JP6494572B2 - 抗a抗体および/または抗b抗体を除去するための新規なアフィニティークロマトグラフィー媒体 - Google Patents
抗a抗体および/または抗b抗体を除去するための新規なアフィニティークロマトグラフィー媒体 Download PDFInfo
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Description
用語「結合能力」とは、追って適切な条件の下で実行される、カラムに装填された所定量の媒体に結合する分子の量を意味する。いずれもの媒体に関する結合能力は、基礎となる条件に大きく依存する。一般に、試料の流量が低くなれば、結合能力が高まる。流量がゼロに近づくと、結合能力は利用可能な最大能力に近づく。本明細書に記載されるクロマトグラフィー媒体の結合能力は抗A抗体または抗B抗体の量に基づき、クロマトグラフィー媒体は設定された流量で媒体の体積あたり結合することができる。
本明細書に記載される組成物は、試料、例えば、血液、血液製剤、血漿、血漿誘導体またはIVIG原料から抗A抗体または抗B抗体の除去に有用である。
上述したリガンドの1つ以上は、固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量で固相支持体に付着されてもよく、それにより、血液型A抗原抗体および/または血液型B抗原抗体の除去に適したクロマトグラフィー媒体が生じる。
固相支持体へのリガンドの付着を容易にするために、無数の官能基を使用することが可能である。このような官能基の非限定的な例としては、アミン、チオール、フラン、マレイミド、エポキシ、アルデヒド、アルケン、アルキン、アジド、アズラクトン、カルボキシル、活性化エステル、トリアジン、および塩化スルホニルが挙げられる。特定の実施形態において、アミン基を官能基として使用する。
本明細書に記載されるクロマトグラフィー媒体は、試料(例えば、血液、血液製剤、血漿、血漿誘導体またはIVIG原料)からの抗A抗体および/または抗B抗体の除去に有用である。
還元的アミノ化(RA)化学を用いた三糖Aリガンド含有媒体の合成
血液型A抗原の三糖(TriA)リガンド媒体は、還元的アミノ化化学を用いて、独自のポリビニルエーテル系多孔質固相支持体(ビーズの形態で)上にTriAリガンドを固定化することによって合成された。TriAリガンドとTriBリガンドの具体的な構造をそれぞれ図1および2に示す。
還元アミノ化(RA)化学による三糖Bリガンド含有クロマトグラフィー媒体の合成
上述したように、三糖Bリガンド含有媒体は、三糖Aリガンド含有媒体と同様に調製された。上記で調製された10mlのアルデヒド修飾した湿潤系ビーズを反応容器に移した。この容器に、12.0mgの三糖B、10mlの0.1M NaHCO3および150mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。懸濁液を室温で16時間撹拌した。400mgのグリシンを反応容器に添加し、さらに、懸濁液を少なくとも2時間、室温で撹拌した。得られたTri Bリガンドを含有するクロマトグラフィー媒体は、水で5回、Tris緩衝液pH=8で3回洗浄した。さらに、媒体を0.05M酢酸溶液で3回、水で3回洗浄し、最後に20%エタノール溶液中に保存した。
ポリアクリル酸(pAA)テンタクル化学を用いた三糖Aまたは三糖B含有媒体の合成
この代表的な実施例において、異なる化学、すなわち、pAAテンタクルアプローチは、ポリビニルエーテル系ビーズへの三糖Aまたは三糖Bリガンドの付着のために使用された。
抗A抗体または抗B抗体の除去における原料充填pHの効果
本明細書に記載される媒体を用いた抗A抗体または抗B抗体の除去は、pH3.5からpH9.0の範囲の試料条件で実証された。抗A抗体または抗B抗体を含有する試料(代表的なIVIG原料)を3.5から9.0の範囲の様々なpH値を有する緩衝液中で透析した。その後、異なる結合化学を用いて作製された媒体試料を様々なpH値を有する原料材料と接触させた。
PABへの曝露後の媒体の安定性の評価
本実施例において、本明細書において調製された様々なクロマトグラフィー媒体の安定性は、典型的には、クロマトグラフィー材料を消毒するために使用されるPAB(120mMリン酸、167mM酢酸、2.2%ベンジルアルコール)への曝露後に評価された。
三糖Aリガンドおよび三糖Bリガンドを含有する媒体は酸性条件下で安定である。
