JP6519930B2 - Water soluble hyaluronic acid gel and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a water-soluble hyaluronic acid gel and a method for producing the same.
近年、生体適合性に優れ、保湿作用をはじめとする多くの有効作用を示すヒアルロン酸が、美容分野、医療分野、食品分野などにおいて注目されている。ヒアルロン酸は、β−Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンとβ−Ｄ−グルクロン酸とが交互に結合した、直鎖状の高分子多糖であり、哺乳動物の結合組織に分布するほか、鶏の鶏冠、連鎖球菌の莢膜などにも存在することが知られている。市販されているヒアルロン酸は、一般に、鶏の鶏冠、臍帯等からの単離抽出、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されている。 BACKGROUND ART In recent years, hyaluronic acid which is excellent in biocompatibility and exhibits many effective actions including moisturizing action has attracted attention in the cosmetic field, medical field, food field and the like. Hyaluronic acid is a linear high-molecular polysaccharide in which β-D-N-acetylglucosamine and β-D-glucuronic acid are alternately linked, and is distributed in the connective tissues of mammals, as well as in chicken crowns, It is known to be present also in the streptococcal capsule and the like. Commercially available hyaluronic acid is generally prepared by isolation and extraction from a chicken crown, umbilical cord or the like, or a fermentation method using a microorganism such as Streptococcus.
また、従来、高分子材料を含むゲル組成物が、美容分野、医療分野、食品分野などに用いられている。特に、美容分野、医療分野、食品分野などに用いられるゲル組成物は、人体に適用されるため、安全性と生体適合性に優れていることが求められている。このため、このようなゲル組成物に含まれる高分子材料として、天然素材であり、安全性と生体適合性に優れるヒアルロン酸を用いることが検討されている。さらに、このようなゲル組成物において、ポリアクリル酸またはその塩、キサンタンガム、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーン、寒天、カラギーナン、ポリビニルアルコールなどの従来使用されているゲル形成成分を用いずに、ヒアルロン酸を単独でゲル形成成分としたヒアルロン酸ゲルの開発が試みられている。 Also, gel compositions containing a polymeric material are conventionally used in the cosmetic field, the medical field, the food field and the like. In particular, gel compositions used in the cosmetic field, medical field, food field and the like are required to be excellent in safety and biocompatibility because they are applied to the human body. For this reason, as a polymer material contained in such a gel composition, using a hyaluronic acid which is a natural material and is excellent in safety and biocompatibility has been studied. Furthermore, in such gel compositions, hyaluronic acid is used without using conventionally used gel-forming components such as polyacrylic acid or a salt thereof, xanthan gum, glucomannan, guar gum, locust bean, agar, carrageenan, polyvinyl alcohol and the like. Attempts have been made to develop a hyaluronic acid gel having a single gel forming component.
例えば、特許文献１には、架橋されたヒアルロン酸を用いてゲル組成物を調製する方法が開示されている。また、特許文献２には、ヒアルロン酸の構成２糖単位当たりに光二量化性架橋基が平均０．０００５〜０．０５個導入されたことを特徴とする光架橋性ヒアルロン酸誘導体のゲルが開示されている。さらに、特許文献３には、ヒアルロン酸１０Ｗ／Ｖ％以上と、架橋剤と、水とを含む混合物を、酸又はアルカリ条件下で攪拌混合することを特徴とする架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法が開示されている。 For example, Patent Document 1 discloses a method of preparing a gel composition using crosslinked hyaluronic acid. Patent Document 2 discloses a gel of a photocrosslinkable hyaluronic acid derivative characterized in that an average of 0.0005 to 0.05 photodimerizable crosslinking groups are introduced per constituent disaccharide unit of hyaluronic acid. It is done. Furthermore, Patent Document 3 discloses a method for producing a crosslinked hyaluronic acid gel, which comprises stirring and mixing a mixture containing 10 W / V% or more of hyaluronic acid, a crosslinking agent, and water under acid or alkaline conditions. It is disclosed.
しかしながら、特許文献１〜３に開示されているように、ヒアルロン酸を単独でゲル形成成分としたヒアルロン酸ゲルの多くにおいて、ヒアルロン酸が化学修飾されたものが用いられており、ヒアルロン酸が本来備える天然素材としての特徴が失われているという問題がある。 However, as disclosed in Patent Documents 1 to 3, in many hyaluronic acid gels having hyaluronic acid alone as a gel-forming component, those obtained by chemically modifying hyaluronic acid are used, and hyaluronic acid is inherently used. There is a problem that the characteristic as a natural material to have is lost.
また、例えば、特許文献４には、ヒアルロン酸と、ヒアルロン酸濃度５質量％以上にする水、及びヒアルロン酸のカルボキシル基と等モル以上の酸成分とを共存させ、該共存状態を保持することによりヒアルロン酸ゲルを形成することを特徴とするヒアルロン酸ゲルの製造方法が開示されている。しかしながら、特許文献４で得られるヒアルロン酸ゲルは、水に難溶性であるため、水中にヒアルロン酸が溶け出し難い。このため、特許文献４に開示されたような難水溶性ヒアルロン酸ゲルは、皮膚などに適用された場合に、ヒアルロン酸による皮膚への潤いやハリを与える効果が低くなるため、美容分野などへの使用には適しない。また、特許文献４に開示されたヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸と、酸と、水とを少なくとも数日間低温下で静置して得られるものであり、ヒアルロン酸ゲルの製造に長時間を要するという問題もある。 Further, for example, in Patent Document 4, hyaluronic acid, water to have a hyaluronic acid concentration of 5% by mass or more, and a carboxyl group of hyaluronic acid and an acid component of equimolar or more are coexistent to maintain the coexistence state. There is disclosed a method of producing a hyaluronic acid gel characterized by forming a hyaluronic acid gel by However, since the hyaluronic acid gel obtained in Patent Document 4 is poorly soluble in water, it is difficult for hyaluronic acid to dissolve in water. For this reason, the poorly water-soluble hyaluronic acid gel as disclosed in Patent Document 4 is less effective in providing moisturizing and firming to the skin by hyaluronic acid when applied to the skin, etc. Not suitable for use in In addition, the hyaluronic acid gel disclosed in Patent Document 4 is obtained by leaving hyaluronic acid, an acid and water at low temperature for at least several days under low temperature, and it takes a long time to produce the hyaluronic acid gel There is also the problem of.
また、例えば、特許文献５には、ヒアルロン酸溶液をｐＨ２．０〜３．８下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンなどの水溶性有機溶媒に接触させることにより、ヒアルロン酸ゲルが得られることを開示している。しかしながら、特許文献５の方法では、ヒアルロン酸ゲル中にこれらの水溶性有機溶剤が多量に含まれるため、美容分野、医療分野、食品分野などには使用し難いという問題がある。また、美容分野、医療分野などにおいては、ゲル組成物をシート状とすることにより、皮膚に適用しやすくなるという利点がある。ところが、特許文献５に開示されたヒアルロン酸ゲルでは、例えばキャスト法などの簡便な方法でシート状にすることが困難であるという問題もある。 In addition, for example, in Patent Document 5, hyaluronic acid gel can be obtained by contacting a hyaluronic acid solution with a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or acetone under pH 2.0 to 3.8. Is disclosed. However, in the method of Patent Document 5, since the hyaluronic acid gel contains a large amount of these water-soluble organic solvents, there is a problem that it is difficult to use in the field of beauty, medicine, food and the like. In the cosmetic field, medical field and the like, forming the gel composition into a sheet has the advantage of being easy to apply to the skin. However, the hyaluronic acid gel disclosed in Patent Document 5 has a problem that it is difficult to form a sheet by a simple method such as a casting method.
さらに、特許文献６には、ヒアルロン酸、多価カルボン酸若しくはオキシカルボン酸、及び多価アルコールを構成成分とするヒアルロン酸ゲルが開示されている。特許文献６に記載されたヒアルロン酸ゲルにおいては、化学修飾されていないヒアルロン酸を使用することができ、有機溶剤を多量に使用する必要がないという利点を有している。 Furthermore, Patent Document 6 discloses a hyaluronic acid gel comprising hyaluronic acid, polyvalent carboxylic acid or oxycarboxylic acid, and polyhydric alcohol as constituents. In the hyaluronic acid gel described in Patent Document 6, hyaluronic acid which is not chemically modified can be used, and it has an advantage that it is not necessary to use a large amount of organic solvent.
本発明は、水溶性の結晶性糖が溶解状態で含まれている、水溶性ヒアルロン酸ゲルを提供することを主な目的とする。さらに、本発明は、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた化粧料、医療用具用組成物、食品組成物、または医薬組成物を提供することも目的とする。 The main object of the present invention is to provide a water-soluble hyaluronic acid gel in which a water-soluble crystalline sugar is contained in a dissolved state. Furthermore, the present invention also aims to provide a method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel, a cosmetic using the water-soluble hyaluronic acid gel, a composition for a medical device, a food composition, or a pharmaceutical composition. .
本発明者は、上記のような課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含む、水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいて、水の含有量を、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上とすることにより、ヒアルロン酸が単独でゲル形成成分として含まれている場合（すなわち、他のゲル形成成分を実質的に含まない場合）にも、ヒアルロン酸がゲル形成成分として機能し、水溶性ヒアルロン酸ゲルが形成され、かつ、当該水溶性ヒアルロン酸ゲル中において、水溶性の結晶性糖を溶解状態で存在させることができることを見出した。さらに、このような水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を混合してゲル形成用水溶液を調製し、水の含有量を、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上に設定することにより、簡便に製造することができることも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねることにより完成された発明である。 The present inventors diligently studied to solve the above-mentioned problems. As a result, in the water-soluble hyaluronic acid gel containing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid, the water content is to prepare a saturated aqueous solution of the water-soluble crystalline sugar. By setting the amount to 50% by mass or more of the necessary amount, even when hyaluronic acid is contained alone as a gel-forming component (that is, when substantially no other gel-forming component is contained), hyaluronic acid is gelled. It has been found that it functions as a forming component to form a water-soluble hyaluronic acid gel, and in the water-soluble hyaluronic acid gel, a water-soluble crystalline sugar can be present in a dissolved state. Furthermore, such a water-soluble hyaluronic acid gel is prepared by mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid to prepare an aqueous solution for gel formation, and the water content is It has also been found that it can be conveniently manufactured by setting it to 50% by mass or more of the amount necessary for the preparation of a saturated aqueous solution of crystalline crystalline sugar. The present invention is an invention completed by repeating studies based on these findings.
すなわち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１． ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含む水溶性ヒアルロン酸ゲルであって、
前記水の含有量が、前記水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上である、水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項２． 前記水溶性の結晶性糖の含有量が、前記ヒアルロン酸１質量部に対して、０．０５質量部以上である、項１に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項３． 以下の測定方法によって測定される水溶液のｐＨが、１．９〜５．２の範囲にある、項１または２に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
（ｐＨの測定方法）
ヒアルロン酸１ｇを含む分量の前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち、水を除く全てのイオン性成分を水に溶解して２００ｍＬとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のｐＨを測定する。
項４． 前記水の含有量が、前記ヒアルロン酸１質量部に対して、４００質量部以下である、項１〜３のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項５． シート状である、項１〜４のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項６． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルが支持体上に形成されてなる、水溶性ヒアルロン酸ゲルシート。
項７． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた化粧料。
項８． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた食品組成物。
項９． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた医薬組成物。
項１０． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた医療用具用組成物。
項１１． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１２． 前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させる工程をさらに備える、項１１に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１３． 前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程をさらに備える、項１１または１２に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１４． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１５． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、
前記乾燥させたヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１６． 項１〜５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法であって、
水溶性の結晶性糖、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び水を混合して水溶液を調製する工程と、
前記水溶液にヒアルロン酸を添加して溶解させる工程とを備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。That is, the present invention provides the inventions of the aspects listed below.
Item 1. A water-soluble hyaluronic acid gel comprising hyaluronic acid, a water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid,
Water-soluble hyaluronic acid gel, wherein the water content is 50% by mass or more of the amount necessary for preparation of the saturated aqueous solution of the water-soluble crystalline sugar.
Item 2. The water-soluble hyaluronic acid gel according to Item 1, wherein a content of the water-soluble crystalline sugar is 0.05 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of the hyaluronic acid.
Item 3. The water-soluble hyaluronic acid gel according to Item 1 or 2, wherein the pH of the aqueous solution measured by the following measurement method is in the range of 1.9 to 5.2.
(How to measure pH)
Among the components contained in the water-soluble hyaluronic acid gel in an amount containing 1 g of hyaluronic acid, all the ionic components except water are dissolved in water to prepare an aqueous solution of 200 mL, and the pH of the obtained aqueous solution Measure
Item 4. The water-soluble hyaluronic acid gel in any one of claim | item 1 -3 whose content of the said water is 400 mass parts or less with respect to 1 mass part of said hyaluronic acids.
Item 5. The water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of Items 1 to 4, which is in the form of a sheet.
Item 6. A water-soluble hyaluronic acid gel sheet, wherein the water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of items 1 to 5 is formed on a support.
Item 7. The cosmetics using the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of claim | item 1 -5.
Item 8. A food composition using the water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of items 1 to 5.
Item 9. The pharmaceutical composition using the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of claim | item 1-5.
Item 10. The composition for medical devices using the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of claim 1-5.
Item 11. A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of items 1 to 5, wherein
A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising the step of mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid to prepare an aqueous solution for gel formation.
Item 12. Item 12. The method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to Item 11, further comprising the step of evaporating water contained in the aqueous solution for gel formation.
Item 13. Item 13. The method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to Item 11 or 12, further comprising the step of adding water after evaporating water contained in the aqueous solution for gel formation.
