JP6462260B2 - Foam topical pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は外用医薬組成物に関し、さらに詳細には、糖質コルチコイドを含有する外用医薬組成物に関する。 The present invention relates to an external pharmaceutical composition, and more particularly to an external pharmaceutical composition containing a glucocorticoid.
糖質コルチコイド（グルココルチコイド）は、副腎皮質の束状帯の細胞で産生されるステロイドホルモンであり、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）やコルチゾンなどがある。肝臓での糖新生（Ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）促進作用により、血糖値を上昇させる。外傷、感染、リウマチ等による組織の炎症反応はグルココルチコイドによって抑制される（抗炎症・抗アレルギー作用）。これは、蛋白分解酵素を含んだライソゾーム顆粒膜の安定化、毛細血管壁の透過性低下、炎症組織への白血球浸潤の抑制等の作用による。また身体的・精神的ストレスを受けるとＡＣＴＨの分泌が亢進し、その結果、糖質コルチコイドの分泌が増加して抗ストレス作用を発揮する。グルココルチコイドは細胞内でグルココルチコイドレセプターと結合し、種々遺伝子の転写制御を行う。産生異常によりクッシング病（分泌過剰）、アジソン病（分泌低下）などを生じる。臨床では、抗炎症剤や抗アレルギー剤として、主として外用剤形で用いられている。代表的なグルココルチコイドとしては、例えばプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンなどの合成ステロイド薬が好適に例示できる。即ち、このようなグルココルチコイドは外用剤形で炎症の起こっている皮膚、バリア機能の破壊された皮膚に適用される場合が多いと言える。 Glucocorticoids (glucocorticoids) are steroid hormones produced by cells in the adrenal cortex bundles, such as cortisol (hydrocortisone) and cortisone. The blood glucose level is increased by the action of promoting gluconeogenesis in the liver. Inflammatory reactions in tissues due to trauma, infection, rheumatism, etc. are suppressed by glucocorticoids (anti-inflammatory and anti-allergic effects). This is due to actions such as stabilization of lysosomal granule membranes containing proteolytic enzymes, reduced permeability of capillary walls, and suppression of leukocyte infiltration into inflamed tissues. In addition, when subjected to physical and mental stress, the secretion of ACTH increases, and as a result, the secretion of glucocorticoid increases and exerts an anti-stress effect. Glucocorticoid binds to the glucocorticoid receptor in the cell and controls transcription of various genes. Abnormal production causes Cushing's disease (excessive secretion), Addison's disease (decreased secretion), and the like. In the clinic, it is mainly used in an external dosage form as an anti-inflammatory agent or an antiallergic agent. As typical glucocorticoids, synthetic steroid drugs such as prednisolone, dexamethasone, betamethasone and the like can be preferably exemplified. In other words, it can be said that such glucocorticoids are often applied to skin that is inflamed in an external dosage form, or skin with a broken barrier function.
炎症の起こった皮膚において、グルココルチコイドは優れた抗炎症効果を示すが、その一方で、製剤成分と相溶しにくく、製剤によっては投与の均一性が得にくい欠点があると同時に、作用そのものも強く、時として、ステロイド皮膚、ステロイド酒さ、魚鱗癬様痂皮形成などを起こす場合があり、不均一な投与はより高い副作用の発現性を秘めていると言える。言い換えれば、グルココルチコイドを有効成分とする外用医薬においては、その均一性を高め、副作用を低減する技術が望まれていたと言える。 In irritated skin, glucocorticoids have an excellent anti-inflammatory effect, but on the other hand, they are not compatible with the ingredients of the preparation and it is difficult to obtain uniform administration depending on the preparation. It is strong and sometimes causes steroid skin, steroid rosacea, ichthyosis-like crust formation, etc., and it can be said that non-uniform administration has higher side effects. In other words, it can be said that a technique for improving uniformity and reducing side effects has been desired for an external medicine containing glucocorticoid as an active ingredient.
