JP6467675B2 - 骨組織形成のための足場材料 - Google Patents
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Description
本発明は、新生骨に対して高い接触率及び充填率を有する骨組織形成のための足場材料に関する。
組織工学的な手法により細胞培養や骨組織形成を行なう際に多孔質性の足場材料が利用されている。
例えば、ロッドの胴部にチタン繊維からなる金属不織布等を巻き付けることで、骨芽細胞が成育し易い孔径100〜400μm程度の3次元幾何学的構造を備えた足場材料が知られている（特許文献1参照）。
また、縦横に並べたチタン線からなる金網状のシートを複数枚重ね合わせた織布状の足場材料も知られている（特許文献2参照）。
このような足場材料に細胞や骨組織を播種して培養液等を供給すると足場材料の形状に沿った3次元的に細胞・骨組織の成長を誘導できる。
また、足場材料を生体内に埋め込むと骨芽細胞が足場内に入り込み、固定され、やがて足場材料の周囲に骨組織が形成されていく。
例えば、ロッドの胴部にチタン繊維からなる金属不織布等を巻き付けることで、骨芽細胞が成育し易い孔径100〜400μm程度の3次元幾何学的構造を備えた足場材料が知られている（特許文献1参照）。
また、縦横に並べたチタン線からなる金網状のシートを複数枚重ね合わせた織布状の足場材料も知られている（特許文献2参照）。
このような足場材料に細胞や骨組織を播種して培養液等を供給すると足場材料の形状に沿った3次元的に細胞・骨組織の成長を誘導できる。
また、足場材料を生体内に埋め込むと骨芽細胞が足場内に入り込み、固定され、やがて足場材料の周囲に骨組織が形成されていく。
ここで、チタン（チタン合金を含む）は生体親和性に優れているものの、上記従来技術のように繊維化するには加工が難しく、また工数が多くなるためコストが嵩むという問題がある。
また、足場材料を生体内に埋め込んだ場合、骨組織がチタン表面に結合しにくいため、チタンに表面処理を施して骨組織との結合性を高めるのが一般的である。
また、足場材料を生体内に埋め込んだ場合、骨組織がチタン表面に結合しにくいため、チタンに表面処理を施して骨組織との結合性を高めるのが一般的である。
本願発明者らは金属光造形機を用いて、切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状であり、その表面をDLC（Diamond-like Carbon）で被膜処理したチタン合金製の足場材料を開発し、in-vivo試験による骨伝導効果を検証した（非特許文献1参照）。
そして、DLC被膜を施した試料（足場材料）と施していない試料のいずれにも巨視的には皮質骨間に新生骨（仮骨）の充填が確認できるものの、試料―新生骨の界面の観察から、被膜なしの場合には新生骨と試料との間に隙間が多く見られるのに比し、被膜を施した場合には新生骨との接触率（密着度）及び試料内部への充填率が高いことを明らかにした。
そして、DLC被膜を施した試料（足場材料）と施していない試料のいずれにも巨視的には皮質骨間に新生骨（仮骨）の充填が確認できるものの、試料―新生骨の界面の観察から、被膜なしの場合には新生骨と試料との間に隙間が多く見られるのに比し、被膜を施した場合には新生骨との接触率（密着度）及び試料内部への充填率が高いことを明らかにした。
新谷ら，精密工学会学術講演会講演論文集, 2013A(0), 541-542, 2013
本発明は、上記のような問題を考慮して、従来よりも更に接触率及び充填率を高めた骨組織形成のための足場材料を提供することを課題とする。
本発明の骨組織形成のための足場材料は、チタン、チタン合金、タンタル又はタンタル合金製の多面体構造を持つ3Dハニカム形状であり、その表面がa−C:Hに分類されるDLCで被膜処理されて成ることを特徴とする。
また、前記3Dハニカム形状が、一方の表面から内部を通過して他方の表面にまで至る貫通路を備えることを特徴とする。
また、表面及び内部に微小な凹凸を備えることを特徴とする。
