in this embodiment, and when an untreated group, vaseline or cream is applied as a comparative example. It is a process diagram for observing the influence which has on the onset of dermatitis. FIG. 2 is a graph showing the incidence of dermatitis in an atopic dermatitis model mouse in the Spade mouse in this embodiment. In addition, as an evaluation of the onset of dermatitis, a clinical score system by appearance observation was adopted.

また、図３においては、本実施形態におけるアトピー性皮膚炎モデルマウス皮膚へのナールスゲン含有クリーム（図３における「ナールスゲン処理群」）を塗布した場合の皮膚炎発症の頻度と、比較例としての無処置群、ワセリン、又はクリームを塗布した場合の皮膚炎発症の頻度が示されている。 Further, in FIG. 3, the frequency of onset of dermatitis when applying a nalsgen-containing cream (“Narsgen treated group” in FIG. 3) to the skin of the atopic dermatitis model mouse in the present embodiment The frequency of dermatitis onset when the treatment group, petrolatum, or cream is applied is shown.

（ナールスゲンによるアトピー性皮膚炎治療効果の評価）
上述のマウスの皮膚に、出生後第６週０日からナールスゲンを含有する製剤を塗布することにより、皮膚炎発症が抑制できるかどうかを調査し、その結果を検討した。 (Evaluation of therapeutic effect on atopic dermatitis by Naarsgen)
It was investigated whether or not the onset of dermatitis could be suppressed by applying a preparation containing nalsgen to the skin of the above-mentioned mouse from week 6 after birth, and the results were examined.

この評価においては、図１に示すように、出生後第６週０日から出生後第９週０日まで、ナールスゲン０．１％が配合されることにより、ナールスゲンを含有するクリーム（本実施形態の一例）、及びナールスゲンを配合しないクリーム（比較例の一例）、及びワセリン（比較例の他の一例）を、月曜日、水曜日、金曜日の週に３回、１日おきに耳に塗布した。また、何も塗布しない同腹のＳｐａｄｅマウスを、もう一つの比較例である無処置（コントロール）群として、同一環境下で飼育した。本願発明者らは、クリーム塗布前に目視観察を行い、皮膚炎の発症について皮膚炎進行度を点数化（スコア化）した。 In this evaluation, as shown in FIG. 1, from the sixth week after birth to 0th day after the ninth week of birth, 0.1% of Naersgen is added, whereby a cream containing Narusgene (this embodiment) Example 1), and a cream containing no Naersgen (an example of a comparative example) and petrolatum (another example of a comparative example) were applied to the ear every other day three times a week on Monday, Wednesday and Friday. Moreover, the same-spanned Spade mouse | mouth which did not apply | coat nothing was reared in the same environment as an untreated (control) group which is another comparative example. The present inventors conducted visual observation before applying the cream, and scored (scored) the degree of progression of dermatitis for the onset of dermatitis.

また、図２に示すように、出生後第６週０日以降、無処置（コントロール）群の皮膚炎発症率が上昇することも確認することができた。一方、ナールスゲンを含有するクリーム（本実施形態の一例）を塗布した群（図２の「Ｍｕｔａｎｔ」）は、無処置（コントロール）群に対して、出生後第６週０日以降について、臨床スコアの上昇を確認することができた。従って、皮膚炎発症を抑制又は防止する役割を、ナールスゲンが果たしていることが明らかとなった。 In addition, as shown in FIG. 2, it was also confirmed that the incidence of dermatitis in the untreated (control) group increased after the 0th day of the sixth week after birth. On the other hand, a group ("Mutant" in FIG. 2) to which a cream containing a nalsgen (an example of the present embodiment) is applied is a clinical score for the non-treatment (control) group for the sixth week after birth Was able to confirm the rise of Therefore, it became clear that Naalsgen plays a role of suppressing or preventing the onset of dermatitis.