外用医薬組成物において、その塗布の均一性を向上させる方法としては、泡沫状エアゾールを利用する方法が知られている（例えば、特許文献１を参照）。しかしながら、エアゾール形成に用いるガスはグルココルチコイドとの相溶性が悪く、加えて、皮膚刺激性が高い欠点が存する為、却って、皮膚状態を増悪してしまう場合が存した。ポンプ式フォーマーを用いた泡沫形成手段により、ガスを使用せずに泡沫を形成することも可能である（例えば、特許文献２を参照）が、このような剤形においては泡沫を形成しやすい、サリチル酸エチレングリコールのような、親油性成分を加える必要があり、このような泡沫形成親油性成分とグルココルチコイドは往々にして相溶性が好ましくない場合が多かった。 As a method for improving the uniformity of application in an external pharmaceutical composition, a method using a foam aerosol is known (for example, see Patent Document 1). However, the gas used for forming the aerosol is poorly compatible with glucocorticoids, and additionally has a drawback of high skin irritation. It is possible to form a foam without using gas by a foam forming means using a pump-type former (see, for example, Patent Document 2), but in such a dosage form, it is easy to form a foam. Lipophilic components such as ethylene glycol salicylate have to be added, and such foam-forming lipophilic components and glucocorticoids are often unfavorable in compatibility.
一方、ポンプ式フォーマーにより泡沫を形成する技術は化粧料の分野では種々検討されており（例えば、特許文献３を参照）、サリチル酸エチレングリコールのような成分を使用せずとも泡沫形成が可能となっているが、このような系では水性成分の含有量が多く、グルココルチコイドを均一に相溶させることには多くの困難が伴った。 On the other hand, various techniques for forming foam using a pump-type former have been studied in the field of cosmetics (see, for example, Patent Document 3), and foam can be formed without using a component such as ethylene glycol salicylate. However, in such a system, the content of the aqueous component is large, and it has been accompanied by a lot of difficulties to uniformly dissolve the glucocorticoid.
即ち、グルココルチコイド製剤において、グルココルチコイドを均一に分散せしめ、且、投与において刺激などを誘起しない製剤の開発が望まれていたと言える。 That is, it can be said that development of a glucocorticoid preparation that uniformly disperses glucocorticoid and does not induce irritation or the like upon administration is desired.
本発明は、このような状況下為されたものであり、グルココルチコイド製剤において、グルココルチコイドを均一に分散せしめ、且つ、投与において刺激などを誘起しない製剤を提供することを課題とする。 The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide a glucocorticoid preparation that uniformly disperses glucocorticoid and does not induce irritation or the like in administration.
この様な状況に鑑み、本発明者らはグルココルチコイド製剤において、グルココルチコイドを均一に分散せしめ、且つ、投与において刺激などを誘起しない製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、非イオン性界面活性剤を中心とする界面活性剤を用いて医薬組成物を作成し、ポンプ式フォーマーに充填せしめ、吐出させることにより、グルココルチコイドを均一に相溶させた起泡性に優れる泡沫が形成されることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
＜１＞ １）糖質コルチコイドと、２）界面活性剤とを含有する外用医薬組成物であって、前記糖質コルチコイドは可溶化されており、使用時に泡状であることを特徴とする外用医薬組成物。
＜２＞ 前記糖質コルチコイドはベタメタゾン及びその誘導体から選択される１種又は２種以上を含むことを特徴とする、＜１＞に記載の外用医薬組成物。
＜３＞ 前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤でのみ構成されていることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の外用医薬組成物。
＜４＞ 前記非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレンが付加されていてもよい脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていてもよいソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていてもよいポリオキシエチレンヒマシ油から選択される１種又は２種以上を含むことを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜５＞ 使用時にポンプフォーマーにより泡が形成されるものであることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜６＞ 皮膚炎症、湿疹、乾癬に用いられるべきものであることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の外用医薬組成物。
＜７＞ ＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の外用医薬組成物をポンプ式フォーマーに充填してなる外用医薬。In view of such a situation, the present inventors obtained a non-ionic property in a glucocorticoid preparation by seeking a preparation that uniformly disperses glucocorticoid and does not induce irritation in administration. By creating a pharmaceutical composition using a surfactant, mainly a surfactant, filling it into a pump-type former, and discharging it, a foam with excellent foaming properties in which glucocorticoid is uniformly mixed is formed. And found out that the invention was completed. That is, the present invention is as follows.
