JP6457582B2 - Galantamine-containing pharmaceutical composition, method for inhibiting galantamine bitterness in pharmaceutical composition, and galantamine bitterness inhibitor - Google Patents

Galantamine-containing pharmaceutical composition, method for inhibiting galantamine bitterness in pharmaceutical composition, and galantamine bitterness inhibitor Download PDF

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Description

本発明は、ガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤に関する。   The present invention relates to a galantamine-containing pharmaceutical composition, a method for suppressing the bitter taste of galantamine in the pharmaceutical composition, and an agent for suppressing the bitter taste of galantamine.

ガランタミンは下記構造式で表される化合物である(化学名:(4aS,6R,8aS)−4a,5,9,10,11,12−Hexahydro−3−methoxy−11−methyl−6H−benzofuro[3a,3,2−ef][2]benzazepin−6−ol)。現在、ガランタミンの塩であるガランタミン臭化水素酸塩が、軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制を効能、効果とする製剤の有効成分として用いられている。
Galantamine is a compound represented by the following structural formula (chemical name: (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro [ 3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol). At present, galantamine hydrobromide, which is a salt of galantamine, is used as an active ingredient of a preparation that is effective and effective in suppressing the progression of dementia symptoms in mild and moderate Alzheimer's dementia.

前記ガランタミン臭化水素酸塩を有効成分とする製剤としては、製品名を「レミニール」とするフィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠、内用液の剤形が発売されている。
前記製剤は、投与の対象が主に高齢者であることや、介護者による服薬介助が多いことから、様々な剤形の中でも、特に、口腔内崩壊錠の意義が大きいと考えられる。
As preparations containing galantamine hydrobromide as an active ingredient, film-coated tablets, orally disintegrating tablets and product forms for internal use are marketed with the product name “Reminil”.
Among the various dosage forms, it is considered that the orally disintegrating tablet is particularly significant because the preparation target is mainly elderly people and the caregiver has a lot of medication assistance.

しかし、ガランタミンは苦味を呈する成分であり、製剤の服用にあたり、口腔内における崩壊時に苦味を感じたり、錠剤を飲み込んだ後に口腔内に苦味が残存したりすることは、服薬コンプライアンスの悪化に繋がりうるという問題がある。そのため、服用性を改善した製剤が求められている。   However, galantamine is a bitter component, and when taking the drug product, it can be bitter when disintegrating in the oral cavity, or if bitterness remains in the oral cavity after swallowing the tablet, it can lead to worsening compliance. There is a problem. Therefore, there is a demand for preparations with improved dosing properties.

これまでに提案されている前記レミニール口腔内崩壊錠や、特許文献1に記載の口腔内崩壊錠では、アスパルテームを添加して製剤に甘味を付加し、マスキングすることで、苦味の改善を測っている。
しかしながら、これらの提案では、ガランタミンの苦味を十分に抑制することができているとは言えないという問題がある。
In the reminyl orally disintegrating tablet proposed so far and the orally disintegrating tablet described in Patent Document 1, aspartame is added to add sweetness to the preparation, and masking is performed to measure improvement in bitterness. Yes.
However, these proposals have a problem that it cannot be said that the bitter taste of galantamine can be sufficiently suppressed.

したがって、ガランタミンの苦味を抑制することができる技術の更なる開発が強く求められているのが現状である。   Therefore, there is a strong demand for further development of a technology that can suppress the bitter taste of galantamine.

特開2012−188364号公報JP 2012-188364 A

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤を提供することを目的とする。   An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention relates to a galantamine-containing pharmaceutical composition excellent in the inhibitory effect of galantamine bitterness at the time of disintegration and / or aftertaste of the pharmaceutical composition, a galantamine bitterness suppressing method in a pharmaceutical composition, and a galantamine bitterness inhibitor The purpose is to provide.

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
<1> ガランタミンと、甘味剤とを含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有することを特徴とするガランタミン含有医薬組成物である。
<2> 前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有する前記<1>に記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<3> 口腔内崩壊錠である前記<1>から<2>のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<4> 更に、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含む前記<1>から<3>のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<5> 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、7質量部〜99質量部である前記<4>に記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<6> 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、0.001質量部〜5質量部である前記<4>から<5>のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<7> 崩壊剤を含まない前記<1>から<6>のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<8> ガランタミンと、甘味剤とを接触させる工程を含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<9> 前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有する前記<8>に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<10> 医薬組成物が、口腔内崩壊錠である前記<8>から<9>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<11> 更に、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含む前記<8>から<10>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<12> 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計7質量部〜99質量部で使用される前記<11>に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<13> 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計0.001質量部〜5質量部で使用される前記<11>から<12>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<14> 医薬組成物が、崩壊剤を含まない前記<8>から<13>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
<15> ガランタミンを含む医薬組成物に用いられ、
スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤を含有することを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
<16> 前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有する前記<15>に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
<17> 医薬組成物が、口腔内崩壊錠である前記<15>から<16>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
<18> 更に、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとをを含む前記<15>から<17>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
<19> 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、7質量部〜99質量部となるように配合される前記<18>に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
<20> 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、0.001質量部〜5質量部となるように配合される前記<18>から<19>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
<21> 医薬組成物が、崩壊剤を含まない前記<15>から<20>のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> Contains galantamine and a sweetener,
The galantamine-containing pharmaceutical composition, wherein the sweetening agent contains at least one selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin.
<2> The galantamine-containing pharmaceutical composition according to <1>, wherein the sweetening agent contains at least one selected from the group consisting of sucralose, stevia, and thaumatin.
<3> The galantamine-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <2>, which is an orally disintegrating tablet.
<4> The galantamine-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <3>, further comprising at least one of mannitol and lactose and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone.
<5> The galantamine-containing pharmaceutical composition according to <4>, wherein the total amount of at least one of the mannitol and lactose is 7 parts by mass to 99 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine.
<6> The above <4> to <5>, wherein the total amount of at least one of the polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone is 0.001 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. The galantamine-containing pharmaceutical composition as described.
<7> The galantamine-containing pharmaceutical composition according to any one of <1> to <6>, which does not contain a disintegrant.
<8> including a step of contacting galantamine with a sweetener,
The sweetener contains at least one selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin, and is a method for suppressing the bitter taste of galantamine in a pharmaceutical composition.
<9> The method for suppressing a bitter taste of galantamine in the pharmaceutical composition according to <8>, wherein the sweetener contains at least one selected from the group consisting of sucralose, stevia, and thaumatin.
<10> The method for suppressing a bitter taste of galantamine in a pharmaceutical composition according to any one of <8> to <9>, wherein the pharmaceutical composition is an orally disintegrating tablet.
<11> The galantamine in the pharmaceutical composition according to any one of <8> to <10>, further comprising a step of contacting galantamine, at least one of mannitol and lactose, and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone. It is a bitter taste suppression method.
<12> The method for suppressing the bitter taste of galantamine in the pharmaceutical composition according to <11>, wherein at least one of the mannitol and lactose is used in a total of 7 to 99 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. It is.
<13> At least one of the polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone is used in any one of <11> to <12>, which is used in a total of 0.001 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. It is a method for suppressing the bitter taste of galantamine in the described pharmaceutical composition.
<14> The method for suppressing a bitter taste of galantamine in a pharmaceutical composition according to any one of <8> to <13>, wherein the pharmaceutical composition does not contain a disintegrant.
<15> Used in a pharmaceutical composition containing galantamine,
A galantamine bitterness inhibitor in a pharmaceutical composition comprising at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin.
<16> The galantamine bitterness inhibitor in the pharmaceutical composition according to <15>, wherein the sweetener contains at least one selected from the group consisting of sucralose, stevia, and thaumatin.
<17> The galantamine bitterness inhibitor in the pharmaceutical composition according to any one of <15> to <16>, wherein the pharmaceutical composition is an orally disintegrating tablet.
<18> A galantamine bitterness inhibitor in the pharmaceutical composition according to any one of <15> to <17>, further comprising at least one of mannitol and lactose and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone. .
<19> In the pharmaceutical composition according to <18>, wherein the total amount of at least one of the mannitol and lactose is 7 to 99 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. It is a bitterness inhibitor of galantamine.
<20> From <18> to <19, wherein the total amount of at least one of the polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone is 0.001 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. > A bitterness inhibitor of galantamine in the pharmaceutical composition according to any one of the above.
<21> The galantamine bitterness inhibitor in the pharmaceutical composition according to any one of <15> to <20>, wherein the pharmaceutical composition does not contain a disintegrant.

