JP6454030B2 - Stabilized pharmaceutical preparation containing peptide borate compound - Google Patents
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Description
本発明は、ペプチドホウ酸化合物を含有する安定化薬学製剤に関し、より詳細には、ペプチドホウ酸化合物と、安定化剤としてグルコン酸またはその薬学的に許容可能な塩とを含む安定化製剤に関する。 The present invention relates to a stabilized pharmaceutical preparation containing a peptide borate compound, and more particularly to a stabilized preparation comprising a peptide borate compound and gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a stabilizer. .
アルファ−アミノホウ酸をペプチド配列のＣ−末端に有するペプチドプロテアソーム阻害化合物のペプチドホウ酸化合物がある。このようなペプチドホウ酸化合物の一つとして、従来からＰＳ−３４１として知られたボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）がある（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））。ボルテゾミブはジペプチドホウ酸誘導体であり、Ｋｉが０．６ｎｍｏｌ／Ｌの高度に選択的であり、強力な不可逆性のプロテアソーム阻害剤として合成されたものである。米国国立癌研究所のインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）スクリーンを用いた結果、ボルテゾミブは、広範囲な腫瘍系に対して細胞毒性を示し、ヒト前立腺および肺癌異種移植モデルにおいても抗腫瘍活性があることが発見された。 There is a peptide borate compound, a peptide proteasome inhibitor compound that has alpha-aminoboric acid at the C-terminus of the peptide sequence. One such peptide boric acid compound is bortezomib (VELCADE®), conventionally known as PS-341. Bortezomib is a dipeptide boric acid derivative that is synthesized as a highly selective, potent irreversible proteasome inhibitor with a Ki of 0.6 nmol / L. Bortezomib was found to be cytotoxic to a wide range of tumor systems and to have antitumor activity in human prostate and lung cancer xenograft models as a result of using the National Cancer Institute's in vitro screen. It was.
ペプチドホウ酸化合物は、アミノ酸配列のＣ−末端にアミノホウ酸を有する、通常２〜４個のアミノ酸から構成される短鎖ペプチドの誘導体である（Ｚｅｍｂｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４７（５）：４０５−４１３（１９９６））。ペプチドホウ酸化合物は、ホウ酸基と活性部位のセリンまたはヒスチジン残基との間で安定した四面体ホウ酸エステル複合体を形成する能力を備えることによって、強力なセリンプロテアーゼ阻害剤活性を示す。ペプチドホウ酸化合物のアミノ酸配列を変化させて非天然アミノ酸残基または他の置換基を導入することによって、活性が向上したり、特定のプロテアーゼに対して高い特異性を示すようにする。これらの誘導体は、他の短鎖ペプチドと同様の問題点を有するが、最も大きな問題点は、体内から非常に速やかに除去されて生体内の標的部位に到達できないことである。 Peptide boric acid compounds are derivatives of short-chain peptides usually composed of 2 to 4 amino acids having aminoboric acid at the C-terminus of the amino acid sequence (Zember et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47 (5): 405-413 (1996)). Peptide borate compounds exhibit potent serine protease inhibitor activity by having the ability to form stable tetrahedral borate complexes between borate groups and active site serine or histidine residues. By altering the amino acid sequence of the peptide borate compound to introduce non-natural amino acid residues or other substituents, the activity is improved or the specificity is high for a specific protease. These derivatives have the same problems as other short-chain peptides, but the biggest problem is that they are removed from the body very quickly and cannot reach the target site in the living body.
したがって、ペプチドホウ酸化合物の安定性を増加させるために、リポソームなどのような伝達体に導入したり（ＪＰ２０１０−５３６８７５Ａ）、多様な安定化剤を追加的に含む製剤として提供されてきた。 Therefore, in order to increase the stability of the peptide borate compound, it has been introduced into a carrier such as a liposome (JP2010-536875A) or has been provided as a preparation additionally containing various stabilizers.
具体的には、ＵＳ６，９５８，３１９の実施例５では、アスコルビン酸を安定化剤として用いた組成物を提示している。しかし、類縁物質の安定性が大きく改善されていないことが分かる。ＷＯ２００９／１５４７３７ではクエン酸、ＷＯ２０１０／０８９７６８ではトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）を、ＷＯ２０１０／１１４９８２ではシクロデキストリンを、ＵＳ２０１１／０２３４４１ではプロピレングリコールを、ＷＯ２０１４／０２３６７４では酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）を安定化剤として用いた。しかし、クエン酸と酒石酸の場合、製剤の安定性でない、単一活性物質に対する安定性データを示している。シクロデキストリンの場合、一般に注射剤として使用されておらず、プロピレングリコールは粘性の高い液体として扱いにくい。トロメタミンは、長期加速安定性試験条件（４０、７５％）で安定性に問題があることが明らかになった。 Specifically, Example 5, US Pat. No. 6,958,319, presents a composition using ascorbic acid as a stabilizer. However, it can be seen that the stability of related substances is not greatly improved. WO2009 / 154737 used citric acid, WO2010 / 0897768 used tromethamine, WO2010 / 119498 used cyclodextrin, US2011 / 023441 propylene glycol, and WO2014 / 023674 used tartaric acid as a stabilizer. However, in the case of citric acid and tartaric acid, it shows stability data for a single active substance, not the stability of the formulation. In the case of cyclodextrin, it is generally not used as an injection, and propylene glycol is difficult to handle as a highly viscous liquid. Tromethamine was found to have stability problems under long-term accelerated stability test conditions (40, 75%).