<1> An external pharmaceutical composition containing 1) a glucocorticoid and 2) a surfactant, wherein the glucocorticoid is solubilized and foamed when used. Pharmaceutical composition.
<2> The external pharmaceutical composition according to <1>, wherein the glucocorticoid contains one or more selected from betamethasone and derivatives thereof.
<3> The external pharmaceutical composition according to <1> or <2>, wherein the surfactant is composed only of a nonionic surfactant.
<4> The nonionic surfactant is a fatty acid monoglyceride to which polyoxyethylene may be added, a fatty acid ester of polyglycerol, a sorbitan fatty acid ester to which polyoxyethylene may be added, or an alkyl of polyoxyethylene. Or one or more selected from alkenyl ethers, fatty acid diethanolamides and optionally hydrogenated polyoxyethylene castor oils, any one of <1> to <3> The external pharmaceutical composition as described.
<5> The external pharmaceutical composition according to any one of <1> to <4>, wherein foam is formed by a pump former during use.
<6> The external pharmaceutical composition according to any one of <1> to <5>, which should be used for skin inflammation, eczema and psoriasis.
<7> An external medicine obtained by filling a pump-type former with the external pharmaceutical composition according to any one of <1> to <6>.
本発明によれば、グルココルチコイドを均一に分散せしめ、且つ、投与において刺激などを誘起しない製剤が提供できる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the formulation which disperse | distributes glucocorticoid uniformly and does not induce irritation | stimulation etc. in administration can be provided.
＜１＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるグルココルチコイド
本発明の外用医薬組成物は、グルココルチコイドを必須成分として含有することを特徴とする。このようなグルココルチコイドとしては、例えば、コルチゾン、ハイドロコルチゾン、コルチゾール、コルチコステロン等のコルチゾン類、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン等のプレドニゾロン類、デキサメタゾン、ベタメタゾン及びその誘導体などが例示でき、誘導体としては、リン酸エステル、吉草酸エステル、酪酸エステル、プロピオン酸エステルなどが例示でき、該エステルは１種の酸のエステルであっても、混合酸のエステルでもよい。かかるグルココルチコイドの内、特に好ましいものとしては、ベタメゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルが好適に例示できる。かかるグルココルチコイドは、難溶性薬剤であり、水及び有機溶剤への溶解性が低く、製剤化及びその使用に制限が掛かることがある。かかるグルココルチコイドの好ましい含有量は、０．００１〜１質量％、より好ましくは、０．００５〜０．５質量％である。この含有量範囲であれば、本発明の外用医薬組成物に均一に相溶させ、製剤化することができるためである。<1> Glucocorticoid which is an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention The external pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing glucocorticoid as an essential component. Examples of such glucocorticoids include cortisone such as cortisone, hydrocortisone, cortisol and corticosterone, prednisolones such as prednisolone and methylprednisolone, dexamethasone, betamethasone and derivatives thereof. Examples include acid esters, valeric acid esters, butyric acid esters, propionic acid esters, and the like, and the esters may be esters of one acid or mixed acids. Among such glucocorticoids, as a particularly preferable one, a betamazone butyrate ester propionate can be preferably exemplified. Such glucocorticoids are poorly soluble drugs, have low solubility in water and organic solvents, and may limit formulation and use. The preferable content of such glucocorticoid is 0.001 to 1% by mass, and more preferably 0.005 to 0.5% by mass. This is because, within this content range, the pharmaceutical composition for external use of the present invention can be uniformly mixed and formulated.
