JP6501425B2 - Aβ removal system - Google Patents
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Description
本発明は、Ａβ除去システムに関する。 The present invention relates to an Aβ removal system.
アルツハイマー病（ＡＤ）は脳内の神経細胞が変性することにより認知症になっていくと考えられている疾患である。そして、アルツハイマー病は病因物質であるβ−アミロイド（以下、「Ａβ」と略称する場合がある。）が脳に凝集、沈着及び蓄積し、神経機能の障害や神経細胞が死滅することで発症すると考えられている。主なＡβとして、４０アミノ酸のＡβ1-40及びより凝集性と神経毒性の強い４２アミノ酸のＡβ1-42などが知られている。アルツハイマー病患者の脳には、これらＡβ1-40及びＡβ1-42などが老人斑などとして、また、凝集したリン酸化タウタンパク質が神経原線維変化として、沈着する。脳内のＡβ凝集体（可溶性のＡβオリゴマーやプロトフィブリル、さらには、老人斑として沈着したものなどを含む）は、神経細胞を障害し、認知症の発症に至ることが知られている。 Alzheimer's disease (AD) is a disease that is considered to become dementia due to degeneration of nerve cells in the brain. Then, Alzheimer's disease is caused by aggregation, deposition and accumulation in the brain of β-amyloid (hereinafter sometimes abbreviated as “Aβ”), which is a etiological agent, resulting in dysfunction of nerve function or death of nerve cells. It is considered. As main Aβs, Aβ 1-40 of 40 amino acids and Aβ 1-42 of 42 amino acids having higher aggregation and neurotoxicity are known. In the brains of Alzheimer's disease patients, these Aβ 1-40 and Aβ 1-42 are deposited as senile plaques and the like, and aggregated phosphorylated tau protein is deposited as neurofibrillary tangles. Aβ aggregates in the brain (including soluble Aβ oligomers and protofibrils, and those deposited as senile plaques, etc.) are known to damage neurons and lead to the onset of dementia.
さらに、最近の、脳Ａβイメージングの結果から、アルツハイマー病としての認知症発症の２０年以上程度以前から、脳にＡβが沈着し始めることがわかってきた。特に、軽度認知障害（ＭＣＩ）及びアルツハイマー病発症初期には、脳内へのＡβ沈着が７０〜８０％以上の患者に確認され、脳内へのＡβ沈着の増加とともに、脳脊髄液（以下、「髄液」と記載する。）中のＡβ、中でも、Ａβ1-42濃度が減少することが知られている。これは、脳実質、中でも、神経細胞内で産生されるＡβが、神経細胞内外に沈着するため、髄液中のＡβ濃度が減少することを意味している。 Furthermore, recent results of brain Aβ imaging have revealed that Aβ starts to be deposited in the brain about 20 years or more before onset of dementia as Alzheimer's disease. In particular, at the early stage of onset of mild cognitive impairment (MCI) and Alzheimer's disease, Aβ deposition in the brain is confirmed in 70-80% or more of patients, and cerebrospinal fluid (hereinafter referred to as It is known that the A.beta. Concentration in "Cerebrospinal fluid", among others, A.beta. 1-42 decreases. This means that Aβ produced in the brain parenchyma, above all in nerve cells, is deposited inside and outside the nerve cells, resulting in a decrease in Aβ concentration in the cerebrospinal fluid.
血液中Ａβを抗Ａβ抗体やＡβ吸着剤などで除去することで、脳内Ａβが血液中に引き抜かれるという「引き抜き」仮説に鑑みると、ＡＤ患者の血液中Ａβを効率的に除去することが、アルツハイマー病の治療又は予防に有効な手段になると考えられている。
特許文献１には、主として、表面アルキル基リガンドを有する担体からなるＡβ吸着材を用いたＡβ除去システムが開示されており、特許文献２には、中空糸表面へＡβが吸着除去されることを利用したβ−アミロイド除去システムが開示されている。
また、特許文献３には、血液の一部を中空糸内腔から中空糸外へ横断して濾過させて、β−アミロイドを中空糸で除去する、血液中β−アミロイド除去システムが開示されている。
In view of the “extraction” hypothesis that Aβ in the brain is drawn into the blood by removing Aβ in the blood with an anti-Aβ antibody, Aβ adsorbent, etc., it is possible to efficiently remove Aβ in the blood of AD patients It is considered to be an effective means for treating or preventing Alzheimer's disease.
Patent Document 1 discloses an Aβ removal system using an Aβ adsorbent mainly composed of a carrier having a surface alkyl group ligand, and Patent Document 2 discloses that Aβ is adsorbed and removed on the surface of a hollow fiber. A utilized β-amyloid removal system is disclosed.
Further, Patent Document 3 discloses a β-amyloid removal system in blood in which a part of blood is filtered from the hollow fiber lumen across the hollow fiber and filtered to remove β-amyloid with the hollow fiber. There is.
また、本発明者らは、血液透析に用いるダイアライザーや、透析合併症である手根管症候群の原因となるベータ２ ミクログロブリン（β２ｍｇ）を除去する吸着材が、Ａβを効率よく除去することを見出した（非特許文献１−３）。
さらに、本発明者らは、血液透析患者の血液中Ａβは、４時間の透析で大量に除去されるが、血液中へのＡβの「湧き出し」も起こることや（非特許文献４−６）、透析患者における脳内へのＡβ蓄積は非透析者よりも有意に少ないこと（非特許文献７）を見出してきた。
In addition, the present inventors efficiently remove Aβ by a dialyzer used for hemodialysis and an adsorbent that removes beta 2 microglobulin (β 2 mg) causing carpal tunnel syndrome, which is a complication of dialysis. It found out (nonpatent literature 1-3).
Furthermore, the present inventors are able to remove Aβ in the blood of hemodialysis patients in a large amount by dialysis for 4 hours, but it also causes “spilling out” of Aβ into the blood (Non-patent document 4-6). ), It has been found that Aβ accumulation in the brain in dialysis patients is significantly less than in non-dialysis patients (Non-patent Document 7).
一方、血小板凝集阻害剤かつ脳血流改善剤であるシロスタゾールをマウスに８か月間経口投与し続けると、脳内Ａβの血液中への排出が促進されることが報告されている（非特許文献８）。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネぺジルやリバスチグミンをラットに２６日間経口投与すると、脳に注入したＡβの排出が増加することや、脳から血液中へのＡβの移行を促進する物質であるＰ−糖蛋白（ｐ−グライコプロテイン）やＬＲＰ−１などの発現が亢進することも報告されている（非特許文献９）。 On the other hand, it has been reported that the oral administration of cilostazol, which is a platelet aggregation inhibitor and a cerebral blood flow improving agent, to mice for eight months promotes elimination of intracerebral Aβ into the blood (Non-patent literature) 8). In addition, oral administration of donepezil and rivastigmine, which are acetylcholine esterase inhibitors, to rats for 26 days increases the excretion of Aβ injected into the brain and is a substance that promotes the transfer of Aβ from the brain into blood. It has also been reported that expression of certain P-glycoprotein (p-glycoprotein), LRP-1, etc. is enhanced (Non-patent Document 9).
本発明が解決しようとする課題は、より効率的に脳内Ａβを減少させることのできるＡβ除去システムを提供することである。 The problem to be solved by the present invention is to provide an Aβ removal system capable of reducing Aβ in the brain more efficiently.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと脳Ａβ排出促進剤とを組み合わせたＡβ除去システムとすることにより、より効率的に脳内Ａβを減少させることができることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors are more efficient by adopting an Aβ removal system combining a column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood and a brain Aβ efflux promoter. Found that it is possible to reduce Aβ in the brain, and completed the present invention.
本発明は、以下のとおりである。
（１）
血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システム。
（２）
脳内Ａβの排泄を促進するための、（１）に記載のＡβ除去システム。
（３）
前記脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させた状態で、前記カラムを用いて血液を処理する、（１）又は（２）に記載のＡβ除去システム。
（４）
前記脳Ａβ排出促進剤が、脳血流改善剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤から成る群から選択される、（１）〜（３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（５）
前記カラムで処理する１時間以上前から、好ましくは４時間以上前から、前記脳Ａβ排出促進剤を投与する、（１）〜（４）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（６）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が１週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（７）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が８週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（８）
前記カラムでの処理前に、前記脳Ａβ排出促進剤の投与が２５週間以上行われる、（５）に記載のＡβ除去システム。
（９）
前記カラムで処理される血液が、末梢血液である、（１）〜（８）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１０）
前記脳Ａβ排出促進剤がシロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン、及びイフェンプロジルからなる群から選ばれる少なくとも一つの脳血流改善剤である、（１）〜（９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１１）
前記脳血流改善剤がシロスタゾールである、（１０）に記載のＡβ除去システム。
（１２）
前記脳Ａβ排出促進剤がドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンからなる群から選ばれる少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である、（１）〜（１１）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１３）
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネぺジル又はガランタミンである、（１２）に記載のＡβ除去システム。
（１４）
前記カラムがセルロース、シリカ、ポリビニルアルコール、及び活性炭からなる群より選択されるいずれかの材質の担体を含む、（１）〜（１３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１５）
前記担体がセルロースであって、担体の表面に炭素数８〜２２のアルキル鎖を有する、（１４）に記載のＡβ除去システム。
（１６）
前記カラムが中空糸膜又はその断片を含む、（１）〜（１３）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１７）
前記中空糸膜又はその断片が、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、及びポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）からなる群から選択される高分子を含有する、（１６）に記載のＡβ除去システム。
（１８）
散発性アルツハイマー病の治療又は予防に用いられる、（１）〜（１７）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（１９）
前記脳血流改善剤及び前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の存在下でＡβ除去をおこなう、（１）〜（１８）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２０）
血液を処理する工程が、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などにおいて知られる通常の方法により実施される、（３）〜（１９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２１）
血液を処理する工程が、１５分〜２時間の血液処理により行われる、（３）〜（１９）のいずれかに記載のＡβ除去システム。
（２２）
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、長期連続投与時の投与量の５倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、脳Ａβ除去システム。
（２３）
長期連続投与時の投与量の１０倍以上での投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、（２２）に記載の脳Ａβ除去システム。
（２４）
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をパルス投与する、（２２）又は（２３）に記載の脳Ａβ除去システム。
（２５）
（１）〜（２１）のいずれかに記載のＡβ除去システム又は（２２）〜（２４）のいずれかに記載の脳Ａβ除去システムを用いて、Ａβを除去する方法。
The present invention is as follows.
(1)
An Aβ removal system comprising a column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood and a brain Aβ efflux promoter.
(2)
An Aβ removal system according to (1), for promoting excretion of Aβ in the brain.
(3)
The Aβ removal system according to (1) or (2), wherein the column is used to process blood while the brain Aβ excretion promoter is present in the blood.
(4)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (3), wherein the brain Aβ excretion promoter is selected from the group consisting of a cerebral blood flow improving agent and an acetylcholinesterase inhibitor.
(5)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (4), wherein the brain Aβ excretion promoter is administered from 1 hour or more before treatment with the column, preferably from 4 hours or more.
(6)
The Aβ removal system according to (5), wherein the administration of the brain Aβ excretion promoter is performed for one week or more before the treatment in the column.
(7)
The Aβ removal system according to (5), wherein the administration of the brain Aβ excretion promoter is performed for 8 weeks or more before the treatment with the column.
(8)
The system for Aβ removal according to (5), wherein the administration of the brain Aβ excretion promoter is performed for 25 weeks or more before the treatment with the column.
(9)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (8), wherein the blood processed on the column is peripheral blood.
(10)
The system according to any one of (1) to (9), wherein the brain Aβ excretion promoter is at least one cerebral blood flow improving agent selected from the group consisting of cilostazol, persanthin, ibudilast, nicergoline, and ifenprodil. .
(11)
The Aβ removal system according to (10), wherein the cerebral blood flow improver is cilostazol.
(12)
The brain Aβ discharge accelerator Donepe Jill, galantamine, rivastigmine, neostigmine, pyrido stigmines, ambenonium, at least one of an acetylcholinesterase inhibitor selected from the group consisting of edrophonium and distigmine, (1) - (11 The Aβ removal system according to any one of the above.
(13)
The Aβ removal system according to (12), wherein the acetylcholinesterase inhibitor is donepezil or galantamine.
(14)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (13), wherein the column contains a carrier of any material selected from the group consisting of cellulose, silica, polyvinyl alcohol, and activated carbon.
(15)
The Aβ removal system according to (14), wherein the carrier is cellulose and the surface of the carrier has an alkyl chain having 8 to 22 carbon atoms.
(16)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (13), wherein the column comprises a hollow fiber membrane or a fragment thereof.