そこで、ペプチドホウ酸化合物自体だけでなく、ペプチドホウ酸化合物を含む薬学製剤の安定性を向上させる安定化剤、並びに前記安定化剤とペプチドホウ酸化合物とを含む薬学製剤の開発が必要であるのが現状である。 Therefore, it is necessary to develop not only the peptide borate compound itself, but also a stabilizer that improves the stability of the pharmaceutical preparation containing the peptide borate compound, and a pharmaceutical preparation containing the stabilizer and the peptide borate compound. is the current situation.
本発明は、ペプチドホウ酸化合物自体だけでなく、ペプチドホウ酸化合物を含む製剤の安定性を向上させる安定化剤、並びに前記安定化剤とペプチドホウ酸化合物とを含む、安定性の向上した薬学製剤を提供する。 The present invention relates to a stabilizer for improving the stability of a preparation containing a peptide borate compound as well as the peptide borate compound itself, and a pharmaceutical having improved stability comprising the stabilizer and the peptide borate compound. A formulation is provided.
本発明は、プロテアソーム阻害剤であって主に多発性骨髄腫の標的抗癌剤として使用されるボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）ホウ酸化合物の安定化薬学組成物に関する。 The present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition of a bortezomib borate compound that is a proteasome inhibitor and is primarily used as a target anticancer agent for multiple myeloma.
本発明は、ペプチドホウ酸化合物を含有する安定化薬学製剤に関し、より詳細には、ペプチドホウ酸化合物と、安定化剤としてグルコン酸またはその薬学的に許容可能な塩とを含む安定化薬学製剤に関する。 The present invention relates to a stabilized pharmaceutical preparation containing a peptide borate compound, and more particularly, a stabilized pharmaceutical preparation comprising a peptide borate compound and gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a stabilizer. About.
本発明は、ペプチドホウ酸化合物と、グルコン酸またはその薬学的に許容可能な塩とを含み、前記グルコン酸またはその薬学的に許容可能な塩の具体例は、下記化学式１で表す化合物であってもよい。
［化学式１］
Ｍ＝Ｍｇ＋２またはＣａ＋２であり、
ｍ＝２の整数であり、
ｘ＝０、１または２の整数である。
The present invention includes a peptide boric acid compound and gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a specific example of the gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the following chemical formula 1. May be.
[Chemical Formula 1]
M = Mg +2 or Ca +2
m = 2 is an integer,
x = 0, 1 or an integer of 2.
本発明において、ペプチドホウ酸化合物は、ペプチド配列のＣ−末端にアルファ−アミノホウ酸を含有するペプチドである。一般に、ペプチドホウ酸化合物は、下記化学式２の構造を有するものであってもよい：
［化学式２］
[Chemical formula 2]
好ましくは、前記化学式２において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、炭素数Ｃ１〜１０のアルキル、炭素数Ｃ１〜１０のアルコキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアリールオキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアラルキル、炭素数Ｃ５〜１２のアラルコキシ、炭素数Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、炭素数Ｃ３〜６のシクロアルキル、Ｃ３〜６の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロヘテロアルキル、炭素数Ｃ３〜１０のジアルキルスルフィド、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルチオール、および炭素数Ｃ３〜１０のアルキルアミンからなる群より選択された置換基であるか；前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、炭素数Ｃ１〜１０のアルキル、炭素数Ｃ１〜１０のアルコキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアリールオキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアラルキル、炭素数Ｃ５〜１２のアラルコキシ、炭素数Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、炭素数Ｃ３〜６のシクロアルキル、およびＣ３〜６の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロヘテロアルキル、炭素数Ｃ３〜１０のジアルキルスルフィド、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルチオール、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルアミンからなる群より選択された置換基が、前記化学式２の化合物に含まれているアミノ酸骨格
前記アルコキシ、アラルキルおよびアラルコキシのアルキル成分を含むアルキルは、好ましくは、炭素数が１〜１０個、さらに好ましくは、炭素数が１〜６個であり、線状または分枝状であってもよい。前記アリールオキシ、アラルキルおよびアラルコキシのアリール成分を含むアリールは、好ましくは、炭素数が６〜１２個であり、好ましくは、単核または二核（つまり、２つの融合された環）、さらに好ましくは、単核、例えば、ベンジル、ベンジルオキシ、またはフェニルを含むことができる。前記ヘテロアリールは、好ましくは、炭素数が６〜１２個であり、好ましくは、単核または二核で、環内に１つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を有する芳香族環であり、例えば、フリル、ピロール、ピリジン、ピラジン、またはインドールを含む。シクロアルキルは、好ましくは、炭素原子が３〜６個である。シクロヘテロアルキルは、環内に１つ以上の窒素、酸素または硫黄原子を有する非芳香族環、好ましくは、３〜６個の炭素数を有する５員〜７員環をいう。当該シクロヘテロアルキルには、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンが含まれる。シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルのうちのいずれか１つはアルキルと組み合わされてもよいし、例えば、シクロヘキシルメチルであってもよい。 The alkyl containing the alkyl component of alkoxy, aralkyl and aralkoxy preferably has 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and may be linear or branched. . The aryl including the aryloxy, aralkyl and aralkoxy aryl components preferably has 6 to 12 carbon atoms, preferably mononuclear or binuclear (ie, two fused rings), more preferably , Mononuclei such as benzyl, benzyloxy, or phenyl. The heteroaryl is preferably an aromatic ring having 6 to 12 carbon atoms, preferably mononuclear or dinuclear and having one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring, for example, , Furyl, pyrrole, pyridine, pyrazine, or indole. Cycloalkyl preferably has 3 to 6 carbon atoms. Cycloheteroalkyl refers to a non-aromatic ring having one or more nitrogen, oxygen or sulfur atoms in the ring, preferably a 5- to 7-membered ring having 3 to 6 carbon atoms. Such cycloheteroalkyl includes, for example, pyrrolidine, piperidine, piperazine, and morpholine. Any one of cycloalkyl or cycloheteroalkyl may be combined with alkyl, for example, cyclohexylmethyl.