Item 14. A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of items 1 to 5, wherein
Preparing hyaluronic acid aqueous solution by mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, and water;
Adding an acid different from hyaluronic acid to the hyaluronic acid aqueous solution;
A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising:
Item 15. A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of items 1 to 5, wherein
Preparing hyaluronic acid aqueous solution by mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, and water;
Drying the hyaluronic acid aqueous solution;
Adding an acid different from hyaluronic acid to the dried hyaluronic acid aqueous solution;
A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising:
Item 16. A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of items 1 to 5, wherein
Preparing an aqueous solution by mixing a water-soluble crystalline sugar, an acid different from hyaluronic acid, and water;
And adding hyaluronic acid to the aqueous solution to dissolve it.
本発明によれば、ヒアルロン酸が単独でゲル形成成分として含まれている場合にも、ゲル中において水溶性の結晶性糖が溶解状態で存在している、水溶性ヒアルロン酸ゲルを提供することができる。また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいては、ヒアルロン酸が化学修飾されておらず、天然素材を使用することができる。さらに、本発明によれば、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた化粧料、医療用具用組成物、食品組成物、または医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, there is provided a water-soluble hyaluronic acid gel in which a water-soluble crystalline sugar is present in a dissolved state in the gel even when hyaluronic acid is contained alone as a gel-forming component. Can. In the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, hyaluronic acid is not chemically modified, and natural materials can be used. Furthermore, according to the present invention, a method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel, a cosmetic using the water-soluble hyaluronic acid gel, a composition for a medical device, a food composition, or a pharmaceutical composition can be provided. .
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含む水溶性ヒアルロン酸ゲルであって、水の含有量が、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上であることを特徴とする。以下、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲル、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた化粧料、医療用具用組成物、食品組成物、または医薬組成物（外用、経口など）について詳述する。 The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is a water-soluble hyaluronic acid gel containing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid, and the water content is water-soluble crystals It is characterized in that it is 50% by mass or more of the amount necessary for the preparation of a saturated aqueous solution of a sugar. Hereinafter, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, a method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel, a cosmetic using the water-soluble hyaluronic acid gel, a composition for medical devices, a food composition, or a pharmaceutical composition (external use, And so on).
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含む。後述の通り、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、例えば、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を含むゲル形成用水溶液を調製し、水溶性ヒアルロン酸ゲルにおける水の含有量を、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上とすることにより製造することができる。なお、後述の通り、水の含有量は、例えばゲル形成用水溶液から水を蒸発させる方法などによって調整してもよい。 The water soluble hyaluronic acid gel of the present invention comprises hyaluronic acid, a water soluble crystalline sugar, water and an acid different from hyaluronic acid. As described later, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be prepared, for example, by preparing an aqueous solution for gel formation containing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid. Can be produced by setting the content of water in the above to 50% by mass or more of the amount necessary for the preparation of a saturated aqueous solution of a water-soluble crystalline sugar. As described later, the content of water may be adjusted, for example, by a method of evaporating water from the aqueous solution for gel formation.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいては、ヒアルロン酸が、ゲル形成成分として含まれている。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲル中においては、ヒアルロン酸が単独でゲル形成成分として含まれており、他のゲル形成成分が実質的に含まれていなくてもよい。なお、本発明の効果を阻害しないことを限度として、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸に加えて、他のゲル形成成分を含んでいてもよい。他のゲル形成成分としては、特に制限されないが、例えば、ポリアクリル酸またはその塩、キサンタンガム、ゲランガム、グルコマンナン、グアーガム、ローカストビーンガム、寒天、ゼラチン、ペクチン、カゼンイン、アラビアゴム、カラギーナン、アガロース、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースＮａ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、デンプン／アクリル酸塩グラフト共重合体、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体等の公知のゲル形成成分が挙げられる。ただし、他のゲル形成成分を含む場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの特性を生かす観点から、他のゲル形成成分の含有量は、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの組成において、ヒアルロン酸を配合しない場合にはゲルが形成されない量以下であることが好ましい。たとえば、他のゲル形成成分の含有量は、他のゲル化成分の種類によっても異なるが、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲル中、５質量％以下、好ましくは２．５質量％以下、より好ましくは１質量％以下、さらに好ましくは０．５質量％以下、より一層好ましくは０．１質量％以下であることが挙げられる。 In the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, hyaluronic acid is contained as a gel-forming component. In the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, hyaluronic acid may be contained alone as a gel-forming component, and the other gel-forming components may not be substantially contained. In addition to hyaluronic acid, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may contain other gel-forming components as long as the effect of the present invention is not inhibited. Other gel-forming components are not particularly limited, and examples thereof include polyacrylic acid or a salt thereof, xanthan gum, gellan gum, glucomannan, guar gum, locust bean gum, agar, gelatin, pectin, casein, gum arabic, carrageenan, agarose, Known gel-forming components such as alginic acid, propylene glycol alginate, carboxymethylcellulose Na, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, starch / acrylate graft copolymer, methyl vinyl ether / maleic anhydride copolymer and the like can be mentioned. . However, when other gel-forming components are contained, the content of the other gel-forming components is hyaluronic acid in the composition of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention from the viewpoint of utilizing the characteristics of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention. When not blending, it is preferable that it is below the quantity by which a gel is not formed. For example, the content of other gel-forming components varies depending on the type of other gelling components, but it is 5% by mass or less, preferably 2.5% by mass or less, and more preferably, in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention Is preferably at most 1% by mass, more preferably at most 0.5% by mass, still more preferably at most 0.1% by mass.
本発明において、「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその塩を含む概念で使用される。従って、「ヒアルロン酸及びその塩」を、単に「ヒアルロン酸」と表記することがある。ヒアルロン酸の塩としては、特に制限されないが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどが挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及びその塩は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 In the present invention, "hyaluronic acid" is used in the concept including hyaluronic acid and its salt. Therefore, "hyaluronic acid and its salts" may be simply referred to as "hyaluronic acid". The salt of hyaluronic acid is not particularly limited, and examples thereof include sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium hyaluronate and the like. In the present invention, hyaluronic acid and salts thereof may be used alone or in combination of two or more.
ヒアルロン酸の分子量としては、ヒアルロン酸を単独でゲル形成成分とした場合にも、ゲルを形成することができれば特に制限されないが、水溶性の結晶性糖を溶解状態で存在させつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を備えさせる観点からは、好ましくは５．０×１０4〜５．０×１０6ダルトン程度、より好ましくは１．０×１０5〜２．３×１０6ダルトン程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。なお、本発明において、適度な弾性とは、例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲルを指で押した際に、適度に反発し、かつ、ゲルを引っ張って破断する際に糸ひきしない特性をいう。また、高い機械的強度とは、例えば、厚み２ｍｍ程度のシート状の水溶性ヒアルロン酸ゲルを指でつまんで持ち上げても、シートが破断しない程度の強度をいう。また、形態維持性とは、水溶性ヒアルロン酸ゲルを静置した場合に、高粘度溶液などとは異なり、静置した際の形状が維持される特性をいう。The molecular weight of hyaluronic acid is not particularly limited as long as it can form a gel even when hyaluronic acid alone is used as a gel-forming component, but water-soluble hyaluronic acid exists while being dissolved in a water-soluble crystalline sugar. From the viewpoint of providing the acid gel with appropriate elasticity, high mechanical strength, and shape retention, it is preferably about 5.0 × 10 4 to 5.0 × 10 6 daltons, more preferably 1.0 × 10 5. It is about -2.3 × 10 6 daltons. As a hyaluronic acid, a thing of single molecular weight may be used and you may mix and use the thing of multiple types of molecular weight. In the present invention, appropriate elasticity means, for example, a characteristic that when a water-soluble hyaluronic acid gel is pressed with a finger, it repels appropriately and does not stretch when the gel is pulled and broken. Further, high mechanical strength refers to, for example, a strength such that the sheet does not break even if the sheet-like water-soluble hyaluronic acid gel having a thickness of about 2 mm is pinched and lifted with a finger. In addition, the shape maintenance property refers to the property that, when the water-soluble hyaluronic acid gel is allowed to stand, unlike the high-viscosity solution etc., the shape is maintained when the gel is allowed to stand.
ヒアルロン酸の由来は特に制限されず、例えば、鶏の鶏冠、臍帯等から単離抽出されたものや、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されたものなどが好適に使用できる。本発明において、ヒアルロン酸としては、市販品を使用することができる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸として化学修飾したものを用いる必要がないため、生体適合性に優れ、天然のヒアルロン酸が有する特徴を発揮することができる。すなわち、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいて、ヒアルロン酸としては、実質的に化学修飾されていないヒアルロン酸のみを用いてよい。なお、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、本発明の効果を阻害しないことを限度として、化学修飾されたヒアルロン酸をさらに含んでいてもよい。 The origin of the hyaluronic acid is not particularly limited, and for example, those isolated and extracted from a chicken crown, umbilical cord or the like of chicken, those prepared by a fermentation method using a microorganism such as Streptococcus, etc. can be suitably used. In the present invention, commercially available products can be used as hyaluronic acid. The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention does not need to be chemically modified as hyaluronic acid, so it is excellent in biocompatibility and can exhibit the characteristics possessed by natural hyaluronic acid. That is, in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, only hyaluronic acid which is not substantially chemically modified may be used as the hyaluronic acid. The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may further contain chemically modified hyaluronic acid as long as the effect of the present invention is not inhibited.
化学修飾されたヒアルロン酸の具体例としては、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２-１３）グリセリル、ヒアルロン酸プロピレングリコール、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。化学修飾されたヒアルロン酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 Specific examples of the chemically modified hyaluronic acid include hydroxypropyltrimonium hyaluronic acid, alkyl (C12-13) glyceryl hydrolyzed hyaluronic acid, propylene glycol hyaluronate, sodium acetylated hyaluronate and the like. Chemically modified hyaluronic acid may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいて、ヒアルロン酸の含有量としては、ゲルを形成することができれば特に制限されないが、水溶性の結晶性糖を溶解状態で存在させつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を備えさせる観点からは、例えば０．２〜５０質量％程度、好ましくは０．３〜３５質量％程度、より好ましくは０．７〜１０質量％程度が挙げられる。水溶性ヒアルロン酸ゲルにおけるヒアルロン酸の含有量が０．２質量％未満となる場合、後述のゲル形成用水溶液からゲルが形成されない場合がある。また、水溶性ヒアルロン酸ゲルにおけるヒアルロン酸の含有量が５０質量％を超える場合、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり過ぎて、後述の化粧料、食品、医薬組成物、または医療用具用組成物などとして利用し難くなる場合がある。 In the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, the content of the hyaluronic acid is not particularly limited as long as it can form a gel, but the water-soluble hyaluronic acid gel is present while a water-soluble crystalline sugar is present in a dissolved state. From the viewpoint of providing appropriate elasticity, high mechanical strength, and shape maintenance, for example, about 0.2 to 50% by mass, preferably about 0.3 to 35% by mass, and more preferably 0.7 to 10%. There are about%. When the content of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel is less than 0.2% by mass, the gel may not be formed from the aqueous solution for gel formation described later. In addition, when the content of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel exceeds 50% by mass, the water-soluble hyaluronic acid gel becomes too hard, and the cosmetic, food, pharmaceutical composition, medical device composition, etc. May be difficult to use.
水溶性の結晶性糖としては、水溶性であり、かつ、糖単独または水和物として結晶性の糖であれば特に限定されず、単糖、二糖〜十糖程度までの結晶性糖を用いることができる。水溶性の結晶性糖の具体例としては、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、ラフィノース、オリゴ糖（フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖、乳果オリゴ糖など）、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンなどが挙げられる。水溶性の結晶性糖は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 The water-soluble crystalline sugar is not particularly limited as long as it is water-soluble and crystalline as a sugar alone or as a hydrate, and a monosaccharide, a disaccharide to a crystalline sugar of about 10 It can be used. Specific examples of water-soluble crystalline sugars include glucose, fructose, xylitol, sorbitol, trehalose, lactose, maltose, sucrose, raffinose, oligosaccharides (fructooligosaccharides, galactooligosaccharides, mannan oligosaccharides, milk oligosaccharides, etc.), α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin and the like can be mentioned. The water-soluble crystalline sugars may be used alone or in combination of two or more.
本発明において、水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる水溶性の結晶性糖の含有量としては、特に制限されず、例えば、ヒアルロン酸１質量部に対して、０．０５質量部以上が挙げられる。水溶性ヒアルロン酸ゲル中において、水溶性の結晶性糖を溶解状態で好適に存在させつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を備えさせる観点からは、ヒアルロン酸１質量部に対して、好ましくは０．１〜４００質量部程度、より好ましくは１〜２００質量部程度が挙げられる。なお、水溶性ヒアルロン酸ゲルに水溶性の結晶性糖が複数種類含まれる場合は、これらの含有量は、全ての水溶性の結晶性糖の合計量を意味する。 In the present invention, the content of the water-soluble crystalline sugar contained in the water-soluble hyaluronic acid gel is not particularly limited, and examples thereof include 0.05 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid. From the viewpoint of providing the water-soluble hyaluronic acid gel with appropriate elasticity, high mechanical strength, and shape maintenance, while allowing the water-soluble crystalline sugar to be suitably present in a dissolved state in the water-soluble hyaluronic acid gel, The amount is preferably about 0.1 to 400 parts by mass, more preferably about 1 to 200 parts by mass, with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid. In addition, when multiple types of water-soluble crystalline sugars are contained in a water-soluble hyaluronic acid gel, these content means the total amount of all the water-soluble crystalline sugars.