次に、下記の表１は、皮膚炎発症についての調査結果が示されている。具体的には、無処置群（表中の「コントロール群」との表記）、ワセリン塗布群（表中のワセリン群との表記）、クリーム塗布群（表中の「クリーム群のみ」との表記）、及び本実施形態のナールスゲンを含有するクリームの塗布群（表中の「クリーム＋ナールスゲン群」との表記）についての各個体の臨床スコアおよび臨床所見の詳細結果を示している。 Next, Table 1 below shows the results of investigation on the onset of dermatitis. Specifically, an untreated group (denoted as "control group" in the table), a vaseline application group (denoted as vasein group in the table), a cream applied group (denoted as "cream group only" in the table) And the detailed results of the clinical score and the clinical findings of each individual for the application group of the cream containing nalsgen of the present embodiment (denoted as “cream + nalsgen group” in the table).

表１及び図３に示すように、無処置群は、評価対象の全数が皮膚炎症状を発症したのに対し、ワセリンを塗布したワセリン処理群は、皮膚炎発症の発生は確認されなかった。また、クリーム塗布の処理を行ったクリーム処理群では２匹中１匹に皮膚炎発症が確認できた。これに対して、本実施形態ナールスゲンを含有するクリームを塗布したマウスでは、ワセリン処理群と同様に、皮膚炎発症を防止することができた。 As shown in Table 1 and FIG. 3, all the subjects to be evaluated developed symptoms of skin inflammation in the non-treated group, whereas the occurrence of dermatitis onset was not confirmed in the vaseline-treated group to which vaseline was applied. In addition, in the cream treated group treated with cream application, it was confirmed that 1 of 2 mice developed dermatitis. On the other hand, the dermatitis onset was able to be prevented in the mouse | mouth which apply | coated the cream containing this embodiment narsgen like the petrolatum treatment group.

より具体的には、図３に示すように、出生後第８週６日までに、本実施形態のナールスゲンが与えられたマウスの耳には軽度の皮膚乾燥を認めたが、皮膚炎は発症しなかった（耳：ｎ＝０／４、個体：ｎ＝０／２）。一方、クリームのみを塗布したマウスのうち１匹の片耳で皮膚炎発症が認められた（耳：ｎ＝１／４、個体：ｎ＝１／２）。また、無処置群ではすべての個体の全ての耳で８週齢までに皮膚炎が発症した（耳：ｎ＝５／６、個体：ｎ＝３／３）。 More specifically, as shown in FIG. 3, mild skin dryness was observed in the ears of mice given the narsgen of this embodiment by the sixth week of the 8th week after birth, but dermatitis developed. (Ear: n = 0/4, individual: n = 0/2). On the other hand, onset of dermatitis was observed in one ear of mice to which only the cream was applied (ear: n = 1/4, individual: n = 1/2). In the untreated group, dermatitis developed by 8 weeks of age in all ears of all individuals (ear: n = 5/6, individual: n = 3/3).

（リンパ節及び脾臓白血球の測定）
マウスを安楽死後、リンパ球及び脾臓を速やかに摘出し、氷冷ＰＢＳ中でメッシュにこすりつけて血球浮遊液を作成し、細胞数をカウントした。これらの浮遊細胞を、１０の６乗個ずつエッペンドルフチューブに分注し、牛血清アルブミン０．５％及びマウス血清０．１％を入れたＰＢＳ中において非特異的抗体付着反応をブロックした。その後、複数の白血球表面抗原に対する抗体に蛍光ラベルしたモノクローナル抗体を用いて染色し、その発現についてフローサイトメトリー装置ＦＡＣＳ（登録商標）キャリバー（ベクトン・ディッキンソン社製）によって測定した。 (Measurement of lymph nodes and spleen leukocytes)
After euthanizing the mouse, lymphocytes and spleen were rapidly removed and rubbed on a mesh in ice-cold PBS to prepare a blood cell suspension, and the number of cells was counted. These floating cells were dispensed into the Eppendorf tube by 10 6 to block nonspecific antibody attachment reaction in PBS containing 0.5% bovine serum albumin and 0.1% mouse serum. Thereafter, the antibody against a plurality of leukocyte surface antigens was stained with a monoclonal antibody fluorescently labeled, and the expression was measured by a flow cytometry apparatus FACS (registered trademark) caliber (manufactured by Becton Dickinson).