前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ３からなる群の中から選択された１つ以上の置換基（水素の場合を除く）は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは、フルオロまたはクロロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６の低級アルキル；Ｃ１−６の低級アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｃ６−１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、ケト；アルデヒド；カルボン酸、エステル、アミド、カーボネート、またはカルバメート；スルホン酸またはスルホン酸エステル；シアノ；一級、二級、または三級アミノ；ニトロ；アミジノ；グアニジン、チオおよびＣ１−６のアルキルチオから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。 One or more substituents selected from the group consisting of R1, R2 and R3 (except in the case of hydrogen) are hydrogen, hydroxy, halogen, preferably fluoro or chloro; hydroxy; lower C1-6 Alkyl; C1-6 lower alkoxy, such as methoxy or ethoxy; C6-12 aryl, C3-12 carbon atoms, one or more selected from the group consisting of N, O, and S Heteroaryl containing heteroatoms, ketos; aldehydes; carboxylic acids, esters, amides, carbonates, or carbamates; sulfonic acids or sulfonate esters; cyano; primary, secondary, or tertiary amino; nitro; amidino; guanidine, thio and It may be substituted with one or more substituents selected from C1-6 alkylthio.
化学式２において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の具体例は、水素；ｎ−ブチル、イソブチル、およびネオペンチル（アルキル）；フェニル、ジクロロフェニルまたはピラジル（アリール）；４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル、３−（ニトロアミジノ）プロピル、および（１−シクロペンチル−９−シアノ）ノニル（置換されたアルキル）；ナフチルメチルおよびベンジル（アラルキル）；ベンジルオキシ（アラルコキシ）；およびピロリジン（Ｒ２は、隣接した窒素原子と共にシクロヘテロアルキル環を形成する）からなる群より選択された１以上であり、前記ｎは、１または２の整数であってもよい。 In Formula 2, specific examples of R 1, R 2 and R 3 are hydrogen; n-butyl, isobutyl, and neopentyl (alkyl); phenyl, dichlorophenyl or pyrazyl (aryl); 4-((t-butoxycarbonyl) amino) butyl, 3- (nitroamidino) propyl, and (1-cyclopentyl-9-cyano) nonyl (substituted alkyl); naphthylmethyl and benzyl (aralkyl); benzyloxy (aralkoxy); and pyrrolidine (R2 is an adjacent nitrogen atom) And a cycloheteroalkyl ring together) is selected from the group consisting of 1 and 2, and n may be an integer of 1 or 2.
好ましくは、前記化学式２において、Ｒ１は、Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ６〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリールまたはＣ１〜１０のアルキル基であってもよいし、さらに好ましくは、ジアジン（ｄｉａｚｉｎｅ）、ベンジルおよびジクロロフェニルからなる群より選択された１以上であってもよい。 Preferably, in Formula 2, R1 has C6-12 aryl, C6-12 carbon atoms, and includes one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S It may be a heteroaryl or a C1-10 alkyl group, and more preferably one or more selected from the group consisting of diazine, benzyl and dichlorophenyl.
好ましくは、前記化学式２の化合物に含まれているアミノ酸骨格
好ましくは、前記化学式２の化合物において、Ｒ２は、フェニルアラニン、ロイシン、グリシン、アスパラギン酸またはグルタミン酸の残基、または
好ましくは、前記化学式２のＲ３は、水素またはＣ１〜１０のアルキル基であってもよいし、好ましくは、ｉｓｏ−ブチル基である。 Preferably, R3 of Formula 2 may be hydrogen or a C1-10 alkyl group, and is preferably an iso-butyl group.
前記化学式２のペプチドホウ酸は、側鎖としてホウ酸を有するフェニルアラニン、ロイシン、グリシン、アスパラギン酸またはグルタミン酸を含むことができる。 The peptide boric acid of Formula 2 may include phenylalanine, leucine, glycine, aspartic acid or glutamic acid having boric acid as a side chain.