ヒアルロン酸とは異なる酸としては、水と混合して酸性を示すものであれば、特に制限されず、無機酸、有機酸のいずれを使用することもできる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、炭酸などが挙げられ、好ましくはリン酸、塩酸、硫酸が挙げられる。また、有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、リポ酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸等のオキシカルボン酸；グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸等のポリヒドロキシ酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸；ナールスゲン（登録商標、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）等のアミノ酸誘導体；アスコルビン酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸またはその誘導体が挙げられ、好ましくはリン酸、アスコルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド、グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸などが挙げられる。酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 The acid different from hyaluronic acid is not particularly limited as long as it shows acidity by mixing with water, and any of inorganic acids and organic acids can be used. Examples of the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, carbonic acid and the like, with preference given to phosphoric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid. Moreover, as organic acids, monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid and lipoic acid; and dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid and glutaric acid Acids; Oxycarboxylic acids such as glycolic acid, citric acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid, tartaric acid, and salicylic acid; polyhydroxy acids such as glucono-δ-lactone and lactopionic acid; acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; Amino acid derivatives such as methylcellulose, carboxymethylphenylaminocarboxypropylphosphonate); ascorbic acid such as ascorbic acid, ethyl ascorbate, ascorbic acid glucoside or derivatives thereof, preferably phosphoric acid, ascorbic acid, citric acid, Glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartarite Acids, salicylic acid, ethyl ascorbate, ascorbic acid glucoside, glucono-δ-lactone, lactopyonic acid and the like can be mentioned. The acids may be used alone or in combination of two or more.
酸の含有量は、特に制限されないが、水溶性の結晶性糖を溶解状態で存在させつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を備えさせる観点からは、以下の測定方法によって測定される水溶液のｐＨが、好ましくは１．９〜５．２程度、より好ましくは２．４〜４．９程度、さらに好ましくは２．９〜４．６程度の範囲となるように調整することが好ましい。 The content of the acid is not particularly limited, but from the viewpoint of causing the water-soluble hyaluronic acid gel to have appropriate elasticity, high mechanical strength, and shape maintenance while causing the water-soluble crystalline sugar to be present in a dissolved state. The pH of the aqueous solution measured by the following measurement method is preferably in the range of about 1.9 to 5.2, more preferably about 2.4 to 4.9, and still more preferably about 2.9 to 4.6. It is preferable to adjust so that
（ｐＨの測定方法）
ヒアルロン酸１ｇを含む分量の前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち、水を除く全てのイオン性成分を水に溶解して２００ｍＬとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のｐＨを測定する。(How to measure pH)
Among the components contained in the water-soluble hyaluronic acid gel in an amount containing 1 g of hyaluronic acid, all the ionic components except water are dissolved in water to prepare an aqueous solution of 200 mL, and the pH of the obtained aqueous solution Measure
水溶性ヒアルロン酸ゲルをそのまま水に溶解させてｐＨを測定すると、水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる非イオン性成分の種類や量などによっては、本発明において好適なｐＨを測定することが困難になる場合があるため、上記のような測定方法によって調製した水溶液のｐＨを測定することが望ましい。例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中に、非イオン性である糖などが多量に含まれている場合、ヒアルロン酸のゲル化や、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において結晶性糖を溶解状態で存在させるために望ましいｐＨが正確に測定し難くなる。このため、本発明においては、ヒアルロン酸ゲルに配合する成分のうち、水を除く全てのイオン性成分のみを水に溶解し、得られた水溶液のｐＨを測定する方法を用いる。 When the water-soluble hyaluronic acid gel is dissolved in water as it is and the pH is measured, it is difficult to measure the preferred pH in the present invention depending on the type and amount of the nonionic component contained in the water-soluble hyaluronic acid gel. It is desirable to measure the pH of the aqueous solution prepared by the measurement method as described above. For example, when the water-soluble hyaluronic acid gel contains a large amount of non-ionic sugar or the like, the gelation of hyaluronic acid or the presence of a crystalline sugar in a dissolved state in the water-soluble hyaluronic acid gel The desired pH is difficult to measure accurately. For this reason, in the present invention, among the components to be blended in the hyaluronic acid gel, only the ionic components except water are dissolved in water, and the pH of the obtained aqueous solution is measured.
なお、当該水溶液のｐＨが、ヒアルロン酸とは異なる酸を含まない場合のｐＨ（例えば、ｐＨが５．２を超える）と同程度である場合にも、水溶性の結晶性糖の種類によっては、ヒアルロン酸をゲル形成成分として機能させることが可能となる場合があり得る。しかしながら、本発明においては、好ましくはｐＨを５．２以下という所定値に設定することにより、種々の水溶性の結晶性糖を用いた場合に共通して、ヒアルロン酸をゲル形成成分として機能させることができるという技術上の利点を有している。 In addition, depending on the type of the water-soluble crystalline sugar, the pH of the aqueous solution is about the same as the pH when the pH does not contain an acid different from hyaluronic acid (for example, the pH exceeds 5.2). In some cases, it may be possible to allow hyaluronic acid to function as a gel forming component. However, in the present invention, hyaluronic acid is caused to function as a gel-forming component in common when various water-soluble crystalline sugars are used, preferably by setting the pH to a predetermined value of 5.2 or less. Have the technical advantage of being able to
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいては、前述の水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上の水が含まれている。本発明においては、これにより、ヒアルロン酸がゲル形成成分として機能しつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において結晶性糖を溶解状態で存在させることが可能となる。本発明において、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液とは、１気圧下、所定温度（水溶性ヒアルロン酸ゲルが存在する温度）の条件において、水溶性の結晶性糖のみを蒸留水に上限まで溶解させた水溶液である。例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中の水の含有量は、水溶性ヒアルロン酸ゲルが、１気圧、室温（例えば、２０℃）下に存在しているとした場合の飽和水溶液を基準とすることができる。すなわち、本発明においては、例えば、１気圧、室温（例えば、２０℃）の条件下における前述の水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上の水が含まれていることにより、ヒアルロン酸がゲル形成成分として機能しつつ、室温（例えば、２０℃）の保存条件下で少なくとも４８時間以上、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において結晶性糖を溶解状態で存在させることが可能となる。なお、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルが複数種類の水溶性の結晶性糖を含む場合、飽和水溶液とは、全ての水溶性の結晶性糖を水に溶解させた水溶液を意味する。 The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains 50% by mass or more of water in an amount necessary for the preparation of the above-mentioned saturated aqueous solution of water-soluble crystalline sugar. In the present invention, this makes it possible for hyaluronic acid to function as a gel-forming component while causing crystalline sugar to be present in a dissolved state in a water-soluble hyaluronic acid gel. In the present invention, a saturated aqueous solution of a water-soluble crystalline sugar means that only the water-soluble crystalline sugar is at the upper limit of distilled water under the conditions of a predetermined temperature (temperature at which a water-soluble hyaluronic acid gel exists) under 1 atmosphere. It is a dissolved aqueous solution. For example, the content of water in the water-soluble hyaluronic acid gel may be based on a saturated aqueous solution when the water-soluble hyaluronic acid gel is present at 1 atm and room temperature (for example, 20 ° C.) it can. That is, in the present invention, for example, 50% by mass or more of water of the amount necessary for preparation of the saturated aqueous solution of the above-mentioned water-soluble crystalline sugar under the conditions of 1 atmosphere and room temperature (for example, 20 ° C.) is included. Allow the crystalline sugar to be present in solution in the water-soluble hyaluronic acid gel under storage conditions of room temperature (eg, 20 ° C.) for at least 48 hours while hyaluronic acid functions as a gel-forming component. Is possible. When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains plural kinds of water-soluble crystalline sugars, the saturated aqueous solution means an aqueous solution in which all the water-soluble crystalline sugars are dissolved in water.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいては、前述の水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上の水が含まれており、これにより、ヒアルロン酸がゲル形成成分として機能しつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において結晶性糖を溶解状態で存在させることが可能となる。ただし、水溶性の結晶性糖の種類によっては、水の含有量が、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％未満である場合にも、ヒアルロン酸がゲル形成成分として機能しつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において当該結晶性糖を溶解状態で存在させることが可能となる場合があり得る。しかしながら、本発明においては、水溶性ヒアルロン酸ゲル中の水の量を５０質量％以上という所定値に設定することにより、種々の水溶性の結晶性糖を用いた場合に共通して、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において結晶性糖を溶解状態で存在させることができるという技術上の利点を有している。 The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains 50% by mass or more of water in an amount necessary for the preparation of the above-mentioned saturated aqueous solution of water-soluble crystalline sugar, whereby hyaluronic acid is a gel-forming component It is possible to allow crystalline sugar to be present in solution in the water soluble hyaluronic acid gel while functioning as However, depending on the type of water-soluble crystalline sugar, hyaluronic acid forms a gel even when the water content is less than 50% by mass of the amount necessary for the preparation of a saturated aqueous solution of water-soluble crystalline sugar. It may be possible to allow the crystalline sugar to be present in solution in a water soluble hyaluronic acid gel while functioning as a component. However, in the present invention, by setting the amount of water in the water-soluble hyaluronic acid gel to a predetermined value of 50% by mass or more, it is common to use water-soluble crystalline sugar in common when water-soluble crystalline sugar is used. It has the technical advantage that crystalline sugar can be present in solution in hyaluronic acid gel.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲル中に含まれる水の含有量としては、水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上であれば特に制限されないが、ヒアルロン酸１質量部に対して、好ましくは４００質量部以下、より好ましくは３００質量部以下、さらに好ましくは２００質量部以下が挙げられる。 The content of water contained in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited as long as it is 50% by mass or more of the amount necessary for the preparation of a saturated aqueous solution of water-soluble crystalline sugar. The amount is preferably 400 parts by mass or less, more preferably 300 parts by mass or less, and further preferably 200 parts by mass or less, based on the mass.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性有機溶媒（後述の多価アルコールを除く）を含んでいてもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルが水溶性有機溶媒を含む場合は、その含有量としては、１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは２質量％以下が挙げられる。水溶性有機溶媒としては、特に制限されず、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンなどが挙げられる。水溶性有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、後述の通り、美容分野、医療分野、食品分野において、好適に使用される。このような観点からは、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性有機溶媒を実質的に含まないことが好ましい。また、水溶性有機溶媒を用いると、後述のゲル形成用水溶液の粘度が高くなりやすいため、ゲル形成用水溶液を基板上などに薄く拡げることが困難になる場合がある。このため、水溶性有機溶媒を用いると、例えばキャスト法などの簡便な方法によって、水溶性ヒアルロン酸ゲルをシート状に形成することが困難となる場合がある。このような観点からも、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性有機溶媒を実質的に含まないことが好ましい。 The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may contain a water-soluble organic solvent (except for the polyhydric alcohol described later). When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains a water-soluble organic solvent, the content thereof is 10% by mass or less, preferably 5% by mass or less, and more preferably 2% by mass or less. The water-soluble organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include ethanol, methanol, isopropanol, acetone and the like. The water-soluble organic solvent may be used singly or in combination of two or more. The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is suitably used in the cosmetic field, the medical field and the food field as described later. From such a viewpoint, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention preferably contains substantially no water-soluble organic solvent. In addition, when a water-soluble organic solvent is used, the viscosity of the below-described aqueous solution for gel formation tends to be high, so it may be difficult to thinly spread the aqueous solution for gel formation on a substrate or the like. For this reason, when a water-soluble organic solvent is used, it may be difficult to form the water-soluble hyaluronic acid gel into a sheet by a simple method such as a casting method. From such a viewpoint as well, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention preferably contains substantially no water-soluble organic solvent.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性などは、水溶性ヒアルロン酸ゲル中の各成分の含有量、ヒアルロン酸の分子量、または前述のｐＨの測定方法における水溶液のｐＨの範囲を所定範囲に設定することにより、調整することができる。例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中のヒアルロン酸の含有量を多くする（割合を大きくする）と、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が高くなる傾向がある。また、例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中のヒアルロン酸の分子量を大きくすると、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が高くなる傾向がある。さらに、例えば、前述のｐＨ１．９〜５．２の範囲においては、ｐＨが低くなると水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が高くなる傾向がある。 The elasticity, mechanical strength, shape-retaining property, etc. of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention are determined by the content of each component in the water-soluble hyaluronic acid gel, the molecular weight of hyaluronic acid, or the pH of the aqueous solution in the aforementioned pH measurement method. It can adjust by setting the range of to a predetermined range. For example, when the content of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel is increased (the ratio is increased), the water-soluble hyaluronic acid gel becomes hard, and the elasticity, mechanical strength, and shape maintenance of the water-soluble hyaluronic acid gel It tends to be higher. In addition, for example, when the molecular weight of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel is increased, the water-soluble hyaluronic acid gel becomes hard, and the elasticity, mechanical strength, and shape maintenance of the water-soluble hyaluronic acid gel tend to be high. Furthermore, for example, in the above-mentioned pH range of 1.9 to 5.2, when the pH is lowered, the water-soluble hyaluronic acid gel becomes hard, and the elasticity, mechanical strength, and shape maintenance of the water-soluble hyaluronic acid gel tend to be high. There is.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性である。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの水溶性とは、厚さ１００μｍ、縦４ｃｍ、横４ｃｍのシート状とした水溶性ヒアルロン酸ゲルをｐＨ７．４のリン酸緩衝液１００ｍＬ中に入れ、３７℃で撹拌子を用いて１２０ｒｐｍで撹拌した場合に、４時間以内に完全に溶解することをいう。 The water soluble hyaluronic acid gel of the present invention is water soluble. The water solubility of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention means that the water-soluble hyaluronic acid gel having a thickness of 100 μm, a length of 4 cm, and a width of 4 cm is put in 100 mL of phosphate buffer of pH 7.4. It means complete dissolution within 4 hours when stirring at 120 rpm using a stirrer.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの形状は、特に制限されず、用途に応じて適宜設定することができる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの形状としては、例えば、シート状、粒状、塊状などが挙げられる。 The shape of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately set according to the application. Examples of the shape of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention include sheet-like, granular, and massive.