フローサイトメトリー装置により、細胞表面抗原の組み合わせによる分類で以下の項目を測定した。
Lymphocyte CD3 T cell CD4 T cell Naive CD4 T cell Activated CD4 T cell Th1 cell CD8 T cell Naive CD8 T cell Activated CD8 T cell gd T
cell B cell GC B
cell T cell CD4 T cell Tfh cell CD3e-,SiglecF- c-kit-,FceRIa+ Basophil Macrophage Mast cell Monocyte Neutrophil Eosinophil CD3e-,NK1.1- cell Sca1+,c-kit+ cell NH cell Sca1-,c-kit+ cell LTi cell NK cell NK T cell
CD19+,IgD- cell IgE+ T cell CD3+
T cell CD4+,FoxP3- CD3+ T cell Th2 cell Treg cell The following items were measured by a combination of cell surface antigens by a flow cytometry apparatus.
Lymphocyte CD3 T cell CD4 T cell Naive CD4 T cell activated CD4 T cell Th1 cell CD8 T cell Naive CD8 T cell activated CD8 T cell gd T
cell B cell GC B
cell T cell CD4 T cell Tfh cell CD3e-, SiglecF-c-kit-, FceRIa + Basophil Macrophage Mast cell Monocyte Neutrophil Eosinophil CD3e-, NK1.1- cell Sca1 +, c-kit + cell NH cell Sca1-, c-kit + cell LTi cell NK cell NK T cell
CD19 +, IgD-cell IgE + T cell CD3 +
T cell CD4 +, FoxP3-CD3 + T cell Th2 cell Treg cell

次に、図４について説明する。図４は、本実施形態における表皮内常在白血球の活性化と、比較例における表皮内常在白血球の活性化との違いを示すグラフである。具体的には、ワセリン塗布群、クリーム塗布群、クリーム＋ナールスゲン塗布群、及び無処置群における皮膚炎発症の各結果が示されている。なお、図４において、横軸はそれぞれの群を、黒いバーは、５００倍で、顕微鏡で観察した際の１視野内の表皮内のＣＤ４５陽性白血球数(total leukocyte）を示す。また、白いバーは、活性化した形態を呈する表皮内のＣＤ４５陽性白血球数(activated leukocyte）を示す。 Next, FIG. 4 will be described. FIG. 4 is a graph showing the difference between activation of resident leukocytes in the epidermis in this embodiment and activation of resident leukocytes in the epidermis in the comparative example. Specifically, each result of the onset of dermatitis in the petrolatum application group, the cream application group, the cream + Naalsgen application group, and the non-treatment group is shown. In FIG. 4, the horizontal axis represents each group, and the black bars represent 500 times, and the numbers of CD45 positive white blood cells (total leukocytes) in the epidermis in one field of view when observed under a microscope. Also, white bars indicate CD45 positive white blood cell count (activated leukemia) in the epidermis exhibiting an activated form.

ここで、表皮内の白血球は皮膚バリアが破壊されるとその形態を変え、免疫的に活性化されることが知られている。７週齢〜１０週齢の野生型マウスの表皮においては、５００倍で、顕微鏡で観察した際の１視野内の表皮内のＣＤ４５陽性白血球数はおよそ６〜７個であった。また、そのうち、活性化した形態を呈する白血球の割合は１０〜１５％程度である。一方、同週齢のＳｐａｄｅマウスの表皮内白血球数は１１〜１３個とほぼ倍増している。さらに、そのうち、活性化した形態を呈する白血球の割合は８０〜９５％程度である。 Here, it is known that white blood cells in the epidermis change their form when the skin barrier is destroyed and are immunologically activated. In the epidermis of 7- to 10-week-old wild-type mice, the number of CD45 positive leukocytes in the epidermis in one field of view when observed with a microscope was about 6 to 7 at 500 times. Of these, the proportion of leukocytes that are activated is about 10 to 15%. On the other hand, the number of leukocytes in the epidermis of Spade mice of the same age is almost doubled to 11-13. Furthermore, among them, the proportion of leukocytes exhibiting an activated form is about 80 to 95%.