本明細書に記載される三糖類Aリガンドおよび三糖Bリガンドを含有する媒体は、様々な酸および低pH緩衝溶液、例えば、0.1Mグリシン緩衝液pH2.0;0.1Mグリシン緩衝液pH2.2;0.1Mグリシン緩衝液pH2.5;0.1Mグリシン緩衝液pH2.7;および0.1Mグリシン緩衝液pH3.0に曝露後、化学的安定性を示すことが実証された。
三糖Aリガンドおよび三糖Bリガンドを含有する媒体はアルカリ性条件下で安定である。
本明細書に記載される三糖Aリガンドおよび三糖Bリガンドを含有する媒体は、例えば、0.5MのNaOHなどのアルカリ性またはより高いpH条件下で媒体の安定性について評価された。これは、特定の時間、例えば、少なくとも50時間または150時間、0.5MのNaOHに媒体を曝露し、次に、2つの異なるIVIG原料材料からの媒体の抗Aおよび抗B除去能力を評価することによって実証された。NaOHに曝露されていない対照試料も、抗Aおよび抗B除去能力について評価された。
抗A抗体の除去におけるリガンド充填量の効果
本明細書に記載されるクロマトグラフィー媒体による抗A抗体および抗B抗体の除去率におけるリガンド充填量の効果は、以下のように決定された。
抗B抗体の除去におけるリガンド充填量の効果
代表的なIVIG原料から抗B抗体を除去する、本明細書に記載されるTriBリガンドを含有するクロマトグラフィー媒体の能力におけるリガンド充填量の効果を調べた。
試料からの抗A抗体および抗B抗体の連続除去
本明細書に記載されるクロマトグラフィー媒体は、試料から抗A抗体と抗B抗体の両方を除去するために連続して用いることができる。換言すると、抗A抗体を除去するためのクロマトグラフィー媒体を最初に使用し、続いて、抗B抗体を除去するためのクロマトグラフィー媒体を使用することができる。代替的に、抗B抗体を除去するためのクロマトグラフィー媒体を最初に使用し、続いて、抗A抗体を除去するためのクロマトグラフィー媒体を使用することができる。
マウスのモノクローナルIgM−A抗体の精製
本明細書に記載される組成物は、IgM抗体を発現する清澄化された細胞培養原料からモノクローナルIgM抗体を精製するために使用することができる。この実験は、清澄化された細胞培養原料からのIgM−A抗体の精製を記載する。いくつかの実施例において、2015年9月8日に出願された米国仮特許出願第62/215423号に記載されるように、精製されたIgM−A分子をモデル分子として用いて、血液型A抗原リガンドを含有するクロマトグラフィー媒体の質を評価した。
モノクローナルマウスIgM−B抗体の精製
10mM PBS緩衝液(製品番号:JH−1L−BK、EMD Millipore、Billerica、MA、USA)中で透析された、クローンLB−2から産生された抗B IgMを含有する市販の清澄化された細胞培養原料から血液型B抗原マウスモノクローナルIgM抗体(抗B)を精製した。本明細書に記載されるように、抗B細胞培養原料を0.22μmのメンブレンを通して濾過し、媒体に付着された血液型抗原三糖(TriB)リガンドを有する媒体において結合/溶出クロマトグラフィーするように供された。
Claims (16)
- 固相支持体に付着された血液型A抗原リガンドを有する固相支持体を含み、試料から抗A抗体を除去するための媒体が装填されたクロマトグラフィーカラムであって、前記血液型A抗原リガンドが固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量で固相支持体に付着され、酸性条件下および/またはアルカリ性条件下で安定であり、血液型A抗原リガンドおよび/または血液型B抗原リガンドが、還元的アミノ化化学またはpAAテンタクル化学を介して固相支持体に付着される、クロマトグラフィーカラム。
- 固相支持体に付着された血液型B抗原リガンドを有する固相支持体を含み、試料から抗B抗体を除去するための媒体が装填されたクロマトグラフィーカラムであって、前記血液型B抗原リガンドが固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量で固相支持体に付着され、酸性条件下および/またはアルカリ性条件下で安定であり、血液型A抗原リガンドおよび/または血液型B抗原リガンドが、還元的アミノ化化学またはpAAテンタクル化学を介して固相支持体に付着される、クロマトグラフィーカラム。