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤を提供することができる。   According to the present invention, the galantamine-containing pharmaceutical composition is capable of solving the above-described problems and achieving the object, and having an excellent inhibitory effect on the bitter taste of galantamine at the time of disintegration and / or aftertaste of the pharmaceutical composition. And a method for suppressing the bitter taste of galantamine in a pharmaceutical composition and a bitterness inhibitor of galantamine can be provided.

(ガランタミン含有医薬組成物)
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、ガランタミンと、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(Galantamine-containing pharmaceutical composition)
The galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention contains at least galantamine and at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin, and further contains other components as necessary. .

<ガランタミン>
前記ガランタミンは下記構造式で表される化合物である(化学名:(4aS,6R,8aS)−4a,5,9,10,11,12−Hexahydro−3−methoxy−11−methyl−6H−benzofuro[3a,3,2−ef][2]benzazepin−6−ol)。前記ガランタミンは、塩の形態であってもよい。前記塩の形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミン臭化水素酸塩などが挙げられる。
前記ガランタミンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
<Galantamine>
The galantamine is a compound represented by the following structural formula (chemical name: (4aS, 6R, 8aS) -4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol). The galantamine may be in the form of a salt. There is no restriction | limiting in particular as a form of the said salt, According to the objective, it can select suitably, For example, a galantamine hydrobromide etc. are mentioned.
As the galantamine, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.

前記ガランタミンの前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミンとして、1質量%〜10質量%などが挙げられる。   There is no restriction | limiting in particular as content in the said galantamine containing pharmaceutical composition of the said galantamine, According to the objective, it can select suitably, For example, 1 mass%-10 mass% etc. are mentioned as galantamine.

<甘味剤>
前記甘味剤は、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有し、必要に応じて更にその他の甘味剤を含有してもよい。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ガランタミンの苦味をより抑制することができ、更に、高温、高湿度条件下で保存した場合でも錠剤の硬度の低下を防ぐことができる点で、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有することが好ましい。
<Sweetener>
The sweetener contains at least one selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin, and may further contain other sweeteners as necessary. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
Among these, the group consisting of sucralose, stevia, and thaumatin in that the bitter taste of galantamine can be further suppressed, and further, the decrease in tablet hardness can be prevented even when stored under high temperature and high humidity conditions. It is preferable to contain at least one selected from

前記甘味剤を併用する場合の具体例としては、スクラロースとステビア、スクラロースとステビアとソーマチン、スクラロースとソーマチン、アセスルファムカリウムとステビアなどが挙げられる。   Specific examples when the sweetener is used in combination include sucralose and stevia, sucralose and stevia and thaumatin, sucralose and thaumatin, acesulfame potassium and stevia.

前記甘味剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。   As the sweetening agent, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.

前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0.001質量%〜10質量%が好ましく、0.005質量%〜7質量%がより好ましく、0.01質量%〜5質量%が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ガランタミンの苦味抑制効果がより優れる点で、有利である。   The total content in the galantamine-containing pharmaceutical composition of at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin is not particularly limited and should be appropriately selected depending on the purpose. However, 0.001 mass%-10 mass% are preferable, 0.005 mass%-7 mass% are more preferable, 0.01 mass%-5 mass% are especially preferable. It is advantageous in the said preferable range at the point which the bitterness suppression effect of galantamine is more excellent.

また、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤の前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計0.0001質量部〜2質量部が好ましく、0.0005質量部〜1質量部がより好ましく、0.001質量部〜0.7質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ガランタミンの苦味抑制効果がより優れる点で、有利である。   Further, the amount of at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. The total amount is preferably 0.0001 to 2 parts by mass, more preferably 0.0005 to 1 part by mass, and particularly preferably 0.001 to 0.7 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. It is advantageous in the said preferable range at the point which the bitterness suppression effect of galantamine is more excellent.

前記甘味剤を2種以上用いる場合の各甘味剤の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。   The amount of each sweetener when two or more sweeteners are used is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.