＜２＞本発明の外用医薬組成物の必須成分である界面活性剤
本発明の外用医薬組成物は、界面活性剤を必須成分として含有することを特徴とする。前記界面活性剤としては、例えば、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が例示でき、これらの中では非イオン性界面活性剤が特に好ましい。中でもポリオキシエチレンが付加されていてもよい脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていてもよいソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていてもよいポリオキシエチレンヒマシ油から選択されるものが好ましい。ここで、前記ポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜２５が好ましい。また、前記脂肪酸のモノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルにおける脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数は平均で６〜１８が好ましく、より好ましくは、６〜１６である。前記ポリオキシエチレンアルキル乃至はアルケニルエーテルにおけるアルキル基、アルケニル基の平均炭素数は１０〜１６が好ましい。前記脂肪酸ジエタノールアミドを構成する脂肪酸としては炭素数１０〜１８のものが好ましく、１０〜１４のものが特に好ましい。特に好ましい界面活性剤の態様は、ポリオキシエチレン（平均付加モル数６〜１０）脂肪酸（平均炭素数６〜１４）モノグリセリド乃至は脂肪酸ジエタノールアミドと、ポリオキシエチレン（平均付加モル数８〜２５）アルキルエーテル乃至はポリオキシエチレン（平均付加モル数２０〜８０）硬化ヒマシ油を組み合わせて用いる態様である。ポリオキシエチレン（平均付加モル数６〜１０）脂肪酸（平均炭素数６〜１４）モノグリセリド乃至は脂肪酸ジタノールアミドと、ポリオキシエチレン（平均付加モル数８〜２５）アルキルエーテル乃至はポリオキシエチレン（平均付加モル数２０〜８０）硬化ヒマシ油を組み合わせて用いる場合には、その質量比は、１：４〜４：１が可溶化系を安定化させる意味で特に好ましい。尚、本発明の外用医薬組成物は、損傷されている可能性のある皮膚に投与され、洗浄行為を伴わない態様で使用されることから、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及びアシル化アミノ酸系界面活性剤は実質的に含有しないことが好ましい。本発明の外用医薬組成物における、界面活性剤の好ましい含有量は、外用医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは０．５〜７質量％である。<2> Surfactant as an essential component of the external pharmaceutical composition of the present invention The external pharmaceutical composition of the present invention comprises a surfactant as an essential component. Examples of the surfactant include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants. Among these, nonionic surfactants are exemplified. Particularly preferred. Among them, fatty acid monoglyceride to which polyoxyethylene may be added, fatty acid ester of polyglycerol, sorbitan fatty acid ester to which polyoxyethylene may be added, alkyl or alkenyl ether of polyoxyethylene, fatty acid diethanolamide and hydrogenation Those selected from polyoxyethylene castor oil which may be prepared are preferred. Here, the average added mole number of the polyoxyethylene is preferably 5 to 25. The number of carbon atoms of the fatty acid constituting the fatty acid ester in the fatty acid monoglyceride, polyglycerin fatty acid ester, and sorbitan fatty acid ester is preferably 6 to 18, and more preferably 6 to 16. The average carbon number of the alkyl group and alkenyl group in the polyoxyethylene alkyl or alkenyl ether is preferably 10 to 16. As the fatty acid constituting the fatty acid diethanolamide, those having 10 to 18 carbon atoms are preferable, and those having 10 to 14 carbon atoms are particularly preferable. Particularly preferred surfactants include polyoxyethylene (average added mole number 6 to 10) fatty acid (average carbon number 6 to 14) monoglyceride or fatty acid diethanolamide and polyoxyethylene (average added mole number 8 to 25). In this embodiment, alkyl ether or polyoxyethylene (average added mole number: 20 to 80) hydrogenated castor oil is used in combination. Polyoxyethylene (average added mole number 6 to 10) fatty acid (average carbon number 6 to 14) monoglyceride or fatty acid ditanolamide, polyoxyethylene (average added mole number 8 to 25) alkyl ether or polyoxyethylene ( When the average added mole number of 20 to 80) hydrogenated castor oil is used in combination, a mass ratio of 1: 4 to 4: 1 is particularly preferable in terms of stabilizing the solubilizing system. In addition, since the pharmaceutical composition for external use of the present invention is administered to a skin that may be damaged and is used in a mode that does not involve a cleaning action, an anionic surfactant or a cationic surfactant is used. It is preferable that the amphoteric surfactant and the acylated amino acid surfactant are not substantially contained. The preferable content of the surfactant in the external pharmaceutical composition of the present invention is 0.1 to 10% by mass, more preferably 0.5 to 7% by mass, based on the total amount of the external pharmaceutical composition.