また、前記多面体構造が切頂八面体構造であることを特徴とする。
また、前記3Dハニカム形状が、一方の表面から内部を通過して他方の表面にまで至る貫通路を備えることを特徴とする。
また、表面及び内部に微小な凹凸を備えることを特徴とする。
また、前記多面体構造が切頂八面体構造であることを特徴とする。
本発明の足場材料は多面体構造の3Dハニカム形状である。多面体構造にすることで生体内部の構造（例えば海綿骨の構造）に近似した構造になる。
また、本発明の足場材料はDLCのうちa-C:Hでその表面及び内部を被膜する。本願発明者らは実験によりa-C:H被膜は水滴の接触角が小さく、濡れ性が高いことを解明した。一般的に細胞は親水性が高いほど接着性が良いことが知られている。
以上のように、足場材料を多面体構造の3Dハニカム形状にすると共にその表面及び内部をa-C:Hで被膜することで、両者の相乗効果によって新生骨との接触率（密着度）及び試料内部への充填率が高い足場材料を得ることができた。
多面体構造としては、例えば正四面体、正六面体、正八面体、正十二面体、正二十面体からなる正多面体に限らず、構成面が正多角形以外からなる多面体であってもよい。
また、足場材料の表面及び内部をDLCで被膜処理することでチタン等の粒子が外部に脱落することを防止するという効果も得られる。
また、本発明の足場材料はDLCのうちa-C:Hでその表面及び内部を被膜する。本願発明者らは実験によりa-C:H被膜は水滴の接触角が小さく、濡れ性が高いことを解明した。一般的に細胞は親水性が高いほど接着性が良いことが知られている。
以上のように、足場材料を多面体構造の3Dハニカム形状にすると共にその表面及び内部をa-C:Hで被膜することで、両者の相乗効果によって新生骨との接触率（密着度）及び試料内部への充填率が高い足場材料を得ることができた。
多面体構造としては、例えば正四面体、正六面体、正八面体、正十二面体、正二十面体からなる正多面体に限らず、構成面が正多角形以外からなる多面体であってもよい。
また、足場材料の表面及び内部をDLCで被膜処理することでチタン等の粒子が外部に脱落することを防止するという効果も得られる。
また、3Dハニカム形状が貫通路を備えることで、周囲に存在する細胞や体液の足場材料への出入りが自在になるため、細胞・骨組織の成長速度を高める効果があると推測される。
また、表面及び内部に微小な凹凸を備えることで生体活性が高まり、高骨伝導能を有する効果を得られる。微小な凹凸は、例えばショットブラストのような周知の処理方法を用いて形成することにしてもよいが、多面体構造の3Dハニカム形状を金属光造形機や3Dプリンタを用いて製造すれば、その性質上、自然と微小な凹凸が形成されるので、この凹凸をそのまま利用することにしてもよい。
また、多面体構造を切頂八面体構造にすると、切頂八面体は異なる形状の面、すなわち正方形と正六角形の面を組み合わせて構成されるので、単一形状の面のみ、例えば正六角形の面のみ或いは正方形の面のみで立体が構成されている場合と比較して、生体内部の構造（例えば海綿骨の構造）により近似した構造になるので、新生骨との接触率（密着度）及び試料内部への充填率を更に高めた足場材料を得られる。
また、表面及び内部に微小な凹凸を備えることで生体活性が高まり、高骨伝導能を有する効果を得られる。微小な凹凸は、例えばショットブラストのような周知の処理方法を用いて形成することにしてもよいが、多面体構造の3Dハニカム形状を金属光造形機や3Dプリンタを用いて製造すれば、その性質上、自然と微小な凹凸が形成されるので、この凹凸をそのまま利用することにしてもよい。
また、多面体構造を切頂八面体構造にすると、切頂八面体は異なる形状の面、すなわち正方形と正六角形の面を組み合わせて構成されるので、単一形状の面のみ、例えば正六角形の面のみ或いは正方形の面のみで立体が構成されている場合と比較して、生体内部の構造（例えば海綿骨の構造）により近似した構造になるので、新生骨との接触率（密着度）及び試料内部への充填率を更に高めた足場材料を得られる。
本発明の足場材料について図面を用いて説明する。