(17)
The hollow fiber membrane or a fragment thereof is selected from the group consisting of polysulfone (PSf), polymethyl methacrylate (PMMA), polyethersulfone polyarylate polymer alloy (PEPA), polyethersulfone (PES), and polyacrylonitrile (PAN) The Aβ removal system according to (16), which contains the selected polymer.
(18)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (17), which is used for the treatment or prevention of sporadic Alzheimer's disease.
(19)
The Aβ removal system according to any one of (1) to (18), which performs Aβ removal in the presence of the cerebral blood flow improving agent and the acetylcholinesterase inhibitor.
(20)
Conventional methods where the process of treating blood is known, for example, in methods similar to blood purification techniques (apheresis) such as hemodialysis (including so-called artificial dialysis), hemofiltration, leukopheresis, activated carbon toxin removal, and LDL removal. The Aβ removal system according to any one of (3) to (19), which is carried out by
(21)
The system for Aβ removal according to any of (3) to (19), wherein the step of treating blood is performed by blood treatment for 15 minutes to 2 hours.
(22)
Brain Aβ comprising a cerebral blood flow improving agent and / or an acetylcholinesterase inhibitor, wherein the cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholinesterase inhibitor is administered at a dosage of 5 times or more the dosage during long-term continuous administration Removal system.
(23)
The cerebral Aβ removal system according to (22), wherein the cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholinesterase inhibitor is administered at a dose of 10 times or more of the dose at the time of continuous continuous administration.
(24)
The cerebral Aβ removal system according to (22) or (23), wherein the cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholine esterase inhibitor is administered by pulse.
(25)
A method for removing Aβ using the Aβ removing system according to any of (1) to (21) or the brain Aβ removing system according to any of (22) to (24).
本発明によれば、より効率的に脳内Ａβを減少させることができるＡβ除去システムを提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide an Aβ removing system capable of reducing Aβ in the brain more efficiently.
以下、本発明を実施するための形態について以下詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. In addition, this invention is not limited to the following embodiment, It can variously deform and implement within the range of the summary.
本発明のＡβ除去システムは、血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤と、を含むＡβ除去システムである。
本発明において、Ａβ除去システムとして、血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラムが用いられていることにより、直接的に、血液からＡβが除去される。そして、本発明において、Ａβ除去システムとして、血液からＡβを除去するカラムと脳Ａβ排出促進剤とを組み合わせて用いることにより、脳実質から髄液へ、さらに髄液から血液へより効率的にＡβが移行していくと考えられる。
The Aβ removal system of the present invention is an Aβ removal system including a column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood and a brain Aβ efflux promoter.
In the present invention, by using a column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood as an Aβ removal system, Aβ is directly removed from blood. And, in the present invention, by using a column for removing Aβ from blood in combination with a brain Aβ excretion promoter as an Aβ removal system, it is possible to more efficiently perform Aβ from brain parenchyma to cerebrospinal fluid and from cerebrospinal fluid to blood more efficiently. Is expected to move.
脳Ａβイメージング、髄液中Ａβ濃度及び髄液中タウ濃度などを幅広く検討したＡＤＮＩ（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）の結果は、神経細胞が主たるＡβの産生組織であるところ、脳実質内のＡβが高濃度となり過ぎて、脳実質内に、老人斑として、主に、Ａβ1-42が凝集し他の成分とともに沈着しはじめるころと時期を同じくして、髄液中Ａβ1-42濃度が低下することを示している。つまり、ＡＤ病変進行の過程において、脳Ａβイメージングによる脳実質内Ａβ蓄積と、髄液中Ａβ1-42濃度の低下とがほぼ同一病期で発生するため、脳内Ａβ蓄積と髄液中Ａβ1-42濃度の低下という異なる指標によって、ＡＤ病変進行の過程を確認することができる。そのため、ＡＤ診断の主要素の一つとして、脳Ａβイメージングによる脳実質内Ａβ陽性及び／又は髄液中Ａβ1-42濃度の低下（定められた閾値以下になる）が採用されつつある。一方、脳実質内Ａβ濃度が高濃度となりＡβが沈着し始める以前に、髄液中Ａβ濃度の濃度が一時的に上昇してある期間高濃度となるかというと、そういう現象は観察されていない。つまり、髄液中Ａβは、血液中への排出などのルートで定常的に代謝排泄されていると考えられる。脳実質内Ａβ濃度が高くなっても、髄液中Ａβ濃度が上昇しない程度には、髄液から血液、さらには肝腎などの代謝臓器へのＡβ移行、代謝は、健常者であれば定常的に行われていると考えられている。もし、髄液から血液中へのＡβ排出が一定状態にある中で、髄液中Ａβ濃度が上昇するとすれば、それは脳実質から髄液へのＡβ移行が通常より促進されていることを意味する。 The results of ADNI (Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative), which extensively examined brain Aβ imaging, cerebrospinal fluid Aβ concentration, cerebrospinal fluid tau concentration, etc., show that although neurons are the main Aβ producing tissue, Aβ in brain parenchyma There too a high concentration, into the brain parenchyma, as senile plaques, mainly, a [beta] 1-42 is at the same time the rollers begin deposited with aggregated other components, cerebrospinal fluid in a [beta] 1-42 levels It shows that it falls. In other words, in the process of progression of AD lesions, accumulation in brain parenchyma Aβ by brain Aβ imaging and decrease in Aβ 1-42 concentration in cerebrospinal fluid occur at almost the same stage, so intracerebral Aβ accumulation and cerebrospinal fluid Aβ Different indicators of 1-42 concentration decline can confirm the process of AD lesion progression. Therefore, as one of the main elements of AD diagnosis, brain parenchymal Aβ positive by brain Aβ imaging and / or reduction of Aβ 1-42 concentration in cerebrospinal fluid (becomes lower than a defined threshold) is being adopted. On the other hand, before the concentration of Aβ in brain parenchyma becomes high and Aβ begins to deposit, such a phenomenon has not been observed whether the concentration of Aβ in cerebrospinal fluid is temporarily increased for a period of time . In other words, it is considered that Aβ in cerebrospinal fluid is constantly metabolized and excreted by a route such as excretion into blood. Even if the concentration of Aβ in brain parenchyma is increased, Aβ transfer from the cerebrospinal fluid to blood, and even to a metabolic organ such as liver and kidney to the extent that the concentration of Aβ in cerebrospinal fluid does not rise It is believed to be done. If the Aβ concentration in the cerebrospinal fluid increases while the Aβ excretion from the cerebrospinal fluid into the blood is in a constant state, it means that the Aβ transition from the brain parenchyma to the cerebrospinal fluid is promoted more than usual. Do.
本発明者らは、脳Ａβ排出促進剤を存在させない状態でラットの血液中Ａβ除去を行うと、カラム入口の血液中Ａβをほぼ８０％以上除去できるＡβ除去カラムを使用しているにもかかわらず、血液中Ａβ濃度は上昇し、髄液中Ａβ濃度は減少することを見出している（２０１６年 第６回日本認知症予防学会学術集会 プログラム・抄録集 １６１頁）。つまり、この場合は、Ａβの濃度勾配的に脳実質から髄液へのＡβの移行速度が上昇しても、Ａβ除去カラムにより血液中のＡβが除去されるので、同時的に、髄液中Ａβの除去も高効率で行われることとなり、髄液中Ａβ濃度が低下したと考えられる。
一方、本発明においては、血液からＡβを除去するカラムによる血液中のＡβの除去において、脳Ａβ排出促進剤を存在させることにより、血液中Ａβの除去が引き金となって、脳実質から髄液へのＡβ移行が、髄液から血液へのＡβ移行以上に夥しく促進されて、一時的に髄液中のＡβ濃度が増加すると考えられる。
The present inventors have used an Aβ removal column that can remove approximately 80% or more of Aβ in the blood at the inlet of the column when the Aβ removal in rat blood is performed in the absence of a brain Aβ excretion promoter. In addition, it has been found that the Aβ concentration in the blood increases and the Aβ concentration in the cerebrospinal fluid decreases (2016 The 6th Annual Meeting of the Japanese Association for the Prevention of Dementia Program, Abstracts, p. 161). That is, in this case, even if the transfer rate of Aβ from brain parenchyma to cerebrospinal fluid increases with a concentration gradient of Aβ, since Aβ in the blood is removed by the Aβ removal column, the cerebrospinal fluid is simultaneously removed. The removal of Aβ was also performed with high efficiency, and it is thought that the concentration of Aβ in the cerebrospinal fluid decreased.
On the other hand, in the present invention, in the removal of Aβ in the blood by the column for removing Aβ from the blood, the removal of Aβ in the blood is triggered by the presence of a brain Aβ excretion promoter, and cerebrospinal fluid from brain parenchyma It is thought that Aβ transition to Aβ is more strongly promoted than Aβ transition from cerebrospinal fluid to blood, temporarily increasing Aβ concentration in cerebrospinal fluid.
本発明においては、血液中Ａβの除去を行いつつも、脳から髄液へのＡβの移行を促進することにより、より効率的に脳内Ａβを減少させることができるＡβ除去システムが提供される。
具体的には、本発明においては、血液からＡβを除去するカラムを用いて、直接的に、血液からＡβが除去されているにも関わらず、髄液中のＡβ濃度を増加させて、すなわち、脳実質から髄液へのＡβの移行を促進させることができる。
本発明のＡβ除去システムは、脳内Ａβの排泄を促進するために用いられる。
In the present invention, there is provided an Aβ removal system capable of more efficiently reducing Aβ in the brain by promoting the transfer of Aβ from the brain to the cerebrospinal fluid while removing Aβ in blood. .
Specifically, in the present invention, a column for removing Aβ from blood is used to directly increase the concentration of Aβ in cerebrospinal fluid despite removal of Aβ from blood directly, ie, It can promote the transfer of Aβ from brain parenchyma to cerebrospinal fluid.
The Aβ removal system of the present invention is used to promote the excretion of Aβ in the brain.
本発明のＡβ除去システムは、より効率的に脳内Ａβを減少させることにより、アルツハイマー病の治療及び発症予防に用いることができる。
アルツハイマー病（ＡＤ）のうち、中でも、Ｓｐｏｒａｄｉｃ ＡＤ（散発性アルツハイマー病）は、Ａβの産生亢進よりも、脳内Ａβの排泄代謝が低下して、Ａβが脳に蓄積して神経細胞の障害、細胞死を起こすことで発症することが知られている。
したがって、特に限定されるものではないが、本発明のＡβ除去システムは、ＡＤ治療、中でも、Ｓｐｏｒａｄｉｃ ＡＤ治療や発症予防に用いることができる。また、Ａβの脳内産生が亢進している家族性アルツハイマー病においても、Ａβの排泄を促進することで、ＡＤの治療や発症予防に用いることができる。さらに、本発明のＡβ除去システムは、軽度認知障害（ＭＣＩ）の治療及び発症予防にも寄与すると考えられる。
The Aβ removal system of the present invention can be used for treatment and prevention of onset of Alzheimer's disease by reducing Aβ in the brain more efficiently.
Among Alzheimer's disease (AD), Sporadic AD (Sporadic Alzheimer's disease) is, among other things, excretory metabolism of Aβ in the brain lower than that of Aβ production, and Aβ is accumulated in the brain to damage neurons. It is known to develop by causing cell death.
Therefore, although not particularly limited, the Aβ removal system of the present invention can be used for AD treatment, among others, Sporadic AD treatment and onset prevention. In addition, even in familial Alzheimer's disease in which the in-brain production of Aβ is enhanced, it can be used for the treatment or prevention of onset of AD by promoting the elimination of Aβ. Furthermore, the Aβ removal system of the present invention is considered to contribute to the treatment and prevention of onset of mild cognitive impairment (MCI).
ＡＤ治療には、Ａβワクチンや、抗Ａβ抗体を用いた治療が知られている。しかしながら、Ａβワクチンを用いた場合には、死亡例が発生しており、また、抗Ａβ抗体は、高価かつＡＲＩＡ（脳の微小出血）を併発するため、本発明のＡβ除去システムは、副作用が少なく、より安価に脳内Ａβを除去することができるものである。 A treatment using an Aβ vaccine and an anti-Aβ antibody is known for AD treatment. However, when the Aβ vaccine is used, a fatal case occurs, and the anti-Aβ antibody is expensive and concomitant with ARIA (brain microbleeding), so the Aβ removal system of the present invention has side effects. It is possible to remove brain Aβ less and less expensively.
本発明においては、「血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラム」として、公知のカラムを用いることができる。
血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラム（以下、単に「カラム」と記載する場合がある。）としては、特に限定されるものではないが、国際公開第２０１０／０７３５８０号、特表２００５−５３７２５４号公報、特表２００８−５０６６６５号公報、特開２０１２−１６５９５号公報及び特開２０１５−７７３６９号公報に開示されるカラム並びに米国特許第７，９３５，２５２号に開示される抗Ａβ抗体を結合したカラムなどを用いることができる。
In the present invention, a known column can be used as a “column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood”.