前記化学式２のペプチドホウ酸化合物の具体的な一例は、化学式３〜７のうちの１つの構造を有する化合物であってもよい。
［化学式３］
[Chemical formula 3]
一般に、ペプチドホウ酸化合物の一例は化学式２に表しており、前記化学式２において、ｎは、１〜８の整数、好ましくは、１〜４の整数であってもよいし、例えば、１個のアミノ酸から構成されたモノ−ペプチド、２個のアミノ酸から構成されたジ−ペプチド、３個のアミノ酸から構成されたトリ−ペプチドなどを含む。さらに他の例示的なペプチドホウ酸化合物は、ＵＳ６，０８３，９０３、ＵＳ６，２９７，２１７号およびＵＳ６，６１７，３１７号に開示されている。 In general, an example of a peptide boric acid compound is represented by Chemical Formula 2. In the Chemical Formula 2, n may be an integer of 1 to 8, preferably an integer of 1 to 4, Mono-peptides composed of amino acids, di-peptides composed of two amino acids, tri-peptides composed of three amino acids, and the like. Still other exemplary peptide borate compounds are disclosed in US 6,083,903, US 6,297,217 and US 6,617,317.
本発明の一例によるペプチドホウ酸化合物は、ジペプチジルホウ酸化合物であってもよいし、例えば、前記化学式３で表されるボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、または前記化学式７で表されるイキサゾミブ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）であってもよい。 The peptide borate compound according to an example of the present invention may be a dipeptidyl borate compound, for example, bortezomib represented by the chemical formula 3 or ixazomib represented by the chemical formula 7. There may be.
ボルテゾミブのようなペプチドホウ酸化合物は、アミノ酸配列のＣ−末端にアミノホウ酸を含有する、通常２〜４個の短いアミノ酸ペプチドの誘導体である（文献［Ｚｅｍｂｏｗｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４７（５）：４０５−４１３（１９９６）］）。ホウ酸基と活性部位のセリンまたはヒスチジン部分との間に安定した四面体型ボレート複合体を形成する能力により、ペプチドホウ酸化合物は、強力なセリン−プロテアーゼ抑制剤である。 Peptide borate compounds such as bortezomib are derivatives of usually 2 to 4 short amino acid peptides containing aminoboric acid at the C-terminus of the amino acid sequence (see [Zembower et al., Int. J. Pept. Protein Res. 47 (5): 405-413 (1996)]). Peptide borate compounds are potent serine-protease inhibitors due to their ability to form stable tetrahedral borate complexes between boric acid groups and serine or histidine moieties of the active site.
本発明による化学式１を有する化合物は、グルコン酸またはグルコン酸の薬学的に許容可能な塩であってもよい。具体例としては、前記グルコン酸塩は、カルシウムジ−グルコネート一水和物およびマグネシウムジ−グルコネート二水和物からなる群より選択された１種以上であってもよい。 The compound having Formula 1 according to the present invention may be gluconic acid or a pharmaceutically acceptable salt of gluconic acid. As a specific example, the gluconate may be one or more selected from the group consisting of calcium di-gluconate monohydrate and magnesium di-gluconate dihydrate.
本発明の一例において、下記化学式１で表す化合物を含むペプチドホウ酸化合物の安定化剤を提供する。前記安定化剤は、ペプチドホウ酸化合物の安定化のための薬学組成物に添加され、ペプチドホウ酸化合物は、前記薬学組成物で上述した通りである。
［化学式１］
Ｍ＝Ｍｇ＋２またはＣａ＋２であり、
ｍ＝２であり、
ｘ＝０、１または２である。
In one example of the present invention, a peptide borate compound stabilizer comprising a compound represented by Formula 1 below is provided. The stabilizer is added to a pharmaceutical composition for stabilizing a peptide borate compound, and the peptide borate compound is as described above for the pharmaceutical composition.
[Chemical Formula 1]
M = Mg +2 or Ca +2
m = 2,
x = 0, 1 or 2;
より具体的には、前記化学式１で表す化合物は、ペプチドホウ酸化合物１重量部対比３〜１２重量部、４〜１１重量部、４〜６重量部、または９〜１１重量部であってもよいが、これに制限されるわけではない。 More specifically, the compound represented by Formula 1 may be 3 to 12 parts by weight, 4 to 11 parts by weight, 4 to 6 parts by weight, or 9 to 11 parts by weight with respect to 1 part by weight of the peptide boric acid compound. Good, but not limited to this.
また、本発明の一具体例において、前記薬学組成物のｐＨは、４〜８または４〜６であってもよいし、本発明の薬学組成物は、前記ｐＨ範囲のすべてにおいて安定した特性を示すことから、ペプチドホウ酸の安定化薬学組成物として有用に使用できる。 In one embodiment of the present invention, the pH of the pharmaceutical composition may be 4-8 or 4-6, and the pharmaceutical composition of the present invention exhibits stable characteristics over the entire pH range. Since it shows, it can be usefully used as a stabilized pharmaceutical composition of peptide boric acid.
前記薬学組成物は、多様な方法で投与され、経口または非経口経路を含むが、好ましくは、注射により投与される組成物であってもよい。 The pharmaceutical composition may be administered in various ways, including oral or parenteral routes, but may preferably be a composition administered by injection.
前記薬学組成物は、多様な製剤形態に製剤化することができ、好ましくは、安定性の面を考慮して凍結乾燥製剤であってもよい。 The pharmaceutical composition can be formulated into various preparation forms, and may preferably be a lyophilized preparation in consideration of stability.