図1(a)及び(b)に示すように本発明の足場材料1は切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状である。
切頂八面体とは正八面体の各頂点を切り落とすことで6面の正方形と8面の正六角形の計14面で構成される多面体である。また、24個の頂点を備えており、1面の正方形と2面の正六角形が集まって一つの頂点が形成される。
切頂八面体の各面は内部が切り抜かれており、このような切頂八面体を前後左右上下方向に隙間なく並べることで3次元構造を持つハニカム形状（3Dハニカム形状）になっている。
図1(a)及び(b)に示すように本発明の足場材料1は切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状である。
切頂八面体とは正八面体の各頂点を切り落とすことで6面の正方形と8面の正六角形の計14面で構成される多面体である。また、24個の頂点を備えており、1面の正方形と2面の正六角形が集まって一つの頂点が形成される。
切頂八面体の各面は内部が切り抜かれており、このような切頂八面体を前後左右上下方向に隙間なく並べることで3次元構造を持つハニカム形状（3Dハニカム形状）になっている。
図1では足場材料の形状の一例としてほぼ円柱状の場合を示しており、端面から長手方向に見た場合（図1(a)参照）、前端面から内部を通過して後端面にまで至る複数の貫通路2が形成されている。また、側面から見た場合も同様に（図1（b）参照）、前方の表面から内部を通過して後方の表面にまで至る複数の貫通路2が形成されている。足場材料1が貫通路2を備えることで周囲に存在する細胞や体液の足場材料への出入りが自在になるため、細胞・骨組織の成長速度を高める効果があると推測される。
なお、足場材料の外形は円柱状に限らず、直方体形状や筒状など用途に応じて適宜変更可能である。
足場材料の原料としては生体適合性を有していればよく、チタン、チタン合金、タンタル又はタンタル合金が好ましいが、これらに限定されるものではない。チタン合金としては例えばチタン−アルミ−ニオビウム合金（Ti−6Al−7Nb等）、チタン−アルミ−バナジウム合金（Ti−6Al−4V等）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なお、足場材料の外形は円柱状に限らず、直方体形状や筒状など用途に応じて適宜変更可能である。
足場材料の原料としては生体適合性を有していればよく、チタン、チタン合金、タンタル又はタンタル合金が好ましいが、これらに限定されるものではない。チタン合金としては例えばチタン−アルミ−ニオビウム合金（Ti−6Al−7Nb等）、チタン−アルミ−バナジウム合金（Ti−6Al−4V等）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
チタン等の切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状の製造方法としては、例えば金属光造形機を用いることができる。
金属光造形機はテーブル上に敷き均した金属粉末に対してレーザー焼結や切削加工から成る工程を繰り返すことで下層から上層に向かって3次元的に造形物を構築する装置である。金属粉末としてチタン、チタン合金、タンタル又はタンタル合金の粉末を用いることで本発明の切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状の足場材料を製造することができる。
足場材料を金属光造形機を用いて製造した場合、その表面及び内部に微小な凹凸が形成され、これが適度な粗面となって骨誘導性を高める効果が得られる。
また、表面にショットブラストを施すことで、足場材料を生体内に埋め込んだ後にチタン等の粉末が脱落することを防止している。
金属光造形機はテーブル上に敷き均した金属粉末に対してレーザー焼結や切削加工から成る工程を繰り返すことで下層から上層に向かって3次元的に造形物を構築する装置である。金属粉末としてチタン、チタン合金、タンタル又はタンタル合金の粉末を用いることで本発明の切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状の足場材料を製造することができる。