The column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood (hereinafter, may be simply referred to as “column”) is not particularly limited, but WO 2010/073580, JP 2005 The columns disclosed in JP-537254, JP-A-2008-506665, JP-A-2012-16595 and JP-A-2015-77369 and the anti-Aβ antibody disclosed in US Pat. No. 7,935,252 And the like can be used.
本発明において、カラムに含まれる担体の材質は、特に限定されないが、例えば、セルロース、シリカ、ポリビニルアルコール及び活性炭などが挙げられる。
担体は、担体の表面にアルキル鎖を有していてもよく、中でも、アルキル鎖としては、炭素数１〜２２のアルキル鎖が好ましい。また、担体は、担体の表面にアルキル鎖を有していなくてもよい。
担体の材質は、Ａβ吸着の観点から、セルロース及び活性炭が好ましい。
In the present invention, the material of the carrier contained in the column is not particularly limited, and examples thereof include cellulose, silica, polyvinyl alcohol and activated carbon.
The carrier may have an alkyl chain on the surface of the carrier, and among them, as the alkyl chain, an alkyl chain having 1 to 22 carbon atoms is preferable. In addition, the carrier may not have an alkyl chain on the surface of the carrier.
The material of the carrier is preferably cellulose and activated carbon from the viewpoint of Aβ adsorption.
活性炭を担体の材質とする場合には、血液中の血球との相互作用を低減するために、担体の表面が親水性ポリマーで被覆されていることが好ましい。
親水性ポリマーの種類は、特に限定されないが、例えば、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルのポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などが挙げられる。
When activated carbon is used as the material of the carrier, it is preferable that the surface of the carrier be coated with a hydrophilic polymer in order to reduce the interaction with blood cells in the blood.
The type of hydrophilic polymer is not particularly limited, and examples thereof include polymers of methacrylic acid 2-hydroxyethyl ester, polyvinyl pyrrolidone (PVP) and polyethylene glycol (PEG).
シリカを担体の材質とする場合には、担体の表面はアルキル鎖を有しなくてもよく、炭素数１〜２２のアルキル鎖を有していてもよく、炭素数１〜２２のアルキル鎖を有する場合、アルキル鎖がシラノール基を介して結合していてもよい。
アルキル鎖の炭素数は、１〜５であることが好ましく、１又は２であることがより好ましい。
When silica is used as the material of the carrier, the surface of the carrier may not have an alkyl chain, may have an alkyl chain having 1 to 22 carbon atoms, and may have an alkyl chain having 1 to 22 carbon atoms. When it has, the alkyl chain may be linked via a silanol group.
The carbon number of the alkyl chain is preferably 1 to 5, and more preferably 1 or 2.
セルロースを担体の材質とする場合には、担体の表面はアルキル鎖を有しなくてもよく、炭素数１〜２２のアルキル鎖を有していてもよい。
アルキル鎖の炭素数は、８〜２２であることが好ましく、１６〜２２であることがより好ましい。
When using cellulose as the material of the carrier, the surface of the carrier may not have an alkyl chain, and may have an alkyl chain having 1 to 22 carbon atoms.
The carbon number of the alkyl chain is preferably 8 to 22, and more preferably 16 to 22.
本発明において用いられるカラムとしては、市販の医用吸着材を採用してもよい。
医用吸着材としては、特に限定されないが、具体的には、リクセル（商品名：株式会社カネカ）、イムソーバ（商品名：旭化成クラレメディカル株式会社）及びヘモソーバ（商品名：旭化成クラレメディカル株式会社）などが挙げられる。
リクセルは、担体の材質をセルロースとし、セルロースビーズの表面にリガンドとしてヘキサデシル鎖が結合した構成を有する。イムソーバは、担体の材質をポリビニルアルコールとし、ポリビニルアルコールゲルの表面にリガンドとしてトリプトファン（イムソーバＴＲ）又はフェニルアラニン（イムソーバＰＨ）が結合した構成を有する。ヘモソーバは、担体の材質を活性炭とし、石油ピッチ系ビーズ状活性炭の表面がメタクリル酸２−ヒドロキシエチルエステルのポリマーで被覆された構成を有する。
担体として、医用吸着材を用いる場合には、リクセル（セルロースを担体の材質とし、担体の表面に炭素数１６のアルキル鎖（ヘキサデシル鎖）を有する）が好ましい。
A commercially available medical adsorbent may be adopted as the column used in the present invention.
The medical adsorbent is not particularly limited, but specifically, Lyccel (trade name: Kaneka Co., Ltd.), Imsorva (trade name: Asahi Kasei Kuraray Medical Co., Ltd.), Hemosorba (trade name: Asahi Kasei Kuraray Medical Ltd.), etc. Can be mentioned.
The Lyccel has a structure in which the material of the carrier is cellulose and a hexadecyl chain is bound to the surface of cellulose beads as a ligand. The imsorber has a configuration in which the material of the carrier is polyvinyl alcohol and tryptophan (imsorber TR) or phenylalanine (imsorber PH) is bound to the surface of the polyvinyl alcohol gel as a ligand. The hemosorber has a configuration in which the material of the carrier is activated carbon, and the surface of the petroleum pitch bead-like activated carbon is coated with a polymer of methacrylic acid 2-hydroxyethyl ester.
When a medical adsorbent is used as a carrier, Lyccel (cellulose is used as the carrier material, and an alkyl chain having 16 carbon atoms (hexadecyl chain) on the surface of the carrier) is preferable.
本発明のカラムに含まれる担体の形状は、特に限定されないが、例えば、粒子状、ゲル状、多孔質体及び中空糸膜などが挙げられる。
担体の形状が粒子状である場合、担体の平均粒子径は、例えば１μｍ〜５ｍｍであり、３０μｍ〜３ｍｍであることが好ましく、５０μｍ〜８００μｍであることがより好ましい。
担体の形状が多孔質体である場合、中空糸膜又はその断片に用いられる材料を用いた多孔質ビーズであってもよい。
The shape of the carrier contained in the column of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include particulate, gel, porous body and hollow fiber membranes.
When the shape of the carrier is particulate, the average particle diameter of the carrier is, for example, 1 μm to 5 mm, preferably 30 μm to 3 mm, and more preferably 50 μm to 800 μm.
When the shape of the carrier is a porous body, it may be a porous bead using a material used for a hollow fiber membrane or a fragment thereof.
本発明において、カラムは中空糸膜又はその断片を含んでいてもよい。
中空糸膜は、血液を通液、ろ過することができる中空糸膜であれば、特に限定されないが、例えば、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過及び血漿分離などにおいて用いられる中空糸膜が挙げられ、市販の中空糸膜を用いてもよい。
中空糸膜の断片として、中空糸膜を、長さ１〜５ｍｍ程度に切断したものが用いられる。
In the present invention, the column may contain a hollow fiber membrane or a fragment thereof.
The hollow fiber membrane is not particularly limited as long as it is a hollow fiber membrane capable of passing blood and filtering blood, for example, hollow fibers used in hemodialysis (including so-called artificial dialysis), hemofiltration and plasma separation A membrane may be mentioned, and a commercially available hollow fiber membrane may be used.
What cut | disconnected the hollow fiber membrane in length about 1-5 mm as a fragment of a hollow fiber membrane is used.
中空糸膜又はその断片は、特に限定されないが、例えば、セルロースアセテート、改質セルロース、銅アンモニアセルロース等のセルロース系中空糸膜や、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリメチルメタアクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリエチレン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリビニルアルコール、ポリスルホン（ＰＳｆ）、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニルエーテル、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、エチレンビニルアルコール共重合体等の合成高分子系中空糸膜などが挙げられる。
中でも、静電的結合及び／又は疎水結合を利用しているため、疎水性の高分子を用いることが好適であり、ポリスルホン、ポリメチルメタアクリレート、ポリエーテルスルホンポリアリレートポリマーアロイ、ポリエーテルスルホン及びポリアクリロニトリルからなる群から選択される高分子を含有する中空糸膜が好ましい。
The hollow fiber membrane or a fragment thereof is not particularly limited, and examples thereof include cellulose-based hollow fiber membranes such as cellulose acetate, modified cellulose and copper ammonia cellulose, polyacrylonitrile (PAN), polymethyl methacrylate (PMMA), polyethylene, Synthetic polymer systems such as polyvinylidene fluoride, polyether sulfone polyarylate polymer alloy (PEPA), polyvinyl alcohol, polysulfone (PSf), polyamide, polyimide, polyphenyl ether, polyether sulfone (PES), ethylene vinyl alcohol copolymer, etc. A hollow fiber membrane etc. are mentioned.
Among them, it is preferable to use a hydrophobic polymer because electrostatic bond and / or hydrophobic bond is used, and polysulfone, polymethyl methacrylate, polyether sulfone polyarylate polymer alloy, polyether sulfone and the like Preferred is a hollow fiber membrane containing a polymer selected from the group consisting of polyacrylonitrile.
中空糸膜又はその断片の追加の材料としては、血液適合性を含めて、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリハイドロキシエチルメタクリレートなどをさらに含有していることが好ましく、ポリスルホンとポリビニルピロリドンからなる高分子混合物から製造される中空糸膜が挙げられる。
ポリビニルピロリドンなどの追加の材料は、ポリスルホンなどの高分子と、混合して紡糸してもよいが、ポリスルホンなどの高分子を用いて紡糸して得られる中空糸膜にコーティングするために用いてもよい。
As the additional material of the hollow fiber membrane or the fragment thereof, it is preferable to further contain polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, ethylene vinyl alcohol copolymer, polyhydroxy ethyl methacrylate and the like, including blood compatibility, The hollow fiber membrane manufactured from the polymer mixture which consists of polyvinyl pyrrolidone is mentioned.
An additional material such as polyvinyl pyrrolidone may be mixed and spun with a polymer such as polysulfone, but may also be used to coat a hollow fiber membrane obtained by spinning using a polymer such as polysulfone Good.
中空糸膜は、公知の方法により製造することができるが、中空糸膜の太さは、好ましくは、０．０１〜１ｍｍである。 The hollow fiber membrane can be produced by a known method, but the thickness of the hollow fiber membrane is preferably 0.01 to 1 mm.
カラム内での中空糸膜の形状は、特に限定されず、中空糸膜を含むカラムとして中空糸膜型モジュールとして用いることができる。 The shape of the hollow fiber membrane in the column is not particularly limited, and the hollow fiber membrane can be used as a hollow fiber membrane module as a column including the hollow fiber membrane.
中空糸膜がカラム内に備えられている形態としては、中空糸膜カラム様の中空糸膜型モジュールとして、筒型のハウジング内に多数本の中空糸膜からなる中空糸膜束として収納されていてもよい。
この場合、中空糸膜束の両端が、ポリウレタンなどの樹脂組成物を充填して形成する封止部としての樹脂層部により接着固定（シール）されていてもよい。
ハウジングは、ハウジング内に血液を通液させ、排出させるための、血液の注入口と、排出口を供えている。
As a form in which hollow fiber membranes are provided in the column, hollow fiber membrane modules such as hollow fiber membrane columns are housed as hollow fiber membrane bundles comprising a large number of hollow fiber membranes in a cylindrical housing. May be
In this case, both ends of the hollow fiber membrane bundle may be adhesively fixed (sealed) by a resin layer portion as a sealing portion formed by being filled with a resin composition such as polyurethane.
The housing provides an inlet and an outlet for the blood to flow and drain the blood within the housing.
中空糸膜型モジュールは、いわゆるダイアライザーとして用いられるモジュール（透析カラム）や、特開２００５−５２７１６号、国際公開第２００６／０２４９０２号、国際公開第２００４／０９４０４７号などに記載されているモジュールが挙げられる。
カラムとしては、血液透析用カラムを用いてもよく、市販の血液透析用カラムを用いてもよい。
The hollow fiber membrane type module includes a module (dialysis column) used as a so-called dialyzer and modules described in JP 2005-52716, WO 2006/024902, WO 2004/094047 and the like. Be
As the column, a hemodialysis column may be used, or a commercially available hemodialysis column may be used.
本発明においては、「血液からアミロイドβタンパク質（Ａβ）を除去するカラム」と共に、「脳Ａβ排出促進剤」が用いられる。
脳Ａβ排出促進剤を、血液からＡβを除去するカラムと用いることにより、脳内Ａβがより効率的に減少させることができるが、そのメカニズムは以下のように考えられる。
In the present invention, a “brain Aβ excretion promoter” is used together with “a column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood”.
By using a brain Aβ efflux promoter with a column that removes Aβ from blood, brain Aβ can be more efficiently decreased, but the mechanism is considered as follows.