本発明による薬学組成物は、ペプチドホウ酸化合物を活性成分として含み、前記活性成分の例としては、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）が挙げられる。これによって、本発明による薬学組成物は、多発性骨髄腫の治療のための、安定性の増加した薬学組成物に関する。 The pharmaceutical composition according to the present invention contains a peptide boric acid compound as an active ingredient, and examples of the active ingredient include bortezomib. Thereby, the pharmaceutical composition according to the present invention relates to a pharmaceutical composition with increased stability for the treatment of multiple myeloma.
本発明による薬学組成物は、ペプチドホウ酸化合物を含む薬学組成物であって、薬学的に許容可能な多様な賦形剤、担体などを追加的に含んでもよいし、特に制限はない。 The pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition containing a peptide borate compound, and may additionally contain various pharmaceutically acceptable excipients, carriers and the like, and is not particularly limited.
本発明による薬学組成物は、ペプチドホウ酸化合物自体の安定性だけでなく、前記ペプチドホウ酸化合物を含む製剤の安定性を向上させる。ペプチドホウ酸化合物を含む製剤の安定性は、保管期間中の類縁物質の含有量が特定数値範囲以下の低濃度を有しなければならない。例えば、市販製品のベルケイド注の基準および試験方法をみると、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ａ＋Ｂは１．５％以下、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｃは１．３％以下、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｄは０．５％以下で含有しなければならず、また、総類縁物質は３．５％以下に管理するようになっている。これによって、本発明の薬学組成物は、下記化学式８〜１１で表される化合物からなる群より選択される化合物の含有量が、全体薬学組成物１００重量部を基準として３．５重量部以下で含まれるものであってもよい。具体的には、化学式８はＩｍｐ Ａ、化学式９はＩｍｐ Ｂ、化学式１０はＩｍｐ Ｃ、および化学式１１はＩｍｐ Ｄを表す。
［化学式８］
[Chemical formula 8]
例えば、本発明の一例による安定化製剤は、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ａ＋Ｂは１．５％以下、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｃは１．３％以下、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｄは０．５％以下で含有しなければならず、また、総類縁物質は３．５％以下の濃度で保管期間中の安定性を確保することができる。 For example, a stabilized preparation according to an example of the present invention must contain Impurity A + B of 1.5% or less, Impurity C of 1.3% or less, Impurity D of 0.5% or less, The substance can ensure stability during storage at a concentration of 3.5% or less.
本発明は、プロテアソーム阻害剤であって主に多発性骨髄腫の標的抗癌剤として使用されるボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）ホウ酸化合物と、安定化剤とを含む組成物に関し、前記組成物は、改善された安定性を示し、医薬品として開発可能である。 The present invention relates to a composition comprising a bortezomib borate compound, which is a proteasome inhibitor and is primarily used as a target anticancer agent for multiple myeloma, and the composition is improved It shows stability and can be developed as a medicine.
以下、本発明を、実施例および実験例によって詳細に説明する。ただし、下記の実施例および実験例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲が下記の実施例および実験例によって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail by examples and experimental examples. However, the following examples and experimental examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited by the following examples and experimental examples.
＜実施例１〜５＞ボルテゾミブとマグネシウムジ−グルコネート二水和物の凍結乾燥製剤の調製
フラスコにボルテゾミブ１００ｍｇとｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れて、４５℃で１０分間すべて溶解するまで撹拌した。前記得られた溶液に、下記表２のような組成でマグネシウムジ−グルコネート二水和物と注射用水６０ｍｌを入れて、１０分間すべて溶解するまで撹拌した。下記表２のように、０．１Ｎ塩酸または０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを合わせてろ過した。バイアルに分注した後、凍結乾燥機で３日間凍結乾燥して凍結乾燥製剤を得た。
＜実施例６〜７＞ボルテゾミブとカルシウムジ−グルコネート一水和物の凍結乾燥製剤の調製
フラスコにボルテゾミブ１００ｍｇとｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れて、４５℃で１０分間すべて溶解するまで撹拌した。前記得られた溶液に、下記表３のように、カルシウムジ−グルコネート一水和物と注射用水６０ｍｌを入れて、１０分間すべて溶解するまで撹拌した。０．１Ｎ塩酸または０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを合わせてろ過した。バイアルに分注した後、凍結乾燥機で３日間凍結乾燥して凍結乾燥製剤を得た。
＜比較例１＞ボルテゾミブ単独の凍結乾燥製剤の製造
フラスコにボルテゾミブ１００ｍｇとｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れて、４５℃で１０分間すべて溶解するまで撹拌した。前記得られた溶液に注射用水６０ｍｌを入れて１０分間撹拌した。０．１Ｎ塩酸溶液でｐＨを４．９に合わせてろ過した。バイアルに分注した後、凍結乾燥機で３日間凍結乾燥して凍結乾燥製剤を得た。
<Comparative example 1> Production of freeze-dried preparation of bortezomib alone 100 mg of bortezomib and 40 ml of tert-butanol were placed in a flask and stirred at 45 ° C for 10 minutes until all were dissolved. The obtained solution was mixed with 60 ml of water for injection and stirred for 10 minutes. The pH was adjusted to 4.9 with a 0.1N hydrochloric acid solution, followed by filtration. After dispensing into vials, it was freeze-dried with a freeze dryer for 3 days to obtain a freeze-dried preparation.