足場材料を金属光造形機を用いて製造した場合、その表面及び内部に微小な凹凸が形成され、これが適度な粗面となって骨誘導性を高める効果が得られる。
また、表面にショットブラストを施すことで、足場材料を生体内に埋め込んだ後にチタン等の粉末が脱落することを防止している。
足場材料の表面及び内部はa-C:Hに分類されるDLCで被膜処理されている。
一般的にDLCとしては、実質的に水素を含まずsp3（ダイヤモンド構造）成分の多いta-C（tetrahederal amorphous Carbon；テトラヘドラルアモルファスカーボン）及びsp3成分が少なく、sp2（グラファイト構造）成分の多いa-C（amorphous Carbon；アモルファスカーボン）と、水素を含むta-C：H及びa-C：H（Hydrogenated Amorphous Carbon；水素アモルファスカーボン）の四つに分類される。
一般的にDLCとしては、実質的に水素を含まずsp3（ダイヤモンド構造）成分の多いta-C（tetrahederal amorphous Carbon；テトラヘドラルアモルファスカーボン）及びsp3成分が少なく、sp2（グラファイト構造）成分の多いa-C（amorphous Carbon；アモルファスカーボン）と、水素を含むta-C：H及びa-C：H（Hydrogenated Amorphous Carbon；水素アモルファスカーボン）の四つに分類される。
表1に各DLCの特性を示すが、表中の各値はあくまで目安である。
図2にDLCの状態図を示す。
一般的に知られているとおり、a-C膜の性状はそのsp3/(sp2＋sp3）構造比が0.5未満であり、この場合、密度が低くなり、硬度が低下し、保護膜としての硬さ、耐摩耗性、耐熱性、耐融着性は劣化することが知られている。
また、上記構造比が0.9より大きい場合は、ダイヤモンド結晶に近づき、ダイヤモンド結晶に起因して表面粗さが大きくなり、摺動性が低下し（摩擦係数が大きくなり）、面精度や平坦性が低下することが知られている。
一般的に知られているとおり、a-C膜の性状はそのsp3/(sp2＋sp3）構造比が0.5未満であり、この場合、密度が低くなり、硬度が低下し、保護膜としての硬さ、耐摩耗性、耐熱性、耐融着性は劣化することが知られている。
また、上記構造比が0.9より大きい場合は、ダイヤモンド結晶に近づき、ダイヤモンド結晶に起因して表面粗さが大きくなり、摺動性が低下し（摩擦係数が大きくなり）、面精度や平坦性が低下することが知られている。
a-C：HのDLC成膜法としては、イオン化蒸着法、スパッタ法、イオンプレーティング法、プラズマCVD法、プラズマイオン注入成膜法、ホローカソードアーク蒸着法、真空アーク蒸着法等の周知の方法を用いることができる。
真空アーク蒸着法を用いる場合、プロセスチャンバ内へ水素ガスやアセチレン、メタン、エチレン、ベンゼンなどの炭化水素系物質を導入すればよい。
足場材料の表面及び内部をDLCで被膜処理することで、チタン等と細胞との親和性が向上するという効果のほか、チタン等の粒子が脱落することを防止するという効果も得られる。
真空アーク蒸着法を用いる場合、プロセスチャンバ内へ水素ガスやアセチレン、メタン、エチレン、ベンゼンなどの炭化水素系物質を導入すればよい。
足場材料の表面及び内部をDLCで被膜処理することで、チタン等と細胞との親和性が向上するという効果のほか、チタン等の粒子が脱落することを防止するという効果も得られる。
次に、本発明の実施例について説明する。
変形股関節症の発症原因の一つとして荷重が大きく付加される股関節臼蓋の形成が不全な点が挙げられる。そこで、本実施例では健全な臼蓋部の形成を目的として足場材料を作成し、ビーグル犬を用いたin-vivo 試験により骨伝導効果を検証した。