例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲルがシート状（水溶性ヒアルロン酸ゲルシート）である場合、後述の通り、例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを皮膚や口腔内などに貼り付けて、化粧料、医薬組成物、または医療用具用組成物などとして好適に使用することができる。また、シート状の水溶性ヒアルロン酸ゲルを、口腔衛生改善フィルム等の食品組成物や口腔内徐放フィルム等の経口医薬組成物などとしてもよい。水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの厚みとしては、特に制限されず、例えば０．０１〜１０ｍｍ程度、好ましくは０．０５〜５ｍｍ程度が挙げられる。また、例えば水溶性ヒアルロン酸ゲルが塊状である場合には、顔や身体をマッサージする化粧料組成物などとして好適に使用することができる。また、ゼリー飲料等の食品組成物や嚥下補助飲料等の経口医薬組成物などとしても好適に使用することができる。水溶性ヒアルロン酸ゲルが粒状である場合には、グミ等の食品組成物や経口医薬組成物などとして好適に使用することができる。 For example, when the water-soluble hyaluronic acid gel is in the form of a sheet (water-soluble hyaluronic acid gel sheet), as described later, for example, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention It can be suitably used as a composition or a composition for a medical device. In addition, the sheet-like water-soluble hyaluronic acid gel may be used as a food composition such as an oral hygiene improvement film or an oral pharmaceutical composition such as an oral sustained release film. The thickness of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet is not particularly limited, and may be, for example, about 0.01 to 10 mm, preferably about 0.05 to 5 mm. In addition, for example, when the water-soluble hyaluronic acid gel is massive, it can be suitably used as a cosmetic composition for massaging the face or body. Moreover, it can be suitably used also as food compositions, such as a jelly drink, and oral pharmaceutical compositions, such as a swallowing assistance drink. When the water-soluble hyaluronic acid gel is granular, it can be suitably used as a food composition such as gummi or an oral pharmaceutical composition.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、保湿作用などを有するヒアルロン酸を含むため、美容分野、医療分野などにおいて、皮膚などに適用することができる。また、ヒアルロン酸や水溶性の結晶性糖など、食用や医薬用として使用できる成分のみによって構成することもできるため、口腔内などにも好適に適用することができる。すなわち、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、化粧料、食品組成物、医薬組成物、または医療用具用組成物などとして好適に使用することができる。 Since the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains hyaluronic acid having a moisturizing effect and the like, it can be applied to the skin and the like in the cosmetic field, medical field and the like. Moreover, since it can also be comprised only with the component which can be used for foodstuffs or pharmaceuticals, such as hyaluronic acid and a water-soluble crystalline sugar, it can apply suitably also in the intraoral etc. That is, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be suitably used as a cosmetic, a food composition, a pharmaceutical composition, a composition for medical devices, and the like.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを化粧料、医薬組成物、または医療用具用組成物として使用する場合、化粧料、医薬部外品、医薬品、医療用具に配合される公知の成分をさらに配合することができる。このような成分としては、例えば、美白成分、抗老化成分、オイル成分、各種ビタミン及びその誘導体、各種動植物エキス、抗炎症剤、抗酸化剤、色素、香料（アロマ成分）、防腐剤、ハチミツなどが挙げられる。また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルに脂溶性成分を添加する場合、脂溶性成分をリポソーム、エマルジョン、ナノエマルジョンなどの状態にして添加することもできる。これらの成分は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as a composition for a cosmetic, a pharmaceutical composition or a medical device, known ingredients to be formulated into a cosmetic, quasi-drug, medicine and medical device are further blended. be able to. Such ingredients include, for example, whitening ingredients, anti-aging ingredients, oil ingredients, various vitamins and their derivatives, various animal and plant extracts, anti-inflammatory agents, antioxidants, dyes, flavors (aroma ingredients), preservatives, honey, etc. Can be mentioned. When a fat-soluble component is added to the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, the fat-soluble component can be added in the form of a liposome, an emulsion, a nanoemulsion or the like. These components may be used singly or in combination of two or more.
美白成分の具体例としては、ビタミンＣまたはその誘導体、アスタキサンチンなどが挙げられる。抗老化成分の具体例としては、ナールスゲン（登録商標、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）、ピロロキノリンキノン、ＬＲ２４１２（登録商標、テトラハイドロジャスモン酸ナトリウム）、グリーンピール（登録商標、植物性精油）などが挙げられる。オイル成分の具体例としては、スクワラン、ホホバオイル、オリーブオイルなどが挙げられる。 Specific examples of the whitening component include vitamin C or its derivative, astaxanthin and the like. Specific examples of the anti-aging component include nalsgen (registered trademark, methyl carboxymethylphenylaminocarboxypropyl phosphonate), pyrroloquinoline quinone, LR 2412 (registered trademark, sodium tetrahydrojasmonate), green peel (registered trademark, vegetable essential oil) And the like. Specific examples of the oil component include squalane, jojoba oil, olive oil and the like.
また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、コラーゲン、ポリフィリン、プロテオグリカン、アセチルグルコサミン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、リピジュア（登録商標、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのホモポリマーまたはコポリマー）、分子量が１万以下の低分子量のヒアルロン酸またはその塩などの水溶性高分子を配合してもよい。水溶性高分子は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 In addition, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention includes collagen, porphyrin, proteoglycan, acetyl glucosamine, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, lipida (registered trademark, homopolymer or copolymer of 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine), A water-soluble polymer such as low molecular weight hyaluronic acid or a salt thereof having a molecular weight of 10,000 or less may be blended. The water-soluble polymers may be used alone or in combination of two or more.
また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、多価アルコールを配合してもよい。多価アルコールとしては、１気圧下、室温（例えば２５℃）下で液体状態であれば特に制限されないが、好ましくはグリセリン、ジグリセリン等のグリセリン類；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコール類；１，３−プロパンジオール、ブタンジオール（１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオールなど）、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のエチレングリコール類などが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオールなどが挙げられる。これらの中でも、グリセリン、ブタンジオールが特に好ましい。多価アルコールは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 Moreover, you may mix | blend polyhydric alcohol with the water-soluble hyaluronic acid gel of this invention. The polyhydric alcohol is not particularly limited as long as it is in a liquid state under 1 atmospheric pressure and room temperature (for example, 25 ° C.), but preferably glycerins such as glycerin and diglycerin; propylene glycols such as propylene glycol and dipropylene glycol 1,3-propanediol, butanediol (1,3-butanediol, 1,4-butanediol, etc.), 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-octanediol; ethylene glycol And ethylene glycols such as diethylene glycol, triethylene glycol and polyethylene glycol, etc., more preferably glycerin, diglycerin, propylene glycol, 1,3-butanediol, polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 400, Triethylene glycol 600,1,3- propanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol and the like. Among these, glycerin and butanediol are particularly preferable. The polyhydric alcohols may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、適度な弾性、適度な機械的強度、及び適度な形状維持性を付与することができるため、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをそのままパック剤として使用することもできる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをパック剤として使用する場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルはシート状であることが好ましい。パック剤として使用する場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを直接皮膚に貼り付け、一定期間保持することにより、ヒアルロン酸による保湿効果などを皮膚に付与することができる。また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルが上記のような化粧料、医薬部外品、医薬品、医療用具に配合される公知の成分を含む場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを直接皮膚に貼り付けることにより、これらの成分を経皮吸収させることができる。 Since the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be provided with appropriate elasticity, adequate mechanical strength, and appropriate shape maintenance, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as it is as a pack agent. It can also be done. When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as a pack, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is preferably in the form of a sheet. When used as a pack, the water-soluble hyaluronic acid gel sheet of the present invention is directly applied to the skin and held for a fixed period of time, whereby the moisturizing effect by hyaluronic acid can be imparted to the skin. In addition, when the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains known components blended in the above-mentioned cosmetic, quasi-drug, medicine, medical device, the water-soluble hyaluronic acid gel sheet of the present invention is directly applied to the skin. By pasting, these components can be absorbed percutaneously.
また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性を有するため、水分中にヒアルロン酸が溶け出しやすい。このため、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、皮膚などに適用された場合に、ヒアルロン酸による皮膚への潤いやハリを与える効果が高く、美容分野などへの使用に適している。例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを皮膚に貼り付けた後、該シートに水をかけて徐々に溶解させながら皮膚をマッサージすることにより、水中に溶け出したヒアルロン酸による保湿効果をより高めることができる。 In addition, since the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention has water solubility, hyaluronic acid is easily dissolved in water. For this reason, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is highly effective in imparting moisture and firmness to the skin by hyaluronic acid when applied to the skin and the like, and is suitable for use in the cosmetic field and the like. For example, after the water-soluble hyaluronic acid gel sheet of the present invention is applied to the skin, water is added to the sheet to dissolve it gradually while massaging the skin, thereby enhancing the moisturizing effect of hyaluronic acid dissolved in water. be able to.
さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、安全性と生体適合性に優れ、吸水性／保水性も高いことから、創傷部位、褥瘡部位を保護する医療用具などへの使用に適している。例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、安全性と生体適合性に優れ、吸水性／保水性も高いことから、救急絆創膏のパットや褥瘡部位の被覆保護材などとして好適に使用することができる。また、このような用途に使用する場合、水溶性ヒアルロン酸ゲル中に上皮成長因子等の治癒促進成分や抗菌成分を配合することもできる。 Furthermore, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is excellent in safety and biocompatibility, and also has high water absorbability / water retention, so it is suitable for use in a medical device for protecting a wound site and a heel site. For example, since the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is excellent in safety and biocompatibility, and has high water absorption / water holding capacity, it can be suitably used as a covering for a pad of a first aid bandage or a heel site. it can. Moreover, when using for such a use, healing promotion components, such as an epidermal growth factor, and an antimicrobial component can also be mix | blended in water-soluble hyaluronic acid gel.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、支持体上に載せて用いてもよい。水溶性ヒアルロン酸ゲルを支持体上に形成することにより、好適に水溶性ヒアルロン酸ゲルシートとすることができる。支持体としては、特に制限されず、例えば、不織布、織布、織物、紙、高分子フィルム（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンなどのポリオレフィン、塩化ビニル、ポリウレタン等のフィルム）などが挙げられ、より好ましくは、水溶性ヒアルロン酸ゲルと支持体との接着強度の観点から、不織布／高分子フィルムからなるラミネートフィルムや不織布などが挙げられる。また、支持体上の水溶性ヒアルロン酸ゲルを、皮膚に保持させる目的で、粘着テープ、ハイドロゲルテープ、サポーター、包帯、マスク、アイマスクなどで固定してもよい。 The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may be used on a support. By forming a water-soluble hyaluronic acid gel on a support, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet can be suitably obtained. The support is not particularly limited and includes, for example, non-woven fabric, woven fabric, woven fabric, paper, polymer film (polyethylene terephthalate, polyolefin such as polyethylene, film such as vinyl chloride and polyurethane), etc., more preferably From the viewpoint of the adhesive strength between the water-soluble hyaluronic acid gel and the support, a laminate film or nonwoven fabric made of nonwoven fabric / polymer film may be mentioned. In addition, the water-soluble hyaluronic acid gel on the support may be fixed with an adhesive tape, a hydrogel tape, a supporter, a bandage, a mask, an eye mask or the like for the purpose of holding the gel on the skin.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、そのまま製品として単独で使用することができる。また、当該ゲルと粘着テープや支持体などとを一体化したものを製品とすることもできるし、水溶性ヒアルロン酸ゲルを製品とし、粘着テープ、ハイドロゲルテープ、サポーター、包帯、マスク、アイマスクなどで当該ゲルを固定して使用するものとしてもよい。 The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be used alone as a product as it is. In addition, a product obtained by integrating the gel with an adhesive tape or a support can be used as a product, or a water-soluble hyaluronic acid gel is used as a product, and an adhesive tape, a hydrogel tape, a supporter, a bandage, a mask, an eye mask The gel may be fixed by using a gel or the like.
また、前述の通り、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸や水溶性の結晶性糖など、食用または医薬用として使用できる成分のみによって構成することができるため、水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む食品組成物、経口医薬組成物などとしても好適に使用することができる。 In addition, as described above, since the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be composed only of components that can be used for food or medicine, such as hyaluronic acid and water-soluble crystalline sugar, the water-soluble hyaluronic acid gel It can also be suitably used as a food composition containing it, an oral pharmaceutical composition and the like.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを食品組成物として使用する場合、食品組成物に配合される公知の成分をさらに配合することができる。このような成分としては、例えば、甘味料、香料、着色料、酸味料、抗酸化剤、乳化剤、防腐剤、安定剤などが挙げられる。また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを経口医薬組成物として使用する場合、経口医薬組成物に配合される公知の成分をさらに配合することができる。このような成分としては、例えば、薬効成分、香料、着色料、酸味料、抗酸化剤、乳化剤、防腐剤、安定剤などが挙げられる。食品組成物または経口医薬組成物において、これらの成分は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。 When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as a food composition, known components to be blended in the food composition can be further blended. Examples of such components include sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, acidulants, antioxidants, emulsifiers, preservatives, stabilizers and the like. When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as an oral pharmaceutical composition, known components to be incorporated into the oral pharmaceutical composition can be further blended. Examples of such components include medicinal ingredients, perfumes, colorants, acidulants, antioxidants, emulsifiers, preservatives, stabilizers and the like. In a food composition or an oral pharmaceutical composition, these components may be used alone or in combination of two or more.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを用いた食品組成物または経口医薬品組成物は、ヒアルロン酸を含有しているため、当該食品組成物または経口医薬品組成物を経口摂取することによって、例えば、皮膚の含水量を増加させ、皮膚の保湿効果を高め得る効果などが期待できる。さらに、当該食品組成物や経口医薬組成物が、前述のような公知の成分を含む場合には、これらの成分による効果を発揮することができる。また、糖としてシクロデキストリンを用いることにより、シクロデキストリンが有する疎水成分を内包させる作用による苦みのマスキング効果や徐放効果が期待できる。また、糖としてキシリトールを用いることにより、キシリトールが有する口腔内の細菌によるう蝕性を阻害する効果が期待できる。 Since the food composition or oral pharmaceutical composition using the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains hyaluronic acid, it can be obtained, for example, by orally ingesting the food composition or oral pharmaceutical composition. The effect of increasing the moisture content and enhancing the moisturizing effect of the skin can be expected. Furthermore, when the said food composition and oral pharmaceutical composition contain the above-mentioned well-known component, the effect by these components can be exhibited. In addition, by using cyclodextrin as a sugar, it is possible to expect a masking effect and a sustained release effect of bitterness by an action of incorporating a hydrophobic component that cyclodextrin has. Moreover, by using xylitol as a sugar, the effect which inhibits the caries by the bacteria in the mouth which xylitol has can be anticipated.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを食品組成物または経口医薬組成物とする場合、これらの形態としては特に限定されないが、例えば、口腔衛生改善フィルムのようなシート状、グミのような粒状、嚥下補助飲料／ゼリー飲料のような塊状などとすることができる。 When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as a food composition or an oral pharmaceutical composition, the form thereof is not particularly limited, for example, sheet-like like oral hygiene improving film, granular like gummy, swallowing It may be in the form of lumps such as supplementary drinks / jelly drinks.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法は、特に制限されないが、例えば、上記のヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える方法が挙げられる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、各成分の混合順序は、特に制限されない。また、各成分の混合方法も特に制限されず、例えば攪拌機などを用いて攪拌すればよい。 The method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited. For example, the above-mentioned hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water and an acid different from hyaluronic acid are mixed to form an aqueous solution for gel formation. There may be mentioned a method comprising the step of preparing. In the method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, the mixing order of the respective components is not particularly limited. Further, the method of mixing the respective components is not particularly limited, and for example, stirring may be performed using a stirrer or the like.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法においては、前述のｐＨの測定方法において調製される水溶液のｐＨが、前述の値となるように、各成分の配合量を設定することが好ましい。このようなｐＨに設定することにより、水溶性ヒアルロン酸ゲル中において、水溶性の結晶性糖を溶解状態で存在させつつ、水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を付与することが可能となる。 In the method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, it is preferable to set the blending amounts of the respective components so that the pH of the aqueous solution prepared in the above-described pH measuring method becomes the above-mentioned value. By setting the pH to such a value, in the water-soluble hyaluronic acid gel, while the water-soluble crystalline sugar is present in a dissolved state, the water-soluble hyaluronic acid gel has appropriate elasticity, high mechanical strength, and shape retention It becomes possible to give the sex.