Ａβは、主に、脳実質において産生される。そして、Ａβは、脳実質から髄液へ移行することから、脳実質及び／又は髄液から血液中へ移行していると考えられる。
脳実質及び／又は髄液から血液中へのＡβの移行ルートとしては、１）ＢＢＢ（脳血流関門）を通過する、２）ＬＲＰ−１、Ａｐｏ−Ｊ、Ａｐｏ−Ｅ、Ｐ−糖蛋白及び／又はＲＡＧＥなどのＡβ通過チャネル又はＡβキャリアにより運ばれる、又は３）脳血管Ｐｅｒｉｃｙｔｅ（血管周囲細胞）が血流と逆行性にＡβを輸送することが考えらえる。
１）及び２）においては、脳実質及び／又は髄液中と血液中のＡβ濃度差が大きいほどＡβの血液への排出量は大きいと考えられ、また、３）においては、血流及び脈動が逆行性輸送のドライビングフォースとなっていると考えられる。
そこで、脳血流改善剤によって、局所的に、中でも、脳実質のＡβ濃度の高い部分（老人斑が蓄積しやすい部分ともいえる）の脳血流を上昇させると、１）及び２）のＡβ排出量が向上すると考えられる。つまり、常にＡβ濃度の低い動脈血が大量に運ばれてくるので、脳実質や髄液と血液との間のＡβ濃度勾配が大きく保たれる続けることにより、Ａβ排出が大きくなると考えられる。また、３）では、脳血流そのものが逆行性輸送のドライビングフォースであるので、血流をあげればＡβの血液中への排出も盛んになると考えられる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって、ＬＲＰ−１やＰ−糖蛋白の発現が亢進されると、２）の経路でのＡβ排出が大きくなると考えられる。
Aβ is mainly produced in the brain parenchyma. And, Aβ is considered to be transferred from the brain parenchyma and / or cerebrospinal fluid into the blood because it is transferred from the brain parenchyma to the spinal fluid.
As a transition route of Aβ from brain parenchyma and / or cerebrospinal fluid into blood, 1) crossing BBB (brain blood flow barrier) 2) LRP-1, Apo-J, Apo-E, P-glycoprotein And / or carried by Aβ-passing channels or Aβ carriers such as RAGE, or 3) Cerebrovascular Pericyte (perivascular cells) may transport Aβ retrogradely to blood flow.
In 1) and 2), the larger the difference in Aβ concentration in brain parenchyma and / or cerebrospinal fluid and blood, the larger the amount of Aβ released into the blood is considered to be, and in 3) blood flow and pulsation. Is considered to be the driving force of retrograde transportation.
Therefore, if the cerebral blood flow improving agent is used to raise the cerebral blood flow locally, in particular, in areas with high concentrations of Aβ in the brain parenchyma (which can be said to be areas where senile plaques are likely to accumulate), 1) and 2) Aβ Emissions are expected to improve. That is, a large amount of arterial blood with a low Aβ concentration is always transported, and it is thought that the Aβ excretion is increased by continuing to maintain a large Aβ concentration gradient between the cerebral parenchyma and the cerebrospinal fluid and the blood. Also, in 3), since cerebral blood flow itself is a driving force for retrograde transport, it is thought that the discharge of Aβ into blood also becomes active if blood flow is raised.
When expression of LRP-1 or P-glycoprotein is enhanced by an acetylcholine esterase inhibitor, it is thought that Aβ excretion in the pathway 2) is increased.
脳Ａβ排出促進剤により排出が増量したＡβを含む血液に対して、血液からＡβを除去するカラムを用いることにより、Ａβ除去カラムが脳Ａβを引き抜くかのように、Ａβ除去がより一層促進され、脳内Ａβを減少させると考えられる。
以上のメカニズムにより、本発明のＡβ除去システムでは、血液からＡβを除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤を組み合わせることにより、Ａβ除去が促進され、脳内Ａβを減少させることができる。
By using a column that removes Aβ from the blood to blood containing Aβ whose excretion is increased by the brain Aβ excretion promoter, Aβ removal is further promoted as if the Aβ removal column extracts brain Aβ It is thought to decrease Aβ in the brain.
According to the above mechanism, in the Aβ removal system of the present invention, Aβ removal can be promoted and brain Aβ can be decreased by combining a column for removing Aβ from blood and a brain Aβ excretion promoter.
本発明で用いる脳Ａβ排出促進剤としては、脳実質や髄液から血液へＡβの移行を促進する物質であればよいが、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられる。 The brain Aβ excretion promoter used in the present invention may be any substance that promotes the transfer of Aβ from brain parenchyma or spinal fluid to blood, and a cerebral blood flow improving agent and / or an acetylcholinesterase inhibitor may be used.
脳血流改善剤としては、例えば、ＰＤＥ阻害薬や、脳循環代謝改善薬、慢性脳循環障害改善薬、経口プロスタグランジン誘導体、血管拡張剤及び抗血小板薬などが挙げられる。
さらに、喫煙によって脳局所の血流が増加することが報告されている、ニコチン及びその誘導体も脳血流改善剤として挙げられる（近藤ら、平成元年度喫煙科学研究財団研究年報 1989：522-525、古平ら、平成元年度喫煙科学研究財団研究年報 1989：526-532）。
脳血流改善剤の具体例としては、特に限定されるものではないが、シロスタゾール、ジピリダモール、プロレナール、ケタス、チクロピジン、クロピドグレル、ベラプロスト、リマプロストアルファデクス、サアミオン、ヒデルギン、アデホス、ルシドリール、セロクラール、イブジラスト、イフェンプロジル、ニセルゴリンオザグレル、プロスタグランジン製剤（ＰＧＥ１及びＰＧＩ２など）、ニコチン、ニコチン酸系（ヘプロニカート、イノシトールヘキサニコチネート）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（ボセンタン）、オザクレル、及びファスジルなどが挙げられる。
上記記載する薬剤の塩を脳血流改善剤として用いることもできる。
また、脳血流改善剤は、単剤で用いてもよく、併用して用いてもよい。
脳血流改善剤としては、シロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン及びイフェンプロジルが好ましく、シロスタゾールがより好ましい。
Examples of cerebral blood flow improving agents include PDE inhibitors, cerebral circulation and metabolism improving agents, chronic cerebral circulation disorder improving agents, oral prostaglandin derivatives, vasodilators, antiplatelet agents and the like.
Furthermore, it has been reported that blood flow in the brain local area is increased by smoking, and nicotine and its derivatives are also mentioned as agents for improving cerebral blood flow (Kondo et al., 1989 Annual Report on Smoking Science Research Foundation 1989: 522-525 , Haku flat, Heisei 1st Year Research Institute for Smoking Science Research Annual Report 1989: 526-532).
Specific examples of the cerebral blood flow improving agent include, but are not limited to, cilostazol, dipyridamole, prorenal, ketus, ticlopidine, clopidogrel, belaprost, limaprost alfadex, samion, hidegin, adephos, lucidole, cellocral, ibudilast, Ifenprodil, nicergoline ozagrel, prostaglandin preparations (such as PGE1 and PGI2), nicotine, nicotinic acid system (hepronicato, inositol hexanicotinate), endothelin receptor antagonist (bosentan), ozacrel, fasudil, etc. may be mentioned.
Salts of the above-described agents can also be used as cerebral blood flow improvers.
Also, the cerebral blood flow improving agent may be used alone or in combination.
As the cerebral blood flow improving agent, cilostazol, persanthin, ibudilast, nicergoline and ifenprodil are preferable, and cilostazol is more preferable.
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の具体例としては、特に限定されるものではないが、ドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンなどが挙げられる。
上記記載する薬剤の塩をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤として用いることもできる。
また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、単剤で用いてもよく、併用して用いてもよい。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としては、ドネぺジル又はガランタミンが好ましい。
ドネペジル又はガランタミンは、脳内のアセチルコリンを増やすことで、認知機能を改善するというアルツハイマー病の治療薬として用いられている。ドネペジルとガランタミンは、実際の臨床使用の投与量である５ｍｇ／日や１０ｍｇ／日では、脳内Ａβは減少しないことが知られている（Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７；Ａｕｇ ２９． ｐｉｉ： Ｓ０９６７−５８６８（１７）３０８９６−２． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｊｏｃｎ．２０１７．０８．０２５． ［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）。
Examples of acetylcholinesterase inhibitors include, but are not particularly limited, Donepe Jill, galantamine, rivastigmine, neostigmine, pyrido stigmines, ambenonium, edrophonium, and distigmine, and the like.
Salts of the above mentioned agents can also be used as acetylcholinesterase inhibitors.
Moreover, an acetylcholinesterase inhibitor may be used alone or in combination.
As the acetylcholinesterase inhibitor, donepezil or galantamine is preferred.
Donepezil or galantamine is used as a therapeutic agent for Alzheimer's disease, which improves cognitive function by increasing acetylcholine in the brain. It is known that donepezil and galantamine do not reduce intracerebral Aβ at doses of 5 mg / day and 10 mg / day, which are doses for actual clinical use (Ishibashi et al. J Clinical Neuroscience 2017; Aug 29. pii: S0967-5868 (17) 30896-2. Doi: 10.1016 / j. Jocn. 2017.08.025. [Epub ahead of print]).
本発明のＡβ除去システムは、血液からＡβを除去するカラムと、脳Ａβ排出促進剤とを含むが、その使用態様としては、以下のようにすることが好ましい。
脳実質及び／又は髄液中から血液中へのＡβの排出を促進している状態で、血液からＡβを除去するカラムを用いることが好ましいため、脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させた状態で、血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理することが好ましい。
血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理する際に、脳Ａβ排出促進剤の血液中に存在させるためには、カラムにより血液処理の前に、脳Ａβ排出促進剤を投与しておくことが好ましい。
The Aβ removal system of the present invention includes a column for removing Aβ from blood and a brain Aβ efflux promoter, and the use mode thereof is preferably as follows.
Since it is preferable to use a column that removes Aβ from the blood while promoting the release of Aβ from the brain parenchyma and / or cerebrospinal fluid into the blood, a brain Aβ excretion promoter was present in the blood In the state, it is preferable to treat the blood using a column that removes Aβ from the blood.
When processing blood using a column that removes Aβ from blood, in order to cause the brain Aβ excretion promoter to be present in the blood, the column is administered a brain Aβ efflux promoter before blood processing. Is preferred.
脳Ａβ排出促進剤は、血液からＡβを除去するカラムで処理する、通常、１時間以上前から、好ましくは４時間以上前から投与される。
脳Ａβ排出促進剤の投与は、カラムによる血液中からのＡβの除去を行う工程の前に、所定の投与レジメンに沿って連続して投与してもよく、好ましくは１週間以上、より好ましくは８週間以上、さらに好ましくは２５週間以上行われる。
The brain Aβ efflux promoter is treated with a column that removes Aβ from blood, and is usually administered from 1 hour or more before, preferably 4 hours or more.
Administration of the brain Aβ excretion promoter may be continuously performed along a predetermined administration regimen prior to the step of removing Aβ from the blood by a column, preferably for 1 week or more, more preferably It is performed for 8 weeks or more, more preferably 25 weeks or more.
本発明のＡβ除去システムにおいては、脳Ａβ排出促進剤の血液中への存在下で、カラムによるＡβ除去を行うことが好ましいものの、脳Ａβ排出促進剤の投与量は、特に限定されない。例えば、脳Ａβ排出促進剤の投与レジメンに沿って脳Ａβ排出促進剤の投与量を設定してもよく、具体的には、各薬剤の添付文書に記載の投与レジメンに沿って、設定されてもよい。
また、脳Ａβ排出促進剤の投与量を、脳Ａβ排出促進剤の長期連続投与時の投与量の５倍以上としてもよく、１０倍以上としてもよい。
本発明において、「長期連続投与時の投与量」とは、実際の臨床で使用されている、あるいは使用されることが予定されている投与量を意味する。
ここで、「長期連続投与時の投与量」は、添付文書に記載の投与量であって、１日あたりの最大投与量（例えば、一時的に増大することが許容される投与量の１日量）であってもよく、標準的に投与される１日あたりの投与量であってもよい。
In the Aβ removal system of the present invention, although it is preferable to perform Aβ removal by a column in the presence of a brain Aβ efflux promoter in the blood, the dose of the brain Aβ efflux promoter is not particularly limited. For example, the dose of the brain Aβ efflux enhancer may be set along the administration regimen of the brain Aβ efflux enhancer, and specifically, it is set along the administration regimen described in the package insert of each drug. It is also good.
In addition, the dose of the brain Aβ excretion promoter may be 5 times or more, or 10 times or more the dose of the brain Aβ excretion promoter in the long-term continuous administration.