変形股関節症の発症原因の一つとして荷重が大きく付加される股関節臼蓋の形成が不全な点が挙げられる。そこで、本実施例では健全な臼蓋部の形成を目的として足場材料を作成し、ビーグル犬を用いたin-vivo 試験により骨伝導効果を検証した。
以下に、実験条件及び観察に用いた機器を示す。
・使用検体:ビーグル犬(メス，13か月，体重10〜11Kg)
・試験期間:平成25年12月29日〜平成26年1月14日(3週間)
・試料形状（足場材料形状）:切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状），中実丸棒(周方向に溝あり)：それぞれ外径5mm×長さ20mm）
・被膜：DLC(ta-c:OH, ta-c:N, a-C:H), 被膜なし
・材質：Ti-6Al-7Nb，Ta
・観察機器：落射蛍光顕微鏡(BX53-FL, オリンパス(株)製)
偏光顕微鏡(ML9000, メイジテクノ(株)製)
・使用検体:ビーグル犬(メス，13か月，体重10〜11Kg)
・試験期間:平成25年12月29日〜平成26年1月14日(3週間)
・試料形状（足場材料形状）:切頂八面体構造を持つ3Dハニカム形状），中実丸棒(周方向に溝あり)：それぞれ外径5mm×長さ20mm）
・被膜：DLC(ta-c:OH, ta-c:N, a-C:H), 被膜なし
・材質：Ti-6Al-7Nb，Ta
・観察機器：落射蛍光顕微鏡(BX53-FL, オリンパス(株)製)
偏光顕微鏡(ML9000, メイジテクノ(株)製)
足場材料の製造は金属光造形機(LUMEX Avance-25，(株)松浦機械製作所)を用いてYbファイバーレーザで焼結した。また、生体挿入後未溶解パウダが脱落することを避けるためにショットブラストを施した。表面処理はDLC膜をコーティングした後、ダングリングボンドに終端処理を施した。
図3に示すように、ビーグル犬の大腿骨に試験片を３本ずつ挿入し、3週間後に取り出した。
手術は催眠鎮静剤(ドルミカム)、非脱分極性麻酔用筋弛緩剤(マスキュラックス)を筋肉内注射後、全身麻酔・鎮静用剤(1％ディプリバン注)を静脈注射による全身麻酔、通常の滅菌操作化で行った。
図3に示すように、ビーグル犬の大腿骨に試験片を３本ずつ挿入し、3週間後に取り出した。
手術は催眠鎮静剤(ドルミカム)、非脱分極性麻酔用筋弛緩剤(マスキュラックス)を筋肉内注射後、全身麻酔・鎮静用剤(1％ディプリバン注)を静脈注射による全身麻酔、通常の滅菌操作化で行った。
［接触率］
検体から取り出した金属を図4に示すように試料の長手方向に対して直角に切断した。図5に測定箇所を示す。接触率は皮質骨の延長線上で、さらに試料最外層の部分にて測定を行うこととする。また、すべての試料において金属の周囲の長さは一定とする。
接触率の測定方法を図6(a)及び(b)に示す。図6(b)では符号L1の線が足場材料の周囲の長さであり、符号L2の線が組織と金属が接しているところである。
接触率rcは次の式で表すことができる。
接触率rc=(BC+DE)/BE
また、測定は繊維組織と新生骨に分けて行った。類骨はいずれ骨になる部分であるため新生骨として測定した。
実際に測定した画像を図7に示す．
検体から取り出した金属を図4に示すように試料の長手方向に対して直角に切断した。図5に測定箇所を示す。接触率は皮質骨の延長線上で、さらに試料最外層の部分にて測定を行うこととする。また、すべての試料において金属の周囲の長さは一定とする。
接触率の測定方法を図6(a)及び(b)に示す。図6(b)では符号L1の線が足場材料の周囲の長さであり、符号L2の線が組織と金属が接しているところである。
接触率rcは次の式で表すことができる。
接触率rc=(BC+DE)/BE
また、測定は繊維組織と新生骨に分けて行った。類骨はいずれ骨になる部分であるため新生骨として測定した。
実際に測定した画像を図7に示す．
[充填率]
図8に測定箇所を示す。充填率は皮質骨の延長線上で、試料の最外部においてどの試料も新生骨が充填可能な面積を一定にして測定する。接触率と同様に繊維組織と新生骨(類骨も含む)に分けて測定を行った。
ここで、充填率とは切断面における皮質骨が充填可能な面積に対して実際に新生骨が充填した面積の割合であると定義し、次の式で表すことができる。