＜比較例２＞ボルテゾミブとアスコルビン酸の凍結乾燥製剤の製造
フラスコにボルテゾミブ１００ｍｇとｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れて、４５℃で１０分間すべて溶解するまで撹拌した。前記得られた溶液にアスコルビン酸１．０ｇを入れて、注射用水６０ｍｌを入れて１０分間撹拌した。０．１Ｎ塩酸溶液でｐＨを４．９に合わせてろ過した。バイアルに分注した後、凍結乾燥機で３日間凍結乾燥して凍結乾燥製剤を得た。
<Comparative Example 2> Production of freeze-dried preparation of bortezomib and ascorbic acid 100 mg of bortezomib and 40 ml of tert-butanol were placed in a flask and stirred at 45 ° C until all dissolved for 10 minutes. 1.0 g of ascorbic acid was added to the obtained solution, and 60 ml of water for injection was added and stirred for 10 minutes. The pH was adjusted to 4.9 with a 0.1N hydrochloric acid solution, followed by filtration. After dispensing into vials, it was freeze-dried with a freeze dryer for 3 days to obtain a freeze-dried preparation.
＜比較例３〜４＞ボルテゾミブとグルコン酸ナトリウム塩の凍結乾燥製剤の製造
フラスコにボルテゾミブ１００ｍｇとｔｅｒｔ−ブタノール４０ｍｌを入れて、４５℃で１０分間すべて溶解するまで撹拌した。前記得られた溶液にグルコン酸ナトリウム塩１．０ｇを入れて、注射用水６０ｍｌを入れて１０分間撹拌した。下記表４のように、０．１Ｎ塩酸または０．５Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨを合わせてろ過した。バイアルに分注した後、凍結乾燥機で３日間凍結乾燥して凍結乾燥製剤を得た。
＜実験例１＞ボルテゾミブ凍結乾燥製剤の含有量の安定性
含有量は、安定性評価のうち製品の品質を評価する重要項目の一つであって、前記実施例と比較例の組成を６０℃の苛酷条件で保管後に含有量の変化を観察し、表５に結果を示した。
本発明の実施例は、６０℃の苛酷条件で４週間保管時に含有量の減少および変化が観察されなかった。しかし、安定化剤を使用しない比較例１の場合、６０℃２週に含有量が９５％以下に減少し、４週後には９０％以下に減少して、安定性が非常に低下することが分かる。比較例２の場合、６０℃２週に含有量が８０．１％と非常に安定性が減少し、２週目の含有量が含有量基準を顕著に外れて４週目の含有量は測定しなかった。 In the examples of the present invention, no decrease or change in content was observed when stored under severe conditions at 60 ° C. for 4 weeks. However, in the case of Comparative Example 1 in which no stabilizer is used, the content may be reduced to 95% or less after 2 weeks at 60 ° C., and may be reduced to 90% or less after 4 weeks, resulting in a very low stability. I understand. In the case of Comparative Example 2, the stability decreased to 80.1% at 60 ° C. for 2 weeks, the content at 2 weeks markedly deviated from the content standard, and the content at 4 weeks was measured. I did not.
＜実験例２＞ボルテゾミブ凍結乾燥製剤の類縁物質の安定性
前記実施例および比較例の製剤に対して、６０℃の苛酷条件で保管後に類縁物質をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析のための試料は、検体約３３ｍｇ（ボルテゾミブ３ｍｇ相当量）に移動相Ａ液３ｍｌを入れて、超音波処理して溶解させた。
<Experimental Example 2> Stability of Related Substances of Bortezomib Freeze-Dried Formulation For the preparations of the above Examples and Comparative Examples, the related substances were analyzed by HPLC after storage under severe conditions at 60 ° C. As a sample for HPLC analysis, 3 ml of mobile phase A solution was placed in about 33 mg of specimen (corresponding to 3 mg of bortezomib), and dissolved by sonication.
ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ ｃｏｌｕｍｎ ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度：２５℃
移動相Ａ：アセトニトリル：水：ギ酸＝３０：７０：０．１
移動相Ｂ：アセトニトリル：水：ギ酸＝８０：２０：０．１
流速：１．０ｍｌ／分
注入量：２０μｌ
検出器：ＵＶ２７０ｎｍ
検体ｔｒａｙ温度：５℃
検液：移動相Ａ：移動相Ｂ＝９：１
<HPLC analysis conditions>
Column: Symmetry C18 chromatographic column 250 mm x 4.6 mm, 5 µm
Column temperature: 25 ° C
Mobile phase A: acetonitrile: water: formic acid = 30: 70: 0.1
Mobile phase B: acetonitrile: water: formic acid = 80: 20: 0.1
Flow rate: 1.0 ml / min Injection volume: 20 μl
Detector: UV270nm
Specimen tray temperature: 5 ° C
Test solution: mobile phase A: mobile phase B = 9: 1
実施例１−７および比較例１−４の製剤に対して、苛酷条件で保管後に得られた類縁物質をＨＰＬＣで分析した結果を、下記表７にまとめた。 Table 7 below summarizes the results of HPLC analysis of related substances obtained after storage under severe conditions for the preparations of Example 1-7 and Comparative Example 1-4.