In the present invention, "a dose at the time of long-term continuous administration" means a dose which is or will be used in actual clinical practice.
Here, "a dose during long-term continuous administration" is the dose described in the package insert and is the maximum dose per day (for example, one day of a dose that is permitted to be temporarily increased) Amount), and can be a standard dose administered per day.
本発明における投与量の意味を明らかとするために、脳血流改善剤であるシロスタゾール及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジル又はガランタミンを例にとって説明する。なお、本説明は、説明のためにするものであって、何ら本発明の範囲を限定する目的で行うものではない。また、添付文書としては、日本国におけるものを用いていて説明しているが、特に、日本国におけるものに限定されるものではない。
シロスタゾールの添付文書によれば、用法及び用量として、「通常、成人には，シロスタゾールとして１回１００ｍｇを１日２回経口投与する。なお、年齢・症状により適宜増減する。」とされている。ここで、添付文書に記載の投与レジメンに沿って設定する場合には、シロスタゾールの投与は、通常、１回１００ｍｇを１日２回経口投与することにより行われる。適宜増減した投与を行ってもよい。「長期連続投与時の投与量」としては、１日あたりの投与量は２００ｍｇとなるため、２００ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。
ドネペジルの添付文書によれば、「アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制」を効能又は効果とする場合には、用法及び用量として、「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量し、経口投与する。高度のアルツハイマー型認知症患者には、５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量する。なお、症状により適宜減量する。」とされ、「レビー小体型認知症における認知症症状の進行抑制」を効能又は効果とする場合には、用法及び用量として、「通常、成人にはドネペジル塩酸塩として１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量し、経口投与する。５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量する。なお、症状により５ｍｇまで減量できる。」とされている。ここで、添付文書に記載の投与レジメンに沿って設定する場合には、ドネペジルの投与は、ドネペジル塩酸塩として、通常、１日１回３ｍｇから開始し、１〜２週間後に５ｍｇに増量して経口投与することにより行なわれる。５ｍｇで４週間以上経過後、１０ｍｇに増量してもよく、適宜減量した投与を行ってもよい。「長期連続投与時の投与量」としては、標準的に投与される１日あたりの投与量の場合、１日あたりの投与量は５ｍｇとなるため、５ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。「長期連続投与時の投与量」を、一時的に増大することが許容される投与量の１日量とする場合には、１日あたりの投与量は１０ｍｇとなるため、１０ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。
ガランタミンの添付文書によれば、用法及び用量として、「通常、成人にはガランタミンとして１日８ｍｇ（１回４ｍｇを１日２回）から開始し、４週間後に１日１６ｍｇ（１回８ｍｇを１日２回）に増量し、経口投与する。なお、症状に応じて１日２４ｍｇ（１回１２ｍｇを１日２回）まで増量できるが、増量する場合は変更前の用量で４週間以上投与した後に増量する。」とされている。ここで、添付文書に記載の投与レジメンに沿って設定する場合には、ガランタミンの投与は、通常、１日８ｍｇ（１回４ｍｇを１日２回）から開始し、４週間後に１日１６ｍｇ（１回８ｍｇを１日２回）に増量して経口投与することにより行われる。変更前の用量で４週間以上投与した後に、１日２４ｍｇ（１回１２ｍｇを１日２回）まで増量してもよい。「長期連続投与時の投与量」としては、標準的に投与される１日あたりの投与量の場合、１日あたりの投与量は１６ｍｇとなるため、１６ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。１日２４ｍｇまで増量することができるので、「長期連続投与時の投与量」として、２４ｍｇの５倍以上で投与してもよく、１０倍以上で投与してもよい。
In order to clarify the meaning of the dose in the present invention, cilostazol, which is a cerebral blood flow improving agent, and donepezil, which is an acetylcholinesterase inhibitor, or galantamine, will be described as an example. In addition, this description is for the purpose of explanation, and is not intended to limit the scope of the present invention. Moreover, as an attached document, although the thing in Japan is used and demonstrated, it is not specifically limited to the thing in Japan.
According to the package insert of cilostazol, it is usually said that "100 mg once daily as cilostazol is orally administered twice daily to adults. The dosage may be adjusted according to age and symptoms." Here, when set in accordance with the administration regimen described in the package insert, cilostazol is usually administered by orally administering 100 mg once a day twice a day. Appropriately increased or decreased administration may be performed. As "a dose during long-term continuous administration", since the dose per day is 200 mg, it may be administered 5 times or more of 200 mg, or 10 times or more.
According to the package insert of donepezil, when “preventing the progression of dementia symptoms in Alzheimer's disease” is the efficacy or effect, it is usually used once daily as donepezil hydrochloride as a dosage regimen and dosage Start at 3 mg, increase to 5 mg after 1 to 2 weeks, and orally administer 5 mg for patients with severe Alzheimer's disease, increase to 10 mg after 4 weeks or more. If it is considered that "preventing the progression of dementia symptoms in Lewy body type dementia" is the efficacy or effect, the dosage and administration will usually start at 3 mg once daily as donepezil hydrochloride for adults The dose is increased to 5 mg after 1 to 2 weeks, and orally administered.5 mg is increased to 10 mg after 4 weeks or more, and it can be reduced to 5 mg depending on symptoms. " There. Here, when setting in accordance with the dosing regimen described in the package insert, donepezil administration is usually started from 3 mg once daily as donepezil hydrochloride and increased to 5 mg after 1 to 2 weeks. It is carried out by oral administration. The dose may be increased to 10 mg after 4 weeks or more at 5 mg, and the dose may be appropriately reduced. As the "dose for long-term continuous administration", in the case of the dose per day normally administered, the dose per day is 5 mg, and therefore, it may be 5 times or more than 5 mg , 10 times or more may be administered. When the “dose for long-term continuous administration” is a daily dose that is permitted to be temporarily increased, the dose per day is 10 mg, so 5 times or more of 10 mg Or 10 times or more.
According to the package insert for galantamine, the dosage and administration: “Normally start with 8 mg of galantamine daily for adults (4 mg twice daily), 4 weeks later with 16 mg (1 mg 8 mg once daily) The dose can be increased to twice a day, orally, and can be increased orally to 24 mg (12 mg once a day twice a day) depending on symptoms, but if increased, administered at the original dose for 4 weeks or more It will be increased later. " Here, in the case of setting according to the administration regimen described in the package insert, the administration of galantamine is usually started from 8 mg (4 mg once a day) and 16 mg a day after 4 weeks. It is carried out by orally administering an 8 mg once a day twice a day). After administration for 4 weeks or more at the dose before change, the dose may be increased to 24 mg (12 mg once a day) twice a day. As "a dose during long-term continuous administration", in the case of a dose administered daily as a standard dose, the dose per day is 16 mg, so it may be administered at 5 times or more of 16 mg , 10 times or more may be administered. Since the dose can be increased to 24 mg daily, it may be administered 5 times or more of 24 mg or 10 times or more as "a dose during long-term continuous administration".
本発明は、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含み、長期連続投与時の投与量の５倍以上の投与量で、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が投与される、脳Ａβ除去システムにも関する。
本発明の脳Ａβ除去システムにおける、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼの投与量を、長期連続投与時の投与量の５倍以上、好ましくは１０倍以上にすることで、血液中Ａβ除去時の、脳内Ａβの血液への移行がより促進される。
The present invention comprises a cerebral blood flow improving agent and / or an acetylcholine esterase inhibitor, wherein the cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholine esterase inhibitor is administered at a dosage of 5 times or more the dosage during long-term continuous administration. Also related to brain Aβ removal systems.
In the brain Aβ removal system of the present invention, the dose of the cerebral blood flow improving agent and / or acetylcholine esterase is 5 times or more, preferably 10 times or more the dose during continuous long-term administration, to remove Aβ in blood At the same time, transfer of Aβ to the blood in the brain is promoted more.
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上で投与すると、一度の投与であっても、投与後４時間で脳から血液中への移行が促進されることを見出した。
実施例に示すように、ドネぺジルでこの効果は顕著であり、この単回投与後４時間の間は血液中Ａβを除去しない場合、塩酸ドネペジル投与群において対照群に比べ、血液中Ａβ1-40濃度は約７倍、血液中Ａβ1-42濃度は約２倍（Ａβ1-42増加し、髄液中のＡβは著しく減少した。すなわち、髄液中のＡβの血液への移行が著しく促進された。こののちにＡβ除去カラムで血液中Ａβ除去を行うことで、より効率的に脳内Ａβを除去することができる。
また、このことから、血液中Ａβ除去カラムをもちいずに、腎臓や肝臓での血液中Ａβ代謝のみで、脳内Ａβを減少させることも可能となる（下記、文献を参照。）。
Molecular Neurobiology. 2017;54(3):2338-2344
Acta Neuropathol. 2015;130:487-499
Journal of Neuroscience Research. 2011;89:808-814
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2009;284(48):33400-33408
すなわち、高投与量でドネぺジルを単回投与し、髄液から血液へＡβを移行させ、その血液中Ａβが腎臓や肝臓で代謝されたのちに、再びドネぺジルを単回高投与量で投与するというパルス療法的なアルツハイマー病の治療、予防システムが構築できる。
When cerebral blood flow improvers and / or acetylcholinesterase inhibitors are administered at least 5 times or more the dosage during continuous long-term administration, transfer from brain to blood occurs 4 hours after administration, even with single administration I found it to be promoted.
As shown in the examples, this effect is remarkable with donepezil, and when not removing Aβ in the blood for 4 hours after this single dose, Aβ in blood is lower than in the control group in the donepezil hydrochloride administration group. The 1-40 concentration was about 7 times, the blood Aβ 1-42 concentration was about 2 times (Aβ 1-42 increased, and the Aβ in the cerebrospinal fluid was significantly reduced, ie, the transfer of Aβ in the cerebrospinal fluid to the blood. After that, by removing Aβ in the blood with an Aβ removal column, it is possible to more efficiently remove Aβ in the brain.
Also, from this, it is also possible to reduce intracerebral Aβ only by Aβ metabolism in the blood in the kidney and liver without using an Aβ removal column in blood (see the literature below).
Molecular Neurobiology. 2017; 54 (3): 2338-2344
Acta Neuropathol. 2015; 130: 487-499
Journal of Neuroscience Research. 2011; 89: 808-814
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. 2009; 284 (48): 33400-33408
That is, after a single dose of donepezil at a high dose, Aβ is transferred from the cerebrospinal fluid to the blood, and the Aβ in the blood is metabolized by the kidney and liver, and then the dose of donepezil is increased once again. It is possible to construct a treatment / prevention system for pulse therapy-like Alzheimer's disease wherein a dose is administered.
本発明の脳Ａβ除去システムにおいては、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上で投与するため、例えば、カラムでの血液中Ａβの除去の１時間〜１２時間以上前に、単回投与することが考えられる。
本発明の脳Ａβ除去システムにおいては、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上で単回投与と、例えば、血液中Ａβの除去のためのカラムでの処理と、を１サイクルとして、かかるサイクルを繰り返し行ってもよい。
脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の単回投与と、カラム処理による１サイクルの後、次の脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の単回投与を行うまでの間隔は、特に限定されない。
In the brain Aβ removal system of the present invention, for example, removal of Aβ in blood by a column is carried out in order to administer the cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholine esterase inhibitor at least 5 times or more the dosage during long-term continuous administration. It is conceivable to administer a single dose 1 hour to 12 hours or more before.
In the brain Aβ removal system of the present invention, a single administration of a cerebral blood flow improving agent and / or an acetylcholinesterase inhibitor at a dose of at least 5 times or more of the continuous continuous administration, for example, for the removal of Aβ in blood Such cycles may be repeated, with one cycle of treatment in the column of.
After one cycle of cerebral blood flow improving agent and / or acetylcholine esterase inhibitor and one cycle of column treatment, the interval between the next single administration of cerebral blood flow improving agent and / or acetylcholine esterase inhibitor is There is no particular limitation.
シロスタゾールの単回高投与量では、脳実質から髄液へのＡβ移行が促進されることが示唆されている。 It has been suggested that a single high dose of cilostazol promotes Aβ transfer from brain parenchyma to cerebrospinal fluid.
一度、血液からＡβを除去するカラムで処理した後については、治療間隔を１回／１週として、２４回程度（６ヶ月）、血液からＡβを除去するカラムで処理することが好ましい。
毎日など、連続して脳Ａβ排出促進剤を投与する場合には、カラム処理と処理の間も継続して脳Ａβ排出促進剤を投与することが好ましく、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を単回投与する場合には、カラム処理と処理の間は、カラム処理の前に、脳血流改善剤及び／又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を長期連続投与時の投与量の少なくとも５倍以上の高投与量で単回投与するまでは、休薬することが好ましい。
Once treatment with a column for removing Aβ from blood, it is preferable to treat with a column for removing Aβ from blood for about 24 times (6 months), with a treatment interval of once per week.