図４に示すように、無処置群の表皮内白血球数、及び活性化した表皮内白血球の割合は、平均して１２．３個、８７．７％であり、標準的な皮膚炎症が進行していることがわかる。これに対して、ワセリン塗布群の表皮内白血球数、及び活性化した表皮内白血球の割合は、それぞれ１２．１個、６５％であった。また、クリーム塗布群の表皮内白血球数、及び活性化した表皮内白血球の割合は、それぞれ１１．３個、７２％であった。従って、ワセリン塗布群及びクリーム塗布群のいずれにおいても、活性化した表皮内白血球の割合が減少している。 As shown in FIG. 4, the number of intraepidermal leukocytes in the untreated group and the ratio of activated intraepidermal leukocytes were 12.3 and 87.7% on average, and standard skin inflammation progressed. You can see that In contrast, the number of leukocytes in the epidermis and the ratio of activated leukocytes in the petrolatum application group were 12.1 and 65%, respectively. In addition, the number of leukocytes in the epidermis and the ratio of activated intraepidermal leukocytes in the cream application group were 11.3 and 72%, respectively. Therefore, in both the petrolatum application group and the cream application group, the ratio of activated intraepidermal leukocytes is decreased.

しかしながら、ナールスゲンを含有するクリームを塗布したマウスの群（本実施形態）の表皮内白血球数、及び活性化した表皮内白血球の割合は、それぞれ８．６個、３５％であった。従って、本実施形態を採用することにより、表皮内白血球の数の減少と、活性化した表皮内白血球の割合の著しい減少とが確認された。この結果は、本実施形態を採用することによって表皮内白血球の活性化が効率よく抑制されていることを顕著に示している。 However, the intraepidermal leukocyte count and the ratio of activated intraepithelial leukocytes in the group of mice to which cream containing nalsgen was applied (the present embodiment) were 8.6 and 35%, respectively. Therefore, by adopting this embodiment, it was confirmed that the number of intraepidermal leukocytes was decreased and the ratio of activated intraepidermal leukocytes was significantly decreased. This result clearly shows that activation of leukocytes in the epidermis is efficiently suppressed by adopting the present embodiment.

また、皮膚炎発症部位の所属リンパ節である頸部リンパ節の白血球の数と比率について塗布開始後３週間、生後第９週齢において確認及び検討したところ、無処置群、ワセリン塗布群、本実施形態の間では、リンパ節の細胞数及び比率に大きな差を認めなかった。しかしながら、クリームのみ塗布群では細胞数の減少、特にリンパ球数の減少を認めた。このことは、すなわち、クリーム塗布は皮膚所属リンパ節における細胞増殖を抑制する作用を有する可能性を示しているとともに、ナールスゲンを与えることがそれを正常と同等にまで回復する作用を有している可能性を示している。 In addition, the number and ratio of white blood cells in the cervical lymph nodes, which are regional lymph nodes at the onset site of dermatitis, were confirmed and examined at age 9 weeks after birth for 3 weeks after application start. There was no significant difference in the number and ratio of lymph node cells between the embodiments. However, a decrease in the number of cells, particularly a decrease in the number of lymphocytes, was observed in the cream only application group. This indicates that the application of cream has the potential to suppress cell growth in the lymph nodes of the skin, and giving Narsgen has the effect of restoring it to the same level as normal. It shows the possibility.

上述の各結果から、ナールスゲンは、アトピー性皮膚炎の発症予防に優れた機能を発揮することがわかった。 From the above-described results, it was found that Knalsgen exerts an excellent function in preventing the onset of atopic dermatitis.

なお、本実施例においては、皮膚炎症の病理組織学的評価、免疫系の細胞数変動測定、及び解析方法について、以下の方法を採用した。 In this example, the following methods were employed for histopathological evaluation of skin inflammation, measurement of fluctuations in the number of cells of the immune system, and analysis methods.