<その他の成分>
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other ingredients>
The other components in the galantamine-containing pharmaceutical composition are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and additives usually used in the pharmaceutical field can be appropriately selected according to the purpose. Examples include excipients, binders, lubricants, surfactants, sweeteners, flavoring agents, fragrances, fluidizers, colorants, stabilizers, pH adjusters, and coating agents. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
As other components in the galantamine-containing pharmaceutical composition, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said galantamine containing pharmaceutical composition of the said other component, According to the objective, it can select suitably.

−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール(以下、「D−マンニトール」と称することもある)、乳糖、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる点で、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含むことが好ましい。これらは、マンニトールを単独で使用してもよいし、乳糖を単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
-Excipient-
The excipient is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include mannitol (hereinafter sometimes referred to as “D-mannitol”), lactose, corn starch, sucrose, erythritol, talc. , Purified gelatin, hydroxypropyl starch, calcium silicate and the like. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
Among these, it is preferable that at least any one of mannitol and lactose is included in that the decrease in stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be improved. For these, mannitol may be used alone, lactose may be used alone, or both may be used in combination.

前記マンニトールは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。   As the mannitol, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.

前記乳糖は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。前記乳糖は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。   The lactose may be an anhydride or a hydrate. What was manufactured by the well-known method may be used for the said lactose, and a commercial item may be used for it.

前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかにおける、マンニトール又は乳糖の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。   The amount of mannitol or lactose in at least one of mannitol and lactose is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.

前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、70質量%〜99質量%が好ましく、75質量%〜98質量%がより好ましく、85質量%〜98質量%が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。   The total content of the galanthamine-containing pharmaceutical composition of at least one of mannitol and lactose is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 70% by mass to 99% by mass, The mass% is more preferably 98 mass%, and particularly preferably 85 mass% to 98 mass%. Within the preferable range, it is advantageous in that the decrease in stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be further improved.

また、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計7質量部〜99質量部が好ましく、7.5質量部〜66質量部がより好ましく、8.5質量部〜49質量部が特に好ましい。前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量が、前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。   Moreover, there is no restriction | limiting in particular as the quantity with respect to the said galantamine of at least any one of the said mannitol and lactose, Although it can select suitably according to the objective, A total of 7 mass parts -99 with respect to the said galantamine 1 mass part. Mass parts are preferable, 7.5 parts by mass to 66 parts by mass are more preferable, and 8.5 parts by mass to 49 parts by mass are particularly preferable. When the amount of at least one of the mannitol and lactose in the galantamine is within the preferable range, it is advantageous in that the decrease in the stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be further improved.

−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
これらの中でも、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる点で、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを含むことが好ましい。これらは、ポリビニルアルコールを単独で使用してもよいし、ポリビニルピロリドンを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
-Binder-
There is no restriction | limiting in particular as said binder, According to the objective, it can select suitably, For example, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
Among these, it is preferable to contain at least one of polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone in that the decrease in stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be improved. In these, polyvinyl alcohol may be used alone, polyvinylpyrrolidone may be used alone, or both may be used in combination.

前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
The polyvinyl alcohol is a polymer obtained by saponifying polyvinyl acetate.
As the average degree of polymerization and the degree of saponification of the polyvinyl alcohol, the average degree of polymerization and the degree of saponification can be appropriately adjusted by appropriately adjusting vinyl acetate as a raw material.

前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、200〜3,500が好ましく、300〜2,200がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、JIS K 6726に従って測定することができる。   There is no restriction | limiting in particular as an average degree of polymerization of the said polyvinyl alcohol, Although it can select suitably according to the objective, 200-3,500 are preferable and 300-2,200 are more preferable. The average degree of polymerization can be measured according to JIS K 6726.

前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、65mоl%以上が好ましく、78mоl%以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、78mоl%〜96mоl%(部分けん化物)、97mоl%以上(完全けん化物)がさらに好ましく、78mоl%〜96mоl%(部分けん化物)が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、JIS K 6726に従って測定することができる。   There is no restriction | limiting in particular as a saponification degree of the said polyvinyl alcohol, Although it can select suitably according to the objective, 65 mol% or more is preferable and 78 mol% or more is more preferable. Among these, the saponification degree is preferably 78 mol% to 96 mol% (partially saponified product), 97 mol% or more (completely saponified product), and particularly preferably 78 mol% to 96 mol% (partially saponified product). The saponification degree can be measured according to JIS K 6726.

前記ポリビニルアルコールは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。   As the polyvinyl alcohol, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.

前記ポリビニルピロリドンは、N−ビニル−2−ピロリドンが重合した高分子化合物である。   The polyvinyl pyrrolidone is a polymer compound obtained by polymerizing N-vinyl-2-pyrrolidone.

前記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、10,000〜400,000が好ましく、10,000〜60,000がより好ましく、20,000〜60,000が特に好ましい。なお、前記重量平均分子量は、光散乱測定法によって測定することができる。   There is no restriction | limiting in particular as a weight average molecular weight of the said polyvinylpyrrolidone, Although it can select suitably according to the objective, 10,000-400,000 are preferable, 10,000-60,000 are more preferable, 20, 000-60,000 is particularly preferred. The weight average molecular weight can be measured by a light scattering measurement method.

前記ポリビニルピロリドンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。   As the polyvinyl pyrrolidone, one produced by a known method may be used, or a commercially available product may be used.

前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかにおける、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドンの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。   There is no restriction | limiting in particular as content of polyvinyl alcohol or polyvinylpyrrolidone in at least any one of the said polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone, According to the objective, it can select suitably.

前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、0.01質量%〜5質量%が好ましく、0.05質量%〜3質量%がより好ましく、0.1質量%〜2質量%が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。   There is no restriction | limiting in particular as total content in the said galantamine containing pharmaceutical composition of at least any one of the said polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone, Although it can select suitably according to the objective, 0.01 mass%-5 mass% Is preferable, 0.05 mass%-3 mass% is more preferable, 0.1 mass%-2 mass% is especially preferable. Within the preferable range, it is advantageous in that the decrease in stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be further improved.