When the brain Aβ efflux enhancer is administered continuously, such as daily, it is preferable to administer the brain Aβ efflux enhancer continuously between column processing and treatment, and the cerebral blood flow improver and / or acetylcholine esterase In the case of single dose administration of the inhibitor, at least 5 times or more the dose during long-term continuous administration of the cerebral blood flow improving agent and / or acetylcholinesterase inhibitor before column treatment during column treatment It is preferable to take a rest until a single administration at a high dose of
本発明において、Ａβ除去システムにおいても、脳Ａβ除去システムにおいても、血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理するためには、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などにおいて知られる通常の方法により実施することができるが、基本的に末梢血液の処理を行うことが好ましい。
本発明において、末梢血液の処理とは、上腕静脈などからの脱血、体外における血液浄化、そして、通常は反対側の上腕静脈などへの返血を意味する。患者への負担が小さく、外来での血液Ａβ除去が容易となる。
血液からＡβを除去するカラムを用いて血液を処理する場合、特に限定されないが、例えば、１回あたり３０分〜２時間、好ましくは１時間血液処理を行うことが好ましい。
また、大腿静脈や鎖骨下静脈などへのカニュレーションにより、中心静脈からの脱血、返血をおこなってもよい。さらに、動脈血の処理により血液の処理をしてもよく、動脈脱血、静脈返血という、血液ポンプを用いないで血液中のＡβ除去をおこなってもよい。
In the present invention, in both the Aβ removal system and the brain Aβ removal system, in order to process blood using a column that removes Aβ from blood, hemodialysis (including so-called artificial dialysis), hemofiltration, leukopheresis Although it can be carried out by a conventional method known in methods similar to blood purification techniques (apheresis) such as toxin removal with activated carbon and LDL removal, it is preferable to basically carry out treatment of peripheral blood.
In the present invention, the treatment of peripheral blood means blood removal from the brachial vein or the like, blood purification outside the body, and blood return to the contralateral brachial vein or the like usually. The burden on the patient is small, and blood Aβ removal in an outpatient setting is facilitated.
When processing blood using a column that removes Aβ from blood, it is not particularly limited, but for example, it is preferable to perform blood processing for 30 minutes to 2 hours at a time, preferably for 1 hour.
In addition, blood removal from the central vein and blood return may be performed by cannulation to the femoral vein or subclavian vein. Furthermore, blood may be treated by treatment of arterial blood, or arterial blood removal or venous return blood may be performed to remove Aβ in the blood without using a blood pump.
末梢血液を血液からＡβを除去するカラムへ導入するには、以下のような態様により実施することができる。
Ａβ除去システム／脳Ａβ除去システムは、
血液の注入口と排出口を備えるハウジングと、
前記注入口からの血液が流入するように前記ハウジング内に収容される血液からＡβを除去するカラムと、
血液を体外に脱血し前記注入口に連結する血液回路と、
流入したのちにカラム外へ流出された血液を返血するための血液回路と、を備えていてもよい。
The introduction of peripheral blood into a column for removing Aβ from blood can be carried out in the following manner.
Aβ removal system / brain Aβ removal system
A housing having a blood inlet and outlet;
A column for removing Aβ from the blood contained in the housing so that the blood from the inlet flows in;
A blood circuit for removing blood from the body and connecting it to the inlet;
And a blood circuit for returning blood that has flowed out of the column after having flowed in.
本発明においては、カラムにより、直接的に血液中のＡβを効率よく除去すると共に、脳Ａβ排出促進剤の作用により、特に、脳実質から髄液中へのＡβの排出を促進して、患者において、脳内Ａβの蓄積を減少させアルツハイマー病の治療又は予防に有効な手段になると考えられる。 In the present invention, the column efficiently removes Aβ directly in the blood, and the action of the brain Aβ efflux promoter particularly promotes the efflux of Aβ from the brain parenchyma into the cerebrospinal fluid to allow the patient to It is thought that the accumulation of Aβ in the brain is reduced and it is an effective means for treating or preventing Alzheimer's disease.
本発明において、患者とは、特に限定されず、アルツハイマー病を発症している患者であってもよく、アルツハイマー病を発症する前の患者であってもよい。 In the present invention, the patient is not particularly limited, and may be a patient who has developed Alzheimer's disease or may be a patient who has developed Alzheimer's disease.
本発明において、脱血するための血液回路から送液されてくる血液は、流入させる血液流量（ＱＢ）が、好ましくは１０〜２００ｍＬ／ｍｉｎであり、より好ましくは２０〜７０ｍＬ／ｍｉｎであり、Ａβの除去と患者に負荷の少ない処理時間を総合的に考慮すると、さらに好ましくは、３０〜６０ｍＬ／ｍｉｎである。
かかる血液の流速を維持するデバイスとして、血液ポンプがＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムに備えられていてもよい。
血液ポンプは、血液からＡβを除去するカラムに血液を連続的に供給することができれば特に限定されないが、例えば、血液浄化装置用のポンプや人工透析用のポンプ、ペリスタポンプ(ローラーポンプ)などが挙げられる。
また、Ａβ除去システム／脳Ａβ除去システムにおいて、血液がＡβを除去するカラムに通液される場合、血液凝固を防ぐために、血液中に抗凝固剤を含有させて通液させるため、抗凝固剤を血液と混合するチャンバーが設けられていてもよい。
さらに、通液される血液の圧力を測定するための、圧モニターや、返血される血液中の気泡を確認するためのモニターが設けられていてもよく、血液をサンプリングできるようになっていてもよい。
In the present invention, the blood flowed from the blood circuit for blood removal preferably has a blood flow rate (QB) to be infused of 10 to 200 mL / min, more preferably 20 to 70 mL / min. More preferably, it is 30 to 60 mL / min in consideration of the removal of Aβ and the processing time with low load on the patient.
A blood pump may be included in the Aβ removal system / brain Aβ removal system as a device for maintaining the blood flow rate.
The blood pump is not particularly limited as long as the blood can be continuously supplied to the column for removing Aβ from the blood, but for example, a pump for a blood purification apparatus, a pump for artificial dialysis, a peristaltic pump (roller pump), etc. Be
In addition, in the Aβ removal system / brain Aβ removal system, when blood is allowed to flow through a column that removes Aβ, an anticoagulant is contained in the blood to allow the blood to flow, in order to prevent blood coagulation. A chamber may be provided to mix the blood with the blood.
Furthermore, a pressure monitor for measuring the pressure of the blood to be pumped, and a monitor for confirming air bubbles in the blood to be returned may be provided, and the blood can be sampled. It is also good.
本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムにおいては、補液を供給する補液ポンプや、補液を貯蔵する補液タンクなどが設けられていてもよい。 In the Aβ removal system / brain Aβ removal system of the present invention, a replacement fluid pump that supplies replacement fluid, a replacement fluid tank that stores replacement fluid, and the like may be provided.
本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムを用いることで、本発明においては、脳内β−アミロイド濃度を低下させる方法を実施することができる。
本発明における脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、
脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させ、
血液を体外に脱血する工程
脱血した血液を、血液からＡβを除去するカラムに通液する工程
通液した血液を体内に返血する工程、を含有し、
血液の一部又は全部を血液からＡβを除去するカラムに通液して、β−アミロイドを除去する、脳内Ａβ濃度を低下させる方法であることが好ましい。
By using the Aβ removal system / brain Aβ removal system of the present invention, in the present invention, a method for reducing the concentration of β-amyloid in the brain can be implemented.
The method for reducing brain Aβ concentration in the present invention is
A brain Aβ excretion promoter is present in the blood,
Draining the blood from the body extracorporeally, passing the drained blood through a column for removing Aβ from the blood, returning the blood from the blood return to the body,
It is preferable to use a method of reducing the concentration of Aβ in the brain by removing a part of or the whole of the blood through a column for removing Aβ from the blood to remove β-amyloid.
脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させ、血液を体外に脱血し、脱血した血液を中空糸膜に通液し、通液した血液を体内に返血する体外循環を行うことにより実施することができる。
血液中Ａβ除去にかかる一連の工程は、血液透析（いわゆる人工透析を含む）、血液ろ過、白血球除去、活性炭による毒素除去、及びＬＤＬ除去などの血液浄化技術（アフェレシス）に類似する方法などとして実施することができるが、一例を挙げれば、患者の血液を体外循環させるべく可撓性チューブから成る血液回路が使用される。
体外循環を行うための血液回路は、一般に、患者から血液を採取する脱血側穿刺針が先端に取り付けられた脱血側血液回路と、患者に血液を戻す返血側穿刺針が先端に取り付けられた返血側血液回路と、脱血側血液回路と返血側血液回路との間に血液からＡβを除去するカラムとを備える。
脱血側血液回路、血液からＡβを除去するカラム、及び返血側血液回路は、可撓性チューブで連結されており、患者から脱血された血液は、可撓性チューブ内を通液され、血液からＡβを除去するカラムと接触させられる。
すなわち、血液は、脱血側血液回路より、患者体内より体外へ脱血されて、血液回路内に導入され、血液回路内の可撓性チューブを通り、血液からＡβを除去するカラムへ通液される。
血液からＡβを除去するカラムへ通液された血液中のβ−アミロイドは血液からＡβを除去するカラムと接することにより、β−アミロイドが血液からＡβを除去するカラムに吸着及び／又はろ過され、血液からＡβを除去するカラムを通液後の血液中のＡβ濃度が低下する。本発明においては、血液中のＡβ濃度が上昇するため、血液からＡβを除去するカラムによりＡβの除去以上に、血液中にＡβが移行してきていると考えられる。血液からＡβを除去するカラムによりＡβの除去において、脳Ａβ排出促進剤の存在により、髄液中のＡβ濃度も上昇するので、脳実質からのＡβの組み出しが起こっていると考えられ、脳内Ａβ濃度が低下していると考えられる。
本発明においては、Ａβモノマーのみならず、低分子量Ａβオリゴマー、高分子量Ａβオリゴマー及びＡβプロトフィブリルなども効率よく除去することが好ましい。
血液からＡβを除去するカラムより通液されて出てきた血液は、血液中β−アミロイド濃度が低下した血液として、返血側血液回路より、患者体外から体内へ返血される。
The method of reducing brain Aβ concentration is to have a brain Aβ excretion promoter present in the blood, excrete the blood outside the body, let the blood drain through the hollow fiber membrane, and let the blood flow into the body It can be implemented by performing extracorporeal circulation to return blood.
A series of steps involved in Aβ removal in blood are carried out as methods similar to blood purification techniques (apheresis) such as hemodialysis (including so-called artificial dialysis), hemofiltration, leukopheresis, activated carbon toxin removal, and LDL removal. In one example, a blood circuit comprising a flexible tube is used to extracorporeally circulate the patient's blood.
Blood circuits for performing extracorporeal circulation generally include a blood removal side blood circuit to which a blood removal side puncture needle for collecting blood from a patient is attached at the tip, and a blood return side puncture needle for returning blood to the patient. And a column for removing Aβ from blood between the blood removal side blood circuit and the blood return side blood circuit.
The blood removal side blood circuit, the column for removing Aβ from the blood, and the blood return side blood circuit are connected by a flexible tube, and the blood removed from the patient is passed through the flexible tube. , In contact with a column that removes Aβ from the blood.
That is, blood is exsanguinated from the patient's body from the blood removal side blood circuit, introduced into the blood circuit, passed through a flexible tube in the blood circuit, and passed to a column that removes Aβ from the blood. Be done.
The β-amyloid in the blood passed through the column for removing Aβ from the blood is adsorbed and / or filtered on the column for removing Aβ from the blood by contacting the column for removing Aβ from the blood, The concentration of Aβ in the blood after passing through the column for removing Aβ from the blood decreases. In the present invention, since the concentration of Aβ in blood increases, it is considered that Aβ is transferred into the blood more than removal of Aβ by a column for removing Aβ from blood. In the removal of Aβ by a column that removes Aβ from the blood, the presence of a brain Aβ excretion promoter also increases the Aβ concentration in the cerebrospinal fluid, so it is thought that assembly of Aβ from the brain parenchyma is taking place. It is believed that the internal Aβ concentration is decreasing.
In the present invention, it is preferable to efficiently remove not only Aβ monomers but also low molecular weight Aβ oligomers, high molecular weight Aβ oligomers, Aβ protofibrils and the like.
Blood flowed out from the column for removing Aβ from the blood is returned to the body from the outside of the patient from the blood return side blood circuit as blood having a decreased β-amyloid concentration in the blood.