（皮膚の病理組織観察）
皮膚炎の評価として、耳組織のヘマトキシリン＆エオジン染色、トルイジンブルー染色、サイトケラチン１４に対する免疫染色、ＣＤ４５に対する免疫染色（図４を参照）、Ｍｃｐｔ８に対する免疫染色を行った。これにより、形態変化による表皮の炎症所見の確認、表皮の肥厚、皮膚におけるトルイジンブルー陽性の肥満細胞の分布、増殖、表皮基底細胞数の増加と形態変化、表皮内及び真皮内の常在白血球の増殖と形態変化、及び好塩基球の真皮への浸潤などについて、定性的及び定量的に観察した。また、アトピー性皮膚炎の評価としては、表皮の肥厚と炎症細胞の浸潤を指標として炎症の程度を判断するとともに、肥満細胞や好塩基球の数を数えることで炎症の進行度を判断した。 (Histological observation of skin)
As an evaluation of dermatitis, hematoxylin & eosin staining of ear tissue, toluidine blue staining, immunostaining for cytokeratin 14, immunostaining for CD45 (see FIG. 4), and immunostaining for Mcpt8 were performed. This confirms inflammatory findings of the epidermis due to morphological changes, thickening of the epidermis, distribution of toluidine blue-positive mast cells in the skin, proliferation, increased number of epidermal basal cells and morphological changes, resident leukocytes in the epidermis and dermis We observed qualitatively and quantitatively about proliferation, morphological change, and infiltration of basophils into dermis. For the evaluation of atopic dermatitis, the degree of inflammation was determined by using the thickening of the epidermis and the infiltration of inflammatory cells as indicators, and the degree of inflammation was determined by counting the number of mast cells and basophils.

皮膚の病理組織観察の結果からも、ナールスゲンは、アトピー性皮膚炎の発症予防に優れた機能を発揮することがわかった。 From the results of histological observation of the skin, it was found that Naersgen exerts an excellent function for preventing the onset of atopic dermatitis.

上述の実施形態又は実施例の開示は、該実施形態又は該実施例の説明のために記載したものであって、本発明を限定するために記載したものではない。加えて、上述の実施形態及び各実施例における他の組み合わせを含む本発明の範囲内に存在する変形例もまた、特許請求の範囲に含まれるものである。 The disclosure of the above-described embodiment or example is described for explaining the embodiment or the example, and is not described for limiting the present invention. In addition, modifications that exist within the scope of the present invention including the above-described embodiment and other combinations in each example are also included in the scope of the claims.

Claims

A preparation for preventing or treating allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction comprising a compound represented by the following chemical formula 1.

In addition, it contains an oily skin barrier protective agent,
A preparation for preventing or treating allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to claim 1.

Suppress the activation of CD45 positive cells,
The preparation for prevention or treatment of allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to claim 1 or 2.

Including an emulsion base,
The preparation for prevention or treatment of allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to claim 1 or 2.

Can prevent a decrease in the number of lymphocytes in regional lymph nodes of the skin tissue,
The preparation for prevention or treatment of allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to claim 1 or 2.

The lymphocytes in the regional lymph nodes are selected from CD3 positive CD4 negative T cells, CD3 positive CD4 positive T cells, naive CD4 positive T cells, activated CD4 positive T cells, Th1 cells, Th2 cells, Tfh cells and regulatory T cells. At least one lymphocyte selected from the group consisting of
A preparation for preventing or treating allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to claim 5.

An application or patch comprising a solution, gel, ointment, cream or spray ,
A preparation for preventing or treating allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to any one of claims 1 to 6.

One or more coating agents selected from the group of immunosuppressants including dexamethasone or tacrolimus, petrolatum, and heparin analogues ,
A preparation for preventing or treating allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to any one of claims 1 to 6.

The content of the compound is 0.0000001 wt% to 50.0 wt%,
A preparation for preventing or treating allergic inflammatory skin disease or skin barrier dysfunction according to any one of claims 1 to 8.