下記のＩｍｐｕｒｉｔｙ Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄの構造式は次の通りである。化学式８はＩｍｐ Ａ、化学式９はＩｍｐ Ｂ、化学式１０はＩｍｐ Ｃ、および化学式１１はＩｍｐ Ｄを表す。
［化学式８］
[Chemical formula 8]
市販製品のベルケイド注の基準および試験方法をみると、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ａ＋Ｂは１．５％以下、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｃは１．３％以下、Ｉｍｐｕｒｉｔｙ Ｄは０．５％以下で含有しなければならず、また、総類縁物質は３．５％以下に管理するようになっている。 Looking at the standards and test methods for Velcade injection of commercial products, Impurity A + B must be 1.5% or less, Impurity C must be 1.3% or less, Impurity D must be 0.5% or less, and Total related substances are controlled to 3.5% or less.
安定化剤を使用しない比較例１の場合、開始時にＩｍｐｕｒｉｔｙ Ａ、ＢおよびＤは検出されておらず、６０℃の苛酷保管条件で２週間保管した場合に、類縁物質Ａ、Ｂ、Ｃが大きく増加し、総類縁物質が７．２８％と大きく増加して基準を超えた。 In the case of Comparative Example 1 in which no stabilizer is used, Impurities A, B, and D are not detected at the start, and related substances A, B, and C are large when stored under severe storage conditions at 60 ° C. for 2 weeks. The total related substances increased greatly to 7.28% and exceeded the standard.
また、安定化剤としてグルコン酸ナトリウム塩を用いた比較例３と４の場合、６０℃の苛酷保管条件で４週間保管時、ｐＨが高い７．５の組成物では、類縁物質Ｃが１．６８％と大きく増加し、ｐＨが低い４．０の組成物では、類縁物質Ｄが０．８９％と大きく増加して基準を超えた。 In the case of Comparative Examples 3 and 4 using sodium gluconate as a stabilizer, the related substance C is 1. in a composition having a high pH of 7.5 when stored for 4 weeks under severe storage conditions at 60 ° C. In the 4.0 composition having a large increase of 68% and a low pH, the related substance D was greatly increased to 0.89% and exceeded the standard.
反面、本発明の実施例１〜５の凍結乾燥製剤は、６０℃の苛酷保管条件で４週間保管時、類縁物質が基準に適合し、比較例との比較時、組成物のｐＨ変化および安定化剤の量に関係なく非常に安定していることが分かった。また、グルコン酸カルシウム塩を用いた本発明の実施例６〜７の凍結乾燥製剤も、６０℃の苛酷保管条件で４週間保管時、類縁物質が基準に適合し、比較例に比べて非常に安定していることを確認した。 On the other hand, when the freeze-dried preparations of Examples 1 to 5 of the present invention were stored for 4 weeks under severe storage conditions at 60 ° C., the related substances met the standard, and the pH change and stability of the composition were compared with the comparative examples. It was found to be very stable regardless of the amount of agent. In addition, the freeze-dried preparations of Examples 6 to 7 of the present invention using calcium gluconate were also related to the standard when stored for 4 weeks under severe storage conditions at 60 ° C. It was confirmed that it was stable.
Claims (11)
［化学式１］
Ｍ＝Ｍｇ＋２またはＣａ＋２であり、
ｍ＝２の整数であり、
ｘ＝０、１または２の整数であり、
［化学式２］
前記Ｒ１およびＲ３は、独立に、水素、炭素数Ｃ１〜１０のアルキル、炭素数Ｃ１〜１０のアルコキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアリールオキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアラルキル、炭素数Ｃ５〜１２のアラルコキシ、炭素数Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、炭素数Ｃ３〜６のシクロアルキル、およびＣ３〜６の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロヘテロアルキル、炭素数Ｃ３〜１０のジアルキルスルフィド、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルチオール、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルアミン、ジクロロフェニル、４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル、３−（ニトロアミジノ）プロピル、および（１−シクロペンチル−９−シアノ）ノニルからなる群より選択された置換基であり、
前記Ｒ２は、水素、炭素数Ｃ１〜１０のアルキル、炭素数Ｃ１〜１０のアルコキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアリールオキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアラルキル、炭素数Ｃ５〜１２のアラルコキシ、炭素数Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、炭素数Ｃ３〜６のシクロアルキル、およびＣ３〜６の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロヘテロアルキル、炭素数Ｃ３〜１０のジアルキルスルフィド、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルチオール、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルアミン、ジクロロフェニル、４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル、３−（ニトロアミジノ）プロピル、および（１−シクロペンチル−９−シアノ）ノニルからなる群より選択された置換基であるかまたは、前記化学式２の化合物に含まれているアミノ酸骨格
前記ｎは、１〜８の整数である。 A stabilized pharmaceutical composition comprising a peptide borate compound represented by the following chemical formula 2 and a compound represented by the following chemical formula 1:
[Chemical Formula 1]
M = Mg +2 or Ca +2
m = 2 is an integer,
integer der of x = 0,1 or 2 is,
[Chemical formula 2]
R1 and R3 are independently hydrogen, C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, C5-12 aryloxy, C5-12 aralkyl, C5-12 carbon. Aralkoxy, aryl having 6 to 12 carbon atoms, C3 to 12 carbon atoms, heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C3 to C3 6 to 7-membered cycloheteroalkyl having 5 to 7 carbon atoms and one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, having 3 to 6 carbon atoms C3~10 dialkyl sulfides, alkyl thiol C3~10 carbon atoms, alkylamine C3~10 carbon atoms, dichlorophenyl, 4 - ((t-butoxycarbonyl) amino) Chill a 3- (Nitoroamijino) propyl, and (1-cyclopentyl-9-cyano) substituents selected from the group consisting of nonyl,
R2 is hydrogen, C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, C5-12 aryloxy, C5-12 aralkyl, C5-12 aralkoxy, C6 An aryl of -12, a C3-12 carbon atom, a heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, a C3-6 cycloalkyl, And 5 to 7 membered cycloheteroalkyl having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S, and C 3-10 dialkyl Sulfide, C3-C10 alkylthiol, C3-C10 alkylamine, dichlorophenyl, 4-((t-butoxycarbonyl) amino) butyl, 3- (nitrate Amidino) propyl, and (1-cyclopentyl-9-cyano) or a substituent selected from the group consisting of nonyl or the amino acid backbone that is included in the compound of Formula 2
Said n is an integer of 1-8.