本発明における脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、患者に、好適には、アルツハイマー病患者に適用されることにより、アルツハイマー病患者における血液中のひいては、脳内のβ−アミロイド濃度を低下させることができる。また、アルツハイマー病の予備軍ともいうべき、アルツハイマー病の症状は発症していないものの脳Ａβイメージングなどで脳内Ａβの増加がみられる患者（軽度認知障害（ＭＣＩ）、さらにはその前段階）において、脳内Ａβ濃度を低下させてもよい。
アルツハイマー病患者としては、脳Ａβ排出促進剤を投与でき、血液からＡβを除去するカラムにより体外循環を行うことができる患者であれば、特に限定されるものではない。また、本実施形態の脳内Ａβ濃度を低下させる方法は、アルツハイマー病を未発症の患者に適用することにより、アルツハイマー病の発症を予防する方法として用いることもできる。
The method for reducing brain Aβ concentration in the present invention is preferably applied to a patient, preferably a patient with Alzheimer's disease, to reduce the concentration of β-amyloid in the blood and thus in the brain in patients with Alzheimer's disease. Can. In addition, in patients who have not seen symptoms of Alzheimer's disease but have increased intracerebral Aβ, such as brain Aβ imaging, which is also referred to as a preparatory arm for Alzheimer's disease (mild cognitive impairment (MCI), or even before that stage) , And may decrease the concentration of Aβ in the brain.
The patient with Alzheimer's disease is not particularly limited as long as it can administer a brain Aβ excretion promoter and can perform extracorporeal circulation with a column that removes Aβ from blood. Moreover, the method of reducing the brain Aβ concentration of this embodiment can also be used as a method of preventing onset of Alzheimer's disease by applying Alzheimer's disease to a patient who has not developed.
本発明のβ−アミロイド濃度を低下させる方法は、脳Ａβ排出促進剤を血液中に存在させ、血液を体外に脱血する工程、脱血した血液を少なくとも入口と出口を有するハウジングに、血液からＡβを除去するカラムに通液する工程、通液した血液を体内に返血する工程、を含有し、体外の血液の流速は、血液からＡβを除去するカラムへ流入させる血液量として１０〜２００ｍＬ／ｍｉｎであって、前記通液する工程は、β−アミロイドを血液からＡβを除去するカラムに吸着及び／又はろ過させて、返血する血液中のβ−アミロイド濃度を低下させ、ひいては脳内Ａβ濃度を低下させる、β−アミロイドを低下させる方法として実施してもよい。 The method for reducing the concentration of β-amyloid according to the present invention comprises the steps of allowing brain Aβ excretion promoter to be present in blood and expelling blood outside the body, removing blood from the blood in a housing having at least an inlet and an outlet. The step of passing the column through which Aβ is removed, and the step of returning the passed blood into the body, and the flow rate of extracorporeal blood is 10 to 200 mL as the amount of blood to be flowed into the column for removing Aβ from the blood. / Min, the step of passing the solution adsorbs and / or filters β-amyloid to the column for removing Aβ from blood to reduce the concentration of β-amyloid in the returning blood, and thus in the brain It may be practiced as a method of reducing β-amyloid, which reduces Aβ concentration.
本発明においては、本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムを用いて、Ａβを除去する方法をも提供する。また、本発明においては、脳内Ａβ濃度を低下させることにより、アルツハイマー病の治療又は予防する方法を提供することもできる。アルツハイマー病の治療又は予防する方法において、本発明のＡβ除去システム／脳Ａβ除去システムを用いることができる。 The present invention also provides a method of removing Aβ using the Aβ removal system / brain Aβ removal system of the present invention. In the present invention, a method for treating or preventing Alzheimer's disease can also be provided by reducing the concentration of Aβ in the brain. In the method of treating or preventing Alzheimer's disease, the Aβ removal system / brain Aβ removal system of the present invention can be used.
以下に、本発明を実施例により説明する。ただし、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 The invention will now be described by way of example. However, the present invention is not limited to these examples.
実施例１
８〜１０週齡のオスのＳＤラット（２５０〜３００ｇ）に対して、８週間又は２５週間、シロスタゾール０．３％を含む粉餌（日本クレア：ＣＥ−２ 粉末）３０ｇ（１匹／ｄａｙ）を給餌した。
対照群にはシロスタゾールを含まない粉餌を同期間給餌した。
なお、各群、投与開始時で６匹とした。
市販されている吸着型血液浄化器（リクセルＳ−３５ カネカ社製、β２−ミクログロブリン吸着器）からヘキサデシル基をリガンドとするセルロースビーズを取り出し、これをポリカーボネート製シリンジに２．５ｍＬ（リクセルＳ−３５内容量３５０ｍＬの１／１４０）充填し、Ａβ除去ミニ・カラムを作成した。
Ａβ除去ミニ・カラムにペリスタポンプ（ＳＪ−１２１１ ＡＴＴＯ社製）を用いてヘパリンＮａ注（持田製薬０．１単位／ｍＬ）を添加した生理食塩水を１０分間通過させプライミングした後、イソフルランによる吸入麻酔下にて右内頚静脈（脱血側）と尾静脈（送血側）に、末梢静留置カテーテルを設置した。脱血側からＡβ除去ミニ・カラムに向かって血流速１０ｍＬ／ｈｒで通過させ送血側へ返血する血液浄化を６０分間施行した。
血液浄化前（０分）と血液浄化開始後、１５、３０及び６０分後にミニ・カラム入出口より採血し、１２０分後には尾静脈より採血した。髄液は血液浄化前（０分）と血液浄化開始後、６０及び１２０分後にラット大槽内より採取した。
採取したサンプル中のＡβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度をＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ． Ｈｉｇｈ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ（和光純薬工業社製）を用い、ｉＭａｒｋ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）にて測定波長４５０ｎｍ、参照波長６２０ｎｍの条件で測定した。
Example 1
Powdered diet containing 0.3% cilostazol (Japan CLEA: CE-2 powder) 30 g (1 animal / day) for 8 weeks or 25 weeks for male SD rats (250-300 g) aged 8 to 10 weeks Was fed.
The control group was fed with cilostazol free flour for a period of time.
In each group, 6 animals were given at the start of administration.
Cellulose beads having a hexadecyl group as a ligand are taken out of a commercially available adsorption type blood purifier (Lyccel S-35, manufactured by Kaneka Corp., β2-microglobulin adsorbent), and 2.5 ml of this is prepared using a polycarbonate syringe. A 35 volume of 350 mL (1/140) was packed to prepare an Aβ removal mini-column.
After priming by passing through physiological saline containing heparin Na injection (Mochida Pharmaceutical 0.1 unit / mL) for 10 minutes using a peristaltic pump (SJ-1211 ATTO Co.) on an Aβ removal mini column, inhalation anesthesia with isoflurane The peripheral static indwelling catheter was placed under the right internal jugular vein (blood removal side) and the tail vein (blood feeding side). Blood removal from the blood removal side to the Aβ removal mini-column was performed at a blood flow rate of 10 mL / hr, and blood purification was performed for 60 minutes to return the blood to the blood supply side.
Blood was collected from the mini-column inlet / outlet 15, 30 and 60 minutes after the start of blood purification (0 minutes) and after the start of blood purification, and after 120 minutes, blood was collected from the tail vein. Cerebrospinal fluid was collected from the rat large tank before (0 minutes) and 60 and 120 minutes after the start of blood purification.
The Aβ 1-40 concentration and the Aβ 1-42 concentration in the collected sample were detected by ELISA Kit. It measured on the conditions of measurement wavelength 450nm and reference wavelength 620nm with iMark Microplate Reader (made by Bio-Rad Laboratories) using High-Sensitive (made by Wako Pure Chemical Industries Ltd.).
血液浄化開始後、１５、３０及び６０分後に、ミニ・カラム入口と出口から採取した各サンプル中のＡβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度から、血液がカラムを通過することにより、カラムによってＡβがどの程度除去されたかを示すカラム前後除去率を算出した。結果を図１に示す。
いずれも血液浄化中において９０〜１００％の除去率を示していた。
At 15, 30, and 60 minutes after initiation of blood purification, blood is allowed to pass through the column from the concentration of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 in each sample collected from the mini column inlet and outlet. The removal rate before and after the column showing how much Aβ was removed was calculated. The results are shown in FIG.
All showed a removal rate of 90 to 100% during blood purification.
図２に、シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化において、ミニ・カラム入口から採取した血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の推移を示す。ミニ・カラム入口の血液中Ａβ濃度は、ラット体内を流れる血液中のＡβ濃度と同一とみなしうるので、図２はラット体内の血液中Ａβ濃度の変化である。
なお、０時間における血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度は、シロスタゾール投与群において対照群に対して高く、また、血液浄化終了時点及び血液浄化終了後１時間の時点でも、血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度はシロスタゾール投与群において対照群に対して高くなる傾向が確認された。これらのことから、シロスタゾール投与群においては、脳から血液中へＡβが移行しやすい状態になっていることが示唆された。
また、図３に、シロスタゾール投与群（８週投与群又は２５週投与群）及び対照群における血液浄化による血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の変化率を示す。なお、血液浄化前の血液中Ａβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度をそれぞれ１．０とした。
図４及び図５に、髄液中のＡβ1-40濃度及びＡβ1-42濃度の推移及び変化率を示す。
FIG. 2 shows changes in the concentration of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 in blood collected from the mini-column inlet in blood purification in the cilostazol administration group (8-week administration group or 25-week administration group) and the control group . FIG. 2 shows the change in blood Aβ concentration in the rat body, since the blood Aβ concentration in the blood at the inlet of the mini-column can be regarded as identical to that in blood flowing in the rat body.
The Aβ 1-40 and Aβ 1-42 concentrations in blood at 0 hours are higher than those in the control group in the cilostazol-administered group, and also in the blood at the end of blood purification and at 1 hour after the end of blood purification. Aβ 1-40 and Aβ 1-42 concentrations were found to be higher in the cilostazol-administered group than in the control group. From these facts, it is suggested that in the cilostazol administration group, Aβ is easily transferred from the brain into the blood.
Further, FIG. 3 shows the rates of change of Aβ 1-40 concentration and Aβ 1-42 concentration in blood due to blood purification in the cilostazol administration group (8-week administration group or 25-week administration group) and the control group. The concentration of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 in blood prior to blood purification was 1.0, respectively.
4 and 5 show the transition and change rates of Aβ 1-40 concentration and Aβ 1-42 concentration in cerebrospinal fluid.
＜シロスタゾール８週投与群に対する考察＞
６０分間の血液浄化後の髄液中Ａβ1-42濃度は、シロスタゾール８週投与群において対照群より有意に高く（ｐ＝０．０５３、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）、変化率においても同様に有意に高くなった（ｐ＝０．０２７、メディアン検定）。
カラム前後除去率及び血液中Ａβ濃度の推移は、シロスタゾール投与群及び対照群でほぼ同じであったが、髄液中Ａβ濃度、特に、髄液中Ａβ1-42濃度は、対照群に比べ、シロスタゾール投与群で高くなったのは、血液浄化施行時の脳実質から髄液へのＡβの移行がより促進されたためと考えられる。
<Discussion on cilostazol 8-week administration group>
The concentration of Aβ 1-42 in cerebrospinal fluid after blood purification for 60 minutes is significantly higher in the cilostazol 8-week administration group than in the control group (p = 0.053, Wilcoxon test), and the change rate is also significantly higher. (P = 0.027, median test).
The removal rate before and after the column and the change in blood Aβ concentration were almost the same in the cilostazol-administered group and the control group, but the Aβ concentration in the cerebrospinal fluid, in particular the Aβ 1-42 concentration in the cerebrospinal fluid, was lower The increase in cilostazol administration is thought to be due to the further promotion of Aβ transfer from brain parenchyma to cerebrospinal fluid during blood purification.
＜シロスタゾール２５週投与群に対する考察＞
６０分間の血液浄化後の血液中Ａβ1-40濃度の変化率は、シロスタゾール投与群は対照群より有意に高くなった（ｐ＝０．０８３、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。
また、６０分間の血浄化後の髄液中Ａβ1-40濃度の変化率は、シロスタゾール投与群は対照群より有意に高く（ｐ＝０．０８５、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）、髄液中Ａβ1-42濃度の変化率は、シロスタゾール投与群は対照群より有意に高くなった（ｐ＝０．０９６、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。
<Discussion on cilostazol 25 week administration group>
After 60 minutes of blood purification, the rate of change in Aβ 1-40 concentration in blood was significantly higher in the cilostazol-administered group than in the control group (p = 0.083, Wilcoxon test).
In addition, the rate of change in Aβ 1-40 concentration in cerebrospinal fluid after blood purification for 60 minutes was significantly higher in the cilostazol-administered group than in the control group (p = 0.085, Wilcoxon test), and Aβ 1-42 in cerebrospinal fluid The rate of change in concentration was significantly higher in the cilostazol-administered group than in the control group (p = 0.096, Wilcoxon test).