また、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計0.001質量部〜5質量部が好ましく、0.005質量部〜3質量部がより好ましく、0.01質量部〜2質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。   Further, the amount of at least one of the polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone with respect to the galantamine is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose, but it is 0.001 in total with respect to 1 part by mass of the galantamine. Mass parts to 5 parts by mass are preferable, 0.005 parts to 3 parts by mass are more preferable, and 0.01 parts to 2 parts by mass are particularly preferable. Within the preferable range, it is advantageous in that the decrease in stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be further improved.

前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかと、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかとの質量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量:前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量として、1:14〜1:9,900が好ましく、1:25〜1:1,960がより好ましく、1:42〜1:980が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。   The mass ratio between at least one of the polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone and at least one of the mannitol and lactose is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Any total amount: The total amount of at least one of mannitol and lactose is preferably 1:14 to 1: 9,900, more preferably 1:25 to 1: 1,960, and 1:42 to 1: 980 is particularly preferred. Within the preferable range, it is advantageous in that the decrease in stability of galantamine due to the influence of high temperature and high humidity can be further improved.

−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール6000、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Lubricant-
The lubricant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrogenated oil, white beeswax, carnauba wax, polyethylene glycol 6000, sodium stearyl fumarate And stearic acid. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
There is no restriction | limiting in particular as content in the said galantamine containing pharmaceutical composition of the said lubricant, According to the objective, it can select suitably.

前記ガランタミン含有医薬組成物は、崩壊剤を含まないことが好ましい。   The galantamine-containing pharmaceutical composition preferably does not contain a disintegrant.

<剤形>
前記ガランタミン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤、顆粒などが挙げられる。これらの中でも、口腔内崩壊錠が好ましい。
また、前記ガランタミン含有医薬組成物は、湿製錠剤が好ましい。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Dosage form>
The dosage form of the galantamine-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include tablets, granules such as uncoated tablets, orally disintegrating tablets, chewable tablets, and film-coated tablets. Is mentioned. Among these, an orally disintegrating tablet is preferable.
The galantamine-containing pharmaceutical composition is preferably a wet tablet.
There is no restriction | limiting in particular as a shape of a tablet, a structure, and a magnitude | size, According to the objective, it can select suitably.

<製造方法>
前記ガランタミン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記ガランタミン含有医薬組成物として錠剤を製造する場合の製造方法としては、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、湿式打錠法が挙げられる。
<Manufacturing method>
There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the said galantamine containing pharmaceutical composition, A well-known method can be suitably selected according to the objective.
For example, as a manufacturing method in the case of manufacturing a tablet as the galantamine-containing pharmaceutical composition, a direct tableting method, a dry granule compression method, a wet granule compression method, and a wet tableting method may be mentioned.

前記直接打錠法の具体例としては、前記ガランタミンと、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤と、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、前記混合物を圧縮成型する方法が挙げられる。   Specific examples of the direct tableting method include the galantamine, at least one sweetener selected from the group consisting of the sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin, and the other ingredients as necessary. There is a method of mixing and compression-molding the mixture.

前記乾式顆粒圧縮法の具体例としては、ローラー圧縮法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記ローラー圧縮法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
As a specific example of the dry granule compression method, there is a method of compression molding a granule obtained by a roller compression method or the like.
There is no restriction | limiting in particular as the method and conditions of the said roller compression method, A well-known method and conditions can be suitably selected according to the objective.

前記湿式顆粒圧縮法の具体例としては、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記押出造粒法、流動層造粒法、及び撹拌造粒法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
Specific examples of the wet granule compression method include compression molding of granules obtained by extrusion granulation method, fluidized bed granulation method, stirring granulation method and the like.
The method and conditions of the extrusion granulation method, fluidized bed granulation method, and stirring granulation method are not particularly limited, and known methods and conditions can be appropriately selected according to the purpose.

前記錠剤の製造における打錠の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
There is no restriction | limiting in particular as the tableting method in manufacture of the said tablet, A well-known method can be suitably selected according to the objective, For example, the method of using a rotary type tableting machine etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as conditions for the said tableting, According to the objective, it can select suitably.

また、本発明のガランタミン含有医薬組成物が湿製錠剤の場合の製造方法としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ガランタミンと、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤と、必要に応じて前記その他の成分とを混合した後、練合溶媒を加え練合し、得られた湿潤粉体を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記湿潤粉体は、そのまま圧縮成型してもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型してもよい。
前記混合、練合、圧縮成型の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
Further, the production method when the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention is a wet tablet is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. For example, the galantamine, the sucralose, acesulfame potassium, After mixing at least one sweetener selected from the group consisting of stevia and thaumatin and the other ingredients as necessary, a kneading solvent is added and kneaded, and the resulting wet powder is compressed. A method of molding is mentioned.
The wet powder may be compression molded as it is, or may be compression molded after wet granulation to obtain a granulated product.
There is no restriction | limiting in particular as a method and conditions of the said mixing, kneading | mixing, and compression molding, A well-known method and conditions can be suitably selected according to the objective.

本発明のガランタミン含有医薬組成物は、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れる。   The galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention is excellent in suppressing the bitter taste of galantamine at the time of disintegration of the pharmaceutical composition and / or aftertaste.

(医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法)
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法は、甘味剤接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
本発明の方法は、前記その他の工程として、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程(以下、「マンニトール等接触工程」と称することがある)を含むことが好ましい。
(Method for inhibiting bitter taste of galantamine in a pharmaceutical composition)
The method for suppressing the bitter taste of galantamine in the pharmaceutical composition of the present invention includes at least a sweetener contact step, and further includes other steps as necessary.
The method of the present invention may be referred to as a step of contacting galantamine, at least one of mannitol and lactose, and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone (hereinafter referred to as “contact step of mannitol etc.”) as the other step. ) Is preferably included.

<甘味剤接触工程>
前記甘味剤接触工程は、ガランタミンと、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤とを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記ガランタミン、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤以外のその他の成分が存在していてもよい。
<Sweet agent contact process>
The sweetener contact step is a step of bringing galantamine into contact with at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin.
In the contacting step, other components other than at least one sweetener selected from the group consisting of the galantamine, the sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin may be present.

−ガランタミン−
前記ガランタミンは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<ガランタミン>の項目に記載したものと同様である。
-Galantamine-
The galantamine is the same as that described in the item <galantamine> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above.