＜３＞本発明の外用医薬組成物
本発明の外用医薬組成物は、前記の必須成分を含有し、可溶化剤形であって、外用の形態で使用されることを特徴とする。本発明の外用医薬組成物においては、前記必須成分以外に、通常医薬組成物に用いられる製剤化のための任意の成分を含有することができる。このような成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていてよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤；メチルパラベン等の防腐剤；マクロゴール等の基剤；水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；可塑剤；溶剤などが好ましく例示できる。特に好ましい成分は、Ｎ−アルキル（炭素数１〜４）−２−ピロリドンや炭酸ジカプリル等の中鎖脂肪酸のエステル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチルなどの二塩基酸のエステルであり、Ｎ−アルキル（炭素数１〜４）−２−ピロリドンと二塩基酸ジエステルを組み合わせて用いることがとりわけ好ましく、かかる場合においては、その質量比は１：８〜８：１が好ましい。これはこの含有量比においてグルココルチコイドの可溶化量が増えるためである。また、本発明の外用医薬組成物において、前記Ｎ−アルキル（炭素数１〜４）−２−ピロリドン、炭酸ジカプリル等の中鎖脂肪酸のエステル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロイピル、セバシン酸ジエチルなど二塩基酸ジエステル、炭酸ジエチル、炭酸ジイソプロピルなどの炭酸ジエステルから選択される１種又は２種以上と、界面活性剤との比は、含有量比で通常２０：１〜１：２０、好ましくは１５：１〜１：１５、より好ましくは１０：１〜１：１０である。また、中鎖脂肪酸エステルと二塩基酸のジエステルを組み合わせて用いることがとりわけ好ましく、かかる場合においては、その質量比は、１：４〜４：１が特に好ましい。これは、この含有量比において難溶性の薬物であるグルココルチコイドの可溶化量が増えるためである。かかるＮ−アルキル（炭素数１〜４）−２−ピロリドンと二塩基酸ジエステルの好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、それぞれ１〜１５質量％である。さらに、溶剤としてはアルコールが好ましく例示でき、該アルコールとしては、多価アルコール、多価アルコールとエタノールとの組み合わせが好ましく、特に、多価アルコールを用いることが好ましい。また、前記エタノールと多価アルコールを組み合わせて用いる場合、これらの比は１：４〜４：１が好ましい。前記多価アルコールとしては１，３−ブタンジオール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリンなどが好ましい。アルコールの含有量は、外用医薬組成物全量に対して、８質量％以上が好ましく、２０〜６０質量％、より好ましくは、１０〜４０質量％が好ましい。更には、グリセリンを１５質量％以上、より好ましくは、２０質量％含有する形態が好ましい。通常、アルコールの含有量が１０質量％を越えると、特にグリセリンが１５質量％を超えると、ポンプフォーマーで泡立てることが困難であり、本願発明では、非イオン性界面活性剤の組み合わせにより、かかる課題を解決している。上記必須成分及び任意成分を用いて、常法に従って、可溶化形態の医薬組成物に加工し、ポンプ式フォーマーに充填し医薬に加工することができる。ポンプ式フォーマーは、可溶化形態の組成物を気泡することができるものであれば特に限定されず、通常化粧料、医薬等に使用されるものを使用することができる。すなわち、本発明の外用医薬組成物は、ポンプ式フォーマーによる泡状外用医薬用組成物である。<3> External pharmaceutical composition of the present invention An external pharmaceutical composition of the present invention contains the above essential components, is in a solubilizing agent form, and is used in an external form. In the pharmaceutical composition for external use of the present invention, in addition to the essential components, any component for formulation that is usually used in a pharmaceutical composition can be contained. Examples of such ingredients include macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, coconut oil, palm oil, liquid lanolin, hydrogenated coconut oil, Hardened oil, mole, hardened castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax and other oils, waxes; liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, paraffin, ceresin, petrolatum, Hydrocarbons such as microcrystalline wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid; cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl Higher alcohols such as alcohol, behenyl alcohol, octyldodecanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol; cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, ethylene glycol di-2-ethylhexanoate, neopentyl glycol dicaprate, di Synthetic ester oils such as glycerin-2-heptylundecanoate, glycerin tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane triisostearate, pentane erythritol tetra-2-ethylhexanoate Chain polymers such as dimethylpolysiloxane, methylphenylpolysiloxane and diphenylpolysiloxane; octamethylcyclotetrasiloxane, deca Cyclic polysiloxanes such as tilcyclopentasiloxane and dodecamethylcyclohexanesiloxane; oils such as silicone oils such as amino-modified polysiloxanes, alkyl-modified polysiloxanes, and modified polysiloxanes such as fluorine-modified polysiloxanes; polyethylene glycol, glycerin, 1, 3-butanediol, erythritol, sorbitol, xylitol, maltitol, propylene glycol, dipropylene glycol, diglycerin, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, 2,4-hexanediol, 1,2-hexanediol, 1, Polyhydric alcohols such as 2-octanediol; moisturizing ingredients such as lactic acid and sodium lactate; surface-treated mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate Powders such as aluminum, silicic anhydride (silica), aluminum oxide, barium sulfate; surface may be treated, bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, Zinc oxide inorganic pigments; surface treated pearl agents such as titanium mica, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride; red 202, red 228, red 226 optionally raked Yellow 4, Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue 1, Green 201, Purple