図１〜５の結果から、対照群では血液中Ａβをカラムで高効率で除去しているにもかかわらず、血液中Ａβ濃度は不変かやや上昇し、髄液中Ａβは減少していることがわかる。シロスタゾール投与群では、（とくに２５週投与では）血液中Ａβ濃度は上昇し、髄液中Ａβ濃度は下がりにくくなっていることがわかる。つまり、シロスタゾール投与によって、血液浄化施行時の、脳実質から髄液へのＡβ移行が促進され、血液中への移行も多くなっていると考えられる。 From the results in FIGS. 1 to 5, it is found that the concentration of Aβ in the blood is unchanged or slightly increased, and the concentration of Aβ in the cerebrospinal fluid is decreased, though the Aβ in the blood is efficiently removed by the column in the control group. I understand. In the cilostazol-administered group, it can be seen that the Aβ concentration in blood increases (especially when administered at 25 weeks), and the Aβ concentration in cerebrospinal fluid is less likely to decrease. That is, it is considered that cilostazol administration promotes Aβ transfer from the brain parenchyma to cerebrospinal fluid at the time of blood purification and also increases transfer to blood.
実施例２（ドネぺジルの単回高投与量投与）
ラット（ＳＤ系 ８−１１週齢）に、胃ゾンデを用いて麻酔下に、生理食塩水（０．５ｍｌ）に懸濁した塩酸ドネぺジル ０．３ｍｇを経口投与した（ＤＰＺ群）。体重比換算でヒト標準投与量（５ｍｇ／日）の１０倍程度の高投与量となる。対照としては、ドネぺジルを含まない同量の生理食塩水のみを投与した（ＣＴＬ群）。投与４時間後に実施例１と同様にして血液中Ａβ除去を行った。ミニ・カラム前後のＡβ除去率はいずれもほぼ１００％であった。
投与から血液中Ａβ除去開始直前までの４時間（０ｈｒ−４ｈｒ）で、血液（血漿）中Ａβ濃度の増加量を図６（Ａβ1-40）及び図７（Ａβ1-42）に示す。
図６では、ＤＰＺ群はＣＴＬ群より有意に血液中Ａβが増加した（ｐ＝０．０３９、Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）。図７でもＤＰＺ群でＣＴＬ群より血液中Ａβが増加する傾向があった。
この投与後４時間の間の髄液中Ａβ1-40濃度の変化は、ＤＰＺ群で７３．７ｐｇ／ｍＬの減少がみられた。血液中Ａβ濃度の増加と呼応して、髄液中Ａβ濃度は低下した。
投与後４時間〜５時間まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-40及び血液中Ａβ1-42の濃度推移を図８（Ａβ1-40）及び図９（Ａβ1-42）にそれぞれ示す。
図８及び９に示すように、血液中Ａβ除去の間は、ミニ・カラムがほぼ１００％程度のＡβ除去率を示すにもかかわらず、ＤＰＺ群ではＣＴＬ群に比べて血液中Ａβ濃度はあまり増加しなかった。ＤＰＺ群の髄液中Ａβ1-40濃度及び髄液中Ａβ1-42濃度は、血液中Ａβ除去の間はあまり変化せず、血液中Ａβ除去が終了すると上昇に転じた。つまり、ＤＰＺ群では、髄液中のＡβのかなりの量が血液浄化前に血中に湧きだしてしまい、血液中Ａβ除去（血液浄化）中は脳実質から髄液への移行も促進され、血中へ移行するＡβを効率よく除去できたと考えられる。
このドネぺジルの効果は、血液中Ａβ除去が終わっても１−１９時間は持続した。
Example 2 (single high dose administration of donepezil)
Rats (SD strain 8-11 weeks old) were orally administered 0.3 mg of donepezil hydrochloride suspended in physiological saline (0.5 ml) under anesthesia using a gastric tube (DPZ group). It becomes a high dose of about 10 times of human standard dose (5 mg / day) in weight ratio conversion. As a control, only the same amount of saline without donepezil was administered (CTL group). Blood Aβ removal was performed in the same manner as Example 1 four hours after administration. The Aβ removal rate before and after the mini column was almost 100%.
The amount of increase in Aβ concentration in blood (plasma) is shown in FIG. 6 (Aβ 1-40 ) and FIG. 7 (Aβ 1-42 ) for 4 hours (0 hr-4 hr) from administration to immediately before the start of Aβ removal in blood.
In FIG. 6, in the DPZ group, Aβ in blood was significantly increased compared to the CTL group (p = 0.039, Wilcoxon test). Also in FIG. 7, there was a tendency for Aβ in blood to increase in the DPZ group compared to the CTL group.
The change in cerebrospinal fluid Aβ 1-40 concentration during the 4 hours after this administration was reduced by 73.7 pg / mL in the DPZ group. The cerebrospinal fluid Aβ concentration decreased in response to the increase in blood Aβ concentration.
Changes in the concentrations of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 in blood up to 24 hours after blood purification for 4 hours to 5 hours after administration are shown in FIG. 8 (Aβ 1-40 ) and FIG. 9 (Aβ Each is shown in 1-42 ).
As shown in FIGS. 8 and 9, during the removal of Aβ in blood, although the mini-column exhibits an Aβ removal rate of about 100%, the concentration of Aβ in blood is lower in the DPZ group compared to the CTL group. It did not increase. The cerebrospinal fluid Aβ 1-40 concentration and the cerebrospinal fluid Aβ 1-42 concentration in the DPZ group did not change much during Aβ removal in blood, and turned to increase after completion of Aβ removal in blood. That is, in the DPZ group, a considerable amount of Aβ in the cerebrospinal fluid is poured out into the blood before blood purification, and the transfer from brain parenchyma to cerebrospinal fluid is also promoted during Aβ removal in blood (blood purification), It is considered that Aβ that was transferred to the blood could be removed efficiently.
The effect of donepezil persisted for 1 to 19 hours even after Aβ removal in blood ended.
実施例３（シロスタゾールの単回高投与量投与）
ラット（ＳＤ系 ８−１１週齢）に、胃ゾンデを用いて麻酔下に、生理食塩水（０．５ｍｌ）に懸濁したシロスタゾール５０ｍｇを経口投与した（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ群）。体重比換算でヒト標準投与量（２００ｍｇ／日）の５０倍程度の高投与量となる。対照としては、シロスタゾールを含まない同量の生理食塩水のみを投与した（ＣＴＬ群）。投与４時間後に実施例１と同様にして血液中Ａβ除去を行った。ミニ・カラム前後のＡβ除去率はいずれも９０％以上であった。
投与後４時間〜５時間まで血液浄化を行った場合の２４時間後までの血液中Ａβ1-40及び血液中Ａβ1-42の濃度推移を図１０（Ａβ1-40）及び図１１（Ａβ1-42）にそれぞれ示す。
図１０及び１１に示すように、Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ群では、Ａβ1-40もＡβ1-42も投与直後からＣＴＬ群よりも血液中Ａβ濃度が低く、血液中Ａβ除去（血液浄化）中もほとんど変化せず、ＣＴＬ群よりも低値を維持した。
Ｃｉｒｏｓｔａｚｏｌ群の髄液中Ａβ濃度は、投与直後から４時間までの間ではほとんど変化せず、血液中Ａβ除去中は増加した。つまり、シロスタゾールの単回高投与量投与下で血液中Ａβ除去を行うと、脳実質から髄液へのＡβ移行の促進が起こることが示唆された。
Example 3 (single high dose administration of cilostazol)
Rats (SD strain 8-11 weeks old) were orally administered 50 mg of cilostazol suspended in physiological saline (0.5 ml) under anesthesia using a gastric tube (Cilostazol group). It becomes a high dose of about 50 times the human standard dose (200 mg / day) in weight ratio conversion. As a control, only the same amount of saline without cilostazol was administered (CTL group). Blood Aβ removal was performed in the same manner as Example 1 four hours after administration. The Aβ removal rates before and after the mini-column were all 90% or more.
Changes in the concentrations of Aβ 1-40 and Aβ 1-42 in blood up to 24 hours after blood purification for 4 hours to 5 hours after administration are shown in FIG. 10 (Aβ 1-40 ) and FIG. 11 (Aβ Each is shown in 1-42 ).
As shown in FIGS. 10 and 11, in the Cilostazol group, the Aβ concentration in blood is lower than that in the CTL group immediately after administration of both Aβ 1-40 and Aβ 1-42 , and almost changes even during Aβ removal in blood (blood purification). It kept lower than the CTL group.
The cerebrospinal fluid Aβ concentration in the Cirostazol group hardly changed between 4 hours immediately after administration, and increased during Aβ removal in blood. That is, it was suggested that the removal of Aβ in blood under a single high dose of cilostazol promotes the transfer of Aβ from brain parenchyma to cerebrospinal fluid.
実施例２及び実施例３の結果から、脳実質から髄液へのＡβ移行をシロスタゾール（脳循環改善剤）投与で、髄液から血液中へのＡβ移行をドネぺジル（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）投与で、惹起し、血液中Ａβ除去と組み合わせる、あるいは薬剤と腎肝代謝を組み合わせることで、脳内Ａβ除去を促進することもできる。 From the results of Example 2 and Example 3, the administration of cilostazol (brain circulation improving agent) to Aβ transfer from brain parenchyma to donepez (Acetylcholinesterase inhibitor) to Aβ transfer from cerebrospinal fluid to blood The administration can induce Aβ removal in the brain by eliciting, combining with Aβ removal in blood, or combining a drug and renal liver metabolism.
Claims (20)
カラムでの処理前に、添付文書に記載の１日あたりの最大投与量または標準的に投与される１日あたりの投与量の５倍以上の投与量で、前記脳血流改善剤及び／又は前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が経口で単回投与される、Ａβ除去システム。 At least one member selected from the group consisting of a column for removing amyloid β protein (Aβ) from blood and a brain Aβ excretion promoter, and the brain Aβ excretion promoter is cilostazol, persanthin, ibudilast, nicergoline, and ifenprodil Or at least one acetylcholinesterase inhibitor selected from the group consisting of donepezil, galantamine, rivastigmine, neostigmine, pyridostigmine, anbenonium, edrophonium, and distigmine, or a cerebral blood flow improving agent,
Before treatment with a column, the cerebral blood flow improving agent and / or the above-mentioned cerebral blood flow improving agent and / or at a maximum dose per day described in the package insert or a dose five times or more the dose per day normally administered. An Aβ removal system, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is orally administered in a single dose.
前記脳血流改善剤がシロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン、及びイフェンプロジルからなる群から選ばれる少なくとも一つの脳血流改善剤であり、
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンからなる群から選ばれる少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、
添付文書に記載の１日あたりの最大投与量または標準的に投与される１日あたりの投与量の５倍以上の投与量で、前記脳血流改善剤及び／又は前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が経口で単回投与される、脳Ａβ除去システム。 Containing a cerebral blood flow improving agent and / or an acetylcholinesterase inhibitor,
The cerebral blood flow improver is at least one cerebral blood flow improver selected from the group consisting of cilostazol, persanthin, ibudilast, nicergoline, and ifenprodil,
The acetylcholine esterase inhibitor is at least one acetylcholine esterase inhibitor selected from the group consisting of donepezil, galantamine, rivastigmine, neostigmine, pyridostigmine, ambenonium, edrophonium, and distigmine,
The cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholinesterase inhibitor is orally administered at a maximum daily dose described in the package insert or at a dose 5 times or more the dose normally administered per day A single dose of brain Aβ removal system.
前記脳血流改善剤がシロスタゾール、ペルサンチン、イブジラスト、ニセルゴリン、及びイフェンプロジルからなる群から選ばれる少なくとも一つの脳血流改善剤であり、The cerebral blood flow improver is at least one cerebral blood flow improver selected from the group consisting of cilostazol, persanthin, ibudilast, nicergoline, and ifenprodil,
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネぺジル、ガランタミン、リバスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、アンベノニウム、エドロホニウム、及びジスチグミンからなる群から選ばれる少なくとも一つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、The acetylcholine esterase inhibitor is at least one acetylcholine esterase inhibitor selected from the group consisting of donepezil, galantamine, rivastigmine, neostigmine, pyridostigmine, ambenonium, edrophonium, and distigmine,
添付文書に記載の１日あたりの最大投与量または標準的に投与される１日あたりの投与量の５倍以上の投与量で、前記脳血流改善剤及び／又は前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が経口でパルス投与される、脳Ａβ除去システム。The cerebral blood flow improving agent and / or the acetylcholinesterase inhibitor is orally administered at a maximum daily dose described in the package insert or at a dose 5 times or more the dose normally administered per day Pulsed in, brain Aβ removal system.
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