−甘味剤−
前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<甘味剤>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
-Sweetener-
The at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin is the same as that described in the item of <sweetener> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above. The preferred embodiment is also the same.

−その他の成分−
前記その他の成分は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
-Other ingredients-
The other components are the same as those described in the item <Other components> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above, and preferred embodiments are also the same.

−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<製造方法>の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
-Contact-
The contact method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, the contact may be performed by the method described in the <Production method> section of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above. The method etc. are mentioned.

<その他の工程>
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記マンニトール等接触工程などが挙げられる。
前記マンニトール等接触工程における接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記甘味剤接触工程と同様の方法などが挙げられる。
<Other processes>
There is no restriction | limiting in particular as said other process, unless the effect of this invention is impaired, It can select suitably according to the objective, For example, contact processes, such as the said mannitol, etc. are mentioned.
The contact method in the contact step such as mannitol is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include the same method as in the sweetener contact step.

前記医薬組成物の剤形は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<剤形>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。   The dosage form of the pharmaceutical composition is the same as that described in the item <Dosage form> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above, and the preferred embodiment is also the same.

本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法によれば、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味を抑制することができる。   According to the method for suppressing the bitter taste of galantamine in the pharmaceutical composition of the present invention, the bitter taste of galantamine at the time of disintegration of the pharmaceutical composition and / or aftertaste can be suppressed.

(医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤)
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤は、ガランタミンを含む医薬組成物に用いられるものであって、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(Galantamine bitterness inhibitor in pharmaceutical composition)
The galantamine bitterness inhibitor in the pharmaceutical composition of the present invention is used in a pharmaceutical composition containing galantamine, and is at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin And at least other components as necessary.

<甘味剤>
前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<甘味剤>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
<Sweetener>
The at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin is the same as that described in the item of <sweetener> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above. The preferred embodiment is also the same.

<その他の成分>
前記その他の成分は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
<Other ingredients>
The other components are the same as those described in the item <Other components> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above, and preferred embodiments are also the same.

前記医薬組成物の剤形は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<剤形>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。   The dosage form of the pharmaceutical composition is the same as that described in the item <Dosage form> of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above, and the preferred embodiment is also the same.

前記医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤の使用方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ガランタミンと接触させる方法などが挙げられる。
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<製造方法>の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
There is no restriction | limiting in particular as a usage method of the bitterness inhibitor of galantamine in the said pharmaceutical composition, According to the objective, it can select suitably, For example, the method of making it contact with the said galantamine etc. are mentioned.
The contact method is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, the contact may be performed by the method described in the <Production method> section of the galantamine-containing pharmaceutical composition of the present invention described above. The method etc. are mentioned.

本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤によれば、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味を抑制することができる。   According to the galantamine bitterness inhibitor in the pharmaceutical composition of the present invention, the bitter taste of galantamine at the time of disintegration of the pharmaceutical composition and / or aftertaste can be suppressed.

以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。   Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely based on a test example, this invention is not limited to these test examples.

(試験例1)
下記表1の処方となるように、ガランタミン臭化水素酸塩(Scinopharm社製)と、乳糖水和物(Pharmatose 125M、DFE Pharma社製)と、下記甘味剤のいずれかとを量り取り、3Lのメカノミル(岡田精工株式会社製)を用いて、600rpmで2分間混合し、混合物を得た。
[甘味剤]
・ スクラロース(三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)
・ アセスルファムカリウム(サネット(登録商標)、株式会社Fiニュートリション製)
・ ステビア(ステビMZ、丸善製薬株式会社製)
・ グリチルリチン酸ジカリウム(日本製紙ケミカル株式会社製)
・ ソーマチン(サンスイート、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)
・ アスパルテーム(味の素 KK アスパルテーム、味の素ヘルシーサプライ株式会社製)
(Test Example 1)
As shown in the following Table 1, galantamine hydrobromide (manufactured by Scinopharm), lactose hydrate (Pharmacatose 125M, manufactured by DFE Pharma), and any of the following sweeteners were weighed and 3 L Using a mechanom mill (Okada Seiko Co., Ltd.), mixing was performed at 600 rpm for 2 minutes to obtain a mixture.
[Sweetener]
・ Sucralose (manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd.)
Acesulfame potassium (Sanet (registered trademark), manufactured by Fi Nutrition Co., Ltd.)
・ Stevia (Stevi MZ, manufactured by Maruzen Pharmaceutical Co., Ltd.)
・ Dipotassium glycyrrhizinate (manufactured by Nippon Paper Chemicals Co., Ltd.)
・ Somachin (Sun Sweet, Saneigen FFI Co., Ltd.)
・ Aspartame (Ajinomoto KK Aspartame, Ajinomoto Healthy Supply Co., Ltd.)

前記混合物に、ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG−03P(ポリビニルアルコール部分けん化物;けん化度 86.5mоl%〜89.0mоl%)、日本合成化学工業株式会社製)を1.1g溶解させた水−エタノール混合溶媒(質量比は、水:エタノール=7:3)を23.1g加え、2分間練合し、湿潤粉体を得た。   A water-ethanol mixture in which 1.1 g of polyvinyl alcohol (Gohsenol EG-03P (polyvinyl alcohol partly saponified product; saponification degree: 86.5 mol% to 89.0 mol%), manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in the mixture. 23.1 g of a solvent (mass ratio: water: ethanol = 7: 3) was added and kneaded for 2 minutes to obtain a wet powder.