Organic dyes such as No. 201 and Red No. 204; organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer; para-aminobenzoic acid ultraviolet rays Collecting agent; anthranilic acid ultraviolet absorber; salicylic acid ultraviolet absorber; cinnamic acid ultraviolet absorber; benzophenone ultraviolet absorber; sugar ultraviolet absorber; 2- (2'-hydroxy-5'-t- UV absorbers such as octylphenyl) benzotriazole and 4-methoxy-4′-t-butyldibenzoylmethane; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; vitamin A or its derivatives, vitamin B6 hydrochloride, vitamin B6 tripalmi Vitamin Bs such as Tate, Vitamin B6 dioctanoate, Vitamin B2 or derivatives thereof, Vitamin B12, Vitamin B15 or derivatives thereof; Vitamin E such as α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, vitamin E acetate, vitamin D , Vitamin H, pantothenic acid, pantethine Vitamins pyrroloquinoline quinone such like; preservatives such as methyl paraben; antibacterial agents such as phenoxyethanol base such as macrogol; pH adjusting agents such as sodium hydroxide, plasticizers and solvents and the like can be preferably exemplified. Particularly preferred components are esters of medium chain fatty acids such as N-alkyl (1 to 4 carbon atoms) -2-pyrrolidone and dicapryl carbonate, and esters of dibasic acids such as diethyl adipate, diisopropyl adipate and diethyl sebacate. N-alkyl (1 to 4 carbon atoms) -2-pyrrolidone and dibasic acid diester are particularly preferably used in combination, and in such a case, the mass ratio is preferably 1: 8 to 8: 1. This is because the amount of solubilized glucocorticoid increases at this content ratio. Further, in the pharmaceutical composition for external use of the present invention, the N-alkyl (1 to 4 carbon atoms) -2-pyrrolidone, an ester of a medium chain fatty acid such as dicapryl carbonate, diethyl adipate, diisopropyl diadipate, diethyl sebacate, etc. The ratio of one or more carbonic acid diesters selected from basic acid diesters, diethyl carbonate, diisopropyl carbonate, and the like to the surfactant is usually 20: 1 to 1:20, preferably 15: It is 1-1: 15, More preferably, it is 10: 1 to 1:10. In addition, it is particularly preferable to use a combination of a medium chain fatty acid ester and a dibasic acid diester. In such a case, the mass ratio is particularly preferably 1: 4 to 4: 1. This is because the amount of solubilized glucocorticoid, which is a poorly soluble drug, increases at this content ratio. The preferable content of such N-alkyl (C 1-4) -2-pyrrolidone and dibasic acid diester is 1 to 15% by mass with respect to the total amount of the pharmaceutical composition. Furthermore, alcohol can preferably be exemplified as the solvent, and as the alcohol, polyhydric alcohol, a combination of polyhydric alcohol and ethanol is preferable, and polyhydric alcohol is particularly preferable. Moreover, when using combining the said ethanol and a polyhydric alcohol, these ratios have preferable 1: 4-4: 1. As the polyhydric alcohol, 1,3-butanediol, isoprene glycol, 1,2-pentanediol, ethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerin and the like are preferable. The alcohol content is preferably 8% by mass or more, more preferably 20 to 60% by mass, and more preferably 10 to 40% by mass with respect to the total amount of the external pharmaceutical composition. Furthermore, the form which contains glycerin 15 mass% or more, More preferably, 20 mass% is preferable. Usually, when the alcohol content exceeds 10% by mass, particularly when the glycerin exceeds 15% by mass, it is difficult to foam with a pump former, and in the present invention, this is caused by a combination of nonionic surfactants. The problem is solved. Using the above-mentioned essential components and optional components, it can be processed into a pharmaceutical composition in a solubilized form according to a conventional method, filled into a pump-type former, and processed into a pharmaceutical. The pump-type former is not particularly limited as long as it can foam the composition in a solubilized form, and those usually used in cosmetics, medicines, and the like can be used. That is, the external pharmaceutical composition of the present invention is a foamy external pharmaceutical composition using a pump-type former.