［化学式３］
［化学式７］
[Chemical formula 3]
[Chemical formula 7]
［化学式８］
［化学式９］
［化学式１０］
［化学式１１］
[Chemical formula 8]
[Chemical formula 9]
[Chemical formula 10]
[Chemical formula 11]
［化学式１］
Ｍ＝Ｍｇ＋２またはＣａ＋２であり、
ｍ＝２の整数であり、
ｘ＝０、１または２の整数であり、
［化学式２］
前記Ｒ１およびＲ３は、独立に、水素、炭素数Ｃ１〜１０のアルキル、炭素数Ｃ１〜１０のアルコキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアリールオキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアラルキル、炭素数Ｃ５〜１２のアラルコキシ、炭素数Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、炭素数Ｃ３〜６のシクロアルキル、およびＣ３〜６の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロヘテロアルキル、炭素数Ｃ３〜１０のジアルキルスルフィド、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルチオール、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルアミン、ジクロロフェニル、４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル、３−（ニトロアミジノ）プロピル、および（１−シクロペンチル−９−シアノ）ノニルからなる群より選択された置換基であり、
前記Ｒ２は、水素、炭素数Ｃ１〜１０のアルキル、炭素数Ｃ１〜１０のアルコキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアリールオキシ、炭素数Ｃ５〜１２のアラルキル、炭素数Ｃ５〜１２のアラルコキシ、炭素数Ｃ６〜１２のアリール、Ｃ３〜１２の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール、炭素数Ｃ３〜６のシクロアルキル、およびＣ３〜６の炭素数を有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから構成された群より選択された１種以上のヘテロ原子を含む５〜７員のシクロヘテロアルキル、炭素数Ｃ３〜１０のジアルキルスルフィド、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルチオール、炭素数Ｃ３〜１０のアルキルアミン、ジクロロフェニル、４−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル、３−（ニトロアミジノ）プロピル、および（１−シクロペンチル−９−シアノ）ノニルからなる群より選択された置換基であるかまたは、前記化学式２の化合物に含まれているアミノ酸骨格
前記ｎは、１〜８の整数である。 A method for improving the stability of a peptide boric acid compound represented by the following chemical formula 2 or a pharmaceutical composition containing the same using a compound represented by the following chemical formula 1:
[Chemical Formula 1]
M = Mg +2 or Ca +2
m = 2 is an integer,
integer der of x = 0,1 or 2 is,
[Chemical formula 2]
R1 and R3 are independently hydrogen, C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, C5-12 aryloxy, C5-12 aralkyl, C5-12 carbon. Aralkoxy, aryl having 6 to 12 carbon atoms, C3 to 12 carbon atoms, heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, C3 to C3 6 to 7-membered cycloheteroalkyl having 5 to 7 carbon atoms and one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, having 3 to 6 carbon atoms C3~10 dialkyl sulfides, alkyl thiol C3~10 carbon atoms, alkylamine C3~10 carbon atoms, dichlorophenyl, 4 - ((t-butoxycarbonyl) amino) Chill a 3- (Nitoroamijino) propyl, and (1-cyclopentyl-9-cyano) substituents selected from the group consisting of nonyl,
R2 is hydrogen, C1-10 alkyl, C1-10 alkoxy, C5-12 aryloxy, C5-12 aralkyl, C5-12 aralkoxy, C6 An aryl of -12, a C3-12 carbon atom, a heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S, a C3-6 cycloalkyl, And 5 to 7 membered cycloheteroalkyl having at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O, and S, and C 3-10 dialkyl Sulfide, C3-C10 alkylthiol, C3-C10 alkylamine, dichlorophenyl, 4-((t-butoxycarbonyl) amino) butyl, 3- (nitrate Amidino) propyl, and (1-cyclopentyl-9-cyano) or a substituent selected from the group consisting of nonyl or the amino acid backbone that is included in the compound of Formula 2
Said n is an integer of 1-8.
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