前記湿潤粉体を、湿製錠用打錠機(EMT−18及びETD−18、株式会社三共製作所製)を使用して打錠し、直径7.0mm、1錠あたり110mgの錠剤(錠剤1−1〜1−6)を得た。錠剤1錠あたりの処方を下記表1に示す。
なお、成型及び乾燥の条件は、以下の通りとした。
・ 錠剤成型圧 ・・・ 15kgf
・ 成型杵 ・・・ 直径7.0mm、WR杵
・ 乾燥温度 ・・・ 85℃
The wet powder was tableted using a tableting machine for wet tablets (EMT-18 and ETD-18, manufactured by Sankyo Seisakusho Co., Ltd.), 7.0 mm in diameter and 110 mg tablets (tablet 1) -1 to 1-6) were obtained. Table 1 below shows the prescription per tablet.
The molding and drying conditions were as follows.
・ Tablet molding pressure: 15kgf
・ Molding bowl ・ ・ ・ Diameter 7.0mm, WR bowl ・ Drying temperature ・ ・ ・ 85 ℃

<試験>
−官能試験−
上記で得られた各錠剤について、以下のようにして官能試験を行った。
錠剤を口に含み、(A)口腔内における崩壊時、及び(B)崩壊後、錠剤を吐き出した後に口腔内に残る後味において感じられる苦味の強さについて、官能評価を行った。
前記評価は、苦味を特に感じないものを「−」とし、苦味の強さを「+」の数で表した。即ち、苦味が強いものほど、「+」の数が多く表されている。結果を下記表1に示す。
<Test>
-Sensory test-
About each tablet obtained above, the sensory test was done as follows.
The tablet was included in the mouth, and (A) at the time of disintegration in the oral cavity and (B) after disintegration, the bitterness intensity felt in the aftertaste remaining in the oral cavity after the tablet was discharged was evaluated.
In the evaluation, “−” indicates that the bitterness is not particularly felt, and “+” indicates the strength of the bitterness. That is, the stronger the bitterness, the greater the number of “+”. The results are shown in Table 1 below.

−崩壊試験−
上記で得られた各錠剤の(i)初期品、及び(ii)50℃、相対湿度90%条件下で2週間保存した保存品について、崩壊試験機(富山産業株式会社製)を用いて崩壊時間を測定した。前記試験では、ディストッパーは用いず、目視にて、各検体6錠ずつ崩壊試験を実施し、全ての錠剤の崩壊が確認されるまでの時間を記録した。結果を下記表1に示す。
-Disintegration test-
Disintegrate using the disintegration tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) for (i) initial product of each tablet obtained above and (ii) a stored product stored at 50 ° C. and 90% relative humidity for 2 weeks. Time was measured. In the above test, a disintegration test was carried out by visual observation for 6 tablets of each sample without using a de-stopper, and the time until the disintegration of all tablets was confirmed was recorded. The results are shown in Table 1 below.

−錠剤硬度−
上記で得られた各錠剤の(i)初期品、及び(ii)50℃、相対湿度90%条件下で2週間保存した保存品の硬度を、ロードセル式錠剤硬度計ポータブルチェッカーPC−30型(岡田精工株式会社製)を用いて測定した。結果を下記表1に示す。
-Tablet hardness-
The hardness of each tablet (i) initial product obtained above and (ii) a stored product stored for 2 weeks under the conditions of 50 ° C. and 90% relative humidity was measured using a load cell type tablet hardness tester portable checker PC-30 type ( (Okada Seiko Co., Ltd.). The results are shown in Table 1 below.

−外観−
上記で得られた各錠剤の(i)初期品、及び(iii)50℃、相対湿度90%条件下で1ヶ月間保存した保存品の外観を目視にて観察した。結果を下記表1に示す。
なお、上記甘味剤を含まない錠剤は、白色〜淡黄色を呈している。そこで、下記表1では、前記甘味剤を含まない錠剤と同様の外観の錠剤は「−」と記し、変色や物性の明らかな変化があった錠剤については、その変化を記載した。
-Appearance-
The appearance of (i) the initial product of each tablet obtained above and (iii) the stored product stored for 1 month under the conditions of 50 ° C. and 90% relative humidity was visually observed. The results are shown in Table 1 below.
In addition, the tablet which does not contain the said sweetener exhibits white-pale yellow. Therefore, in Table 1 below, tablets having the same appearance as the tablets not containing the sweetener are indicated as “−”, and changes in the tablets having a clear change in color change or physical properties are described.

表1に示すように、官能試験の結果、従来用いられているアスパルテームを用いた場合には、(A)崩壊時及び(B)後味のいずれにおいても、強い苦味が感じられた。一方、アセスルファムカリウム又はグリチルリチン酸ジカリウムを用いた場合には、(B)後味は、アスパルテームと同等の苦味の強さだったものの、(A)崩壊時の苦味の強さは、若干改善されていた。また、スクラロース、ステビア、又はソーマチンを用いた場合では、アスパルテームを用いた場合と比べ、(A)崩壊時及び(B)後味のいずれにおいても苦味の強さが低減しており、苦味が改善されていた。   As shown in Table 1, when the conventionally used aspartame was used as a result of the sensory test, a strong bitter taste was felt both at the time of (A) disintegration and (B) aftertaste. On the other hand, when acesulfame potassium or dipotassium glycyrrhizinate was used, (B) aftertaste was as bitter as that of aspartame, but (A) bitterness when disintegrated was slightly improved. . In addition, when sucralose, stevia, or thaumatin is used, the intensity of bitterness is reduced in both (A) when disintegrated and (B) aftertaste, compared with when aspartame is used, and bitterness is improved. It was.

また、崩壊試験の結果、いずれの錠剤も30秒間以内に崩壊することが確認された。   In addition, as a result of the disintegration test, it was confirmed that all tablets disintegrated within 30 seconds.

錠剤硬度については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合((ii)50℃、相対湿度90%条件下で2週間保存)に、硬度の低下が認められた。   Regarding tablet hardness, when acesulfame potassium was used, a decrease in hardness was observed when stored under severe conditions ((ii) stored for 2 weeks at 50 ° C. and 90% relative humidity).

錠剤の外観については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合((iii)50℃、相対湿度90%条件下で1ヶ月間保存)に、錠剤が脆くなり、袋の中で崩れているものも見られた。ソーマチンを用いた場合では、ソーマチン由来の色調により、(i)初期品では薄い褐色となっており、苛酷条件で保存した場合((iii)50℃、相対湿度90%条件下で1ヶ月間保存)には、黄みがかった色へと変色した。また、アスパルテームを用いた場合は、苛酷条件で保存した場合((iii)50℃、相対湿度90%条件下で1ヶ月間保存)に、黄色に変色した。   As for the appearance of the tablet, when acesulfame potassium is used, the tablet becomes brittle when stored under severe conditions ((iii) stored at 50 ° C. and 90% relative humidity for 1 month), and in the bag. Some were broken. In the case of using thaumatin, due to the color tone derived from thaumatin, (i) the initial product is light brown, and when stored under severe conditions ((iii) stored for 1 month at 50 ° C. and 90% relative humidity) ) Changed to a yellowish color. Also, when aspartame was used, it turned yellow when stored under severe conditions ((iii) stored for 1 month at 50 ° C. and 90% relative humidity).