- リガンド充填量が、固相支持体1mlあたり少なくとも1mg、または固相支持体1mlあたり少なくとも1.5mg、または固相支持体1mlあたり少なくとも1.65mgである、請求項1に記載のクロマトグラフィーカラム。
- リガンド充填量が、固相支持体1mlあたり少なくとも1mgまたは固相支持体1mlあたり少なくとも1.2mgである、請求項2に記載のクロマトグラフィーカラム。
- 試料から抗A抗体および抗B抗体を除去するための媒体が装填されたクロマトグラフィーカラムであって、前記媒体が、
(a)各々、固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量で、固相支持体に付着された血液型A抗原リガンドおよび血液型B抗原リガンドの両方を有する固相支持体;または
(b)固相支持体に対する血液型A抗原リガンドを含む1つの固相支持体および血液型B抗原リガンドを含む別の固相支持体の2つの固相支持体の混合物を含み、各々の媒体は固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量を有し、前記媒体が酸性条件下および/またはアルカリ性条件下で安定である、クロマトグラフィーカラム。 - 固相支持体が、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、およびポリカーボネートからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項1に記載のクロマトグラフィーカラム。
- 固相支持体が、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、およびポリカーボネートからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項2に記載のクロマトグラフィーカラム。
- 固相支持体が、ポリビニルエーテル系ビーズである、請求項1に記載のクロマトグラフィーカラム。
- 固相支持体が、ポリビニルエーテル系ビーズである、請求項2に記載のクロマトグラフィーカラム。
- (a)モノクローナル抗A IgM抗体を含有する清澄化された細胞培地原料を用意するステップ;
(b)固相支持体に付着された血液型A抗原リガンドを有する固相支持体を含み、試料から抗A抗体を除去するための媒体への抗A IgM抗体の結合を促進するために、当該媒体とともに細胞培地原料をインキュベートするステップであって、前記血液型A抗原リガンドが固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量で固相支持体に付着され、酸性条件下および/またはアルカリ性条件下で安定である、ステップ;
(c)pHが3.5から9.0の範囲である水性緩衝液を用いて前記媒体を洗浄するステップ;
(d)pHが2.0から3.0の範囲である緩衝液を用いて前記媒体から抗A IgM抗体を溶出し、それにより溶出物を得るステップ;および
(e)前記溶出物中の精製された抗A IgM抗体を回収するステップ
を含む、清澄化された細胞培地原料からモノクローナル抗A IgM抗体を精製するための方法。 - (a)モノクローナル抗B IgM抗体を含有する清澄化された細胞培地原料を用意するステップ;
(b)固相支持体に付着された血液型B抗原リガンドを有する固相支持体を含み、試料から抗B抗体を除去するための媒体への抗B IgM抗体の結合を促進するために、当該媒体とともに細胞培地原料をインキュベートするステップであって、前記血液型B抗原リガンドが固相支持体1mlあたり少なくとも0.8mgのリガンド充填量で固相支持体に付着され、酸性条件下および/またはアルカリ性条件下で安定である、ステップ;
(c)pHが3.5から9.0の範囲である水性緩衝液を用いて前記媒体を洗浄するステップ;
(d)pHが2.0から3.0の範囲である緩衝液を用いて前記媒体から抗B IgM抗体を溶出し、それにより溶出物を得るステップ;および
(e)前記溶出物中の精製された抗B IgM抗体を回収するステップ
を含む、清澄化された細胞培地原料からモノクローナル抗B IgM抗体を精製するための方法。 - 媒体がクロマトグラフィーカラムに装填される、請求項12に記載の方法。
- 媒体がクロマトグラフィーカラムに装填される、請求項13に記載の方法。
- 清澄化された細胞培地原料がカラムを流れる、請求項13に記載の方法。
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