ゲル形成用水溶液中の水の量は、水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる水の量が水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量以上となれば、特に制限されず、通常、ヒアルロン酸１質量部に対して、例えば２０〜１０００質量部程度、好ましくは４０〜４００質量部程度が挙げられる。ゲル形成用水溶液中の水の量が少なすぎると、ゲル形成用水溶液の粘度が高くなりすぎて、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を水中に均一に混合することが困難になる場合がある。また、水の量が多すぎると、ゲル形成用水溶液をゲル化するために、後の工程で多量の水を取り除く必要が生じる。 The amount of water in the aqueous solution for gel formation is not particularly limited as long as the amount of water contained in the water-soluble hyaluronic acid gel is equal to or more than the amount necessary for the preparation of a saturated aqueous solution of water-soluble crystalline sugar. For example, about 20 to 1000 parts by mass, preferably about 40 to 400 parts by mass, can be mentioned with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid. If the amount of water in the aqueous solution for gel formation is too small, the viscosity of the aqueous solution for gel formation becomes too high, and hyaluronic acid, crystalline sugar of water soluble, water, and acid different from hyaluronic acid uniformly in water It may be difficult to mix. In addition, when the amount of water is too large, it is necessary to remove a large amount of water in a later step in order to gelate the aqueous solution for gel formation.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、上記のゲル形成用水溶液をゲル化することや、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性を高めることなどを目的として、ゲル形成用水溶液に含まれる水のうち少なくとも一部を蒸発させる工程をさらに備えていてもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性は、用途に応じて適宜設定される。このため、例えば本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを非常に柔らかくして用いる場合には、ゲル形成用水溶液の各成分の割合、前述のｐＨ測定方法における水溶液のｐＨなどを適宜調整することにより、ゲル形成用水溶液から水を蒸発させずに、そのまま本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることもできる。また、ゲル形成用水溶液からも一部の水を蒸発させることにより、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性を高めることもできる。 In the method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, the water contained in the aqueous solution for gel formation is for the purpose of gelling the above aqueous solution for gel formation, enhancing the elasticity of the water-soluble hyaluronic acid gel, etc. The method may further include the step of evaporating at least a part of the inside. The elasticity of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is appropriately set according to the application. Therefore, for example, when using the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention very softly, by appropriately adjusting the ratio of each component of the aqueous solution for gel formation, the pH of the aqueous solution in the above-mentioned pH measurement method, etc. The water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can also be used as it is without evaporating water from the aqueous solution for gel formation. The elasticity, mechanical strength and shape maintenance of the water-soluble hyaluronic acid gel can also be enhanced by evaporating part of the water from the aqueous solution for gel formation.
ゲル形成用水溶液から水を蒸発させる方法としては、特に制限されず、例えば、ゲル形成用水溶液を恒温槽などの乾燥機で加熱乾燥する方法、ゲル形成用水溶液に温風を当てて加熱乾燥する方法、ゲル形成用水溶液をホットプレート上で加熱乾燥する方法などが挙げられる。例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをシート状とする場合、ポリエチレンテレフタレートフィルムなどの基板上に均一の厚みとなるように拡げたゲル形成用水溶液を加熱して乾燥させる（キャスト法）ことにより、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを容易に製造することができる。 The method for evaporating water from the aqueous solution for gel formation is not particularly limited. For example, a method for heating and drying the aqueous solution for gel formation with a dryer such as a thermostatic bath, and heating and drying by applying warm air to the aqueous solution for gel formation The method, the method of heat-drying the aqueous solution for gel formation on a hot plate, etc. are mentioned. For example, when the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is formed into a sheet, the aqueous solution for gel formation spread so as to have a uniform thickness on a substrate such as a polyethylene terephthalate film is heated and dried (casting method) Water-soluble hyaluronic acid gel sheet can be easily produced.
例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを厚み０．０１〜１０ｍｍ程度のシート状とする場合、ゲル形成用水溶液から少なくとも一部の水を蒸発させる際の温度としては、特に制限されないが、大気圧中において、２０〜１１０℃程度が挙げられる。また、当該蒸発させる際の時間としては、特に制限されないが、このような温度範囲であれば、０．０５〜４８時間程度が挙げられる。 For example, when the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is formed into a sheet having a thickness of about 0.01 to 10 mm, the temperature at which at least a part of water is evaporated from the aqueous solution for gel formation is not particularly limited. About 20-110 degreeC is mentioned under pressure. Moreover, it does not restrict | limit especially as time at the time of the said evaporation, If it is such a temperature range, about 0.05 to 48 hours will be mentioned.
また、ゲルが所定の厚みとなるようにトレーやバット等の容器にゲル形成用水溶液を入れ、恒温槽のような乾燥機中で乾燥させる（バッチ法）ことによっても、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを容易に製造することができる。すなわち、ゲル形成用水溶液を容器に入れて水を蒸発させることにより、例えば、容器内に形成された水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを、容器ごとそのまま最終製品とすることもでき、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを切断するなどの加工工程を省略することができる。 In addition, the aqueous solution for gel formation is placed in a container such as a tray or vat so that the gel has a predetermined thickness, and dried in a drier such as a thermostatic bath (batch method) to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet. It can be easily manufactured. That is, by placing the aqueous solution for gel formation in a container and evaporating the water, for example, the water-soluble hyaluronic acid gel sheet formed in the container can be used as a final product together with the container. Processing steps such as cutting can be omitted.
また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、含水量の少ない水溶性ヒアルロン酸ゲルを調製した後に、水を添加してもよい。例えば、ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程を行うことができる。特に、ゲル形成用水溶液に含まれる水の大部分を一旦蒸発させて含水量の少ない水溶性ヒアルロン酸ゲルを形成した後、水を添加する工程を行うことにより、水分量が好適に制御された水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造することができる。水を添加する工程において、上記各種成分を容易に添加することもできる。熱に不安定な成分や揮発性成分をゲルに含ませる場合には、乾燥工程の後に水と共に添加することにより、ゲル中の成分量を好適に制御することができる。 In addition, in the method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, water may be added after preparing a water-soluble hyaluronic acid gel having a small water content. For example, after the water contained in the aqueous solution for gel formation is evaporated, a step of adding water can be performed. In particular, the water content was suitably controlled by carrying out the step of adding water after the water contained in the aqueous solution for gel formation was once evaporated to form a water-soluble hyaluronic acid gel having a low water content. Water soluble hyaluronic acid gels can be produced. In the step of adding water, the above various components can be easily added. When heat labile components and volatile components are included in the gel, the amount of components in the gel can be suitably controlled by adding it with water after the drying step.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、ゲル形成用水溶液中の水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸の含有量は、水溶性ヒアルロン酸ゲルとしたときに上記の含有量となるように設定すればよい。 In the method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to the present invention, the content of the water-soluble crystalline sugar, water, and acid different from hyaluronic acid in the aqueous solution for gel formation is the above when the water-soluble hyaluronic acid gel is used. It should just set so that it may become content of.
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの他の製造方法としては、例えば、上記のヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合したヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、当該ヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程とを備える方法も挙げられる。ヒアルロン酸とは異なる酸の添加方法としては、特に制限されないが、例えば、当該酸を含む溶液をヒアルロン酸水溶液の上から噴霧、塗布等する方法を採用することができる。これらの添加方法によれば、シート状に拡げられた前記ヒアルロン酸水溶液に対して均一に酸を添加することができため、シート状の水溶性ヒアルロン酸ゲルを得る場合に好適である。この製造方法を採用する場合においても、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸の量は、上記と同様とすることができる。熱に不安定な酸や揮散性の酸を用いる場合などにおいては、ゲルの製造工程に乾燥工程を含まないことから、ゲル中の酸量を好適に制御することができる。また、上記各種成分をゲルに含ませる場合にも、当該酸を添加する工程において熱に不安定な成分や揮発成分を添加することにより、ゲル中の成分量を好適に制御することができる。また、エマルジョン、ナノエマルジョンのように適量の水の存在が必要な場合にも、ゲル中に水分を好適に制御することができる。さらに、当該酸を添加する工程において、水を添加してもよい。ゲルの製造工程に乾燥工程を含まないことから、酸量と水分量が好適に制御された水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造することができる。 As another method of producing the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, for example, a step of preparing a hyaluronic acid aqueous solution in which the above-mentioned hyaluronic acid, a water-soluble crystalline sugar and water are mixed, And adding an acid different from hyaluronic acid. The method for adding an acid different from hyaluronic acid is not particularly limited, but, for example, a method of spraying, applying or the like a solution containing the acid from above the aqueous hyaluronic acid solution can be adopted. According to these addition methods, the acid can be uniformly added to the aqueous solution of hyaluronic acid spread in the form of a sheet, which is suitable for obtaining a sheet-like water-soluble hyaluronic acid gel. Even when this production method is adopted, the amounts of hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and acids different from hyaluronic acid can be the same as described above. When a heat labile acid or volatile acid is used, the amount of acid in the gel can be suitably controlled because the step of producing the gel does not include the drying step. Further, even when the above-mentioned various components are contained in the gel, the amount of components in the gel can be suitably controlled by adding a thermally unstable component or a volatile component in the step of adding the acid. In addition, when an appropriate amount of water is required, such as an emulsion or nanoemulsion, the water content in the gel can be suitably controlled. Furthermore, water may be added in the step of adding the acid. Since the step of producing the gel does not include the drying step, it is possible to produce a water-soluble hyaluronic acid gel in which the amount of acid and the amount of water are suitably controlled.
さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの他の製造方法としては、ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、乾燥させたヒアルロン酸水溶液に、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程とを備える方法が挙げられる。熱に不安定な酸や揮散性の酸を用いる場合などにおいては、乾燥工程の後に当該酸を添加することにより、ゲル中の酸量を好適に制御することができる。また、上記各種成分をゲルに含ませる場合にも、乾燥工程の後、当該酸を添加する工程において熱に不安定な成分や揮発成分を添加することにより、ゲル中の成分量を好適に制御することができる。さらに、当該酸を添加する工程において、水を添加してもよい。ヒアルロン酸水溶液に含まれる水の大部分を一旦蒸発させた後、当該酸と共に水を添加する工程を行うことにより、酸量と水分量が好適に制御された水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造することができる。 Furthermore, as another method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, a step of preparing hyaluronic acid aqueous solution by mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar and water, and drying the hyaluronic acid aqueous solution The method includes a step and a step of adding an acid different from hyaluronic acid to the dried aqueous solution of hyaluronic acid. When a heat labile acid or volatile acid is used, the acid amount in the gel can be suitably controlled by adding the acid after the drying step. In addition, even when the above-mentioned various components are included in the gel, the amount of components in the gel is suitably controlled by adding a thermally unstable component or a volatile component in the step of adding the acid after the drying step. can do. Furthermore, water may be added in the step of adding the acid. A process for producing a water-soluble hyaluronic acid gel in which the amount of acid and the amount of water are suitably controlled by performing the step of adding water together with the acid after evaporating most of the water contained in the aqueous solution of hyaluronic acid. Can.
さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの他の製造方法としては、水溶性の結晶性糖、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び水を混合して水溶液を調製する工程と、前記水溶液にヒアルロン酸を添加して溶解させる工程とを備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法が挙げられる。 Furthermore, as another method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, a step of preparing an aqueous solution by mixing a water-soluble crystalline sugar, an acid different from hyaluronic acid, and water, hyaluronic acid in the aqueous solution And dissolving it, and the method of producing a water-soluble hyaluronic acid gel may be mentioned.
さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、例えば、化粧料、食品、医薬部外品、医薬品、医療用具に配合される上記の公知の成分をさらに配合する場合、水溶性ヒアルロン酸ゲルを調製した後に、これらの成分を添加してもよい。 Furthermore, in the method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to the present invention, the water-soluble hyaluronic acid, for example, when the above known components to be blended in cosmetics, foods, quasi-drugs, medicines, medical devices are further blended These components may be added after preparing the gel.
また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを塊状として製造する場合には、例えば、上記のヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合したヒアルロン酸水溶液を、ヒアルロン酸とは異なる酸を含む溶液中に浸漬することによって、塊状の水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造してもよい。 When the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is produced in bulk, for example, an aqueous solution of hyaluronic acid mixed with the above-mentioned hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar and water is used as an acid different from hyaluronic acid. A bulk water-soluble hyaluronic acid gel may be produced by immersion in a solution containing the same.
これら水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、ヒアルロン酸水溶液中のヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水の含有量と、添加するヒアルロン酸とは異なる酸の含有量とは、水溶性ヒアルロン酸ゲルとしたときに上記の含有量となるように設定すればよい。 In these methods for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, the content of hyaluronic acid in a hyaluronic acid aqueous solution, the content of a water-soluble crystalline sugar, and water, and the content of an acid different from hyaluronic acid to be added It may be set to have the above content when it is an acid gel.
以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例に限定されない。なお、以下の実施例及び比較例で用いた試薬は、以下の通りである。また、各表中の組成の単位は、質量部である。 Hereinafter, the present invention will be described in detail by showing Examples and Comparative Examples. However, the present invention is not limited to the examples. The reagents used in the following Examples and Comparative Examples are as follows. Moreover, the unit of the composition in each table | surface is a mass part.
＜試薬＞
ヒアルロン酸（１２０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ−ＬＱ」（製品表記：分子量８５〜１６０万；平均分子量１２０万）ヒアルロン酸（２３０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ ＨＡ−ＬＱＳＨ」（製品表示：分子量１６０万〜２９０万、平均分子量２３０万）
ヒアルロン酸（１０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸 ＦＣＨ−ＳＵ」（製品表示：平均分子量５万〜１１万）
グルコース：和光純薬工業株式会社製のＤ（＋）−グルコース（特級）
フルクトース：和光純薬工業株式会社製のＤ（−）−フルクトース（特級）
キシリトール：和光純薬工業株式会社製のキシリトール（特級）
ソルビトール：和光純薬工業株式会社製のＤ（＋）−ソルビトール（一級）
トレハロース：和光純薬工業株式会社製のトレハロース二水和物（特級）
マルトース：和光純薬工業株式会社製のＤ（＋）−マルトース一水和物（特級）
ラクトース：和光純薬工業株式会社製のラクトース一水和物（特級）
スクロース：和光純薬工業株式会社製のスクロース（特級）
γ−シクロデキストリン：和光純薬工業株式会社製のγ−シクロデキストリン（特級）
リン酸：和光純薬工業株式会社製のリン酸（特級）
硫酸：和光純薬工業株式会社製の硫酸（特級）
ビタミンＣ：和光純薬工業株式会社製のＬ（＋）−アスコルビン酸（特級）
クエン酸：和光純薬工業株式会社製のクエン酸一水和物（特級）
乳酸：和光純薬工業株式会社製のＤＬ−乳酸（特級）
酒石酸：和光純薬工業株式会社製のＤ（−）-酒石酸（一級）
グルコノラクトン：和光純薬株式会社製のグルコノ-δ-ラクトン（薬添規）
ラクトピオン酸：和光純薬株式会社製のラクトピオン酸（一級）
アスパラギン酸：和光純薬株式会社製のＤＬ−アスパラギン酸（特級）<Reagent>
Hyaluronic acid (1.2 million): sodium hyaluronate, trade name “Hyaluran HA-LQ” (product description: molecular weight 85 to 1.6 million; average molecular weight 1.2 million) Hyaluronic acid (2.3 million): sodium hyaluronate, Product name “HYALOURONSAN HA-LQSH” manufactured by QP Corporation (product display: molecular weight 1.6 million to 2.9 million, average molecular weight 2.3 million)
Hyaluronic acid (100,000): sodium hyaluronate, trade name "Hyaluronic acid FCH-SU" manufactured by Kikkoman Biochemifa Co., Ltd. (product display: average molecular weight 50,000 to 110,000)
Glucose: D (+)-glucose (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Fructose: D (-)-fructose (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Xylitol: Xylitol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Sorbitol: D (+)-sorbitol (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Trehalose: Trehalose dihydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Maltose: D (+)-maltose monohydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Lactose: Lactose monohydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Sucrose: Sucrose (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
γ-Cyclodextrin: γ-Cyclodextrin (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Phosphoric acid: Phosphoric acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Sulfuric acid: sulfuric acid manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (special grade)
Vitamin C: L (+)-Ascorbic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Citric acid: Citric acid monohydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Lactic acid: DL-lactic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Tartaric acid: D (-)-tartaric acid (primary grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Gluconolactone: Glucono-δ-lactone manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Lactopyonic acid: Lactopyonic acid (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
Aspartic acid: DL-Aspartic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
［実施例１〜８及び比較例１］
表２に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、リン酸、及び蒸留水（ｐＨ測定用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸１ｇを含む２００ｍLのｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液のｐＨを、株式会社堀場製作所製のＴｗｉｎｐＨ（Ｂ−２１２）を用いて測定した。結果を表２に示す。なお、１気圧下、２０℃または２５℃における各種糖の水１００ｇに対する飽和溶解度は、表１に示す通りである。２５℃における各種糖の水１００ｇに対する飽和溶解度は、２０℃における飽和溶解度よりも大きい。すなわち、糖の量を固定した場合、２５℃下における糖の飽和水溶液の調製に必要な水分量は、２０℃下における糖の飽和水溶液の調製に必要な水分量より少ない。[Examples 1 to 8 and Comparative Example 1]
Hyaluronic acid (sodium hyaluronate), phosphoric acid, and distilled water (for pH measurement) are mixed using a propeller-type rotating stirrer so that the compounding ratio (parts by mass) described in Table 2 is obtained, and hyaluronic acid is used. An aqueous solution of 200 ml of pH measuring hyaluronic acid containing 1 g of acid was obtained. The pH of the obtained hyaluronic acid aqueous solution was measured using Twin pH (B-212) manufactured by Horiba, Ltd. The results are shown in Table 2. The saturated solubility in 100 g of water of various sugars at 20 ° C. or 25 ° C. under 1 atmosphere pressure is as shown in Table 1. The saturated solubility in 100 g of water of various sugars at 25 ° C. is greater than the saturated solubility at 20 ° C. That is, when the amount of sugar is fixed, the amount of water necessary for preparation of a saturated aqueous solution of sugar at 25 ° C. is smaller than the amount of water required for preparation of a saturated aqueous solution of sugar at 20 ° C.
別途、表２に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、糖（グルコース）、及び蒸留水（ヒアルロン酸水溶液調製用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、この水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、７０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、表２に記載のゲル中の水分量（ここでは、２５℃下においてグルコースの飽和水溶液の調製に必要な水分量の５０質量％）となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で１２時間保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例１においては、リン酸を混合しなかったこと以外は、実施例１〜８と同様にしてシートを得た。ただし、比較例１では、蒸留水を添加してもゲルは得られず、シート状物を指で引っ張ると糸ひきする高粘度溶液が得られた。 Separately, the propeller type rotation type stirring device was prepared using hyaluronic acid (sodium hyaluronate), sugar (glucose), and distilled water (for preparing hyaluronic acid aqueous solution) so as to obtain the mixing ratio (parts by mass) described in Table 2. It mixed using it and prepared hyaluronic acid aqueous solution. Next, this aqueous solution is put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have a uniform thickness, stored at 70 ° C. for 24 hours, and most of distilled water is evaporated to obtain a high viscosity hyaluronic acid solution The The weight of this high viscosity hyaluronic acid solution is measured to calculate the amount of water contained, and the amount of water in the gel described in Table 2 (here, the amount of water required to prepare a saturated aqueous solution of glucose at 25 ° C. Distilled water and phosphoric acid are mixed uniformly in an amount of 50% by mass, applied uniformly on the surface of this high viscosity hyaluronic acid solution, and stored at room temperature for 12 hours, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm I got In Comparative Example 1, a sheet was obtained in the same manner as in Examples 1 to 8 except that phosphoric acid was not mixed. However, in Comparative Example 1, even when distilled water was added, no gel was obtained, and when the sheet was pulled with a finger, a high viscosity solution was obtained.
次に、実施例１〜８で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルであり、グルコースの結晶は観察されなかった。 Next, the gel sheets obtained in Examples 1 to 8 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and no glucose crystals were observed.
＜ヒアルロン酸ゲルシートの性状評価＞
実施例１〜８で得られたヒアルロン酸ゲルシート、及び比較例１で得られたシート状の高粘度液の性状を以下の基準により評価した。結果を表２に示す。
１：無色透明で、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有するゲル
２：無色透明で、柔かく、やや高い形状維持性を有するゲル
３：無色透明で、かなり柔かく、やや低い形状維持性を有するゲル
４：無色透明で、高粘度液
５：糖の結晶が析出した、硬いシート<Evaluation of properties of hyaluronic acid gel sheet>
The properties of the hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 1 to 8 and the sheet-like high viscosity liquid obtained in Comparative Example 1 were evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 2.
1: Transparent, transparent, moderately elastic, high shape retention gel 2: Transparent, soft, slightly high shape retention gel 3: Transparent, fairly soft, somewhat low shape retention 4: colorless and transparent, high-viscosity liquid 5: hard sheet with sugar crystals precipitated
表２に示される結果から、ヒアルロン酸、糖（グルコース）、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び水を用いた実施例１〜８においては、グルコースの結晶が析出しない水溶性ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。また、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの調製過程において、上記のｐＨ測定方法に従ってヒアルロン酸、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び蒸留水を混合して得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨを１．９〜４．６の範囲に設定した場合には、弾性、形状維持性の観点から、化粧料、医薬組成物、または医療用具用組成物として皮膚などに特に好適に適用できることが明らかとなった。一方、ヒアルロン酸とは異なる酸を用いなかった比較例１の場合には、ゲルは得られず、シート状物を指で引っ張ると糸ひきする高粘度液が得られた。 From the results shown in Table 2, in Examples 1 to 8 using hyaluronic acid, sugar (glucose), an acid different from hyaluronic acid, and water, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet in which crystals of glucose are not precipitated is obtained. It became clear. In the process of preparing the water-soluble hyaluronic acid gel sheet, the pH of the aqueous solution of hyaluronic acid obtained by mixing hyaluronic acid, an acid different from hyaluronic acid, and distilled water according to the above-mentioned pH measuring method is 1.9 to 4.6. It became clear that it can apply especially suitably to skin etc. as a cosmetics, a pharmaceutical composition, or a composition for medical devices from an elastic and the viewpoint of shape maintenance property. On the other hand, in the case of Comparative Example 1 in which an acid different from hyaluronic acid was not used, no gel was obtained, and when the sheet was pulled with a finger, a highly viscous liquid was obtained.
［実施例９〜１８］
表３に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、リン酸、及び蒸留水（ｐＨ測定用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸１ｇを含む２００ｍLのｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液のｐＨを、株式会社堀場製作所製のＴｗｉｎｐＨ（Ｂ−２１２）を用いて測定した。結果を表３に示す。[Examples 9 to 18]
Hyaluronic acid (sodium hyaluronate), phosphoric acid, and distilled water (for pH measurement) are mixed using a propeller-type rotating stirrer so that the compounding ratio (parts by mass) described in Table 3 is obtained, and hyaluronic acid is used. An aqueous solution of 200 ml of pH measuring hyaluronic acid containing 1 g of acid was obtained. The pH of the obtained hyaluronic acid aqueous solution was measured using Twin pH (B-212) manufactured by Horiba, Ltd. The results are shown in Table 3.
別途、表３に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、糖（グルコース）、及び蒸留水（ヒアルロン酸水溶液調製用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、７０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表３に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で１２時間保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例９〜１８で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。 Separately, the propeller type rotation type stirring device was prepared using hyaluronic acid (sodium hyaluronate), sugar (glucose), and distilled water (for preparing hyaluronic acid aqueous solution) so as to obtain the mixing ratio (parts by mass) described in Table 3. It mixed using it and prepared hyaluronic acid aqueous solution. Next, this aqueous solution of hyaluronic acid is placed in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have a uniform thickness, stored at 70 ° C. for 24 hours, and most of distilled water is evaporated to obtain a high viscosity hyaluronic acid solution I got The weight of this high-viscosity hyaluronic acid solution is measured to calculate the amount of water contained, and distilled water and phosphoric acid are mixed uniformly to obtain the amount of water in the gel described in Table 3, respectively. The solution was uniformly applied to the surface of the viscosity hyaluronic acid solution, and stored at room temperature for 12 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm. Next, the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 9 to 18 was stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gel was observed. All were colorless and transparent gels, and no crystal of glucose was observed. The
＜水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状評価＞
実施例９〜１８で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を以下の基準により評価した。結果を表３に示す。
Ａ：無色透明のゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有し、十分な機械的強度を有する。ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｂ：無色透明のゲルで、適度な弾性を有するが、Ａと比較して形状維持性と機械的強度は劣るものの、ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｃ：無色透明のゲルで、適度な弾性を有するが、形状維持性は弱く、Ｂと比較して機械的強度は劣るものの、ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｄ：糖の結晶が析出した、硬いシート<Evaluation of properties of water-soluble hyaluronic acid gel sheet>
The properties of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 9 to 18 were evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 3.
A: A colorless and transparent gel, having high shape retention and moderate elasticity and sufficient mechanical strength. It does not break even if the gel is lifted by hand.
B: A colorless and transparent gel having appropriate elasticity but inferior in shape retention and mechanical strength compared to A, but does not break when the gel is lifted by hand.