(試験例2)
前記試験例1で使用した各甘味剤の甘みの強さは、砂糖の甘味の強さを1とした場合、下記表2−1のとおりであることが知られている。
(Test Example 2)
It is known that the sweetness intensity of each sweetener used in Test Example 1 is as shown in Table 2-1 below when the sweetness intensity of sugar is 1.

そこで、前記試験例1における各甘味剤の量を甘みの強さが同等となるように変更した以外は、試験例1と同様にして各錠剤(錠剤2−1〜2−6)を製造した。処方を下記表2−2に示す。
また、試験例1と同様にして、各試験を行った結果も下記表2−2に示す。
Therefore, each tablet (tablets 2-1 to 2-6) was produced in the same manner as in Test Example 1 except that the amount of each sweetener in Test Example 1 was changed so that the sweetness intensity was equivalent. . The prescription is shown in Table 2-2 below.
Moreover, the result of having conducted each test similarly to Test Example 1 is also shown in Table 2-2 below.

表2−2に示すように、官能試験の結果、グリチルリチン酸ジカリウムや従来用いられているアスパルテームを用いた場合と比べて、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、又はソーマチンを用いた場合では、(A)崩壊時及び(B)後味の少なくともいずれかにおいて、苦味の強さが低減しており、苦味が改善されていた。   As shown in Table 2-2, in the case of using sucralose, acesulfame potassium, stevia, or thaumatin as compared with the case of using dipotassium glycyrrhizinate or conventionally used aspartame as a result of the sensory test, (A) At least one of the aftertaste and (B) aftertaste, the bitterness intensity was reduced, and the bitterness was improved.

崩壊試験の結果、グリチルリチン酸ジカリウムを用いた錠剤は、他の錠剤と比べ、崩壊が遅いことが確認された。   As a result of the disintegration test, it was confirmed that disintegration of the tablets using dipotassium glycyrrhizinate was slower than other tablets.

錠剤硬度については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合((ii)50℃、相対湿度90%条件下で2週間保存)に、硬度の低下が認められた。   Regarding tablet hardness, when acesulfame potassium was used, a decrease in hardness was observed when stored under severe conditions ((ii) stored for 2 weeks at 50 ° C. and 90% relative humidity).

錠剤の外観については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合((iii)50℃、相対湿度90%条件下で1ヶ月間保存)に、錠剤が脆くなり、袋の中で崩れているものも見られた。また、アスパルテームを用いた場合は、苛酷条件で保存した場合((iii)50℃、相対湿度90%条件下で1ヶ月間保存)に、黄色に変色した。   As for the appearance of the tablet, when acesulfame potassium is used, the tablet becomes brittle when stored under severe conditions ((iii) stored at 50 ° C. and 90% relative humidity for 1 month), and in the bag. Some were broken. Also, when aspartame was used, it turned yellow when stored under severe conditions ((iii) stored for 1 month at 50 ° C. and 90% relative humidity).

試験例1及び2の結果から、甘味剤として、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、又はソーマチンを用いることで、従来用いられていたアスパルテームと比べてガランタミンの苦味をマスキングすることができ、苦味がより低減することが確認された。   From the results of Test Examples 1 and 2, by using sucralose, acesulfame potassium, stevia, or thaumatin as a sweetener, the bitter taste of galantamine can be masked as compared with conventionally used aspartame, and the bitter taste is further reduced. Confirmed to do.

(試験例3)
前記試験例1における処方を下記表3のように変更した以外は、試験例1と同様にして各錠剤(錠剤3−1〜3−2)を製造した。
また、試験例1と同様にして、官能試験を行った。結果を下記表3に示す。
(Test Example 3)
Each tablet (Tablets 3-1 to 3-2) was produced in the same manner as in Test Example 1 except that the formulation in Test Example 1 was changed as shown in Table 3 below.
Further, a sensory test was conducted in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in Table 3 below.

表3に示すように、試験例1及び2で効果が認められた甘味剤を組み合わせて用いた場合でも、製剤の苦味が改善されていた。   As shown in Table 3, the bitterness of the preparation was improved even when a sweetener whose effect was recognized in Test Examples 1 and 2 was used in combination.

(試験例4)
<錠剤4−1の製造>
下記表4の処方となるように、ガランタミン臭化水素酸塩(Scinopharm社製)と、乳糖水和物(Pharmatose 125M、DFE Pharma社製)と、スクラロース(三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製)とを量り取り、3Lのメカノミル(岡田精工株式会社製)を用いて、600rpmで2分間混合し、混合物を得た。
(Test Example 4)
<Manufacture of tablet 4-1>
As shown in Table 4 below, galantamine hydrobromide (manufactured by Scinopharm), lactose hydrate (Pharmacatose 125M, manufactured by DFE Pharma), and sucralose (manufactured by Saneigen FFI Co., Ltd.) ) And weighed for 2 minutes at 600 rpm using a 3 L Mechanomyl (Okada Seiko Co., Ltd.) to obtain a mixture.

前記混合物に、ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG−03P(ポリビニルアルコール部分けん化物;けん化度 86.5mоl%〜89.0mоl%)、日本合成化学工業株式会社製)を1.1g溶解させた水−エタノール混合溶媒(質量比は、水:エタノール=7:3)を23.1g加え、2分間練合し、湿潤粉体を得た。   A water-ethanol mixture in which 1.1 g of polyvinyl alcohol (Gohsenol EG-03P (polyvinyl alcohol partly saponified product; saponification degree: 86.5 mol% to 89.0 mol%), manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in the mixture. 23.1 g of a solvent (mass ratio: water: ethanol = 7: 3) was added and kneaded for 2 minutes to obtain a wet powder.