かくして得られた外用医薬組成物は、可溶化剤形故に、均一にグルココルチコイドを溶解していて、使用時に泡の形状で使用できるため、スムースに刺激を感じさせることなく患部に延展でき、患部に均一にグルココルチコイドを分布させることができる。この為、グルココルチコイドの作用に鑑みて、皮膚炎症、湿疹、乾癬等の皮膚疾患の処置、即ち、治療、それ以上悪化させない予防的治療及び発症することを防ぐ予防に好適に適用される。
以下、本発明について、実施例を示してさらに詳細に説明を加える。The pharmaceutical composition for external use thus obtained dissolves glucocorticoid uniformly because of the solubilizing agent form, and can be used in the form of foam during use, so it can be smoothly spread to the affected area without causing irritation. The glucocorticoid can be uniformly distributed. For this reason, in view of the action of glucocorticoid, it is suitably applied to the treatment of skin diseases such as skin inflammation, eczema and psoriasis, that is, treatment, preventive treatment that does not worsen further, and prevention of onset.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
以下に示す処方に従って、本発明の外用医薬組成物１を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱攪拌し、可溶化し、攪拌下室温まで冷却し、本発明の外用医薬組成物１を得た。このものをポンプ式フォーマー（大和製罐製）に充填し、本発明の外用医薬を得た。 According to the formulation shown below, the external pharmaceutical composition 1 of the present invention was prepared. That is, the prescription ingredients were heated and stirred at 80 ° C., solubilized, and cooled to room temperature with stirring to obtain an external pharmaceutical composition 1 of the present invention. This was filled into a pump-type former (manufactured by Yamato Seisaku) to obtain the external medicine of the present invention.
＜比較例１＞
以下に示す処方に従って、比較例の外用医薬組成物を作製した。即ち、イの成分を８０℃で加温可溶化し、予め８０℃に温度調整しておいたロの成分に攪拌下、混合し分散させた。しかる後に攪拌下室温まで冷却して比較例１の外用医薬組成物を得た。比較例１の外用医薬組成物をポンプ式フォーマーに充填し、比較例１の外用医薬を得た。<Comparative Example 1>
According to the formulation shown below, an external pharmaceutical composition of a comparative example was prepared. That is, the component (a) was solubilized by heating at 80 ° C., and was mixed and dispersed with stirring in the component (B) that had been previously adjusted to 80 ° C. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature with stirring to obtain an external pharmaceutical composition of Comparative Example 1. The external pharmaceutical composition of Comparative Example 1 was filled in a pump-type former to obtain the external pharmaceutical of Comparative Example 1.
＜比較例２＞
以下に示す処方に従って、比較例の外用医薬組成物を作製した。即ち、イの成分を８０℃で加温可溶化し、予め８０℃に温度調整しておいたロの成分に攪拌下、混合し乳化させた。しかる後に攪拌下室温まで冷却して比較例２の外用医薬組成物を得た。比較例２の外用医薬組成物をエアゾル容器に比較例２の外用医薬組成部の総質量の１０％に相当する量のブタンガスとともに充填し、比較例２の外用医薬を得た。<Comparative Example 2>
According to the formulation shown below, an external pharmaceutical composition of a comparative example was prepared. That is, component (a) was solubilized by heating at 80 ° C., and mixed with emulsified and emulsified with component (B) that had been adjusted to 80 ° C. in advance. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature with stirring to obtain an external pharmaceutical composition of Comparative Example 2. The external pharmaceutical composition of Comparative Example 2 was filled in an aerosol container together with an amount of butane gas corresponding to 10% of the total mass of the external pharmaceutical composition part of Comparative Example 2 to obtain the external pharmaceutical of Comparative Example 2.