充填率rf=A2/A1
A1:組織充填可能な面積 A2:組織の充填した面積
図9に実際に測定した画像を示す．
図8に測定箇所を示す。充填率は皮質骨の延長線上で、試料の最外部においてどの試料も新生骨が充填可能な面積を一定にして測定する。接触率と同様に繊維組織と新生骨(類骨も含む)に分けて測定を行った。
ここで、充填率とは切断面における皮質骨が充填可能な面積に対して実際に新生骨が充填した面積の割合であると定義し、次の式で表すことができる。
充填率rf=A2/A1
A1:組織充填可能な面積 A2:組織の充填した面積
図9に実際に測定した画像を示す．
［形状の違いが骨伝導能に及ぼす影響］
図10に形状の違いと接触率の関係を示す。図よりnonとコントロールTiはほぼ同程度の接触率となった。
図11に形状の違いと充填率の関係を示す。図より3Dハニカム形状であるnonのほうが新生骨の充填率が高いことが分かる。このため、3Dハニカム形状が有効であると考えられる。
図10に形状の違いと接触率の関係を示す。図よりnonとコントロールTiはほぼ同程度の接触率となった。
図11に形状の違いと充填率の関係を示す。図より3Dハニカム形状であるnonのほうが新生骨の充填率が高いことが分かる。このため、3Dハニカム形状が有効であると考えられる。
［材質の違いが骨伝導能に及ぼす影響］
図12に材質の違いと接触率の関係を示す。図よりコントロールTaの方が接触率が高くなっていることがわかる。
図13に材質の違いと充填率の関係を示す。図よりコントロールTaの方が充填率が高くなっている。しかし、最大値はコントロールTiの方が高いため個体差及びn数の影響が大きいと考えられる。
図12に材質の違いと接触率の関係を示す。図よりコントロールTaの方が接触率が高くなっていることがわかる。
図13に材質の違いと充填率の関係を示す。図よりコントロールTaの方が充填率が高くなっている。しかし、最大値はコントロールTiの方が高いため個体差及びn数の影響が大きいと考えられる。
［被膜の違いが骨伝導能に及ぼす影響］
図14に接触角θの測定方法を示す。接触角は濡れ性を示す指標であり、平面に水滴を落とした状態で図のような角度で表す。
表2にそれぞれの被膜の接触角を示す。
図14に接触角θの測定方法を示す。接触角は濡れ性を示す指標であり、平面に水滴を落とした状態で図のような角度で表す。
表2にそれぞれの被膜の接触角を示す。
図15に被膜の違いと接触率の関係を示す。図よりa-C:Hが新生骨の接触率が高くなった。
図16に被膜の違いと充填率の関係を示す。図よりa-C:Hが一番高い値を示した。これらの結果より、被膜の中ではa-C:Hが一番良いと考えられる。
図17に接触角と接触率及び充填率の関係を示す。図より接触角が小さい方が充填率及び接触率がともに高い値を示すことが分かる。
図18〜20に皮質骨の延長線上の範囲で測定した場合の接触率及び充填率を示す。
図18〜20に皮質骨の延長線上の範囲で測定した場合の接触率及び充填率を示す。
本発明は新生骨に対して高い接触率及び充填率を有する骨組織形成のための足場材料であり、産業上の利用可能性を有する。
1 足場材料
2 貫通路
2 貫通路
Claims (4)
- チタン、チタン合金、タンタル又はタンタル合金製の多面体構造を持つ3Dハニカム形状であり、その表面がa−C:Hに分類されるDLCで被膜処理されて成ることを特徴とする骨組織形成のための足場材料。
- 前記3Dハニカム形状が、一方の表面から内部を通過して他方の表面にまで至る貫通路を備えることを特徴とする請求項1に記載の骨組織形成のための足場材料。
- 表面及び内部に微小な凹凸を備えることを特徴とする請求項1又は2に記載の骨組織形成のための足場材料。
- 前記多面体構造が切頂八面体構造であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の骨組織形成のための足場材料。
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