C: A colorless and transparent gel having moderate elasticity but weak shape retention and inferior mechanical strength compared to B, but does not break when the gel is lifted by hand.
D: Hard sheet with precipitated sugar crystals
表３に示される結果から、ヒアルロン酸１質量部に対して、糖（グルコース）が５〜４００質量部の範囲で配合されている場合にも、糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上の水を含むことにより、結晶性の糖が溶解状態で含まれる水溶性ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。 From the results shown in Table 3, even when sugar (glucose) is blended in a range of 5 to 400 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid, 50 of the amount necessary for preparation of a saturated aqueous solution of sugar It became clear that the water-soluble hyaluronic acid gel sheet in which crystalline sugar is contained in solution state is obtained by containing water of mass% or more.
［実施例１９〜２５、参考例１、比較例２］
ゲル中の水分量が表４に示す割合(質量部)となるようにしたこと以外は、実施例９〜１８と同様にして、実施例１９〜２５及び参考例１の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例２においては、ゲル中の水分量を実質的に０質量部となるようにしたこと以外は、実施例１９〜２５と同様にしてシートを得た。次に、実施例９〜１８と同様にして、実施例１９〜２５及び参考例１で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例９〜１８と同様にして、実施例１９〜２５、参考例１、及び比較例２で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液を調製して、当該水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表４に示す。[Examples 19 to 25, Reference Example 1, Comparative Example 2]
The water-soluble hyaluronic acid gel sheets of Examples 19 to 25 and Reference Example 1 were prepared in the same manner as in Examples 9 to 18 except that the water content in the gel was set to the ratio (parts by mass) shown in Table 4. Obtained. In Comparative Example 2, a sheet was obtained in the same manner as in Examples 19 to 25 except that the water content in the gel was substantially reduced to 0 parts by mass. Next, the properties of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 19 to 25 and Reference Example 1 were evaluated in the same manner as in Examples 9 to 18. Moreover, it carried out similarly to Examples 9-18, prepared the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurements obtained by Examples 19-25, the reference example 1, and the comparative example 2, and measured pH of the said aqueous solution. The results are shown in Table 4.
次に、実施例１９〜２５及び参考例１で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。 Next, the water-soluble hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 19 to 25 and Reference Example 1 were stored under the condition of 20 ° C. for 48 hours, and the gel was observed. Was not observed.
表４に示される結果から、２５℃下におけるグルコースの飽和水溶液の調製に必要な水の量の５０質量％以上、ヒアルロン酸１質量部に対して４００質量部以下の範囲で、良好な機械的強度を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。なお、参考例１に示すように、糖としてグルコースを用いた場合には、２５℃下においてグルコースの飽和水溶液の調製に必要な水分量の２０質量％しか水を含まない場合にも、２０℃下において結晶性の糖が溶解状態で含まれる水溶性ヒアルロン酸ゲルシートが得られた。一方、ゲル中に水分が実質的に含まれない比較例２においては、２０℃の条件下で４８時間保管すると、グルコースの結晶が析出し、硬いシートとなった。 From the results shown in Table 4, good mechanical strength in the range of 50% by mass or more of the amount of water required for preparation of a saturated aqueous solution of glucose at 25 ° C. and 400 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid It can be seen that a water soluble hyaluronic acid gel having strength is obtained. As shown in Reference Example 1, when glucose is used as the sugar, even when only 20% by mass of the amount of water necessary for preparation of a saturated aqueous solution of glucose is contained at 25 ° C., 20 ° C. Under these conditions, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet was obtained, which contains crystalline sugar in a dissolved state. On the other hand, in Comparative Example 2 in which water was not substantially contained in the gel, when stored at 20 ° C. for 48 hours, glucose crystals were precipitated to form a hard sheet.
［実施例２６〜２８］
表５に記載の配合比（質量部）となるように、グルコース、蒸留水（ゲル中の水分量）、リン酸溶液の混合液を調製し、プラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に入れた。この水溶液中にヒアルロン酸を加えて、スパテュラで撹拌した後、４８時間、室温で保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例９〜１８と同様にして、実施例２６〜２８で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。この結果を表５に示す。次に、実施例２６〜２８で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。[Examples 26 to 28]
A mixed solution of glucose, distilled water (the amount of water in the gel) and a phosphoric acid solution was prepared so as to have the compounding ratio (parts by mass) described in Table 5, and placed in a plastic petri dish (diameter 9 cm). Hyaluronic acid was added to this aqueous solution, and after stirring with a spatula, it was stored at room temperature for 48 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm. Next, in the same manner as in Examples 9 to 18, the properties of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 26 to 28 were evaluated. The results are shown in Table 5. Next, the gel sheets obtained in Examples 26 to 28 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and no crystals of glucose were observed.
表５に示される結果から、予め設定したゲル中のグルコース、リン酸、及び蒸留水の量と同量の各成分を含む水溶液を調製し、この水溶液にヒアルロン酸を添加してゲルを作製した場合にも、実施例２１、実施例２３、及び実施例２５と同様に、グルコースの結晶が析出しない良好な水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。 From the results shown in Table 5, an aqueous solution containing the same amount of each component as the amount of glucose, phosphoric acid, and distilled water in the gel set in advance was prepared, and hyaluronic acid was added to this aqueous solution to produce a gel Also in the case, as in Example 21, Example 23, and Example 25, it can be seen that a good water-soluble hyaluronic acid gel in which crystals of glucose do not precipitate can be obtained.
［実施例２９〜３２］
ヒアルロン酸（分子量２３０万）の代わりに、ヒアルロン酸（分子量１０万と１２０万）を用い、表６に記載の配合比（質量部）となるようにしたこと以外は、実施例１〜８と同様にして水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１〜８と同様にして、実施例２９〜３２で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例１〜８と同様にして、実施例２９〜３２で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液を調製して、当該水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表６に示す。次に、実施例２９〜３２で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。[Examples 29 to 32]
Using hyaluronic acid (molecular weight 100,000 and 1.2 million) instead of hyaluronic acid (molecular weight 2,300,000), the compounding ratio (parts by mass) described in Table 6 is obtained, except for Examples 1-8 Similarly, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet was obtained. Next, the properties of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 29 to 32 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 8. Moreover, it carried out similarly to Examples 1-8, prepared the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurements obtained in Examples 29-32, and measured pH of the said aqueous solution. These results are shown in Table 6. Next, the gel sheets obtained in Examples 29 to 32 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and no glucose crystals were observed.
表６に示される結果から、平均分子量が１０万または１２０万のヒアルロン酸を用いた場合にも、水溶性ヒアルロン酸ゲルを好適に製造できることが分かる。 From the results shown in Table 6, it can be seen that a water-soluble hyaluronic acid gel can be suitably produced even when hyaluronic acid having an average molecular weight of 100,000 or 1.2 million is used.
［実施例３３〜４０］
リン酸の代わりに、各種酸（硫酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、グルコノラクトン、ラクトピオン酸、ビタミンＣ、アスパラギン酸）を表７に記載の配合比（質量部）となるように用いて混合したこと以外は、実施例１〜８と同様にして水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１〜８と同様にして、実施例３３〜４０で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例１〜８と同様にして、実施例３３〜４０で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表７に示す。次に、実施例３３〜４０で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、グルコースの結晶は観察されなかった。[Examples 33 to 40]
Instead of phosphoric acid, various acids (sulfuric acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, gluconolactone, lactopionic acid, vitamin C, aspartic acid) are used so as to obtain the compounding ratio (parts by mass) described in Table 7 and mixed. A water-soluble hyaluronic acid gel sheet was obtained in the same manner as in Examples 1 to 8 except for the above. Next, the properties of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 33 to 40 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 8. Moreover, it carried out similarly to Examples 1-8, and measured pH of the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurement obtained in Examples 33-40. These results are shown in Table 7. Next, the gel sheets obtained in Examples 33 to 40 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and no glucose crystals were observed.
表７に示される結果から、酸としてリン酸以外の種々の酸（硫酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、グルコノラクトン、ラクトピオン酸、ビタミンＣ、アスパラギン酸）を用いることにより、好適に水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。 From the results shown in Table 7, by using various acids other than phosphoric acid (sulfuric acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, gluconolactone, lactopionic acid, vitamin C, aspartic acid) as the acid, it is preferable to use water-soluble hyaluronic acid. It can be seen that an acid gel is obtained.
［実施例４１〜５７、参考例２〜６、比較例３，４］
グルコースの代わりに、各種糖（フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、ラクトース、スクロース、γ−シクロデキストリン）を用いて、表８に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、糖、及び蒸留水（ヒアルロン酸水溶液調製用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、６時間〜２４時間、７０℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表８に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で１２時間保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例３、比較例４においては、ゲル中の水分量を実質的に０質量部となるようにしたこと以外は、実施例４１〜５７と同様にしてシートを得た。次に、実施例１〜８と同様にして、実施例４１〜５７、参考例２〜６、及び比較例３，４で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例１〜８と同様にして、実施例４１〜５７、参考例２〜６、及び比較例３，４で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表８に示す。次に、実施例４１〜５７及び参考例２〜６で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、各種糖の結晶は観察されなかった。一方、ゲル中に水分が実質的に含まれない比較例３と比較例４においては、２０℃の条件下で４８時間保管すると、それぞれの糖の結晶が析出し、硬いシートとなった。[Examples 41 to 57, Reference Examples 2 to 6, Comparative Examples 3 and 4]
By using various sugars (fructose, xylitol, sorbitol, trehalose, maltose, lactose, sucrose, γ-cyclodextrin) instead of glucose, hyaluronic acid (parts by mass) as shown in Table 8 is obtained. Sodium hyaluronate), sugar, and distilled water (for preparing a hyaluronic acid aqueous solution) were mixed using a propeller-type rotating stirrer to prepare a hyaluronic acid aqueous solution. Next, this hyaluronic acid aqueous solution is put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have uniform thickness, stored at 70 ° C. for 6 hours to 24 hours, and distilled water is evaporated to obtain a high viscosity hyaluronic acid solution I got The weight of this high-viscosity hyaluronic acid solution is measured to calculate the amount of water contained, and distilled water and phosphoric acid are mixed uniformly to obtain the amount of water in the gel described in Table 8, respectively. The solution was uniformly applied to the surface of the viscosity hyaluronic acid solution, and stored at room temperature for 12 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm. In addition, in Comparative Example 3 and Comparative Example 4, a sheet was obtained in the same manner as in Examples 41 to 57 except that the water content in the gel was substantially reduced to 0 parts by mass. Next, in the same manner as in Examples 1 to 8, the properties of the hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 41 to 57, Reference Examples 2 to 6, and Comparative Examples 3 and 4 were evaluated. Moreover, it carried out similarly to Examples 1-8, and measured pH of the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurement obtained in Examples 41-57, the reference examples 2-6, and the comparative examples 3 and 4. The results are shown in Table 8. Next, the gel sheets obtained in Examples 41 to 57 and Reference Examples 2 to 6 were stored under the condition of 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and crystals of various sugars were It was not observed. On the other hand, in Comparative Example 3 and Comparative Example 4 in which water is substantially not contained in the gel, when stored for 48 hours under the condition of 20 ° C., crystals of respective sugars were precipitated to form a hard sheet.
表８に示される結果から、糖としてグルコース以外の種々の糖（フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、マルトース、ラクトース、スクロース、γ−シクロデキストリン）を用いることにより、好適に水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。また、参考例２〜５に示されるように、キシリトールとソルビトールにおいては、ヒアルロン酸とは異なる酸を含まない場合にも、ヒアルロン酸がゲル形成成分として機能して良好な水溶性ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。また、参考例３、５、及び６に示されるように、キシリトール、ソルビトール、またはグルコースとフルクトースとの組合せにおいては、糖の飽和水溶液の調製に必要な量の２０質量％の水を含むことにより、結晶性の糖が溶解状態で含まれる水溶性ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。 From the results shown in Table 8, by using various sugars other than glucose (fructose, xylitol, sorbitol, trehalose, maltose, lactose, sucrose, γ-cyclodextrin) as the sugar, a water-soluble hyaluronic acid gel is suitably obtained. It can be understood that In addition, as shown in Reference Examples 2 to 5, in xylitol and sorbitol, even when the acid different from hyaluronic acid is not contained, hyaluronic acid functions as a gel-forming component and a good water-soluble hyaluronic acid gel sheet is obtained. It became clear that it could be obtained. Also, as shown in Reference Examples 3, 5 and 6, in the combination of xylitol, sorbitol, or glucose with fructose, by containing 20% by mass of water in the amount necessary for preparation of a saturated aqueous solution of sugar. It became clear that a water-soluble hyaluronic acid gel sheet containing crystalline sugar in a dissolved state was obtained.
＜ヒアルロン酸ゲルの溶解性試験＞
ヒアルロン酸ゲルシートの厚みを約１００μｍとしたこと以外は、実施例１、実施例７、実施例１２、実施例３４、及び実施例３５と同様にして得られたヒアルロン酸ゲルシート（４ｃｍ×４ｃｍ）をｐＨ７．４のリン酸緩衝液１００ｍＬ中に入れ、３７℃で撹拌子を用いて１２０ｒｐｍで４時間撹拌した。その結果、いずれのヒアルロン酸ゲルシートも完全に溶解しており、ヒアルロン酸ゲルシートが水溶性であることが確認された。<Solubility test of hyaluronic acid gel>
A hyaluronic acid gel sheet (4 cm × 4 cm) obtained in the same manner as Example 1, Example 7, Example 12, Example 34, and Example 35 except that the thickness of the hyaluronic acid gel sheet was about 100 μm. The mixture was placed in 100 mL of pH 7.4 phosphate buffer and stirred at 37 ° C. using a stirrer at 120 rpm for 4 hours. As a result, all the hyaluronic acid gel sheets were completely dissolved, and it was confirmed that the hyaluronic acid gel sheets were water soluble.