＜比較試験１＞
実施例１の外用医薬、比較例１の外用医薬、比較例２の外用医薬をそれぞれ泡状に吐出させ、スパーテル１盛りを取り、血球計数用のスライドグラス上に載せて、その上にカバーグラスを重ね、押しつぶした状態で、顕微鏡下１０視野を観察し、不溶物の数（１ｍＬあたり）を計数した。結果を表４に示す。これより、本発明の製剤はグルココルチコイドの均一存在性に優れることがわかる。<Comparison test 1>
The external medicine of Example 1, the external medicine of Comparative Example 1, and the external medicine of Comparative Example 2 were each discharged in the form of foam, and a spatula was taken, placed on a slide glass for counting blood cells, and a cover glass on it. In a state of being piled up and crushed, 10 visual fields were observed under a microscope, and the number of insoluble matters (per 1 mL) was counted. The results are shown in Table 4. From this, it can be seen that the preparation of the present invention is excellent in the uniform existence of glucocorticoid.
＜使用試験＞
実施例１の外用医薬について、使用性を確かめたところ、軟膏、クリームに比してのびが軽いことを確認した。<Use test>
The usability of the externally used medicine of Example 1 was confirmed. As a result, it was confirmed that the spread was lighter than ointment and cream.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物２を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬２を得た。このものは比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, an external pharmaceutical composition 2 was prepared according to the following formulation and filled in a pump-type former to obtain an external pharmaceutical 2. Insoluble matter was not confirmed in this test in Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物３を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬３を得た。このものは比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, according to the following formulation, an external pharmaceutical composition 3 was prepared and filled in a pump-type former to obtain an external pharmaceutical 3. Insoluble matter was not confirmed in this test in Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物４を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬４を得た。このものは比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, according to the following formulation, an external pharmaceutical composition 4 was prepared and filled in a pump-type former to obtain an external pharmaceutical 4. Insoluble matter was not confirmed in this test in Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物５を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬５を得た。このものは比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, according to the following formulation, an external pharmaceutical composition 5 was prepared and filled in a pump-type former to obtain an external pharmaceutical 5. Insoluble matter was not confirmed in this test in Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物６を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬６を得た。このものは比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, according to the following formulation, an external pharmaceutical composition 6 was prepared and filled in a pump-type former to obtain an external pharmaceutical 6. Insoluble matter was not confirmed in this test in Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物７を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬７を得た。このものは比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, according to the following formulation, an external pharmaceutical composition 7 was prepared and filled in a pump-type former to obtain an external pharmaceutical 7. Insoluble matter was not confirmed in this test in Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物８〜１２を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬８〜１２を得た。尚、表１１において、各処方成分の含有量は、外用医薬組成物全量に対する質量％で表示している。外用医薬組成物８〜１２は、比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 Similarly to Example 1, according to the following prescription, external pharmaceutical compositions 8-12 were prepared and filled in a pump-type former to obtain external pharmaceuticals 8-12. In Table 11, the content of each prescription component is expressed in mass% with respect to the total amount of the external pharmaceutical composition. In the external pharmaceutical compositions 8 to 12, insoluble matters were not confirmed in the test of Comparative Test 1.
実施例１と同様に下記処方に従って、外用医薬組成物１３〜１９を作製し、ポンプ式フォーマーに充填し外用医薬１３〜１９を得た。尚、表１２において、各処方成分の含有量は、外用医薬組成物全量に対する質量％で表示している。外用医薬組成物１３〜１９は、比較試験１の試験において不溶物は確認されなかった。 In the same manner as in Example 1, according to the following formulation, external pharmaceutical compositions 13-19 were prepared and filled in a pump-type former to obtain external pharmaceuticals 13-19. In Table 12, the content of each prescription component is expressed in mass% with respect to the total amount of the external pharmaceutical composition. In the external pharmaceutical compositions 13 to 19, insoluble matters were not confirmed in the test of Comparative Test 1.
本発明は医薬に応用できる。 The present invention can be applied to medicine.
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