前記湿潤粉体を、湿製錠用打錠機(EMT−18及びETD−18、株式会社三共製作所製)を使用して打錠し、直径7.0mm、1錠あたり110mgの錠剤(錠剤4−1)を得た。錠剤1錠あたりの処方を下記表4に示す。
なお、成型及び乾燥の条件は、以下の通りとした。
・ 錠剤成型圧 ・・・ 15kgf
・ 成型杵 ・・・ 直径7.0mm、WR杵
・ 乾燥温度 ・・・ 85℃
The wet powder was tableted using a tableting machine for wet tablets (EMT-18 and ETD-18, manufactured by Sankyo Seisakusho Co., Ltd.), 7.0 mm in diameter and 110 mg tablets per tablet (tablet 4 -1) was obtained. The prescription per tablet is shown in Table 4 below.
The molding and drying conditions were as follows.
・ Tablet molding pressure: 15kgf
・ Molding bowl ・ ・ ・ Diameter 7.0mm, WR bowl ・ Drying temperature ・ ・ ・ 85 ℃

<錠剤4−2の製造>
前記錠剤4−1における乳糖水和物をD−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製)に代えた以外は、錠剤4−1の製造と同様にして、錠剤4−2を製造した。錠剤1錠あたりの処方を下記表4に示す。
<Manufacture of tablet 4-2>
A tablet 4-2 is produced in the same manner as the tablet 4-1, except that the lactose hydrate in the tablet 4-1 is replaced with D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech). did. The prescription per tablet is shown in Table 4 below.

<錠剤4−3の製造>
前記錠剤4−1におけ乳糖水和物の量を下記表4の処方となるように変更した以外は、錠剤4−1の製造と同様にして、混合物を得た。
<Manufacture of tablet 4-3>
A mixture was obtained in the same manner as in the manufacture of tablet 4-1, except that the amount of lactose hydrate in tablet 4-1 was changed to the prescription shown in Table 4 below.

前記混合物に、ポリビニルピロリドン(Kollidon30(重量平均分子量:50,000)、BASF社製製)を2.2g溶解させた水−エタノール混合溶媒(質量比は、水:エタノール=7:3)を24.2g加え、2分間練合し、湿潤粉体を得た。   24 water-ethanol mixed solvent (mass ratio: water: ethanol = 7: 3) in which 2.2 g of polyvinylpyrrolidone (Kollidon 30 (weight average molecular weight: 50,000), manufactured by BASF) was dissolved in the mixture was 24. .2g was added and kneaded for 2 minutes to obtain a wet powder.

前記湿潤粉体を用いた以外は、錠剤4−1の製造と同様にして、湿製錠用打錠機を使用して錠剤4−3を製造した。錠剤1錠あたりの処方を下記表4に示す。   A tablet 4-3 was produced using a wet tableting machine in the same manner as in the production of the tablet 4-1, except that the wet powder was used. The prescription per tablet is shown in Table 4 below.

<錠剤4−4の製造>
前記錠剤4−3における乳糖水和物をD−マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製)に代えた以外は、錠剤4−3の製造と同様にして、混合物を得た。
<Manufacture of tablet 4-4>
A mixture was obtained in the same manner as in the manufacture of the tablet 4-3 except that the lactose hydrate in the tablet 4-3 was replaced with D-mannitol (Mannit P, manufactured by Mitsubishi Corporation Foodtech Co., Ltd.).

前記混合物を用いた以外は、錠剤4−3の製造と同様にして、湿潤粉体を製造し、湿製錠用打錠機を使用して錠剤4−4を製造した。錠剤1錠あたりの処方を下記表4に示す。   A wet powder was produced in the same manner as in the production of the tablet 4-3 except that the mixture was used, and a tablet 4-4 was produced using a tablet machine for wet tablets. The prescription per tablet is shown in Table 4 below.

<試験>
前記試験例1と同様にして、錠剤4−1〜4−4について、各試験を行った。結果を表4に示す。
<Test>
In the same manner as in Test Example 1, each test was performed on tablets 4-1 to 4-4. The results are shown in Table 4.

表4に示すように、賦形剤や結合剤を変更した場合であっても、製剤の苦味が改善されていた。また、上記試験例で用いた賦形剤又は結合剤の間では、崩壊性、錠剤硬度、外観は、同等の結果となった。   As shown in Table 4, even when the excipient and the binder were changed, the bitterness of the preparation was improved. Further, among the excipients or binders used in the above test examples, the disintegration property, tablet hardness, and appearance were equivalent.

本発明によれば、ガランタミンの苦味を抑制することができるので、服用性が改善されたガランタミン含有医薬組成物を提供することができる。そのため、患者の服薬コンプライアンスの向上や、認知症症状の悪化の抑制に寄与することができる。

According to the present invention, since the bitter taste of galantamine can be suppressed, it is possible to provide a galantamine-containing pharmaceutical composition with improved dosing properties. Therefore, it can contribute to improvement of patient compliance and suppression of deterioration of dementia symptoms.

Claims (6)

ガランタミンと、甘味剤と、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有し、
口腔内崩壊錠であることを特徴とするガランタミン含有医薬組成物。
Including galantamine, a sweetener , at least one of mannitol and lactose, and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone ,
The sweetener contains at least one selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin;
A pharmaceutical composition containing galantamine, which is an orally disintegrating tablet.
前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有する請求項1に記載のガランタミン含有医薬組成物。   The galantamine-containing pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the sweetening agent contains at least one selected from the group consisting of sucralose, stevia, and thaumatin. 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、7質量部〜99質量部である請求項1から2のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。3. The galantamine-containing pharmaceutical composition according to claim 1, wherein a total amount of at least one of the mannitol and lactose is 7 parts by mass to 99 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、0.001質量部〜5質量部である請求項1から3のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。The galantamine-containing pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3, wherein a total amount of at least one of the polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone is 0.001 to 5 parts by mass with respect to 1 part by mass of the galantamine. object. ガランタミンと、甘味剤と、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含み、A step of contacting galantamine, a sweetener, at least one of mannitol and lactose, and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone,
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種を含有することを特徴とする口腔内崩壊錠におけるガランタミンの苦味抑制方法。The sweetener contains at least one selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia, and thaumatin, and a method for suppressing the bitter taste of galantamine in an orally disintegrating tablet,
ガランタミンを含む口腔内崩壊錠に用いられ、Used for orally disintegrating tablets containing galantamine,
スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも1種の甘味剤と、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠におけるガランタミンの苦味抑制剤。An oral cavity comprising at least one sweetener selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, stevia and thaumatin, at least one of mannitol and lactose, and at least one of polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone Bitter taste inhibitor of galantamine in internally disintegrating tablets.
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