＜水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの貼付試験による保湿効果評価＞
ボランティア４名の右前腕部に実施例４８の水溶性ヒアルロン酸ゲルシート（２ｃｍ×２ｃｍ）を１時間貼り付けた。その後、ゲルの上に精製水約１０ｍＬを少しずつ加えて約３分間マッサージしながら溶かしたのち、精製水で洗浄して、自然乾燥させた。この水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを処置した右前腕部と同一ボランティアの無処置の左前腕部の皮膚の保湿状況を観察した。<Evaluation of the moisturizing effect of water-soluble hyaluronic acid gel sheet by sticking test>
The water-soluble hyaluronic acid gel sheet (2 cm × 2 cm) of Example 48 was attached to the right forearm of 4 volunteers for 1 hour. Thereafter, about 10 mL of purified water was added little by little on the gel and dissolved while massaging for about 3 minutes, and then it was washed with purified water and naturally dried. The moisturizing condition of the skin of the right forearm treated with this water-soluble hyaluronic acid gel sheet and the untreated left forearm of the same volunteer was observed.
その結果、ボランティア４名全員において、実施例４８で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを処置することによって、無処理の場合に比して、明らかな肌のしっとり感が確認された。また、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートは適度な弾性を有し、形状維持性も優れているため、取り扱いも容易であり、皮膚刺激などの問題も生じなかった。 As a result, by treating the water-soluble hyaluronic acid gel sheet obtained in Example 48 in all four volunteers, a clear feeling of moistness of the skin was confirmed as compared with the case of no treatment. In addition, since the water-soluble hyaluronic acid gel sheet has appropriate elasticity and excellent shape-retaining property, it is easy to handle, and problems such as skin irritation did not occur.
＜水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの経口投与評価＞
［実施例５８〜５９］
表９に記載の配合比（質量部）となるように、キシリトール、ゲル中水分（蒸留水）、クエン酸の混合液を調製し、プラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に入れた。この水溶液中にヒアルロン酸を加えて、スパテュラで撹拌した後、４８時間、室温で保管して厚み約５ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例９〜１８と同様にして、実施例５８〜５９で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。この結果を表９に示す。次に、実施例５８〜５９で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールの結晶は観察されなかった。<Oral administration evaluation of water soluble hyaluronic acid gel sheet>
[Examples 58 to 59]
A mixed solution of xylitol, water in gel (distilled water) and citric acid was prepared so as to have the compounding ratio (parts by mass) described in Table 9 and placed in a plastic petri dish (diameter 9 cm). Hyaluronic acid was added to this aqueous solution, and after stirring with a spatula, it was stored at room temperature for 48 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 5 mm. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 58 to 59 were evaluated in the same manner as in Examples 9 to 18. The results are shown in Table 9. Next, the gel sheets obtained in Examples 58 to 59 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and no crystals of xylitol were observed.
得られた実施例５８の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを約２ｃｍ×２ｃｍにカットして、２名のボランティアに試食させた。その結果、ボランティア２名共に、グミのような弾力性のある食感を感じながら咀嚼すると共に、経時的に口腔内でゲルが溶解した。 The obtained water-soluble hyaluronic acid gel sheet of Example 58 was cut into about 2 cm × 2 cm and was sampled by two volunteers. As a result, the two volunteers both chewed while feeling an elastic texture like gummi, and the gel dissolved in the oral cavity over time.
得られた実施例５９の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを約２ｃｍ×２ｃｍにカットして、２名のボランティアに試食させた。その結果、ボランティア２名共に、経口栄養補助ゼリーのような柔らかい適度な弾力性のある食感を感じ、そのまま喉ごしよく嚥下することができた。 The obtained water-soluble hyaluronic acid gel sheet of Example 59 was cut into about 2 cm × 2 cm and was sampled by two volunteers. As a result, it was possible for two volunteers to feel the soft and flexible texture like the oral nutrition supplement jelly and to swallow well as it was.
［実施例６０〜６５］
実施例１〜８のグルコースの代わりに、キシリトールを用いて、表１０に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、キシリトール、及び蒸留水（ヒアルロン酸水溶液調製用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、６時間〜２４時間、７０℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表１０に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で１２時間保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１〜８と同様にして、実施例６０〜６５で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例１〜８と同様にして、実施例６０〜６５で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表１０に示す。次に、実施例６０〜６５で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールの結晶は観察されなかった。[Examples 60 to 65]
Hyaluronic acid (sodium hyaluronate), xylitol, and distilled water (hyaluronic acid aqueous solution prepared so that the compounding ratio (parts by mass) described in Table 10 can be obtained using xylitol instead of the glucose of Examples 1 to 8 The mixture was mixed using a propeller-type rotary stirrer to prepare a hyaluronic acid aqueous solution. Next, this hyaluronic acid aqueous solution is put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have uniform thickness, stored at 70 ° C. for 6 hours to 24 hours, and distilled water is evaporated to obtain a high viscosity hyaluronic acid solution I got The weight of this high-viscosity hyaluronic acid solution is measured to calculate the amount of water contained, and distilled water and phosphoric acid are mixed uniformly to obtain the amount of water in the gel described in Table 10, respectively. The solution was uniformly applied to the surface of the viscosity hyaluronic acid solution, and stored at room temperature for 12 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 60 to 65 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 8. Moreover, it carried out similarly to Examples 1-8, and measured pH of the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurements obtained in Examples 60-65. These results are shown in Table 10. Next, the gel sheet obtained in Examples 60 to 65 was stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gel was observed. All were colorless and transparent gels, and no crystals of xylitol were observed.
［実施例６６〜７０］
実施例９〜１８のグルコースの代わりに、キシリトールを用いて、表１１に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、キシリトール、及び蒸留水（ヒアルロン酸水溶液調製用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、６時間〜２４時間、７０℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表１１に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で１２時間保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例９〜１８と同様にして、実施例６６〜７０で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例９〜１８と同様にして、実施例６６〜７０で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表１１に示す。次に、実施例６６〜７０で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールの結晶は観察されなかった。[Examples 66 to 70]
Hyaluronic acid (sodium hyaluronate), xylitol, and distilled water (hyaluronic acid aqueous solution prepared so that the compounding ratio (parts by mass) described in Table 11 can be obtained using xylitol instead of the glucose of Examples 9 to 18. The mixture was mixed using a propeller-type rotary stirrer to prepare a hyaluronic acid aqueous solution. Next, this hyaluronic acid aqueous solution is put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have uniform thickness, stored at 70 ° C. for 6 hours to 24 hours, and distilled water is evaporated to obtain a high viscosity hyaluronic acid solution I got The weight of this high-viscosity hyaluronic acid solution is measured to calculate the amount of water contained, and distilled water and phosphoric acid are mixed uniformly to obtain the amount of water in the gel described in Table 11, respectively. The solution was uniformly applied to the surface of the viscosity hyaluronic acid solution, and stored at room temperature for 12 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 66 to 70 were evaluated in the same manner as in Examples 9 to 18. Moreover, it carried out similarly to Examples 9-18, and measured pH of the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurement obtained in Examples 66-70. The results are shown in Table 11. Next, the gel sheets obtained in Examples 66 to 70 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. All were colorless and transparent gels, and no crystals of xylitol were observed.
［実施例７１、７２、参考例７、８］
実施例４１〜５７と同様に、キシリトールまたはソルビトールを用いて、表１２に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、キシリトールまたはソルビトール、及び蒸留水（ヒアルロン酸水溶液調製用）を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、このヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、６時間〜２４時間、７０℃で保管し、蒸留水を蒸発させて高粘度ヒアルロン酸溶液を得た。この高粘度ヒアルロン酸溶液の重量を測定して含有する水分量を算出し、それぞれ、表１２に記載のゲル中の水分量となる量の蒸留水とリン酸を均一に混合して、この高粘度ヒアルロン酸溶液の表面に均一に塗布し、室温で１２時間保管して厚み約２ｍｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１〜８と同様にして、実施例７１、７２、参考例７、８で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、実施例１〜８と同様にして、実施例７１、７２、参考例７、８で得られたｐＨ測定用ヒアルロン酸水溶液のｐＨを測定した。これらの結果を表１２に示す。次に、実施例７１、７２、参考例７、８で得られたゲルシートを２０℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察したが、いずれも無色透明なゲルで、キシリトールまたはソルビトールの結晶は観察されなかった。[Examples 71 and 72, Reference Examples 7 and 8]
Hyaluronic acid (sodium hyaluronate), xylitol or sorbitol, and distilled water (hyaluronic acid) so that the compounding ratio (parts by mass) described in Table 12 can be obtained using xylitol or sorbitol in the same manner as in Examples 41 to 57. An aqueous solution of hyaluronic acid was prepared by mixing the aqueous solution (for preparation of aqueous solution) using a propeller-type rotary stirrer. Next, this hyaluronic acid aqueous solution is put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have uniform thickness, stored at 70 ° C. for 6 hours to 24 hours, and distilled water is evaporated to obtain a high viscosity hyaluronic acid solution I got The weight of this high-viscosity hyaluronic acid solution is measured to calculate the amount of water contained, and distilled water and phosphoric acid are mixed uniformly to obtain the amount of water in the gel described in Table 12, respectively. The solution was uniformly applied to the surface of the viscosity hyaluronic acid solution, and stored at room temperature for 12 hours to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel sheet having a thickness of about 2 mm. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheet obtained in Examples 71 and 72 and Reference Examples 7 and 8 were evaluated in the same manner as in Examples 1-8. Moreover, it carried out similarly to Examples 1-8, and measured pH of the hyaluronic acid aqueous solution for pH measurement obtained in Examples 71 and 72 and the reference examples 7 and 8. The results are shown in Table 12. Next, the gel sheets obtained in Examples 71 and 72 and Reference Examples 7 and 8 were stored at 20 ° C. for 48 hours, and the gels were observed. Both were colorless and transparent gels, and crystals of xylitol or sorbitol. Was not observed.
＜低温下での保管試験＞
実施例４３、実施例４４、実施例４５、実施例４６、実施例７１、実施例７２、参考例７、及び参考例８で得られたゲルシートを、それぞれ、５℃の条件下で４８時間保管し、ゲルを観察した。その結果、実施例４３、実施例４４、参考例７、及び参考例８の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、無色透明なゲルであり、ゲル中にキシリトールの固形物は観察されなかった。一方、実施例４５、実施例４６、実施例７１、及び実施例７２の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、全体にソルビトールの結晶が析出した、硬いシートであった。<Storage test under low temperature>
The gel sheets obtained in Example 43, Example 44, Example 45, Example 46, Example 71, Example 72, Reference Example 7, and Reference Example 8 are each stored for 48 hours at 5 ° C. And observed the gel. As a result, the water-soluble hyaluronic acid gels of Example 43, Example 44, Reference Example 7, and Reference Example 8 were colorless and transparent gels, and no solid of xylitol was observed in the gel. On the other hand, the water-soluble hyaluronic acid gels of Example 45, Example 46, Example 71, and Example 72 were hard sheets in which crystals of sorbitol were precipitated entirely.
Claims (16)
前記水溶性の結晶性糖は、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、マルトース、スクロース、ラフィノース、オリゴ糖、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、及びγ−シクロデキストリンからなる群より選択される少なくとも１種であり、
前記水の含有量が、２０℃における前記水溶性の結晶性糖の飽和水溶液の調製に必要な量の５０質量％以上である、水溶性ヒアルロン酸ゲル。 A water-soluble hyaluronic acid gel comprising hyaluronic acid, a water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid,
The water soluble crystalline sugar is selected from the group consisting of glucose, fructose, xylitol, sorbitol, trehalose, lactose, maltose, sucrose, raffinose, oligosaccharides, α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin At least one of
A water-soluble hyaluronic acid gel, wherein the water content is 50% by mass or more of the amount necessary for the preparation of the saturated aqueous solution of the water-soluble crystalline sugar at 20 ° C.
（ｐＨの測定方法）
ヒアルロン酸１ｇを含む分量の前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち、水を除く全てのイオン性成分を水に溶解して２００ｍＬとなるように水溶液を調製し、得られた水溶液のｐＨを測定する。 The water-soluble hyaluronic acid gel according to claim 1 or 2, wherein the pH of the aqueous solution measured by the following measurement method is in the range of 1.9 to 5.2.
(How to measure pH)
Among the components contained in the water-soluble hyaluronic acid gel in an amount containing 1 g of hyaluronic acid, all the ionic components except water are dissolved in water to prepare an aqueous solution of 200 mL, and the pH of the obtained aqueous solution Measure
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、水、及びヒアルロン酸とは異なる酸を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 It is a manufacturing method of the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of Claims 1-5, Comprising:
A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising the step of mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, water, and an acid different from hyaluronic acid to prepare an aqueous solution for gel formation.
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 It is a manufacturing method of the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of Claims 1-5, Comprising:
Preparing hyaluronic acid aqueous solution by mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, and water;
Adding an acid different from hyaluronic acid to the hyaluronic acid aqueous solution;
A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising:
ヒアルロン酸、水溶性の結晶性糖、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、
前記乾燥させたヒアルロン酸水溶液に対して、ヒアルロン酸とは異なる酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 It is a manufacturing method of the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of Claims 1-5, Comprising:
Preparing hyaluronic acid aqueous solution by mixing hyaluronic acid, water-soluble crystalline sugar, and water;
Drying the hyaluronic acid aqueous solution;
Adding an acid different from hyaluronic acid to the dried hyaluronic acid aqueous solution;
A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising:
水溶性の結晶性糖、ヒアルロン酸とは異なる酸、及び水を混合して水溶液を調製する工程と、
前記水溶液にヒアルロン酸を添加して溶解させる工程とを備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。 It is a manufacturing method of the water-soluble hyaluronic acid gel in any one of Claims 1-5, Comprising:
Preparing an aqueous solution by mixing a water-soluble crystalline sugar, an acid different from hyaluronic acid, and water;
And adding hyaluronic acid to the aqueous solution to dissolve it.
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